A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB (2008) szerepe

MEGJEGYZÉSEK: Eric Nestler a DeltaFosB-ről és a függőségről részletezi a részleteket. (Azóta többet is felfedeztek.) Egyszerűen fogalmazva, a DeltaFosB emelkedik a jutalmazási körben, válaszul a visszaélések kábítószerének krónikus fogyasztására és bizonyos természetes előnyökre. Evolúciós célja, hogy megszerezze, amíg a szerzés jó (étel és szex) - vagyis érzékenyíti a jutalomközpontot. A természetes jutalmak szupernormális változatai azonban a DeltaFosB túlzott fogyasztásához és felhalmozódásához vezethetnek ... és agyi változásokhoz, amelyek több vágyat és nagyobb mértékű belehúzódást okoznak. Érdekes, hogy a tizenévesek jóval több DeltaFosB-t termelnek, mint a felnőttek, ez az egyik oka annak, hogy hajlamosabbak a függőségre.

A teljes tanulmány

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 október 2008 vol. 363 nem. 1507 3245-3255

+ Szerzői kapcsolatok Idegtudományi Osztály, a Sinai-hegyi Orvostudományi Iskola

New York, NY 10029, USA

Absztrakt

A gén expressziójának szabályozása a kábítószer-függőség elfogadható mechanizmusának tekinthető, tekintettel a függő állapotot meghatározó viselkedési rendellenességek stabilitására. Számos transzkripciós tényező közül, amelyekről ismert, hogy befolyásolják az addikciós folyamatot, az egyik legjobban jellemezhető a ΔFosB, amelyet az agy jutalmazási régióiban indukál a krónikus expozíció gyakorlatilag az összes visszaélés kábítószerével, és közvetíti a szenzibilizált reakciókat a gyógyszer expozícióra. Mivel az ΔFosB egy rendkívül stabil fehérje, egy olyan mechanizmus, amely a kábítószer-felhasználás leállítása után hosszú időn át változik a gén expressziójában. Folyamatban vannak tanulmányok a részletes molekuláris mechanizmusok feltárására, amelyek révén az ΔFosB szabályozza a célgéneket és viselkedési hatásait eredményezi. Ezt a kérdést DNS-expressziós tömbökkel közelítjük meg, amelyek a kromatin-átalakítás elemzésével párosulnak - a gyógyszerek által szabályozott gén promoterekben a hisztonok poszt-transzlációs módosításainak változásai - a gének, amelyeket a kábítószerek által szabályozott βFosB indukciója révén szabályozunk, és betekintést nyerünk a részletes molekuláris mechanizmusokba. Eredményeink szerint a kromatin átalakulása fontos szabályozási mechanizmus, amely a kábítószer okozta viselkedési plaszticitás mögött áll, és ígéretet tesz arra, hogy alapvetően új betekintést fog mutatni arra vonatkozóan, hogy az ΔFosB hogyan járul hozzá a függőséghez azáltal, hogy szabályozza a specifikus célgének expresszióját az agy jutalmi útvonalakon.

1. Bevezetés

A függőség transzkripciós mechanizmusainak vizsgálata azon a feltételezésen alapul, hogy a génexpresszió szabályozása egy fontos mechanizmus, amellyel a kábítószerrel való kábítószerrel való krónikus expozíció az agyban tartós változásokat okoz, amelyek a függőségi állapotot meghatározó viselkedési rendellenességek alapját képezik. (Nestler 2001). Ennek a hipotézisnek az a következménye, hogy a dopaminerg és glutamaterg transzmisszióban bekövetkező változások, valamint az agyban lévő egyes neuronális sejttípusok morfológiája, amelyek egy addiktív állapotban korreláltak, részben a génexpresszió változásain keresztül közvetülnek.

Az elmúlt 15 év munkája egyre több bizonyítékot szolgáltatott a génexpressziónak a kábítószer-függőségben betöltött szerepére vonatkozóan, mivel számos transzkripciós faktor - olyan fehérje, amely specifikus válaszelemekhez kötődik a célgének promoter régióiban és szabályozza e gének expresszióját - szerepet játszik drog akció. Jellemző példák közé tartozik az AFosB (Fos család fehérje), cAMP-válaszelem-kötő fehérje (CREB), indukálható cAMP korai represszor (ICER), aktiváló transzkripciós faktorok (ATF), korai növekedési válasz fehérjék (EGR), 1 (NAC1). ), nukleáris faktor κB (NFκB) és glükokortikoid receptor (O'Donovan és mtsai. 1999; Mackler és mtsai. 2000; Ang és mtsai. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon és mtsai. 2005; Green és mtsai. 2006, 2008). Ez a felülvizsgálat az ΔFosB-re összpontosít, amely úgy tűnik, hogy egyedülálló szerepet játszik a függőségi folyamatban, hogy bemutassa a kísérleti megközelítések típusait, amelyeket a függőség transzkripciós mechanizmusainak vizsgálatára használtak.

2. ΔFosB indukálása a nukleusz accumbensben kábítószerekkel való visszaélés esetén

Az AFosB-t a fosB gén kódolja (Ábra 1) és megosztja a homológiát más Fos család transzkripciós faktorokkal, amelyek közé tartozik a c-Fos, a FosB, a Fra1 és a Fra2 (Morgan & Curran 1995). Ezek a Fos családfehérjék júniusi családfehérjékkel (c-Jun, JunB vagy JunD) heterodimerizálnak, hogy aktív aktivátor fehérje-1 (AP-1) transzkripciós faktorokat képezzenek, amelyek az AP-1 helyekhez kötődnek (konszenzus szekvencia: TGAC / GTCA) a jelenben. bizonyos gének promoterei transzkripciójuk szabályozására. Ezek a Fos családfehérjék gyorsan és átmeneti jelleggel indukálódnak bizonyos agyi régiókban, miután számos kábítószer-kezelés történt.Ábra 2; Graybiel és mtsai. 1990; Young és mtsai. 1991; Hope és mtsai. 1992). Ezeket a válaszokat leginkább a nucleus accumbens és a dorsalis striatumban látják, amelyek fontos szerepet játszanak a drogok jutalmazó és mozgó hatásaiban. Mindezek a Fos családfehérjék azonban rendkívül instabilak, és a gyógyszer beadása után néhány órán belül visszatérnek az alapszintekhez.

ábra 1

A ΔFosB egyedülálló stabilitásának biokémiai alapjai: (a) FosB (338 aa, M_r kb. 38 kD) és (b) ΔFosB (237 aa, M_r kb. 26 kD) a fosB gén kódolja. A FosB alternatív spliceléssel jön létre, és hiányzik belőle a FosB-ben jelen lévő C-terminális 101 aminosav. Két olyan mechanizmus ismert, amelyek a ΔFosB stabilitását jelentik. Először is, a ΔFosB-nek nincs két degron doménje, amelyek a teljes hosszúságú FosB C-terminálisában találhatók (és megtalálhatók az összes többi Fos-család fehérjéjében is). Ezen degron domének egyike a FosB-t célozza meg a proteaszómában való ubiquitáció és lebontás miatt. A másik degron domén a FosB degradációját célozza meg egy ubiquitin- és proteasoma-független mechanizmus révén. Másodszor, a ΔFosB-t a kazein-kináz 2 (CK2) és valószínűleg más protein-kinázok (a) foszforilezik annak N-terminálisán, ami tovább stabilizálja a fehérjét. 

