A kábítószerfüggőség striatális kiegyenlítője: a közvetlen és közvetett közepes közepes tüskés neuronok (2011) különböző szerepei

Bevezetés

A visszaélés kábítószerei erőteljes molekuláris és sejtváltozásokat fejtenek ki mind a hátsó striatumban (dStr), mind a ventrális striatumban (nucleus accumbens, NAc), és ezek közül sok változás közepes tüskés neuronokban (MSN), a dStr és NAc fő vetületi neuronjaiban, amelyek ezekben a régiókban az összes neuron 90 – 95% -át teszik ki. A kutatók azonban a közelmúltig nem tudták egyértelműen meghatározni a két MSN altípus differenciális szerepét a függőséggel kapcsolatos jelenségekben. A két MSN altípus dopamin receptor 1 (D₁) vagy dopamin receptor 2 (D₂), valamint számos más gén (Gerfen és Young, 1988; Gerfen és munkatársai, 1990; Le Moine és munkatársai, 1990, 1991; Bernard és munkatársai, 1992; Ince és munkatársai, 1997; Lobo és munkatársai, 2006, 2007; Heiman és munkatársai, 2008; gensat.org) és a cortico-basal ganglion útján (a közvetlen és közvetett útvonalakon keresztül) különálló előrejelzései; Gerfen, 1984, 1992). A korai munka azt sugallta, hogy a bántalmazáson alapuló drogok leginkább befolyásolják a D-t₁+ MSN-ek, számos dopamin receptor agonistával és antagonistával, amelyek fontos betekintést nyújtanak az egyes MSN funkcionális és molekuláris szerepeibe a gyógyszer jutalom viselkedésében (Én, 2010). Azonban a jelenlegi sejttípus-specifikus módszerek, beleértve a fluoreszcens riporter egereket, amelyek DF alatt expresszálják a GFP-t₁ vagy D₂ bakteriális mesterséges kromoszómák (BAC-k; Gong és munkatársai, 2003; Valjent és munkatársai, 2009; gensat.org), feltételes egérmodellek, mint például a tetraciklin által szabályozott indukálható transzgenikus egerek \ tChen és munkatársai, 1998; Kelz és munkatársai, 1999) és transz-gén egerek, amelyek D-vel Cre-rekombinázt expresszálnak₁ vagy D₂ BAC, élesztő mesterséges kromoszóma (YAC) vagy knock-in egerek (Gong és munkatársai, 2007; Lemberger és munkatársai, 2007; Heusner és munkatársai, 2008; Parkitna és munkatársai, 2009; Valjent és munkatársai, 2009; Bateup és munkatársai, 2010; Lobo és munkatársai, 2010; gensat.org), valamint a sejttípus-specifikus vírus által közvetített génátvitel (Cardin és munkatársai, 2010; Hikida és munkatársai, 2010; Lobo és munkatársai, 2010; Ferguson és munkatársai, 2011) mélyreható új betekintést nyújtottak az egyes MSN-altípusok pontos molekuláris alapjául és azok kábítószerrel való szabályozása (táblázat) 1).

Táblázat 1. A sejttípus-specifikus genetikai manipuláció hatásai a D-ben₁+ és D₂+ MSN-ek a kábítószer-függőség modellekben.

A közelmúltbeli megállapítások alátámasztják a D-nek a dominánsabb szerepét₁+ MSN-ek a kábítószerek erősítő és szenzibilizáló hatásának előidézésében, az MSN-ekben a legerősebb molekuláris változások. Például a pszichostimulánsok akut expozíciója számos jelátviteli molekulát indukál, köztük FosB, ERK, c-Fos és Zif268 a D-ben.₁+ MSN-ek, míg az ismételt kokain elsődlegesen ΔFosB-t indukál, és megváltoztatja a GABA-receptorot és más ioncsatorna-alegységeket is ebben a cellatípusban (Robertson és munkatársai, 1991; Young és munkatársai, 1991; Berretta és munkatársai, 1992; Cenci és munkatársai, 1992; Moratalla és munkatársai, 1992; Hope és munkatársai, 1994; Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008; Heiman és munkatársai, 2008). Továbbá, specifikus molekulák, például AFosB, DARPP-32 vagy Nr3c1 (a glükokortikoid receptor) D-ben történő megszakítása vagy túlzott kifejezése.₁+ Az MSN-ek jellemzően utánozzák a kábítószerrel kapcsolatos viselkedéseket, amikor ezek a változások nem-sejt-specifikus módon történnek, miközben megzavarják az ilyen géneket D-ben₂+ Az MSN-ek gyakran ellentétes reakciót okoznak (Fienberg és munkatársai, 1998; Kelz és munkatársai, 1999; Deroche-Gamonet és munkatársai, 2003; Zachariou és munkatársai, 2006; Ambroggi és munkatársai, 2009; Bateup és munkatársai, 2010). Mindazonáltal nem zárhatjuk ki a D fontos hozzájárulását₂+ MSN-ek a kábítószerrel való visszaélések adaptációjában, mert a kokain expozíció megváltoztatja a génexpressziót mindkét MSN altípusban (Heiman és munkatársai, 2008) és D₂-receptor agonisták és antagonisták hatásos hatást fejtenek ki a viselkedési vizsgálatokban (Én, 2010). Valóban, a legújabb eredmények azt mutatják, hogy a molekuláris jelátviteli adaptációk D₂+ Az MSN-ek erőteljesen módosítják az állat viselkedési válaszát a visszaélésszerű gyógyszerekre (Lobo és munkatársai, 2010). Az utóbbi megállapítások azt mutatták, hogy a TrkB (a BDNF receptor) elvesztése D-ben₂Az MSN-ek hasonló viselkedési válaszokat eredményeznek a kokainra, mint a teljes TrkB kiütés a NAc-től, amely először egy szelektív domináns szerepet játszik a D molekuláris útvonalban.₂+ MSN-ek a kábítószerek hatásainak közvetítésében.

Végül, a közelmúltbeli irodalom azt mutatja, hogy a két MSN antagonista hatást gyakorol a kábítószerrel kapcsolatos viselkedésekben, ahol a D₁+ MSN vagy D gátlása₂+ MSN-ek fokozzák az állat érzékenységét a visszaélés elleni gyógyszerre (Hikida és munkatársai, 2010; Lobo és munkatársai, 2010; Ferguson és munkatársai, 2011). Ezek az eredmények összhangban vannak a két MSN ellentétes szerepével és közvetlen és közvetett útvonalaival a bazális ganglionokban a motor viselkedésében (Alexander és munkatársai, 1986; Albin és munkatársai, 1989; Graybiel, 2000; Kravitz és munkatársai, 2010). Ez a közelmúltbeli irodalom összhangban van azzal az általános elképzeléssel, hogy a dopaminerg neurotranszmisszió, amelyet minden visszaélés kábítószer aktivál, elősegíti a glutamáterg aktiválódását.₁+ MSN-ek, miközben gátolják a D glutamatergikus aktiválását₂+ MSN-ek a D-vel kapcsolatos tevékenységei révén₁ vs D₂ dopamin receptorok 1). Ebben a vizsgálatban foglalkozunk a két MSN altípus által mutatott, a molekuláris jelátvitel aktuális ismereteivel a funkcionális szerepükkel és a visszaélésszerű gyógyszerekre adott válaszokkal kapcsolatban.

