A kivonás a FosB / osFosB kifejeződésének különböző mintáit indukálja a külsős svájci egerekben, amelyek érzékenyek és ellenállóak az etanol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációra (2014)

Kulcsszavak

• fosB;
• DeltaFosB;
• Mozdonyérzékenyítés;
• Visszavonás;
• Magatartási variabilitás;
• Egér

1. Bevezetés

A kábítószer-függőséggel kapcsolatos jelenlegi neurobiológiai kutatás kihívása az, hogy megértsük azokat a neuronális plaszticitási mechanizmusokat, amelyek közvetítik a rekreációs céloktól a viselkedés-ellenőrzés elvesztéséig a kábítószer-keresés és a kábítószer-fogyasztás felett. A kábítószer-függőség egyik legfontosabb elmélete, az úgynevezett „függőség sötét oldala” azt sugallja, hogy van egy előrehaladás az impulzivitásról (a pozitív megerősítéssel kapcsolatban) a kompulsivitásra (a negatív megerősítéshez). Ez az előrehaladás egy összeomlott ciklusban a következő állapotokból áll: aggodalom / előrejelzés, túlzott mértékű intoxikáció és megvonás / negatív hatás (Koob és Le Moal, 2005, Koob és Le Moal, 2008 és a Koob és Volkow, 2010). Ebből a forgatókönyvből kezdve a kábítószer-függőség vizsgálata az akut és az elhúzódó absztinencia során felmerülő negatív érzelmi állapotokkal kapcsolatos neurobiológiai mechanizmusokra összpontosított. A függőség „sötét oldala” elmélete szerint úgy tűnik, hogy hosszú idejű és tartós plaszticitási változások lépnek fel az idegi áramkörökben a jutalom korlátozása céljából. Ezek a plaszticitási változások azonban negatív érzelmi állapothoz vezetnek, amely akkor jelentkezik, ha a gyógyszerhez való hozzáférést akadályozzák. Ez a mechanizmus erőteljes motivációs ösztönzőt biztosít a függőség kialakulásához és fenntartásához (Koob és Le Moal, 2005 és a Koob és Le Moal, 2008).

A mozgásszervi szenzibilizáció hasznos állatmodell, azon a tényen alapul, hogy a gyógyszerek szubjektív hatásának növekedése ismételt expozíciójuk során hasonló a gyógyszer által kiváltott stimuláns lokomotoros hatások növekedéséhez (Vanderschuren és Kalivas, 2000 és a Vanderschuren és Pierce, 2010). Noha a mozgásszervi szenzibilizáció nem utánozza a kábítószer-függőséggel kapcsolatos több viselkedést, annak időbeli morfológiai és neurokémiai tulajdonságai párhuzamosak azokkal, amelyek az aktív pihenésről a drogfüggőségre való áttérést vezetik (Robinson és Kolb, 1999, Vanderschuren és Kalivas, 2000 és a Vanderschuren és Pierce, 2010). Hagyományosan, a mozgásszervi szenzibilizációs protokoll három szakaszból áll: beszerzés (ismételt gyógyszer expozíció), megvonási idő és kihívás (új kapcsolat a gyógyszerrel az elvonási időszak után). Sajnos a mozgásszervi szenzibilizációt alkalmazó vizsgálatok többsége csak a megszerzés és a kihívás szakaszában összpontosított, átfedésben az elvonási periódussal.

Jól bebizonyosodott, hogy a visszaélések kábítószerekkel való ismételt kitettsége (Perrotti és munkatársai, 2008) és krónikus stressz (Perrotti és munkatársai, 2004) növeli a fosB / deltafosB transzkripciós faktor expresszióját a kortikolimbikus rendszerben. A FosB / DeltaFosB felhalmozódását ezekben a régiókban feltételezték, hogy központi szerepet játszanak a stressz ellenálló képességében (Berton és munkatársai, 2007 és a Vialou és munkatársai, 2010) és a kokain jutalmazó hatásaival kapcsolatban (Harris és munkatársai, 2007 és a Muschamp és munkatársai, 2012), etanol (Kaste és munkatársai, 2009 és a Li és munkatársai, 2010) és opioidok (Zachariou és munkatársai, 2006 és a Solecki és munkatársai, 2008). Ezért lehetséges, hogy a FosB / DeltaFosB modulálja az etanol által indukált lokomotoros szenzibilizációval összefüggő neuronális plaszticitási eseményeket, valamint a lokomotoros szenzibilizáció megszerzési szakaszát bevonó visszahúzódást.