ábra 2

Az AFosB fokozatos felhalmozódását mutatja az egyéb Fos családfehérjék gyors és átmeneti indukciójával, amely a visszaélés gyógyszereire reagál. (a) Az autoradiogram a Fos családfehérjék differenciális indukcióját szemlélteti akut stimulációval (1 – 2 óra egyetlen kokain expozíció után) a krónikus stimulációval szemben (1 nap a ismételt kokain expozíció után). (b) (i) A Fos család fehérjéinek több hulláma (c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoform) és esetleg (?) Fra1, Fra2) indukálódik a sejtmagban és a dorsalis striatális neuronokban egy akut beadással. kábítószer. Indukáltak az ΔFosB (35 – 37 kD) biokémiailag módosított izoformái is; ezek alacsony szinteken indukálódnak az akut hatóanyag-beadással, de stabilitásuk miatt hosszú ideig az agyban maradnak. (ii) Ismétlődő (pl. naponta kétszer) gyógyszeradagolás esetén az egyes akut stimulusok a stabil ΔFosB izoformák alacsony szintjét indukálják. Ezt jelzi az átfedő vonalak alsó sora, amelyek az egyes akut ingerek által indukált ΔFosB-t jelzik. Ennek eredményeképpen fokozatosan növekszik a ΔFosB teljes szintje a ismételt ingerekkel a krónikus kezelés során. Ezt a növekvő lépcsősor jelzi a grafikonban.

Nagyon különböző válaszok jelentkeznek a visszaélésszerű gyógyszerek krónikus alkalmazása után.Ábra 2). ΔFosB biokémiailag módosított izoformái (M_r Az 35 – 37 kD ugyanazon agyrégiókban felhalmozódik az ismételt hatóanyag-expozíció után, míg az összes többi Fos családtag toleranciát mutat (azaz csökkentett indukció a kezdeti gyógyszer-expozícióhoz képest).; Chen és mtsai. 1995, 1997; Hiroi és mtsai. 1997). A ΔFosB ilyen felhalmozódását szinte minden visszaélés esetén megfigyelték (1 táblázat; Hope és mtsai. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla és mtsai. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich és mtsai. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), bár a különböző gyógyszerek némileg eltérnek a nukleáris accumbens magban mért relatív indukciós foktól a héj és a dorsalis striatum között (Perrotti és mtsai. 2008). Legalább néhány kábítószer-visszaélés esetén az ΔFosB indukció szelektívnek tűnik az agyi régiókban található közepes tüskés idegsejtek dinamorfin tartalmú részhalmazára.Nye et al. 1995; Moratalla és mtsai. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee és mtsai. 2006), noha több munkára van szükség annak biztosításához. Az AFosB 35 – 37 kD izoformái dimerizálódnak főleg JunD-vel, hogy aktív és hosszú ideig tartó AP-1 komplexet képezzenek ezekben az agyi régiókban (Chen és mtsai. 1997; Hiroi és mtsai. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Úgy tűnik, hogy az AFosB a nukleáris accumbensben történő indukciója választ ad a gyógyszer farmakológiai tulajdonságaira, és nem kapcsolódik a véletlen gyógyszerbevitelhez, mivel az állatok, amelyek önmagukban adagolják a kokainot, vagy kaptak kábítószer-injekciót, ekvivalens indukciót mutatnak ennek a transzkripciós faktornak. ebben az agyi régióban (Perrotti és mtsai. 2008).

Táblázat 1

A krónikus beadás után a nukleáris accumbensben ΔFosB-t indukáló visszaélésszerű gyógyszerek.

·       ↵egy indukció, amelyet önállóan beadott gyógyszerről jelentettek a vizsgált hatóanyag mellett. Az AFosB gyógyszerindukcióját mind patkányokban, mind egerekben mutatták ki, kivéve az alábbiakat: csak egér, kannabinoidok; csak patkány, metamfetamin, fenciklidin.

TAz 35 – 37 kD ΔFosB izoformák krónikus hatóanyag-expozícióval halmozódnak fel rendkívül hosszú felezési idejük miatt (Chen és mtsai. 1997; Alibhai et al. 2007). Ezzel ellentétben nincs bizonyíték arra, hogy az AFosB illesztése vagy mRNS stabilitása a gyógyszer beadásával szabályozható. Stabilitása következtében az AFosB fehérje a gyógyszerek expozíciójának leállítása után legalább néhány hétig fennáll a neuronokban. Most már tudjuk, hogy ez a stabilitás a következő két tényezőnek köszönhető:Ábra 1): (i) az AFosB-ben két degron-domén hiánya, amelyek a teljes hosszúságú FosB C-terminálisán és az összes többi Fos-család fehérjében jelen vannak, és ezeket a fehérjéket gyors degradációra irányítják, és (ii) az AFosB foszforilációját N-terminális a kazein-kináz 2 és esetleg más protein-kinázok (Ulery és mtsai. 2006; Carle és mtsai. 2007). TAz αFosB izoformák stabilitása új molekuláris mechanizmust biztosít, amellyel a gyógyszerek által kiváltott változások a génexpresszióban továbbra is fennmaradhatnak a kábítószer-visszavonás viszonylag hosszú ideje ellenére. Ezért azt javasoljuk, hogy az ΔFosB fenntartott „molekuláris kapcsolóként” működjön, amely segít egy addiktív állapot megindításában és fenntartásában (Nestler és mtsai. 2001; McClung és mtsai. 2004).

3. Az ΔFosB szerepe a nukleusz accumbensben a kábítószerekkel való viselkedési válaszok szabályozásában

A BFosB szerepe a kábítószer-függőségben nagyrészt az olyan bitransgénes egerek tanulmányozásából származik, amelyekben az ΔFosB szelektíven indukálható a felnőtt állatok magjaiban és dorzális striatumában (Kelz és mtsai. 1999). Fontos, hogy ezek az egerek az AFosB-t túlzottan expresszálja a dinamorfin tartalmú közepes tüskés neuronokban, ahol a gyógyszerekről feltételezhető, hogy a fehérjét indukálja. Az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek viselkedési fenotípusát, amelyek bizonyos módon hasonlítanak a krónikus hatóanyag-expozíció után az állatokhoz, összefoglaljuk. 2 táblázat. Az egerek fokozott lokomotoros választ mutatnak a kokainra akut és krónikus beadás után (Kelz és mtsai. 1999). Emellett fokozott érzékenységet mutatnak a kokain és a morfin jutalmazó hatásaira a helymeghatározási vizsgálatokban (Kelz és mtsai. 1999; Zachariou et al. 2006), és önkiszolgálják a kisebb mennyiségű kokainot, mint az alomtársak, akik nem fejezik ki a ΔFosB-t (Colby és mtsai. 2003). Emellett az AFosB overexpresszió a magok accumbens-ben is túlzottan növeli az opiát fizikai függőség kialakulását és elősegíti az opiát fájdalomcsillapító toleranciát (Zachariou et al. 2006). Ezzel szemben az AFosB-t expresszáló egerek számos más viselkedési doménben normálisak, beleértve a térbeli tanulást a Morris-víz labirintusban (Kelz és mtsai. 1999).

A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe

Táblázat 2

Viselkedésbeli fenotípus a ΔFosB indukciójára a dinorphin + sejtmagokban és a dorsalis striatumban^a.

·       ↵a Az ebben a táblázatban leírt fenotípust az AFosB indukálható túltermelésén alapuló bitransgénikus egerekben határozzuk meg, ahol az AFosB expressziója a nukleáris accumbens és a dorzális striatum dinamorfin + neuronjaira irányul; A hippocampusban és a frontális kéregben az AFosB többszörösen alacsonyabb szintje látható. Számos esetben a fenotípus közvetlenül kapcsolódik az AFosB expresszióhoz nukleinsavakban, vírus által közvetített génátvitel segítségével.

Az AFosB túlexpresszió specifikus célzása a nukleáris accumbens-hez vírus által közvetített génátvitel segítségével egyenértékű adatokat szolgáltatott (Zachariou et al. 2006), ami azt jelzi, hogy ez az adott agyi régió a bitransgénikus egerekben megfigyelt fenotípust tudja figyelembe venni, ahol az AFosB szintén expresszálódik dorzális striatumban és kisebb mértékben bizonyos más agyi régiókban. Ráadásul, az enkefalin-tartalmú közepes tüskés neuronokat a nukleáris accumbensben és a dorsalis striatumban a bitransgénikus egerek különböző soraiban célozzák, amelyek nem mutatják a legtöbb ilyen viselkedési fenotípust, kifejezetten a dynorphin + nucleus accumbens neuronokat ezekben a jelenségekben.