1. Minden kábítószer-használat növeli a dopamin jelátvitelt a striatumban, ami differenciálhatóan módosíthatja a glutamaterg aktivitást a két MSN altípusban. Különösen a kokain kötődik a dopamin transzporterhez, megakadályozva a dopamin visszavételét a VTA dopamin neuronok terminálisaiba. G aktiválása_s/_OLF kapcsolt D₁ a receptorok fokozzák a PKA aktivitást és megváltoztatják a Ca-t²⁺ és K⁺ vezetőképesség a glutamát által közvetített „up-state” fokozására ezekben az MSN-ben. Ezzel szemben a G aktiválása_i/G_o D₂-receptorok csökkentik a PKA aktivitást és megváltoztatják a Ca-t²⁺Na⁺és K⁺ a glutamát által közvetített „felfelé irányuló állapot” csökkentésére szolgáló vezetőképességek.

Dopaminreceptor jelzése D-ben₁ vs D₂ MSN

Mint már említettük, az összes visszaélés gyógyszere aktiválja a dopaminerg bevitelt az NAc-hez és a kapcsolódó limbikus agyi régiókhoz (Volkow és munkatársai, 2004; Bölcs, 2004; Nestler, 2005). Például a pszichostimulánsok, mint például a kokain vagy az amfetamin, közvetlenül hatnak a dopaminerg jutalom útjára a dopamin transzporter zavarásával: a kokain blokkolja a transzportert és az amfetamin megfordítja a transzportert, mindkettő a dopamin felhalmozódását eredményezi a szinapszisban, amely aktiválhatja a dopamint. receptorok a cél neuronokon (1. ábra) 1). A két MSN-t leginkább a D dúsításával különböztetjük meg₁ vs D₂-receptorok, bár az egysejtű RT-PCR vizsgálatok azt mutatják, hogy D₁+ Az MSN-ek a D alacsony szintjét fejezik ki₂- hasonló receptor, D₃ és D₂+ Az MSN-ek a D alacsony szintjét fejezik ki₁- hasonló receptor, D₅ (Surmeier és munkatársai, 1996). A két MSN-nek glutamáterg innervációra van szüksége a neurális aktivitás meghajtására; A dopamin ellentétesen modulálja ezeket a funkcionális válaszokat a különböző dopamin receptor altípusok stimulálásával: a D₁ G-receptoron keresztül történő jelátvitel_s vagy G_OLF, amely stimulálja az adenilil-ciklázt, ami fokozott PKA aktivitáshoz vezet, míg a dopamin D-n keresztül negatívan modulálja ezt a bemenetet₂-receptor jelzés G-en keresztül_i és G_o amelyek gátolják az adenilil-ciklázot, ami csökkent PKA-aktivitást \ tSurmeier és munkatársai, 2007; Gerfen és Surmeier, 2011). Valójában minden receptor komplex hatást fejt ki számos további downstream jelátviteli útvonalon. Pihenéskor a két MSN altípus általában gátolva van, azok a kutatók által leírt állapotnak felelnek meg. A gerjesztő glutamáterg szinaptikus aktivitás felszabadíthatja az MSN-ket ebből a lefelé irányuló állapotból, és egy depolarizáltabb állapotba (a felfelé irányuló állapotba) helyezi őket. A dopamin ellentétesen modulálja az ingerlõ glutamatergikus eltolódást a felsõ állapotba. D₁ A PKA aktiválása fokozza a Cav1 L-típusú Ca-t²⁺ csatorna aktivitás, csökkenti a szomatikus K értéket⁺ csatorna aktivitása, és a Cav2 Ca-t csökkenti²⁺ a Ca aktivációját szabályozó csatornák²⁺ függő, kis vezetőképességű K⁺ (SK) csatornákhoz vezetnek, ami az MSN-ek \ tSurmeier és munkatársai, 2007; Gerfen és Surmeier, 2011). Ezzel szemben D₂ A jelzés a Cav1 L-típusú Ca-redukció révén megakadályozza a felfelé irányuló átmenetet, ezáltal megakadályozza a megnövekedett spike-t²⁺ csatorna aktivitása és a Nav1 Na⁺ csatorna aktivitása, miközben növeli a K értéket⁺ csatornaáramok (Surmeier és munkatársai, 2007; Gerfen és Surmeier, 2011; Ábra 1). Az ilyen ellentétes változások a két MSN-ben azt sugallják, hogy a drogok által okozott fokozott dopamin-jelátvitel fokozza a D-glutamáterg aktiválódását.₁+ MSN-ek és csökkentik a D glutamatergikus aktiválódását₂+ MSN-ek. A valóságban az ilyen válaszok sokkal változatosabbak és összetettebbek a rosszul megértett okok miatt. Ezt a témát az alábbiakban tárgyaljuk.