Figyelemre méltó, hogy vannak egyéni különbségek, amelyeket az aktív pihenésről a kábítószer-függőségre való áttérés során figyeltek meg (Flagel és munkatársai, 2009, George és Koob, 2010 és a Swendsen és Le Moal, 2011). Például a DBA / 2 J egerek hajlamosabbak reagálni az etanol által kiváltott mozgásszenzibilizációra, mint a C57BL / 6 J (Phillips és munkatársai, 1997 és a Melón és Boehm, 2011a). A kinövött svájci egerekben az etanol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció viselkedésbeli variabilitását először a Masur és dos Santos (1988). Ettől kezdve más tanulmányok kimutatták a viselkedésbeli változékonysággal kapcsolatos fontos neurokémiai tulajdonságokat az etanol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció megszerzésében (Souza-Formigoni és munkatársai, 1999, Abrahão és munkatársai, 2011, Abrahão és munkatársai, 2012, Quadros és munkatársai, 2002a és a Quadros és munkatársai, 2002b). Ezek a tanulmányok azonban nem vizsgálták a viselkedésbeli variabilitás hatását a mozgásszervi szenzibilizáció megszerzési szakaszát követő megvonási időszakban. Egy nemrégiben elvégzett vizsgálatunkban laboratóriumunk szignifikáns különbséget írt le az érzékenyített és nem szenzibilizált kitört svájci egerek között az 1 típusú (kannaxinoid) receptor kannabinoid receptor (CB1R) expressziója tekintetében az elvonás során. Ebben a vizsgálatban az szenzibilizált (de nem szenzibilizált egerek) megnövekedett a CB1R expressziója a prefrontalis kéregben, a ventrális tegmentalis területen, az amygdalaban, a striatumban és a hippokampuszban (Coelhoso és munkatársai, 2013).

Tekintettel az etanol által kiváltott mozgásszenzibilizációra vonatkozóan a kinevezett svájci egerek jól megalapozott viselkedési variálhatóságára, és hogy ezt a változékonyságot különálló neurokémiai jellemzők kísérik a későbbi megvonás során, a jelen tanulmány a FosB / DeltaFosB expresszióját vizsgálta érzékeny és nem szenzibilizált egerekben. (18 óra) és 5 napos visszavonás után.

2. Anyag és módszerek

2.1. témák

Hím kinőtt svájci Webster egereket (EPM-1 Colony, São Paulo, SP, Brazília) használtak, amelyeket eredetileg az Albino Swiss Webster vonalból származtak a Federal de São Paulo Egyetem Biológiai és Orvostudományi Állatmodelljeinek Fejlesztési Központjában. . Az egerek 12 hetesek voltak (30–40 g) a vizsgálat kezdetekor. 10 egérből álló csoportokat ketrecekben (40 × 34 × 17 cm) helyeztek el, aprítékkal. A hőmérséklet (20–22 ° C) és a páratartalom (50%) által kontrollált állatkolóniát világos / sötét ciklusban (12/12 óra) tartottuk, a lámpák 07:00 órakor világítottak, egér-chow pellettel és csapvíz-adással libitum, kivéve a tesztelés során. Az egereket legalább 7 napig ezen a tartási körülmények között tartottuk a gyógyszeres kezelés és a viselkedési tesztek megkezdése előtt. Az állatgondozást és a kísérleti eljárásokat az Egyetem Állatgondozási és Használati Etikai Bizottsága által jóváhagyott protokollok szerint (protokollszám: 2043/09) hajtották végre, az állatkísérletekre vonatkozó 2010/63 / EU EU irányelvnek megfelelően (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. Mozdonyérzékenyítés

A lokomotoros szenzibilizáció jegyzőkönyve saját laboratóriumunk korábbi vizsgálatán alapult (Coelhoso és munkatársai, 2013). A protokoll elején minden állatot intraperitoneálisan (ip) injektáltunk fiziológiás sóoldattal, és azonnal teszteltük egy automatizált aktivitás dobozban (Insight, Brazília) 15 percig a bazális mozgás megállapítása érdekében. Két nappal később az állatokat naponta etanollal injektáltuk (2 g / kg, 15% w / v 0.9% NaCl-ban, ip-EtOH csoportban). N = 40) vagy sóoldat (hasonló térfogat, ip, - kontrollcsoport, N = 12), 21 nap alatt. Közvetlenül az 1., a 7., a 14. és a 21. injekció után az állatokat 15 percre az aktivitási ketrecbe helyeztük. Az egyes helyzetekben a vízszintes mozgást viselkedéselemző rendszerrel mértük (Pan Lab, Spanyolország). A várakozásoknak megfelelően ( Masur és dos Santos, 1988 és a Coelhoso és munkatársai, 2013), a viselkedési variabilitás az 21st megszerzésének napján lehetővé teszi, hogy az EtOH-csoportokat az 2-alcsoportokban: EtOH_High (az eloszlás felső 30% -ából vettük) és EtOH_Low-t (az alsó 30% -ból vettük el). terjesztés). Így csak az állatok 60% -át vettük fel az elemzésbe. Ez a stratégia megegyezik az etanol-szenzibilizációs paradigmán belüli egyéni variabilitást vizsgáló vizsgálatokban használtakkal. Masur és dos Santos, 1988, Souza-Formigoni és munkatársai, 1999, Quadros és munkatársai, 2002a, Quadros és munkatársai, 2002b, Abrahão és munkatársai, 2011, Abrahão és munkatársai, 2012 és a Coelhoso és munkatársai, 2013).