Ellentétben az AFosB túlzott expressziójával, egy mutáns Jun fehérje (ΔcJun vagy ΔJunD), amely az AP-1 által közvetített transzkripció domináns negatív antagonistája, túlzott expressziója, a bitransgénikus egerek vagy a vírus által közvetített génátvitel alkalmazásával ellentétes viselkedési hatások (Peakman és mtsai. 2003; Zachariou et al. 2006). TEzek az adatok azt mutatják, hogy a ΔFosB indukciója a nucorus accumbens dinamorfin-tartalmú közepes tüskés neuronjaiban növeli az állat érzékenységét a kokain és más bántalmazó szerek iránt, és mechanizmust jelenthet a gyógyszerek viszonylag elhúzódó szenzibilizálására.

Az ΔFosB hatásai jóval túlléphetik a kábítószer-érzékenység szabályozását önmagukban a függőségi folyamathoz kapcsolódó bonyolultabb viselkedésekhez.. Az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek keményebben dolgoznak a kokain önadagolásában progresszív arányú önadagolási vizsgálatokban, ami azt sugallja, hogy az ΔFosB érzékenyítheti az állatokat a kokain ösztönző motivációs tulajdonságaira, és ezáltal a visszaesés utáni hajlamhoz vezethet a gyógyszer visszavonása után (Colby és mtsai. 2003). Az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek az alkohol fokozott anxiolitikus hatását is mutatják (Picetti és mtsai. 2001), olyan fenotípus, amely az alkohollal való fokozott alkoholfogyasztással jár együtt. Ezek a korai eredmények együttesen arra utalnak, hogy az ΔFosB a kábítószerekkel szembeni fokozott érzékenység mellett minőségi viselkedésváltozásokat is eredményez, amelyek elősegítik a kábítószer-kereső viselkedést, és támogatják a fentiekben kifejtett nézetet, hogy az ΔFosB fenntartható molekuláris kapcsolóként működik a függő állapot. A jelenlegi vizsgálat egyik fontos kérdése, hogy a gyógyszer-expozíció során a ΔFosB felhalmozódása elősegíti-e a kábítószer-kereső viselkedést hosszabb kilépési időszakok után, még akkor is, ha az ΔFosB szintek normalizálódtak (lásd alább).

4. A ΔFosB indukálása a magokban a természetes előnyökkel

Úgy gondolják, hogy a magszemcsék normálisan működnek úgy, hogy szabályozzák a természetes jutalmakra adott válaszokat, például az ételeket, az italt, a szexet és a társadalmi kölcsönhatásokat. Ennek következtében jelentős az érdeklődés az agyi régió lehetséges szerepére az úgynevezett természetes függőségekben (pl. Patológiás overeating, szerencsejáték, edzés, stb.). Az ilyen körülmények állati modelljei korlátozottak; mindazonáltal mi és mások is megállapítottuk, hogy a természeti jutalmak többfajta fogyasztásának magas szintje az ΔFosB stabil 35 – 37 kD izoformáinak felhalmozódásához vezet a nukleáris accumbensben. Ezt a nagy kerékfutás után figyelték meg (Werme és mtsai. 2002) valamint a szacharóz, magas zsírtartalmú ételek vagy nemek krónikus fogyasztása után (Teegarden & Bale 2007; Wallace és mtsai. 2007; Teegarden et al. a sajtóban). Bizonyos esetekben ez az indukció szelektív a közepes tüskés neuronok dinamorfin + részhalmazára (Werme és mtsai. 2002). Az indukálható, transzgenikus egerek és a vírus által közvetített génátvitel tanulmányai kimutatták, hogy az ΔFosB túlzott mértékű expressziója a nukleáris accumbensben növeli ezeknek a természetes jutalmaknak a meghajtását és fogyasztását, míg egy domináns negatív június fehérje túlzott kifejeződése ellenkező hatást fejt ki.t (2 táblázat; Werme és mtsai. 2002; Olausson és mtsai. 2006; Wallace és mtsai. 2007). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az αFosB ebben az agyi régióban nemcsak a gyógyszerek jutalmára, hanem a természetes jutalmakra is érzékenyíti az állatokat, és hozzájárulhat a természetes függőséghez.

5. A αFosB indukciója a nukleáris accumbensben krónikus stressz által

Tekintve a lényeges bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy az AFosB a nukleáris accumbensben a gyógyszer és a természeti előnyök krónikus expozíciójával indukálódik, érdekes volt megfigyelni, hogy az AFosB is erősen indukálódik ebben az agyi régióban a krónikus stressz számos formája után, ideértve a korlátozó stresszt, a krónikus kiszámíthatatlan stresszt és társadalmi vereség (Perrotti és mtsai. 2004; Vialou és mtsai. 2007). A drogokkal és a természetes jutalmakkal ellentétben ez az indukció szélesebb körben látható ebben az agyi régióban, mivel a dinorphin + és az enkephalin + közepes tüskés neuronok alcsoportjaiban is megfigyelhető.. A korai bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy ez az ΔFosB indukció pozitív, megbirkózó választ jelenthet, amely segíti az egyén alkalmazkodását a stresszhez. Ezt a hipotézist alátámasztják az előzetes megállapítások, hogy az AFosB nukleáris accumbensben való túlzott expressziója indukálható, transzgénikus egerek vagy vírus által közvetített génátvitel alkalmazásával számos viselkedési vizsgálatban (pl. Társadalmi vereség, kényszerült úszás teszt) antidepresszáns-szerű válaszokat fejt ki, míg A ΔcJun kifejezés a depresszióhoz hasonló hatásokat okoz (Vialou és mtsai. 2007). Ezenkívül a standard antidepresszáns gyógyszerek krónikus beadása a stresszhez hasonló hatást fejt ki, és αFosB-t indukál ebben az agyi régióban. Miközben további eredményekre van szükség e megállapítások érvényesítéséhez, az ilyen szerep összhangban lenne a megfigyelésekkel A ΔFosB növeli az agy jutalom áramkörének érzékenységét, és ezáltal segíthet az állatoknak stressz időszakokban való megbirkózásban. Érdekes, hogy ez a feltételezett szerepe az ΔFosB-nek a nukleáris accumbensben hasonló ahhoz, amit a közelmúltban kimutattak a periaqueductalis szürke esetében, ahol a transzkripciós faktorot krónikus stressz is indukálja (Berton és mtsai. 2007).

6. Célgének a ΔFosB számára a nukleáris accumbensben

Mivel az ΔFosB egy transzkripciós faktor, feltételezhető, hogy ez az érdekes viselkedési fenotípus a nukleusz accumbensben más gének expressziójának fokozásával vagy elnyomásával jön létre.. Ahogy látható Ábra 1Az AFosB a foszB gén csonkolt terméke, amely nem rendelkezik a teljes hosszúságú FosB-ben jelenlévő C-terminális transzaktivációs domén legtöbbjével, de megtartja a dimerizációs és DNS-kötő doméneket. Az AFosB kötődik a Jun családtagokhoz, és a kapott dimer kötődik az AP-1 helyekhez a DNS-ben. Néhány in vitro vizsgálat azt sugallja, hogy mivel az AFosB-nek hiányzik a transzaktivációs doménje, az AP-1 aktivitás negatív szabályozójaként működik, míg mások azt mutatják, hogy az ΔFosB aktiválhatja az AP-1 helyeken a transzkripciót.Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen és mtsai. 1991; Chen és mtsai. 1997).