A dopamin receptorok szerepe a kábítószerrel való bánásmódban összetett és gyakran \ tÉn, 2010). A D szerepéről rengeteg irodalom van₁ és D₂-receptor agonisták és antagonisták a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazó tulajdonságainak és önadagolásának modulálásában, azonban az eredmények az alkalmazott agonista / antagonista típusától, a beadás típusától függően (szisztémás vs. agyi régió-specifikus) különböznek, és az időzítés a kezelés (Én, 2010). Ezeket az eredményeket tovább zavarja a nem striatus specifikus hatások, mint például a pre-szinaptikus D hozzájárulása₂- a VTA-ból származó receptorok vagy a D jelenléte₁ számos más limbikus régióban lévő receptorok, valamint az alkalmazott agonisták / antagonisták specifitásának hiánya, valamint a D-expresszió.₁és D₂hasonló receptorok mindkét MSN altípusban, amint azt korábban említettük. Általában úgy gondoljuk, hogy D₁ a receptorok dominánsabb szerepet játszanak a kábítószerek elsődleges előnyös tulajdonságaiban, míg D₂-receptorok szerepet játszanak a kábítószer-keresési mechanizmusokban (Self és munkatársai, 1996; Én, 2010). Tanulmányok D-vel₁ receptor és D₂-receptor knockout egerek némi betekintést nyújtanak ezeknek a receptoroknak a két MSN-ben betöltött szerepére. D₁ a knockout egerek a közvetlen korai gének (IEG-k) c-Fos és Zif268 elhomályos indukcióját mutatják a kokain hatására, a pszichostimuláns által indukált mozgásszervi aktivitásra adott válasz csökkent, de a kokain-kondicionált hely preferenciában (CPP) nincs változás. kábítószer-jutalom, valamint a kokain önadagolása és az etanol-fogyasztás csökkenése (Miner és munkatársai, 1995; Drago és munkatársai, 1996; Crawford és munkatársai, 1997; El-Ghundi és munkatársai, 1998; Caine és munkatársai, 2007). D₂ a kiütéses egerek kijelzője csökkentette az opiátok és a kokain hatását, valamint csökkent az etanol-fogyasztást, de nem csökkentette a kokain-bevételt (Maldonado és munkatársai, 1997; Cunningham és munkatársai, 2000; Risinger és munkatársai, 2000; Caine és munkatársai, 2002; Chausmer és munkatársai, 2002; Elmer és munkatársai, 2002; Welter és munkatársai, 2007). Ezek az adatok a D fontos szerepét támogatják₁ és D₂- a két MSN-ben a kábítószerrel való visszaélés számos aspektusában lévő receptorok, azonban a kiütések hiányoznak a striatán specifitástól, és a fejlődés korai szakaszában fordulnak elő, így nem lehet kizárni más agyi régiókat és sejttípusokat és fejlődési tényezőket e viselkedések közvetítésében. Végül a D szintje csökkent₂/D₃ a striatumban lévő receptorok, amint az agyi képalkotás szemlélteti, az emberbetegek általános függőségi jelzőjévé váltak, különösen az elvonási időszakokban (Volkow és munkatársai, 2009). A D vírus által közvetített génátvitelt átvevő rágcsálók₂- a NAc kijelzőjének receptorai gyengítették a kokain önadagolását és az etanol fogyasztását (Thanos és munkatársai, 2004, 2008). Ezeket a vizsgálatokat sejttípus-specifikus módon nem végezték el, így nem zárhatjuk ki a D lehetséges hatását₂-receptor túlexpressziója D hatására₁+ MSN-ek. Ez az adatgyűjtés hangsúlyozza annak szükségességét, hogy a dopamin receptorok szelektívebb megközelítéseire, ideértve a sejttípus-specifikus, régióspecifikus és még időbeli specifikus manipulációkra is szükség van, hogy jobban tisztázzuk a kábítószer-függőségben lévő két MSN altípus funkcionális szerepét.

Végül a közelmúltban jelentették, hogy D₂-GFP homozigóta BAC transzgenikus egerek a D fokozott expressziós szintjét mutatják₂- receptor striatumban, és fokozott viselkedési érzékenység és dopamin jelzés D-re₂ agonisták. Továbbá mind a homozigóták, mind a hemizigóták a kokainnal szemben tompa viselkedési válaszokat mutatnak (Kramer és munkatársai, 2011). Ez a tanulmány kiemeli a D alapos jellemzésének szükségességét₁ és D₂ fluoreszcens riporter és Cre meghajtó vonalak. A tanulmányban összegyűjtött adatok többsége azonban homozigótákat használt, ami nem ideális kísérleti genotípus, mivel a transzgén integrációk 5-10% -a inszerciós mutációt eredményez (Meisler, 1992); ezért a hemizigóta genotípus a megbízhatóbb kísérleti genotípus. Ezen túlmenően ez a vizsgálat nem használta az alomkapitány vad típusú kontrolljait, hanem a Taconic-tól származó hasonló háttér (Swiss Webster) kontrolljait, míg transzgenikus vonalaikat a GENSAT és az MMRRC. Végül egy másik csoport normális kokain lokomotoros viselkedési válaszokat mutatott a D-ben₂-GFP hemizigóták (Kim és munkatársai, 2011). Így a megfelelő kontrollokat és megfelelő genotípusokat használó jövőbeli vizsgálatokat kell elvégezni a rendelkezésre álló különböző típusú sejt-specifikus transzgenikus vonalak teljes jellemzésére.

Glutamát és GABA jelzés D-ben₁ vs D₂ MSN

A közepes tüskés neuronok több agyrégióból származó glutamatergikus bemenetet kapnak, beleértve a prefrontális kéreg, az amygdala és a hippocampus, valamint a helyi interneuronok GABAerg-bemenetét, és esetleg más MSN-ekből származó mellékhatásokat. Az MSN-ek nettó excitációs és gátló szabályozása kétségtelenül döntő fontosságú a drogfüggő állapot szabályozásában, és ma már egyre több szakirodalom van arról, hogy a bántalmazás gyógyszerei miként befolyásolják a glutamatergikus neurotranszmissziót, különösen a NAc-ben (Pierce és munkatársai, 1996; Thomas és munkatársai, 2001; Beurrier és Malenka, 2002; Kourrich és munkatársai, 2007; Bachtell és én, 2008; Bachtell és munkatársai, 2008; Conrad és munkatársai, 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Bár úgy gondolják, hogy az MSN-ek elsősorban gátolt állapotban vannak a bazális körülmények között, mindkét sejttípus glutamát-vezetési aktivitásával, a D-ben előforduló különálló szabályozás tekintetében továbbra is korlátozott információ áll rendelkezésre.₁ vs D₂ MSN.