A kísérleti csoportokat meghatározó osztályozás után 2 független kísérletet hajtottunk végre az élelmezés-egészségügyi várakozási idő kritériumai szerint: (i) a felvásárlási fázis alá vetett és 18 órás kivonás után feláldozott állatok, és (ii) a gyűjtési fázis alá vetett és leölt állatok 5 napos visszavonás után. Tehát ez a vizsgálat 3 kísérleti csoportot (kontroll, EtOH_High és EtOH_Low) tartalmazott, amelyeket 2 alcsoportra osztottak (18 óra és 5 napos megvonás) (N = 6 alcsoportonként). E két időbeli jel megválasztása az elvonási időszakon belül a FosB és a DeltaFosB expressziójának kinetikai aspektusainak volt köszönhető 18 órás megvonás után (amint azt a vita szakaszban kifejtettük), és 5 napos megvonás után, laboratóriumunk korábbi tanulmányai alapján hogy megvizsgáltak néhány neurokémiai jellemzőt az elvonási periódusra vonatkozóan a mozgásszenzibilizációs paradigmán belül ( Fallopa és munkatársai, 2012 és a Escosteguy-Neto és munkatársai, 2012). Végül a mozgásszenzibilizáció és a FosB / DeltaFosB expresszió közötti korreláció elvégzéséhez kiszámítottuk az egyes állatok mozgásszenzibilizációjának pontszámát a következő képlettel: score = (Locomotion in the 21st day - Locomotion in the 1st day) * 100 / Locomotion in the 1. nap.

2.3. Immunohisztokémia

A megfelelő megvonási időszak után az állatokat mélyen altattuk ketamint (75 mg / kg, ip) és xilazint (25 mg / kg, ip) tartalmazó koktéllal. A szaruhártya reflexének elvesztése után transzkardiálisan perfundáltuk őket 100 ml 0.1 M foszfátpufferoldattal [foszfátpufferolt sóoldat (PBS)], majd 100 ml 4% paraformaldehiddel (PFA). Az agyakat a perfúzió után azonnal eltávolítottuk, 24 órán át PFA-ban tároltuk, majd 30 órán át 48% -os szacharóz / PBS oldatban tartottuk. A soros koronaszelvényeket (30 μm) fagyasztó mikrotóm alkalmazásával vágtuk, és fagyásgátló oldatban tartottuk, amelyet szabadon lebegő festéssel immunhisztokémiai eljárásokban alkalmaztunk.

Az immunhisztokémiához az avidin – biotin – immunoperoxidáz hagyományos technikáját alkalmazták. Az összes kísérleti csoport agyi szakaszait ugyanabba a futtatásba vontuk, 3 percig hidrogén-peroxidázzal (15%) előkezeltük, majd 30 percig PBS-sel mostuk. Ezután az összes szakaszt 30 percen át PBS-BSA-ban tettük ki, 5% -ban, a nem specifikus reakciók elkerülése érdekében. Ezt követően a metszeteket egy éjszakán át inkubáltuk a nyúl anti-FosB / DeltaFosB primer antitesttel (1: 3,000; Sigma Aldrich, St Louis, MO, USA, AV32519 sz. Kat.) PBS-T oldatban (30 ml PBS, 300 μl Triton). X-100). Ezt követően a metszeteket 2 órán át inkubáltuk biotinilezett kecske anti-nyúl IgG szekunder antitestben (1: 600; Vector, Burlingame, CA, USA) szobahőmérsékleten. A metszeteket ezután avidin – biotin komplexzel (Vectastain ABC Standard kit; Vector, Burlingame, CA, USA) kezeltük 90 percig, és nikkel-intenzív diaminobenzidin-reakciónak vetettük alá. A lépések között a metszeteket PBS-ben öblítettük és rotátoron kevertük. A metszeteket zselatinnal bevont tárgylemezekre szereltük, szárítottuk, dehidratáltuk és fedőlemezzel borítottuk.