Indukálható, transzgénikus egereken keresztül, amelyek az AFosB-t vagy annak domináns negatív ΔcJun-ját túltermelték, és elemezték az Affymetrix chipeken a génexpressziót, kimutattuk, hogy az in vivo magban az Az AFosB elsősorban transzkripciós aktivátorként működik, miközben represszorként szolgál a gének kisebb részhalmaza számára (McClung & Nestler 2003). énAz AFosB ez a differenciálaktivitása függ az AFosB expresszió időtartamától és fokától függően, rövid távú, alacsonyabb szintekkel, ami több gén-elnyomást és hosszú távú, magasabb szintet eredményez, ami több génaktivációt eredményez. Ez összhangban van azzal a megállapítással, hogy a rövid távú és hosszú távú ΔFosB kifejezések ellentétes hatással vannak a viselkedésre: a rövid távú ΔFosB kifejezés, mint a ΔcJun kifejezés, csökkenti a kokain preferenciát, míg a hosszabb távú ΔFosB expresszió növeli a kokain preferenciát (McClung & Nestler 2003). A változásért felelős mechanizmus jelenleg vizsgálat alatt áll; az egyik új lehetőség, amely továbbra is spekulatív, az, hogy az AFosB magasabb szinteken homodimert képezhet, amelyek aktiválják az AP-1 transzkripciót (Jorissen és mtsai. 2007).

Számos ΔFosB célgén jött létre a jelölt gén-megközelítés alkalmazásával (3 táblázat). Egy jelölt gén a GluR2, alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionsav (AMPA) glutamát receptor alegység (Kelz és mtsai. 1999). AFosB túlzott expresszió indukálható bitransgénikus egerekben szelektíven növeli a GluR2 expressziót a nukleusz accumbensben, anélkül, hogy több más AMPA glutamát receptor alegységre is hatással lenne, míg az ΔcJun expresszió megakadályozza a kokainnak a GluR2 felfelé állításának képességét (Peakman és mtsai. 2003). Az AFosB-t (és valószínűleg JunD-t) tartalmazó AP-1 komplexek a GluR1 promoterben jelenlévő AP-2 konszenzus helyet kötnek. Továbbá, a GluR2 túlzott expressziója a vírus által közvetített génátvitelen keresztül növeli a kokain jutalmazó hatásait, hasonlóan a hosszabb ΔFosB túlexpresszióhoz (Kelz és mtsai. 1999). Mivel a GluR2-tartalmú AMPA-csatornák alacsonyabb teljes vezetőképességgel rendelkeznek az AMPA-csatornákhoz képest, amelyek nem tartalmazzák ezt az alegységet, a GluR2 nukleinsavban lévő kokain- és AFosB-közvetített felregulációja legalább részben a csökkent glutamatergikus válaszokhoz vezethet. ezek a neuronok krónikus gyógyszer-expozíció után (Kauer & Malenka 2007; 3 táblázat).

Példák az ΔFosB validált célpontjaira a nukleáris accumbensben^a.

·       ↵a Bár a ΔFosB számos gén expresszióját szabályozza az agyban (pl. McClung & Nestler 2003), a táblázat csak azokat a géneket sorolja fel, amelyek megfelelnek a következő kritériumok közül legalább háromnak: (i) fokozott (↑) vagy csökkent (↓) expresszió ΔFosB esetén túlexpresszió, (ii) ΔcJun, az AP-1 által közvetített transzkripció domináns negatív inhibitora által végzett reciprok vagy ekvivalens szabályozás, (iii) a ΔFosB-t tartalmazó AP-1 komplexek kötődnek az AP-1 helyekhez a gén promoter régiójában, és ( iv) A ΔFosB hasonló hatást fejt ki a génpromóter aktivitására in vitro, mint in vivo látható.

·       ↵b Annak ellenére, hogy az AFosB elnyomja a dinorfin gént a kábítószer-fogyasztás elleni modellekben (Zachariou et al. 2006), más bizonyíték van arra, hogy különböző körülmények között aktiválhatja a gént (lásd Cenci 2002).

Táblázat 3

Példák a ΔFosB validált célpontjaira a nucleus akkumulában.

Az AFosB egy másik jelölt célgénje a nucleus accumbensben az opioid peptid, a dynorphin. Emlékezzünk rá, hogy az AFosB úgy tűnik, hogy az erőszak specifikusan a dinorfin-termelő sejtekben előidézett kábítószerekkel indukálódik ezen agyi régióban. A bántalmazás kábítószerei komplex hatással vannak a dinamorfin expresszióra, a felhasznált kezelési feltételek függvényében emelkedik vagy csökken. A dynorphin-gén AP-1-szerű helyeket tartalmaz, amelyek ΔFosB-tartalmú AP-1 komplexeket köthetnek. Továbbá kimutattuk, hogy az ΔFosB indukciója elnyomja a dinorfin génexpresszióját a nucleus accumbensben (Zachariou et al. 2006). Úgy gondolják, hogy a Dynorphin aktiválja a κ-opioid receptorokat VTA dopamin neuronokon, és gátolja a dopaminerg transzmissziót, és ezáltal csökkenti a jutalom mechanizmusait (Shippenberg és Rea 1997). HA dynorphin expresszió ΔFosB visszaszorítása hozzájárulhat a transzkripciós faktor által közvetített jutalommechanizmusok fokozásához. Most közvetlen bizonyítékok támasztják alá a dynorphin gén repressziójának bevonását a ΔFosB viselkedési fenotípusába (Zachariou et al. 2006).

A legfrissebb bizonyítékok azt mutatják, hogy az ΔFosB elnyomja a molekuláris kapcsolót létrehozó c-fos gént is - a rövid élettartamú Fos családfehérjék kiváltásától az akut hatóanyag-expozíció után a krónikus hatóanyag-expozíciót követő ΔFosB domináns felhalmozódása után—Kora korábban (Renthal és mtsai. a sajtóban). A c-fos expresszió ΔFosB-elnyomásáért felelős mechanizmus összetett, és az alábbiakban olvasható.

Az AFosB célgénjeinek azonosítására alkalmazott másik megközelítés a gén expressziójának változásait mérte, amelyek az AFosB (vagy ΔcJun) indukálható túlexpressziójánál fordulnak elő a nukleáris accumbensekben, a DNS-expressziós tömbök alkalmazásával, amint azt korábban leírtuk. Ez a megközelítés számos olyan gén azonosításához vezetett, amelyeket az AFosB expressziója felfelé vagy lefelé szabályozott ebben az agyi régióban (Chen et al. 2000, 2003; Ang és mtsai. 2001; McClung & Nestler 2003). TA gének, amelyek úgy tűnik, hogy a ΔFosB transzkripciós aktivátoraként indukálódnak, a ciklin-függő kináz-5 (Cdk5) és annak kofaktora P35 (Bibb és mtsai. 2001; McClung & Nestler 2003). A Cdk5-t a krónikus kokain is indukálja a sejtmagban, az ΔcJun expressziója blokkolja a hatást, és az AFosB kötődik és aktiválja a Cdk5 gént egy promóterben lévő AP-1 helyén.Chen és mtsai. 2000; Peakman és mtsai. 2003). A Cdk5 az ΔFosB fontos célpontja, mivel expressziója közvetlenül kapcsolódik számos szinaptikus fehérje foszforilációs állapotának változásához, beleértve a glutamát receptor alegységeket is. (Bibb és mtsai. 2001), valamint a dendritikus gerincsűrűség növekedése (Norrholm és mtsai. 2003; Lee és mtsai. 2006) a krónikus kokain-adagolással összefüggő sejtmagokban (Robinson és Kolb 2004). A közelmúltban a Cdk5 aktivitásának szabályozása a nucleus accumbensben közvetlenül kapcsolódik a kokain viselkedési hatásainak megváltozásához (Taylor és mtsai. 2007).