ΔFosB túlexpresszió D-ben₁Az MSN-ek (lásd az alábbiakban további részleteket) növelik a kokain jutalmazó hatását és növelik a Ca szintjét²⁺-hatékony glutamát receptor alegység, GluR2, NAc-ben. Továbbá a GluR2 vírus által közvetített génátvitele az NAc-hez hasonlóan növeli a kokain jutalmazó hatását (Kelz és munkatársai, 1999). Ugyanakkor nem ismert, hogy a GluR2 indukciója a DF₁+ Az MSN-ek is specifikusak ezekre a neuronokra, és a GluR2 vírusos túlzott expressziója nem sejt-specifikus, ezért nem tudunk következtetéseket levonni a GluR2 funkcióval kapcsolatban ezekben a két MSN-ben a kábítószer-jutalomban. Heusner és Palmiter (2005) értékelték az NMDA glutamaterg vezetőképességének szerepét a kokain viselkedésében egy NR1 alegység kifejezése révén, amely a pórusban lévő mutációt tartalmaz, amely csökkenti a kalcium fluxust, szelektíven a D-ben.₁+ MSN-ek. Ez a csoport kimutatta, hogy a D-ben nincs NMDA-vezetőképesség₁+ Az MSN-ek megakadályozzák a kokain által kiváltott CPP-t és a kokain lokomotoros szenzibilizálódását, kiemelve az NMDA jelzésének szükségességét D-ben₁+ MSN-ok a kokain jutalmazó és érzékenyítő hatásaira (Heusner és Palmiter, 2005). Ráadásul a közelmúltban megállapították, hogy az NR1 alegység D-ben való kiütése₁+ Az MSN-ek gyengítik az amfetamin-szenzitizációt, és ezt a fenotípust megmentettük az NR1 alegység D-re történő újbóli feltöltésével.₁+ MSN-ek kifejezetten az NAc-ben (Beutler és munkatársai, 2011). Végül az mGluR5 alegység letörése RNS interferenciával D-ben₁+ Az MSN-ek nem befolyásolják a kokain kezdeti jutalmazó tulajdonságait, de csökkenti a kokain-kereső cue-indukált visszaállítását (Novak és munkatársai, 2010). Bár ezek az adatok kényszerítő szerepet töltenek be a glutamáterg jelzésben a D-ben₁+ MSN-ek, a jövőben a D-ben lévő glutamatergikus rendszerek tanulmányozása szükséges₂+ MSN-ek. A jövőbeni kutatásnak azt is meg kell vizsgálnia, hogy ezeknek a glutamát receptor alegységeknek a modulálása a két MSN altípusban befolyásolja-e a NAc-ben megfigyelt szerkezeti szinaptikus változásokat a visszaélés után (Dietz és munkatársai, 2009; Russo és munkatársai, 2010), különösen a D-ben a kokain expozíció után megfigyelt dendritikus változások₁+ MSN-ek (Lee és munkatársai, 2006; Kim és munkatársai, 2011), amely összefüggésben állhat a D-ben megfigyelt miniatűr excitációs posztszinaptikus áramok növekedésével₁+ MSN-ek (Kim és munkatársai, 2011). Érdekes, hogy ΔFosB indukció D-ben₁+ Az MSN-ek közvetlenül kapcsolódnak az ilyen dendritikus adaptációkhoz krónikus kokain után (Maze és munkatársai, 2010).

Ellentétben a glutamáttal, a függőségi modellekben a két MSN-ben hiányzik a GABA-függvény kutatása, ami meglepő, hiszen mind az etanol, mind a benzodiazepinek fokozzák a GABA hatását, és a két MSN sűrű GABAerg bemenetet kap, amint azt fentebb említettük. Jelentős bizonyítékok is vannak arra, hogy legalább a krónikus kokain-expozíció után fokozzák a NAc gátlását (White és munkatársai, 1995; Peoples és munkatársai, 1998; Zhang és munkatársai, 1998; Thomas és munkatársai, 2001; Beurrier és Malenka, 2002). Heiman és mtsai. (2008) a krónikus kokain-expozíciót követően, és érdekes módon a D-ben a legváltozatosabb biológiai folyamat, a két MSN-ben nagy teljesítményű genetikai szűrést végzett.₁+ Az MSN GABA jelzés volt. Különösen erős volt a GABA felépítés_A Gabra1 és Gabra4 receptor alegységek, valamint a GABA_B Gabrb3 receptor alegység, és ez a csoport megállapította, hogy a krónikus kokain növeli a kis amplitúdójú GABAerg mini gátló posztszinaptikus áramok (mIPSCs) gyakoriságát a D₁+ MSN-ek (Heiman és munkatársai, 2008). Másrészről egy másik csoport nemrégiben kimutatta, hogy a krónikus kokain ellentétes reakciót eredményez, csökkentve az MIPSC-k gyakoriságát és amplitúdóját a D1 + MSN-ekben (Kim és munkatársai, 2011). Az utóbbi csoport azonban csökkent D membrán excitabilitást mutatott₁+ MSN-ek a krónikus kokain után, ami tükrözi a fokozott GABA-tónust, és összhangban van a krónikus kokainnal való expozíció után a NAc fokozott gátlásával. Ezenkívül a két csoport közötti különbségek egyszerűen a kokain expozíció és a visszavonás időzítéséből adódhatnak. Általában véve szükség van a két MSN-ben a glutamatergikus és a GABAerg funkció vizsgálatára, a visszaélés elleni gyógyszerekre adott válaszként, és a mező már fel van szerelve azokkal a forrásokkal, amelyek lehetővé teszik a sejt- és régióspecifikus tanulmányokat.

Egyéb Receptor jelzése a D-ben₁ vs D₂ MSN altípusok

A két MSN-t dopamin receptorokon kívül más G-fehérjéhez kapcsolt receptorok is dúsítják. D₁Az MSN-ek az acetil-kolin-muskarin receptor 4 magasabb szintjét fejezik ki (M₄; Bernard és munkatársai, 1992; Ince és munkatársai, 1997) és D₂+ Az MSN-ek mind az 2A adenozin receptorban (A_2A; Schiffmann és munkatársai, 1991; Schiffmann és Vanderhaeghen, 1993) és G-fehérjéhez kapcsolt 6 receptor (Gpr6; Lobo és munkatársai, 2007; gensat.org). M₄ G-hez van kapcsolva_{i / o}, ami ellentétes választ adna a D-hez képest₁ receptorok, D₁+ MSN-ek a cAMP / PKA aktivitás gátlásával. Valóban, egy D₁+ MSN szelektív M₄ a kiütés fokozott viselkedési érzékenységet mutatott a kokain és az amfetamin tekintetében (Jeon és munkatársai, 2010). Továbbá, a legutóbbi, a szintetikus kábítószerrel (DREADDs) aktivált tervező receptort használó vizsgálatok azt mutatták, hogy a DREADD Gi / o-kapcsolt humán M aktiválása \ t₄ receptor (hM₄D) a D₁+ Az MSN-ek csökkentették az amfetamin viselkedési érzékenységét, az ellenkező válasz D-ben₂+ MSN-ek (Ferguson és munkatársai, 2011). Az ilyen adatok feltárják az M antagonista szerepét₄ receptorok₁+ MSN-ek a kábítószer-használatban. A hM óta is₄A D receptor erősen gátolja ezeket az MSN-eket, az adatok betekintést nyújtanak a két MSN megváltozott aktivitásának hatására a kábítószerrel való visszaélés során, amelyet az alábbiakban tárgyalunk.

