Treonin 149 foszforiláció fokozza a ΔFosB transzkripciós aktivitását a kokain (2014) pszichomotoros válaszainak szabályozására

A neuronális génexpresszió stabil változásait az addiktív állapotok mediátoraként vizsgálták. Különösen érdekes az AFosB transzkripciós faktor, egy csonkolt és stabil FosB géntermék, amelynek expressziója a nukleáris accumbensben (NAc), amely kulcsfontosságú jutalmi régió, gyakorlatilag minden visszaélés gyógyszerei krónikus expozíciójával indukálódik, és szabályozza pszichomotoros és jutalmazó hatásukat.

A Ser (27) foszforilezése hozzájárul a ΔFosB stabilitásához és felhalmozódásához a gyógyszerek ismételt expozíciója után, és oA közelmúltban végzett munka azt mutatja, hogy a protein kináz CaMKIIα foszforilálja az AFosB-t Ser (27) és szabályozza stabilitását in vivo.

Itt két további helyet azonosítunk az AFosB-n, amelyeket in vitro foszforilálnak a CaMKIIα, Thr (149) és Thr (180), és mutassa be a krónikus kokain által végzett in vivo szabályozást. Kimutattuk, hogy a Thr (149) (T149D) foszfomimetikus mutációja drámaian megnöveli az AP-1 transzkripciós aktivitást, míg az alanin mutáció nem befolyásolja a transzkripciós aktivitást a vad típusú (WT) ΔFosB-hez képest.

In vivo vírus által közvetített génátvitel segítségével AFosB-T149D vagy AFosB-T149A in egér NAc, meghatároztuk, hogy ΔFosB-T149D a NAc-ben a kezdeti alacsony dózisú kokain hatására nagyobb mozgásszervi aktivitást eredményez, mint a WT ΔFosB, míg a. \ t ΔFosB-T149A nem éri el a pszichomotoros érzékenységet a krónikus alacsony dózisú kokain esetében, amit a WT ΔFosB túlzott expressziója után észleltek, és megszünteti a kontroll állatoknál észlelt érzékenységet magasabb kokaindózisokban.

Továbbá azt mutatjuk be, hogy a Thr (149) mutációja nem befolyásolja az egér NAc-ben túlzottan expresszált ΔFosB stabilitását, ami arra utal, hogy ezeknek a mutációknak a viselkedési hatásait a megváltozott transzkripciós tulajdonságok vezérlik.

Copyright © 2014 a szerzők 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.