Egy másik osFosB-célpont, amelyet a microarrays alkalmazásával azonosítottunk, az NFKB. Ezt a transzkripciós faktort az AFosB túlzott expressziója és a krónikus kokain, a ΔcJun expressziója által blokkolt hatás αFosB túltermeléssel indukálja.Ang és mtsai. 2001; Peakman és mtsai. 2003). A legfrissebb bizonyítékok szerint az NFκB indukciója hozzájárulhat a kokain azon képességéhez is, hogy dendrit tüskéket indukáljon a nucleus accumbens neuronokban (Russo és mtsai. 2007). Ezen túlmenően az NFκB szerepet játszott a metamfetamin néhány neurotoxikus hatásában a striatális régiókban (Asanuma & Cadet 1998). Az a megfigyelés, hogy az NFκB az AFosB célgénje, hangsúlyozza azon mechanizmusok összetettségét, amelyek révén az AFosB közvetíti a kokain hatását a génexpresszióra. Így az AFosB által közvetlenül az AP-1 helyeken szabályozott gének mellett a gén promotereken az AFosB várhatóan számos további gént szabályoz az NFKB és valószínűleg más transzkripciós szabályozó fehérje megváltozott expresszióján keresztül.s.

A DNS-expressziós tömbök számos további gén gazdag listáját szolgáltatják, amelyeket közvetlenül vagy közvetve az AFosB célozhat meg. Ezen gének közül további neurotranszmitter receptorok, pre- és posztszinaptikus funkciókban részt vevő fehérjék, sokféle ioncsatorna és intracelluláris jelátviteli fehérje, valamint a neuronális citoszkeleton és a sejtek növekedését szabályozó fehérjék (McClung & Nestler 2003). További munkára van szükség ahhoz, hogy mindegyik ilyen fehérjét megerősítsük az ΔFosB-n keresztül ható kokainnak a jóhiszemű célpontjaként, és megállapítsuk, hogy az egyes fehérjék milyen szerepet játszanak a kokain hatás komplex neurális és viselkedési aspektusainak közvetítésében. Végül természetesen döntő fontosságú lesz az egyes célgének elemzésén túlmenően a gének csoportjainak szabályozására, amelyek összehangolt szabályozása valószínűleg szükséges a függő állapot közvetítéséhez.

7. AFosB indukálása más agyi régiókban

Az eddigi vita kizárólag a nukleáris accumbensre összpontosított. Bár ez a legfontosabb agyi jutalom régió, és fontos a kokain és más bántalmazó szerek addiktív tevékenységei szempontjából, sok más agyi régió is fontos szerepet játszik a függőség állapotának kialakításában és fenntartásában. Fontos kérdés tehát az, hogy az AFosB más, a nukleáris accumbensen kívüli agyterületeken is hatással lehet-e a kábítószer-függőségre. énma már egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a stimuláns és az opiát kábítószer-visszaélés ΔFosB-t vált ki több agyi régióban, amelyek az addictio különböző aspektusaihoz kapcsolódnak.n (Nye et al. 1995; Perrotti és mtsai. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu és mtsai. 2007).

Egy nemrégiben végzett tanulmány szisztematikusan hasonlította össze az ΔFosB indukciót ezekben a különböző agyterületeken négy különböző kábítószerrel: kokain; morfin; kannabinoidok; és etanol (4 táblázat; Perrotti és mtsai. 2008). Mind a négy gyógyszer különböző mértékben indukálja a transzkripciós faktort a magok és a dorsalis striatumban, valamint a prefrontális kéregben, az amygdala-ban, a hippocampusban, a stria terminalis ágymagjában és az elülső commissure hátsó végének intersticiális magjában.. A kokain és az etanol önmagában ΔFosB-t indukál laterális szeptumban, a kannabinoidok kivételével az összes hatóanyag a FiaB-t periaqueductalis szürkeben indukálja, és a kokain egyedülálló a αFosB indukálása a gamma-amino-vajsav (GABA) ergikus sejtekben a hátsó ventrális tegmentális területen (Perrotti et al. 2005, 2008). Emellett kimutatták, hogy a morfin αFosB-t indukál a ventrális pallidumban (McDaid et al. 2006a). Ezen régiók mindegyikében az ΔFosB 35 – 37 kD izoformái akkumulálódnak krónikus hatóanyag-expozícióval és viszonylag hosszú ideig fennmaradnak a kivonás során.

Táblázat 4

Az agyi régiók összehasonlítása, amelyek ΔFosB indukciót mutatnak a reprezentatív gyógyszerekkel való krónikus expozíció után^a.

·       ↵a A táblázat nem mutatja a különböző gyógyszerek ΔFosB indukciójának relatív szintjét. Lásd Perrotti et al. (2008).

·       ↵b A kokain, etanol és kannabinoidok hatása a ventrális pallidum ΔFosB indukciójára még nem vizsgálták, de az ilyen indukciót a metamfetaminra adott válaszként figyelték meg (McDaid et al., 2006b).

·       ↵c ΔFosB-indukció a prefrontális kéreg számos alrégiójában látható, beleértve az infralimbikus (mediális prefrontális) és az orbitofrontális kéregeket.

A jövőbeli kutatások egyik fő célja, hogy a fentiekben leírtakhoz hasonlóan végezzenek vizsgálatokat, hogy meghatározzák az αFosB által közvetített neurális és viselkedési fenotípusokat mindegyik agyi régióban. Ez óriási vállalkozást jelent, de elengedhetetlen az ΔFosB globális függőségének megértéséhez.

A közelmúltban jelentős lépést tettünk e tekintetben a vírus által közvetített génátvitel alkalmazásával az AFosB hatásainak jellemzésére a prefrontális kéreg alrégiójában, nevezetesen az orbitofrontális kéregben. Ezt a régiót erősen befolyásolta a függőség, különösen az addiktív állapotot jellemző impulzivitás és kompulzivitás elősegítésében.Kalivas & Volkow 2005). Érdekes, hogy ellentétben az accumbens maggal, ahol az önadagolt és ütött kokain hasonló mértékű ΔFosB-t indukál, amint azt korábban említettük, azt tapasztaltuk, hogy a kokain önadagolása az AFosB többszörös nagyobb indukcióját okozza az orbitofrontális kéregben, ami arra utal, hogy ez a válasz a kábítószer-adagolás tetszőleges aspektusaihoz kapcsolódik. (Winstanley és mtsai. 2007). Ezután rágcsálókkal figyeltük a figyelmet és a döntéshozatalt (pl. Ötválasztásos soros reakcióidő és késleltetés-diszkontációs tesztek) annak megállapítására, hogy az orbitofrontális kéregben lévő AFosB hozzájárul-e a kognitív gyógyszerek által okozott változásokhoz. Megállapítottuk, hogy a krónikus kokainkezelés toleranciát mutat az akut kokain által okozott kognitív károsodásokkal szemben. Az AFosB vírus által közvetített túlexpressziója a régióban a krónikus kokain hatását utánozza, míg a domináns negatív antagonista ΔJunD túlzott expressziója megakadályozza ezt a viselkedési adaptációt. A DNS-expressziós microarray-elemzések számos lehetséges molekuláris mechanizmust azonosítottak a viselkedési változás mögött, beleértve a kokain- és AFosB-közvetített mGluR5 és GABA glutamát receptor transzkripciójának növekedését._A valamint a P anyag (Winstanley és mtsai. 2007). Ezen és sok más feltételezett ΔFosB cél elérése további vizsgálatot igényel.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ΔFosB segít a kokain kognitív-zavaró hatásainak toleranciájának közvetítésében. Azok a felhasználók, akik a kokain káros hatásai iránti toleranciát tapasztalták, nagyobb valószínűséggel válnak kokainfüggővé, míg azok, akik a kábítószert jobban zavarják a munkahelyen vagy az iskolában, kevésbé lesznek függők. (Shaffer & Eber 2002). Az akut kokain által okozott kognitív zavarok toleranciája a kokain tapasztalt személyekben ezért megkönnyítheti a függőség fenntartását. Ily módon az orbitofrontális kéregben az αFosB indukció elősegítheti a függőségi állapotot, hasonlóan a nukleáris accumbensben fellépő hatásaihoz, ahol az ΔFosB elősegíti a függőséget a gyógyszer előnyös és ösztönző hatásainak növelésével.