Mindkettő A_2A és a Gpr6 pozitívan kapcsolódik G-hez_s/G_OLF fehérjék, szerepük a D antagonizálásában₂-depresszor a D-ben₂+ MSN-ek. Valójában az A stimulálása_2A kimutatták, hogy a receptorok csökkentik mind a kokainszenzibilizáció kialakulását, mind a \ tFilip és munkatársai, 2006), befolyásolja a kokain önadagolásának megkezdését (Knapp és munkatársai, 2001), és antagonizálják a kokain által kiváltott kokainkeresést, D₂-receptor stimuláció vagy kokain-kondicionált jelek (Bachtell és én, 2009). Mivel a Gpr6 D-ben is gazdagodik₂+ MSN-ek (Lobo és munkatársai, 2007), értékelni kell a szerepét a striatum viselkedési funkcióiban. Eddig bizonyítottan befolyásolja az instrumentális tanulást (Lobo és munkatársai, 2007), de a kábítószerrel való visszaélés modelljeiben még nem ismert.

Az 1 kannabinoid receptor (CB1) mindenütt jelen van a központi idegrendszerben.Mackie, 2008), ezért nehéz meghatározni a specifikus agyi régiók és sejttípusok pontos szerepét az A9-tetrahidrokannabinol (THC) függőség közvetítésében. Nemrégiben a CB1 törlése a D-ből₁+ Az MSN-ekről kimutatták, hogy mérsékelten befolyásolják a THC-vel szembeni viselkedési válaszokat, beleértve a THC által kiváltott hypolocomotion, hipotermia és analgézia hatását (Monory és munkatársai, 2007). Érdekes lenne értékelni a kannabinoid receptor funkciót a D-ben₂+ MSN-ek, mivel ezek az MSN-ek endokannabinoid által közvetített hosszú távú depressziót (eCB-LTD) fejeznek ki, amelyhez Dopamin D szükséges₂-receptor aktiválása (Kreitzer és Malenka, 2007).

A glükokortikoid receptor Nr3c1 szintén széles körben expresszálódik a központi idegrendszerben és a perifériában. A stressz által kiváltott glükokortikoid szekréció fokozhatja a maladaptív viselkedést, beleértve a drogfüggőséget is (Frank és munkatársai, 2011). Közelebbről, a glükokortikoid jelzés D-ben történő megszakítása₁+ Az MSN-ek az Nr3c1 törlésével csökkentették az egerek által a kokain önadagolására kifejtett motivációt, és ez összhangban van a korábbi adatokkal, ahol a Nr3c1 törlődött az egész agyból (Ambroggi és munkatársai, 2009). Ezek az adatok összhangban vannak az ebben a felülvizsgálatban ismertetett egyéb megállapításokkal, amelyek a D számára meghatározó szerepet játszanak₁+ MSN-ek a kábítószerrel való visszaélés számos hatásának közvetítésében.

Végül, a közelmúltban megszakítottuk a BDNF jelátvitelt a két MSN-ben úgy, hogy TrkB receptorát szelektíven töröljük minden egyes MSN altípusból. A kokain által kiváltott viselkedésekkel ellentétes hatásokat figyeltünk meg: a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás és a kokain-CPP indukciója a D-ből történő TrkB-deléció után javult.₁+ MSN-ek, de a D-ből történő törlés után gyengültek₂+ MSN-ek (Lobo és munkatársai, 2010). Érdekes, hogy a TrkB törlése a D-ből₂+ Az MSN-ek utánozzák a TrkB-nek a NAc-ből való teljes törlésének hatásait, valamint a BTAF-jelzés megszakítását a VTA-tól (Horger és munkatársai, 1999; Graham és munkatársai, 2007, 2009; Bahi és munkatársai, 2008; Crooks és munkatársai, 2010). Ezek az eredmények tehát először mutatják a D-ben lévő jelző kaszkád domináns szerepét₂+ MSN a kábítószer hatásának közvetítésében. A D domináns szerepe₂+ Az MSN-k a BDNF-nek a kokain által kiváltott viselkedésre gyakorolt ​​hatásainak közvetítésében nem meglepőek, tekintve, hogy mind a TrkB mRNS, mind a fehérje D-ben gazdagodik₂+ MSN-ek (Lobo és munkatársai, 2010; Baydyuk és munkatársai, 2011). Az ezekben az egerekben megfigyelt viselkedési változásokat a D fokozott neuronális aktivitása kísérte₂+ MSN-ek a TrkB szelektív kiütése után. Ezek az eredmények arra ösztönöztek bennünket, hogy az optogenetikai technológiát alkalmazzuk, hogy szelektíven manipuláljuk az MSN aktivitást a kokain jutalomban (lásd alább).

Átírási tényezők a D-ben₁ vs D₂ MSN

A legmegbízhatóbb bizonyíték a D szilárdabb szerepére₁Az MSN-ek a kábítószerrel való visszaélés során az intracelluláris jelátviteli molekulák indukcióját értékelő irodalomból származnak. Mint fentebb említettük, a pszichostimulánsok akut dózisa IEG expressziót indukál, beleértve a c-Fos-t, a Zif268-ot (Egr1) és a FosB-t elsősorban D-ben.₁+ MSN-ek a NAc-ben és a dStr-ben (Robertson és munkatársai, 1991; Young és munkatársai, 1991; Berretta és munkatársai, 1992; Cenci és munkatársai, 1992; Moratalla és munkatársai, 1992; Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008). Ez az indukció a D aktiválását igényli₁ receptorok, és az akut kokainra adott válaszként az IEG-indukció sejt-fajta-specifitása nemrégiben megerősítést nyert D-vel₁-GFP és D₂-GFP riporter egerek (Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008). Érdekes, hogy a kokain a c-Fos indukciójának megerősítése elsősorban D-ben történt₁-GFP egész striatumban, kis D indukcióval₂-GFP MSN-ek csak a dStr-ben kontextusfüggő paradigmával igazolódtak (az egereket egy új környezetbe injektáltuk otthoni ketrecükön kívül). Továbbá, egy korábbi tanulmányt használtam in situ az egerekben végzett hibridizáció a c-Fos indukcióját is mutatja D-ben₁+ és D₂+ MSN-ek a dStr-ben, bár ebben a tanulmányban a reprezentatív oszlopdiagramok nagyobb számú D-t mutatnak₁+ c-Fos pozitív neuronok (Ferguson és munkatársai, 2006). Érdekes, hogy ez a tanulmány jelentősen megnövekedett c-Fos indukciót mutat D-ben₂+ MSN-ek a dStr-ben az ERK1 elvesztése után, ami párhuzamosan a D-ben elért javított c-Fos-indukcióval.₂+ MSN-ek kifejezetten az NAc-héjban a BDNF-jelzés megszakítása után, amelyről ismert, hogy fokozza az ERK-aktivitást (Lobo és munkatársai, 2010). Mindazonáltal minden vizsgálatban a kokainnal szembeni ellentétes viselkedési válaszokat figyelték meg, amelyek a C-Fos indukcióját tükrözhetik D-ben₂+ MSN-ek a dStr vs. NAc shellben. Végül a korábbi irodalom in situ hibridizáció / immunhisztokémia patkányokban azt mutatta, hogy az akut pszichostimulánsok mindkét MSN-ben egyaránt indukálhatnak c-Fos-t, amikor a gyógyszert új környezetben adják meg (Badiani és munkatársai, 1999; Uslaner és munkatársai, 2001a,b; Ferguson és Robinson, 2004) és az amfetamin krónikus beadása arról számol be, hogy szelektíven indukálja a c-Fos-t D-ben₂+ MSN-ek (Mattson és munkatársai, 2007). Ezek a különböző eredmények tükrözhetik az alkalmazott kísérleti eljárásokat (in situ a hibridizáció és a GFP riporter egerek között), vagy akár a felhasznált állatfajok miatt is, mivel az utóbbi kísérletekben patkányokat használtunk.

A közelmúltban a kutatók genetikailag profilizálták a kokain kontextusfüggő, c-Fos aktivált neuronjait patkányokban, immunjelölt fluoreszcens aktivált sejtválogatással (FACS), és kimutatták, hogy a c-Fos + neuronok D-ben gazdagodtak₁+ MSN gén, prodinorfin (Pdyn), de alacsonyabb D szintje van₂ és A_2A, mindkettő D₂+ MSN gének (Guez-Barber és munkatársai, 2011), ami arra utal, hogy a c-Fos + aktivált neuronok elsősorban D-ből állnak₁+ MSN-ek. Továbbá, ez a csoport korábban kimutatta, hogy az MSN-t expresszáló c-Fosok fontosak e kontextusfüggő szenzitizáció szempontjából, mivel ezeknek a neuronoknak az ablációja megszünteti ezt a viselkedési fenotípust (Koya et al., 2009). Bár a korábbi adatok azt mutatták, hogy a kokain kontextusfüggő c-Fos indukciója mindkét D-ben jelentkezik₁+ és D₂+ MSN-ek patkányokban, az újabb eredmények megfelelnek azoknak a megállapításoknak, amelyekben a c-Fos deléciója szelektíven D-ből származik₁+ Az MSN-ek egerekben a kokain által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációt (Zhang és munkatársai, 2006). Továbbá ez a csoport megállapította, hogy a c-Fos törlése D-ben₁+ Az MSN-ek megfertőzik a kokain által indukált dendritikus gerincváltozásokat a NAc-ben, jelezve a c-Fos szerepét ezen szinaptikus plaszticitás változások közvetítésében. Végül a csoport nem tapasztalt változást a kokain CPP indukciójában, de megállapította, hogy a C-Fos vesztesége D-ben₁+ Az MSN-ek megakadályozták a kokain CPP kihalását. Az ilyen adatok a c-Fos indukció D-ben történő dinamikus szerepét szemléltetik₁+ MSN-ek azonban nem zárható ki, hogy a viselkedési szinten fellépő különbségek több, a D-t expresszáló több limbikus agyi régió által közvetítettek.₁ receptor.

Egy másik IEG, amelyet a két MSN altípusban széles körben vizsgáltak, a FosB. A kokain által okozott akut expozíció D-ben FosB-t vált ki₁+ MSN-ek (Berretta és munkatársai, 1992), míg a krónikus expozíció ΔFosB-t vált ki, amely az alternatív splicing által generált FosB gén stabil terméke.Hope és munkatársai, 1994; Nestler és munkatársai, 2001; Nestler, 2008), D₁+ MSN-ek (Nye et al., 1995; Moratalla és munkatársai, 1996; Lee és munkatársai, 2006). Hasonló megállapításokat észleltek sok más kábítószerrel való visszaélés esetén is, valamint olyan természetes jutalmakkal, mint az élelmiszer, a szex és a kerék futása. Például a krónikus kerék futás, ami természetes jutalom (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett és munkatársai, 2000), ΔFosB-t indukál D-ben₁+ MSN-ek, de nem D₂+ MSN-ek (Werme és munkatársai, 2002). Ahhoz, hogy funkcionális betekintést nyerjünk az ΔFosB szerepébe a két MSN-ben, csoportunk NN-Ta sorokat generált, amelyeket 11A-nak és 11B-nek nevezünk, amelyek a transzgén expressziót D-re irányítják.₁+ vagy D₂+ MSN-ek (Chen és munkatársai, 1998; Kelz és munkatársai, 1999; Werme és munkatársai, 2002). A Tet-Op ΔFosB vonallal áthúzott 11A vonalú egerek fokozott választ adnak a kokain jutalmazó és mozgó hatásaira (Kelz és munkatársai, 1999), amely összhangban van a ΔFosB indukcióval D-ben₁+ MSN-ek (Nye et al., 1995; Moratalla és munkatársai, 1996). Ezen túlmenően, ezek az egerek megnövekedett morfin jutalmat mutatnak (a CPP által értékeltek), valamint a morfin fájdalomcsillapítást és a fokozott morfin toleranciát, míg az 11B Tet-Op AFosB egerek nem mutatnak változást a morfin jutalomban. Az ΔFosB domináns negatív antagonista túlzott expressziója az ΔFosB-vel szembeni hatásokkal ellentétes, bár ez az egér modell nem különbözteti meg a D₁ vs D₂ MSN-ek (Peakman és munkatársai, 2003). Ezek az adatok együttesen támogatják a ΔFosB indukció szerepét a D-ben₁+ MSN-ek, mint fontos molekuláris játékosok a visszaélésszerű gyógyszerek előnyös tulajdonságaiban (Zachariou és munkatársai, 2006). Ezt a jelenséget más jutalmi viselkedéseknél is megfigyelték, különösen a kerék futása: az 11A Tet-Op ΔFosB egerek nagyobb kerékfutási viselkedést mutatnak, míg az 11B Tet-Op ΔFosB egerek kijelzője csökkentette a kerék futását (Werme és munkatársai, 2002). A megállapítás, hogy ΔFosB indukál D-ben₁ Az MSN-ek támogatják a jutalmat, összhangban a legutóbbi megállapításokkal, hogy az ilyen sejttípus-szelektív indukció elősegíti a rezisztencia-válaszokat a krónikus stresszre (Vialou és munkatársai, 2010). Végül, a krónikus kokainindukció a DF-ben₁+ Az MSN-eknek kimutatták, hogy a dendritikus gerincsűrűség robusztus, tartós növekedésével jár együtt (Lee és munkatársai, 2006) és a közelmúltban az NAc-ben az AFosB bizonyult szükségesnek és elegendőnek a dendritikus tüskék fokozott sűrűségének közvetítéséhez ebben az agyi régióban (Maze és munkatársai, 2010). Az ilyen adatok támogatják az ΔFosB szerepét a D-ben₁+ MSN-ek a visszaélések és a természetes jutalmak gyógyszereinek jutalmazó aspektusainak közvetítésében, valamint a kísérő szerkezeti plaszticitás változásaiban. Az adatok azt is sugallják, hogy a ΔFosB D-ben indukálódik₂+ Az MSN-ek negatív következményekkel járnak a jutalmazó ingerekre. Mivel ΔFosB indukció D-ben₂+ Az MSN-ek a krónikus stressz és az antipszichotikus hatóanyag-expozíció hatására jelentkeznek (Hiroi és Graybiel, 1996; Perrotti és munkatársai, 2004) az utóbbi intézkedések további tanulmányozása szükséges.