8. Az ΔFosB akció epigenetikai mechanizmusai

Egészen a közelmúltig az agyban végzett transzkripciós szabályozás minden vizsgálata az egyensúlyi állapotú mRNS szintjének mérésére támaszkodott. Például a ΔFosB célgének keresése magában foglalja az mRNS azonosítását a FosB vagy ΔcJun túlexpresszióval fel- vagy lefelé szabályozott módon, amint azt korábban említettük. Ez az elemzési szint nagyon hasznos volt a feltételezett ΔFosB célok azonosításában; eleve korlátozott, mivel betekintést nyújt a mögöttes mechanizmusokba. Inkább a mechanizmusok összes vizsgálata olyan in vitro mérésekre támaszkodott, mint például a géneltolódási vizsgálatokban a gén promóter szekvenciáihoz való ΔFosB kötődés vagy a gén promóter aktivitásának ΔFosB szabályozása a sejttenyészetben. Ez nem kielégítő, mert a transzkripció szabályozásának mechanizmusai sejttípustól sejttípusonként drámai eltéréseket mutatnak, így gyakorlatilag teljesen ismeretlen marad, hogy a bántalmazás vagy a ΔFosB hogyan szabályozza az agyban specifikus génjeit in vivo.

Az epigenetikai mechanizmusok tanulmányozása lehetővé teszi, hogy először a lépcsőt egy lépéssel tovább toljuk, és közvetlenül megvizsgáljuk a transzkripciós szabályozást az állatok viselkedésének agyában (Tsankova és mtsai. 2007). Történelmileg az epigenetika kifejezés olyan mechanizmusokat ír le, amelyek segítségével a sejtes tulajdonságok öröklődhetnek a DNS-szekvencia megváltozása nélkül. A kifejezést szélesebb körben használjuk, hogy magában foglalja a kromoszómális régiók strukturális alkalmazkodását a megváltozott aktivitási állapotok regisztrálása, jelzése vagy megtartása érdekében (Bird 2007). Így ma már tudjuk, hogy a gének aktivitását a gének közelében lévő hisztonok kovalens módosítása (pl. Acetilezése, metilezése) és különféle típusú koaktivátorok vagy transzkripció corepresszorok toborzása szabályozza. A kromatin immunprecipitációs (ChIP) vizsgálatok lehetővé teszik a kromatatin biológia ezen növekvő ismereteinek kihasználását a bántalmazás kábítószerrel kezelt állat egy adott agyi régiójában található gén aktivációs állapotának meghatározásához.

Példák arra, hogy a kromatin szabályozás tanulmányai hogyan segíthetik megérteni a kokain és az ΔFosB hatásának részletes molekuláris mechanizmusait. Ábra 3. Amint azt fentebb említettük, az AFosB transzkripciós aktivátorként vagy represszorként funkcionálhat a célgéntől függően. Ahhoz, hogy betekintést nyerhessünk ezekbe a műveletekbe, elemeztük a αFosB, cdk5 két reprezentatív géncéljának kromatinállapotát, amelyet az AFosB és a c-fos indukál, melyet a nukleáris accumbensben elnyomnak. A kromatin immunprecipitációs vizsgálatok kimutatták, hogy a kokain aktiválja a cdk5 gént ebben az agyi régióban a következő kaszkádon keresztül: ΔFosB kötődik a cdk5 génhez, majd hiszton-acetil-transzferázokat (HAT, amelyek acetilálják a közeli hisztonokat) és SWI-SNF faktorokat; mindkét fellépés elősegíti a gén transzkripcióját (Kumar és mtsai. 2005; Levine és mtsai. 2005). A krónikus kokain tovább növeli a hiszton-acetilezést a hiszton-dezacetilázok (HDAC, amelyek általában dezacetilálják és elnyomják a géneket) foszforilezésével és gátlásával; Renthal és mtsai. 2007). Ezzel szemben a kokain elnyomja a c-fos gént: amikor az AFosB kötődik ehhez a génhez, egy HDAC-t és esetleg hiszton-metil-transzferázokat (HMT-t, amely a közeli hisztonokat metilálja) felvesz, és ezáltal gátolja a c-fos transzkripciót (Ábra 3; Renthal és mtsai. a sajtóban). Központi kérdés: mi határozza meg, hogy a ΔFosB aktiválja vagy elnyomja-e a gént, amikor az a gén promóteréhez kötődik?

ábra 3

Az ΔFosB akció epigenetikai mechanizmusai. Az ábra a nagyon különböző következményeket szemlélteti, amikor az AFosB egy olyan génhez kötődik, amelyet aktivál (pl. Cdk5) a represszusokkal szemben (pl. C-fos). (a) A cdk5 promóteren az ΔFosB HAT és SWI – SNF tényezőket vesz fel, amelyek elősegítik a génaktiválást. Bizonyíték van a HDAC-ok kizárására is (lásd a szöveget). (b) Ezzel szemben a c-fos promóterben az AFosB felvesz HDAC1-et és esetleg HMT-ket, amelyek gátolják a génexpressziót. A, P és M hiszton-acetilezést, foszforilációt és metilezést mutat.

Ezek a drogfüggőség epigenetikus mechanizmusainak korai tanulmányai izgalmasak, mert ígéretet tesznek arra, hogy alapvetően új információkat tárnak fel a molekuláris mechanizmusokról, amelyekkel a visszaélés gyógyszerei szabályozzák a gén expresszióját a nukleáris accumbensben és más agyi régiókban. A DNS-expressziós tömböket úgynevezett ChIP-rel kombinálva chipvizsgálatokban (ahol a kromatin szerkezetének vagy a transzkripciós faktor kötődésének változásait elemezhetjük genom széles körben) a gyógyszer és az AFosB célgének azonosítása sokkal nagyobb megbízhatósági és teljességi szintekkel történik. Ezenkívül az epigenetikai mechanizmusok különösen vonzóak a függőségi állapotban központi szerepet játszó nagyon hosszú életű jelenségek közvetítésére. Ily módon a hisztonmódosítások és a kapcsolódó epigenetikus változások gyógyszer- és ΔFosB-indukált változásai olyan mechanizmusokat biztosítanak, amelyekkel a transzkripciós változások hosszú ideig fennmaradhatnak a gyógyszer expozíciójának megszűnése után, és talán még akkor is, ha az AFosB normál szintre lebomlik.

9. Következtetések

A ΔFosB indukciója a nucleus accumbens-ben természetes haszon, stressz vagy bántalmazó szerek krónikus expozíciója révén érdekes hipotézist vet fel a fehérje normális működésével kapcsolatban ebben az agyi régióban. Ábrán látható Ábra 2, normál körülmények között a nucleus accumbensben érzékelhető a FosB szintje. Ez csak a sztriatális régiókra jellemző, mivel a ΔFosB az alapszintjén az egész agyban másutt gyakorlatilag nem mutatható ki. Feltételezzük, hogy a nucleus accumbens ΔFosB szintje az egyén pozitív és negatív érzelmi ingereknek való kitettségének kiolvasását jelenti, viszonylag hosszú ideig integrálva, tekintettel a fehérje időbeli tulajdonságaira. A ΔFosB indukció sejtspecifikusságának részleges különbségei az ellenszolgáltatás és az averzív ingerek összehasonlításában kevéssé ismertek, és további munkára van szükség ezen különbségek funkcionális következményeinek tisztázásához. Feltételezzük továbbá, hogy mivel az érzelmi stimuláció magasabb szintje több ΔFosB-t indukál a nucleus accumbens neuronokban, az idegsejtek működése megváltozik, így érzékenyebbé válnak a jutalmazó ingerekre. Ily módon a ΔFosB indukciója elősegítené a jutalomhoz kapcsolódó (azaz érzelmi) memóriát a nucleus accumbens afferens projektjein keresztül. Normális körülmények között a közepes ΔFosB szint indukálása jutalmazó vagy averzív ingerekkel adaptív lenne, ha fokozná az állat alkalmazkodását a környezeti kihívásokhoz. Ugyanakkor a ΔFosB túlzott indukciója kóros körülmények között (pl. A kábítószerrel való visszaélés krónikus expozíciója) a nucleus accumbens áramkör túlzott szenzibilizációjához vezetne, és végül hozzájárulna a kábítószer-függőséggel összefüggő kóros viselkedéshez (pl. Kényszeres drogkeresés és -szedés). A ΔFosB indukció más agyi régiókban feltehetően hozzájárulhat a függő állapot különféle aspektusaihoz, amint azt az ΔFosB orbitofrontális kéregben végzett legújabb eredményei is sugallják.