Egyéb intracelluláris jelző molekulák D-ben₁ vs D₂ MSN

Az egyik jelzőmolekula, amelyet a két MSN-ben jól vizsgált a kábítószerrel való visszaélés összefüggésében, az ERK fehérje-kináz (extracelluláris szignálhoz kapcsolódó kináz). A kokain által okozott akut vagy krónikus expozíció foszforilált ERK-t (pERK), a fehérje aktivált formáját idézi elő a NAc-ben és a dStr-ben a D-ben.₁+ MSN-ek D használatával₁-GFP és D₂-GFP BAC transzgenikus riporter egerek (Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008) és ez a válasz a D-en keresztül közvetül₁ receptorok (Valjent és munkatársai, 2000; Lu és munkatársai, 2006). Ez a csoport azt is kimutatta, hogy a pMSK-1 (foszfo-MAP és stressz-aktivált kináz-1) és a hiszton H3, mindkét pERK jelzés célpontja, a PERK-t tartalmazó D-ben erősen indukálódik.₁+ MSN-ek akut kokain-expozíció után és mérsékelten megnövekedett krónikus kokain után (Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008). A pERK is indukálódik, különösen a krónikus morfinra adott válasz, a pERK-t erősen indukáljuk D-ben₁+ MSN-ek és a D-ben mérsékelten indukált₂+ MSN-ek a NAc-héjban a visszavonást követően a morfinnal való összefüggés alapján (Borgkvist és munkatársai, 2008). A pERK pontos függőségi szerepe a kábítószer-függőségben még meghatározatlan. Az ERK-gátlókkal végzett farmakológiai kezelésről kimutatták, hogy csökkenti a kokain jutalmát, azonban az ERK1 kiesése erősíti a kokain jutalmat, ami arra utal, hogy az ERK-inhibitorok előnyösen befolyásolhatják az ERK2-et. Nemrégiben kimutattuk, hogy a D optogenetikus aktiválása₁+ MSN-ek a NAc-ben, ami növeli az állatnak a kokainra jutó válaszát, és erősen csökkenti a pERK1-et és a pERK2-et. Az ERK expresszióját sejt-specifikus módon manipuláló jövőbeli tanulmányok szükségesek az ERK jelzés funkcionális szerepének teljes kezeléséhez a két MSN-ben a kábítószerrel való visszaélés során.

A DARPP-32 egy másik jelzőmolekula, amelyet a visszaélés elleni gyógyszerek hatására széles körben vizsgáltak. Jól ismert, hogy az akut pszichostimulánsok a DARPP-32 PKA-foszforilációjához vezetnek treonin 34-on (T34), ami hatásos 1-foszfatáz inhibitor (PP-1), amely számos effektorfehérje foszforilációs állapotát szabályozza. transzkripciós faktorok, ionotróp receptorok és ioncsatornák (Greengard és munkatársai, 1999). A közelmúltig azonban nem volt világos, hogy melyik MSN altípus közvetíti ezt a biokémiai változást. Greengard és mtsai. (1999) generált BAC transzgenikus egérmodellek, amelyek lehetővé teszik a DARPP-32 foszforiláció értékelését₁+ vagy D₂+ MSN-ek a DARPP-32 címkézett verzióinak D-vel történő kifejezésével₁ vagy D₂ BAC-k, amelyek lehetővé teszik a DARPP-32 immunprecipitációját minden egyes MSN altípusból. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az akut kokain-kezelés növeli a T34-foszforilációt D-ben₁+ MSN-ek és a XonumX (T75) treonin foszforilációját indukálja Cdk75 segítségével, amely szelektíven gátolja a PKA jelátvitelt.₂+ MSN-ek (Bateup és munkatársai, 2008). Végül ez a csoport kimutatta, hogy a DARPP-32 törlése az egyes MSN altípusokból D-vel₁-Cre és D₂-Cre BAC transzgenikus egerek ellentétes szabályozást eredményeznek a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásban (Bateup és munkatársai, 2010). A DARPP-32 elvesztése a D-től₁+ Az MSN-ek csökkentették a kokain lokomotoros hatását, ami utánozza a korábbi DARPP-32 kiütésértéket értékelő adatokat.Fienberg és munkatársai, 1998), míg a DARPP-32 elvesztése a D₂+ MSN-ek fokozott kokain lokomotoros válaszok. Ezek az adatok konkrét bizonyítékot szolgáltatnak a DARPP-32 különbözõ szerepére a két MSN-ben a kábítószeres gyógyszerekre adott válaszként, és szemléltetik a sejttípus-specifikus módszerek fontosságát, hogy teljes mértékben megértsék e két idegsejt-típus hozzájárulását a kábítószer-függõséghez.

A D aktivitásának modulálása₁ vagy D₂ MSN

A két MSN altípus aktivitásának közvetlen modulálása a közelmúltban új betekintést nyújtott a D molekuláris és funkcionális szerepébe.₁ és D₂ MSN-ek függőségben. Optogenetikus eszközöket használtunk egy feltételes (azaz Cre-függő) adeno-társított vírusos (AAV) vektorral, amely a kék fényt aktivált kationcsatornát, a channelrhodopsin-2-et (ChR2) fejezte ki. A vektorot vagy egy kontrollt a D NA-be injektáltuk₁-Cre vagy D₂-Bre transzgenikus egerek és ezután stimulálták az injektált régiót kék fénygel, hogy szelektíven aktiválják a D-t₁+ vs. D₂+ MSN-ek a kokain CPP-ben. Azt találtuk, hogy a D aktiválása₁+ Az MSN-k fokozzák a kokain CPP indukcióját, míg a D aktiválása₂+ MSN-ek gátolják ezt az indukciót (Lobo és munkatársai, 2010). Amint azt korábban említettük, ugyanazokat a viselkedési hatásokat figyeltük meg, amikor TrkB-t szelektíven törölték ezekből az MSN altípusokból: a fokozott kokain CPP és a mozgásszervi aktivitás a TrkB törlése után a D-ből₁+ MSN-ek, valamint a D-ből történő TrkB-deléció után csökkentett kokain-CPP és lokomotoros aktivitás₂+ MSN-ek. A TrkB kiütés és az optogenetikus stimuláció valószínűleg gyakori hatása a D-ben₂+ Az MSN-ek a megnövekedett aktivitásuk, mivel a TrkB törlése ezekből a sejtekből növeli az elektromos ingerlékenységüket. Amint azt korábban említettük, a PERK D-ből történő törlése után is erőteljesen csökkentettük a pERK-t₁+ MSN-ek. A pERK a BDNF ismert downstream célpontja, ami azt jelzi, hogy a TrkB törlése után a D₁+ MSN-ek és ezeknek a sejteknek az optogenetikus aktiválódása a pERK-aktivitásra gyakorolt ​​konvergáló hatásoknak köszönhető. A jövőbeni munka azonban szükséges ahhoz, hogy meghatározzuk a pontos, megosztott molekuláris alapokat, amelyek szabályozzák a BDNF jelzés megszakítása és a két neuronális altípus optogenetikus kontrollja után tapasztalt viselkedési hatásokat.

Más csoportok különböző eszközöket alkalmaztak a két MSN aktivitásának modulálására a kábítószer-visszaélési modellekben. Hikida et al. (2010) használt AAV vektorokat a t (ta) tetraciklin-represszív transzkripciós faktor expresszálására a P (a D) anyag felhasználásával₁+ MSN gén) vagy enkefalin (a D₂+ MSN gén promoterek. Ezeket a vektorokat az egerek NAc-be injektáltuk, amelyekben a tetanusz toxin könnyű lánc (TN) - a baktérium toxin, amely hasítja a szinaptikus vezikulumhoz társított fehérjét - a tetraciklinre reagáló elemet vezérelte, hogy szelektív módon szüntesse meg a szinaptikus transzmissziót MSN altípus. Optogenetikai megközelítésünknek megfelelően ezek az adatok a D szerepét mutatják₁+ MSN aktivitás a kokain-CPP fokozásában, valamint a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásban, mivel a szinaptikus transzmisszió eltörlése D-ben₁+ Az MSN-ek mindkét viselkedési hatást csökkentették. Az optogenetikai vizsgálatokkal ellentétben a szerzők nem találtak semmilyen változást a kokain CPP-ben a szinaptikus transzmisszió D-ben történő eltörlése után.₂+ MSN-ek, de az első két kokain-expozíció hatására csökkent kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást figyeltek meg. Érdekes, hogy ez a csoport megmutatta, hogy a D inaktiválása₂+ Az MSN-ek mélyebb szerepet játszottak az averzív viselkedések közvetítésében.

Mint korábban említettük, Ferguson és mtsai. (2011) használt herpesz szimplex vírus (HSV) vektorokat egy kifejlesztett GPCR expressziójához (a G_{i / o}- összekapcsolt emberi muskarin M₄ tervezői receptort, amelyet kizárólag egy hM tervező drog aktivál₄D), amelyet egy egyébként farmakológiailag inert ligandum aktivál, enkefalin és dinorfin promoterek alkalmazásával, hogy szelektíven csendesítsen D-t₁+ vagy D₂+ MSN-ek a dStr-ben. A szerzők azt mutatják, hogy átmenetileg megzavarják a D-t₂+ MSN aktivitás a dStr által megkönnyített amfetamin szenzibilizációban, míg a D ingerlékenységének csökkenése₁+ Az MSN-k csökkentik az amfetamin által kiváltott szenzibilizáció fennmaradását. Végül a D₂+ DND-k a NAc-ben felnőttkorban, dipteria toxin-receptort használva fokozzák az amfetamin előnyös hatását (Durieux és munkatársai, 2009). Ezek az adatok összhangban vannak az optogenetikai eredményeinkkel, és együttesen a D ellentétes szerepét foglalják magukban₁+ vs. D₂+ MSN-ek a kábítószer-függőségben, D₁+ MSN-ek, amelyek mind a jutalmazó, mind a szenzitizáló válaszokat támogatják a pszichostimulánsok és a D₂+ Az ilyen viselkedést csillapító MSN-ek.

Jövőbeli irányok

A mező óriási előrelépést tett a D szelektív szerepének megértéséhez₁+ és D₂+ MSN altípusok a NAc-ben és a dStr-ben a kábítószerek hatásainak közvetítésében. Különösen a közelmúltban kifejlesztett eszközök, amelyek lehetővé teszik ezeknek a sejttípusoknak a szelektív manipulációját, döntő szerepet játszottak az információk többségének megszerzésében. Mik a következő lépések? Mivel a kábítószer-függőségi modellek alapul szolgáló molekuláris adaptációi nem statikusak, de nagyon dinamikusak, elengedhetetlen, hogy kifejlesszük azt a képességet, hogy szelektíven manipuláljunk a D-ben lévő jelző molekulákkal.₁+ vs. D₂+ MSN-ek időbeli pontos módon. A DREADD és az optogenetikai eszközök segíthetnek ebben az időskála-manipulációban. A DREADD ligandumok a gyógyszer viselkedési paradigmákban különböző időpontokban adhatók be, hogy a két MSN-ben a jelátviteli receptorok szelektív szerepét elkülönítsék a gyógyszermodellekben. Különösen az optogenetikai eszközök rendkívül hatékony eszközt jelentenek az idegsejtek aktivitásának időbeli szabályozására, de a G-fehérje-kapcsolt receptor jelátvitelre OptoXR-ekkel (Airan és munkatársai, 2009), glutamaterg jelzés (Volgraf és munkatársai, 2006; Numano és munkatársai, 2009), GABAerg jelzés és még bizonyos intracelluláris jelátviteli molekulák (Wu és munkatársai, 2009; Hahn és Kuhlman, 2010). Végső soron lehetséges lehet e képességek kiterjesztése a transzkripciós aktivitás optogenetikai szabályozására. Hasonlóképpen, az optogenetikai eszközök lehetővé teszik, hogy először tanulmányozzuk a konkrét inputok hatását a striatumra, és meghatározzuk, hogy ezek a bemenetek szelektív módon érintik-e a D-t.₁+ vs. D₂+ MSN-ek (Higley és Sabatini, 2010). Az ilyen jelátviteli és molekuláris tulajdonságok nagy időbeli felbontással történő szabályozásának képessége jelentős lépéseket tesz lehetővé a két MSN altípus és más NAc és dStr sejtek altípusainak átfogóbb megértése felé, a gyógyszer időbeli és különböző fázisainak közvetítésében. függőség.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Referenciák