Ha ez a hipotézis helytálló, felveti annak érdekes lehetőségét, hogy a nucleus accumbens vagy esetleg más agyi régiók ΔFosB szintjei felhasználhatók biomarkerként az egyén jutalmazási áramkörének aktiválódási állapotának, valamint az egyén mértékének felmérésére. „szenvedélybeteg”, mind a függőség kialakulása, mind annak fokozatos csökkenése a kiterjesztett megvonás vagy kezelés során. Állatmodellekben igazolták a ΔFosB alkalmazását a függőség állapotának markerként. A serdülő állatok sokkal nagyobb ΔFosB-indukciót mutatnak az idősebb állatokhoz képest, összhangban a nagyobb függőséggel szembeni sebezhetőségükkel (Ehrlich és mtsai. 2002). Ezen túlmenően a nikotin GABA-val történő jutalmazó hatásainak csillapítása_B A receptor-pozitív alloszterikus modulátor a ΔFosB nikotinindukciójának blokkolásához kapcsolódik a \ tMombereau és mtsai. 2007). Bár nagyfokú spekulatív jellegű, elképzelhető, hogy egy kis molekulatömegű PET-ligandum, amely nagy affinitással rendelkezik az AFosB-re, felhasználható az addiktív zavarok diagnosztizálására, valamint a kezelés során bekövetkező előrehaladás monitorozására.

Végül maga a ΔFosB vagy számos általa szabályozott gén bármelyike ​​- amelyet DNS-expressziós tömbök vagy ChIP chip-teszteken azonosítanak - jelentik a potenciális célpontokat a kábítószer-függőség alapvetően új kezelésének kidolgozásában. Meggyőződésünk, hogy feltétlenül a hagyományos gyógyszeres célpontokon (pl. Neurotranszmitter receptorok és transzporterek) túl kell néznünk a függőség kezelésére szolgáló potenciális szerek után. A mai fejlett technológiákra képes, az egész genomot átfogó transzkripciós térképek ígéretes forrást jelentenek az újszerű célpontok számára az addiktív rendellenességek jobb kezelésére és végül gyógyítására irányuló erőfeszítéseink során.

Köszönetnyilvánítás

Közzététel. A szerző nem jelent összeférhetetlenséget a felülvizsgálat elkészítésekor.

Lábjegyzetek

· 17 hozzászólás egy „A szenvedélybetegség neurobiológiája: új kilátások” című vitaanyaghoz.

· © 2008 The Royal Society

Referenciák

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. Zöld TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

FosB és ΔfosB mRNS expressziójának 2007 szabályozása: in vivo és in vitro vizsgálatok. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineháló of Science

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 NFkB indukció a nukleáris accumbensben krónikus kokain adagolással. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineháló of Science

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. JL kadét

1998 A metamfetamin által indukált striatális NFkB növekedés A DNS-kötő aktivitás szuperoxid-diszmutáz transzgenikus egerekben gyengül. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 A FFosB indukciója a periaqueductalis szürkeben a stressz hatására elősegíti az aktív kezelésre adott válaszokat. Idegsejt. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineháló of Science

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 A krónikus kokain-expozíció hatásait a Cdk5 neuron fehérje szabályozza. Természet. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Madár A

2007 Az epigenetika felfogása. Természet. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 A konzervált C-terminális degron domén hiánya hozzájárul a ΔFosB egyedülálló stabilitásához. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineháló of Science

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr.

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 A CREB sok oldala. Trendek Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Az l-DOPA által kiváltott dyskinesia patogenezisében szerepet játszó transzkripciós faktorok Parkinson-kór patkánymodelljében. Aminosavak. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Remélem BT,

7. Nestler EJ

1995 AFosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív rohamokkal (ECS) és kokainkezeléssel. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Absztrakt

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Remélem BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 krónikus FRA-k: az AFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelésekkel indukálva. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. A ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 A ciklinfüggő kináz 5 indukálása hippocampusban krónikus elektrokonvulzív rohamokkal: ΔFosB szerepe. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 A CCAAT-fokozó kötőfehérje-béta regFosB transzgenikus egerekben és elektrokonvulzív rohamokkal történő szabályozása. Neuropsychop. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefháló of Science

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Saját DW

Az 2003 ΔFosB fokozza a kokain ösztönzését. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 A glükokortikoid receptor a kokain-visszaélés csökkentésének potenciális célpontja. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 A foszB gén mindkét terméke, a FosB és a rövid formája, a FosB / SF, a fibroblasztok transzkripciós aktivátorai. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Az 2002 Periadolescent egerek fokozott ΔFosB fel-szabályozást mutatnak a kokain és az amfetamin hatására. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Az amfetamin és a kokain a c-fos gén hatóanyagspecifikus aktiválását indukálja a striatum strioszóma-mátrix rekeszeiben és limbikus alcsoportjaiban. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

19. ↵

1. Zöld TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Az ICER expressziójának indukciója a stressz vagy az amfetamin által okozott magban az emocionális ingerekre. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

20. ↵

1. Zöld TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Az ATF2, az ATF3 és az ATF4 aktiváló transzkripciós faktorok (ATF-ek) indukciója az atom accumbensben és az érzelmi viselkedés szabályozása. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Barna J,

3. Haile C,

4. Ti H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB mutáns egerek: a Fos-rokon fehérjék krónikus kokain-indukciójának elvesztése és fokozott érzékenység a kokain pszichomotorja és jutalmazó hatása iránt. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94., 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Barna J,

3. Ti H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 A fosB gén alapvető szerepe az elektrokonvulzív rohamok molekuláris, sejtes és viselkedési hatásaiban. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

23. ↵

1. B remény,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 IEG expresszió és AP-1 kötődés szabályozása krónikus kokainnal a patkánymagban. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

24. ↵

1. Remélem BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Self DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Idegsejt. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineháló of Science

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 A ΔFosB transzkripciós faktor dimerizációja és DNS-kötő tulajdonságai. Biokémia. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineháló of Science

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Psychiatry. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Szinaptikus plaszticitás és függőség. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineháló of Science

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Az AFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 A kromatin remodeling a kokain által kiváltott plaszticitás egyik legfontosabb mechanizmusa a striatumban. Idegsejt. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineháló of Science

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K.

5. Nairn AC

6. Greengard P

2006 A kokain által indukált dendritikus gerincképződés D1 és D2 dopamin receptor-tartalmú közepes tüskés neuronokban a nukleáris accumbensben. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Az 2005 CREB-kötő fehérje szabályozza a kokainra adott válaszreakciót a hisztonok acetilezésével az egér striatumában. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu főhadiszállás,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

Az M (2007) muszkarin receptor antiszensz oligonukleotid 5 mikroinjekciója VTA-ba gátolja a FosB expressziót a NAc-ben és a heroinszenzitizált patkányok hippocampusában. Neurosci. Bika. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. a Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

Az 2000 NAC-1 egy agyi POZ / BTB fehérje, amely megakadályozza a kokain által kiváltott szenzibilizációt patkányokban. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása CREB és ΔFosB által. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V.

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

A morfin-szenzitizált patkányokban bekövetkező változások az accumbal és a pallidal pCREB-ben és az AFosB-ben: korrelációk a ventrális pallidumban a receptor által kiváltott elektrofiziológiai intézkedésekkel. Neuropsychop. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham képviselő,

3. Napier TC

A metamfetamin által kiváltott szenzitizáció differenciáltan megváltoztatja a pCREB-t és az AFosB-t az emlős agy limbikus áramkörében. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

A 2007 GABAB receptor-pozitív moduláció által indukált blokkolása a nikotin jutalmazó tulajdonságainak csökkenésével összefüggésben áll a nukleáris accumbens ΔFosB felhalmozódásának csökkenésével. J. Pharmacol. Exp. Terápia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Hálózati szintű változások az indukálható Fos – Jun fehérjék expressziójában a striatumban a krónikus kokainkezelés és visszavonás során. Idegsejt. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineháló of Science

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Azonnali korai gének: tíz évvel később. Trendek Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineháló of Science

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Az 2005 D1 dopamin receptorok a szakaszos morfin beadása után a patkány striatumban módosítják az AFosB indukciót. J. Pharmacol. Exp. Terápia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 A FosB természetesen előforduló csonkított formája, amely gátolja a Fos / Jun transzkripciós aktivitást. Sejt. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineháló of Science

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineháló of Science

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Saját DW

2001 ΔFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 A dendritikus gerincek daganatminták által okozott proliferációja a ciklinfüggő kináz-5 aktivitásától függ. Neuroscience. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineháló of Science

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 A krónikus Fras (Fos-hoz kapcsolódó antigének) indukciója patkány agyban krónikus morfin adagolással. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Absztrakt

47. ↵

1. Nye H,

2. Remélem BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmakológiai vizsgálatok a krónikus Fra (Fos-hoz kapcsolódó antigén) kokain hatására a striatumban és a nucleus accumbensben. J. Pharmacol. Exp. Terápia. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 A transzkripció-szabályozó tényezők EGR családja: a molekuláris és a rendszer neurológiai tudományának interfészén. Trendek Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineháló of Science

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

Az 2006 ΔFosB a magmagban szabályozza az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

Az 2003 indukálható, a c-Jun domináns negatív mutánsának a transzgenikus egerekben specifikus expressziója csökkenti a kokain érzékenységét. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineháló of Science

51. ↵

1. Pérez-Otano I.

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

Az 1998 MPTP-Parkinsonizmust Δ-FosB-szerű fehérje folyamatos expressziója kíséri a dopaminerg útvonalakban. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 ΔFosB indukálása a jutalmú agyrégiókban krónikus stressz után. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

Az 2005 ΔFosB a ventrális tegmentális terület hátsó farokában egy GABAerg sejtpopulációban felhalmozódik a pszichostimuláns kezelés után. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineháló of Science

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Az αFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerekkel. Szinapszis. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineháló of Science

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanolhatások ΔFosB transzgénikus egerekben. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Gyakori neurális szubsztrátok a nikotin és a kokain addiktív tulajdonságaihoz. Tudomány. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

Az 2007 Histon dezacetiláz 5 epigenetikusan szabályozza a krónikus érzelmi ingerek viselkedési adaptációit. Idegsejt. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineháló of Science

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN és Nestler, EJ A sajtóban. A ΔFosB közvetíti a c-fos gén epigenetikus deszenzitizálását krónikus amfetamin után. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Strukturális plaszticitás a kábítószerekkel való visszaéléshez. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ és mtsai. Az 2007 NFκB jelátvitel szabályozza a kokain által indukált viselkedési és celluláris plaszticitást. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 A kokainfüggőségi tünetek időbeli előrehaladása az amerikai nemzeti kórelőzmény-felmérésben. Függőség. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineháló of Science

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Érzékenyítés a kokain viselkedési hatásaira: dinamizmus dinamorfin és kappa-opioid receptor agonisták által. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineháló of Science

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 A Cdk5 gátlása a sejtmagban fokozza a kokain lokomotoros aktiváló és ösztönző hatását. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 A táplálkozási preferenciák csökkenése fokozott érzékenységet és étrend-visszaesés kockázatát eredményezi. Biol. Pszichiátria. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineháló of Science

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL A sajtóban. Ízletes, magas zsírtartalmú étrend normalizálja a dopamin szignalizáció ΔFosB által közvetített változásait. Biol. Pszichiátria.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 A pszichiátriai rendellenességek epigenetikus szabályozása. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineháló of Science

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Az FosB stabilitásának szabályozása foszforilációval. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 A ΔFosB szerepe a magban krónikus társadalmi vereségben. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 A ΔFosB hatása a nucleus accumbensben a természetes jutalmazási magatartásról. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

Az 2002 ΔFosB szabályozza a kerék futását. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

Az 2007 ΔFosB indukció az orbitofrontális kéregben a kokain által indukált kognitív diszfunkció toleranciáját közvetíti. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Jen J,

2. Wisdom RM,

3. I. Tratner,

4. Verma IM

1991 A FosB alternatív spliced ​​formája a transzkripciós aktiválás és a Fos fehérjék transzformációjának negatív szabályozója. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

73. ↵

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 A kokain indukálja a striatális c-fos-immunreaktív fehérjéket dopaminerg D1 receptorokon keresztül. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

74. ↵

1. Zachariou V.

2. et al.

2006 Az ΔFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineháló of Science

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Finom

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Mi ez?

A cikket idéző ​​cikkek

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o és SC Ekker

Zebrafia a nikotinNicotine biológiai hatásainak vizsgálatára Tob Res május 1, 2011 13: 301-312

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o és JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents a stressz által indukált visszaállításban: a cAMP válaszelem elem kötő fehérje szerepe. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirintus,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o és EJ Nestler

A szérumválasz-faktor a {Delta} FosBJ indukciója révén elősegíti a krónikus szociális stressz ellenálló képességét. Neurosci. Október 27, 2010 30: 14585-14592

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o és PV Piazza

Az addícióra való áttérés a Synaptic PlasticityScience június 25, 2010 328: 1709-1712 tartós károsodásához kapcsolódik.

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o és Z. Wang

A Nucleus accumbens dopamin közvetíti az amfetamin által kiváltott társadalmi kötődés károsodását egy monogámos rágcsálófajban. Nati. Acad. Sci. USA Január 19, 2010 107: 1217-1222

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o I. Labirintus,

o Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. szerelő,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schäfer,

o és EJ Nestler

A histon-metil-transzferáz G9a lényeges szerepe a kokain által indukált plaszticitás-tudományban január 8, 2010 327: 213-216

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o Mazei-Robison MS,

o DM Dietz,

o I. Labirintus,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o Clark MS,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o és EJ Nestler

Nukleáris faktor {kappa} B Jelzés szabályozza a neurális morfológiát és a kokain RewardJ-t. Neurosci. Március 18, 2009 29: 3529-3537

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. báró,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o és P. Greengard

Metilfenidát által indukált dendritikus gerincképzés és {Delta} FosB expresszió a nucleus accumbensProc-ban. Nati. Acad. Sci. USA Február 24, 2009 106: 2915-2920

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o és É-i Volkow

A kábítószerrel való visszaélés és a függőség kezelése a büntető igazságszolgáltatási rendszerben: a közegészség és a biztonság javításaJAMA január 14, 2009 301: 183-190

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Firenze,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o és CA Bolanos-Guzman

A {Delta} FosB hatása a Nucleus Accumbensben a természetes jutalmakkal kapcsolatos viselkedésbenJ. Neurosci. Október 8, 2008 28: 10272-10277

o   Absztrakt

o   Teljes szöveg

o   Teljes szöveg (PDF)