A következő enkefális régiókat elemeztük: prefrontális kéreg [elülső cinguláris kéreg (Cg1), prelimbikus kéreg (PrL) és infralimbikus kéreg (IL)], motoros kéreg [primer (M1) és másodlagos (M2)], dorzális striatum [ DmS) és dorsolaterális striatum (DlS)], ventrális striatum [nucleus accumbens mag (Acbco) és héj (Acbsh), ventrális pallidum (VP)], hippocampus [Cornus Ammong 1 és 3 piramidikus réteg (CA1 és CA3), granulált gyrus (DG)], amygdala [basolaterális mag (BlA) és központi mag (CeA)], a hipotalamusz ventromedialis magja és a ventrális tegmentális terület [elülső (VTAA) és posterior (VTAP) részek] ( Lát 1. ábra). A számítógéphez csatlakoztatott Nikon Eclipse E200 mikroszkóp segítségével képeket rögzítettünk minden szakaszból × 20-as nagyítással. A képeket .tiff archívumként mentettük a FosB / DeltaFosB immunreaktivitás hátsó elemzéséhez. Az immunreaktív sejteket az ImageJ szoftver (NIH Image, Bethesda, MD, USA) segítségével számláltuk. Az agyrégiókat minden fényképen körvonalazta a The Stereotaxic Mouse Brain Atlas (Franklin és Paxinos, 1997). Mivel a mikroszkóppal készített fotomikrográfiák 2.5 × 10-et képviselnek³ um² 20-szoros nagyításban a FosB / DeltaFosB-jelölt sejtek mennyiségi meghatározását az immunfestő sejtek átlagaként fejezzük ki 2.5 × 10³ um². Az EtOH csoportokban kapott értékeket a kontroll értékekre normalizáltuk, és% -ban fejeztük ki. (Kontroll = 100%).

2.4. Statisztikai analízis

Kezdetben Shapiro – Wilk-et alkalmazták az összes változó eloszlásának normalitására. A viselkedési eredményeket egyirányú ANOVA-val elemeztük ismételt mérés céljából, figyelembe véve a lokomotoros szenzibilizáció 5 periódusát: bazális, 1., 7., 14., 21. és 18. nap. A szövettani eredményeket kétirányú ANOVA-val elemeztük, figyelembe véve a tényezőként: megvonási idő (5 óra és XNUMX nap) és kísérleti csoport (kontroll, EtOH_High és EtOH_Low). A nem paraméteres változókat Z-pontszámokra standardizáltuk az adatok szétszórtságának csökkentése érdekében, majd ezt követően a kétirányú ANOVA-ban alkalmaztuk, amint azt korábban leírtuk. Newman Keuls post-hoc szükség esetén használták. Végül a FosB / DeltaFosB pozitív sejtek és a mozgásszenzibilizáció pontszámai közötti lehetséges összefüggéseket vizsgáltuk. Ezeket az összefüggéseket csak azokra az atommagokra számították ki, ahol statisztikai különbségeket találtak a kísérleti csoportok között. Mivel ezek a különbségek a megvonás 5 napjára korlátozódtak (lásd az eredmények részt), az ezekben az összefüggésekben figyelembe vett FosB / DeltaFosB értékek a megvonás ezen időszakára vonatkoznak. Mivel ezek a különbségek a megvonás 5 napjára korlátozódtak (lásd az eredmények fejezetet), az ebben a korrelációban figyelembe vett FosB / DeltaFosB értékek a megvonásnak erre a konkrét idejére utalnak. A szignifikancia szintet 5% -ban határozták meg (p <0.05).

3. Eredmények

3.1. Mozdonyérzékenyítés

Az ANOVA ismételt méréseknél jelentős különbségeket tárt fel a csoportfaktorban [F_(2,32) = 68.33, p <0.001], a protokoll időtartama alatt [F_(4,128) = 9.13, p <0.001], és a közöttük lévő interakció [F_(8,128) = 13.34, p <0.001]. A bazális mozgásban nem volt különbség, és mindkét EtOH csoport hasonlóan növekedett a mozgásban a megszerzés első napján a kontroll csoporthoz képest (p <0.01). Az EtOH_High (de nem EtOH_Low) a mozgásszervi aktivitás progresszív növekedését mutatta az akvizíció fázisában (p <0.01 a kontroll és az EtOH_Low csoportokhoz viszonyítva, a felvétel utolsó napján; p <0.01 a mozgásszervi aktivitáshoz viszonyítva a megszerzés első napján) ( 2. ábra). Ezek az adatok megerősítették az eredeti tanulmány eredményeit ( Masur és dos Santos, 1988) és az előző jelentésünkből ( Coelhoso és munkatársai, 2013) az etanol által indukált mozgásszervi szenzibilizációnak kitett külsős svájci egerek viselkedési variabilitásáról.

3.2. FosB / DeltaFosB kifejezés

A FosB / DeltaFosB immunreaktivitás szemléltető fotomikrográfiáját a 3. ábra és a normalizált értékek a 4. ábra, 5. ábra, 6. ábra és a 7. ábra. A kétirányú ANOVA szignifikáns különbséget észlelt az M1, az M2, a DmS, a DlS, az Acbco, az Acbsh, a VP és a VTA között (a FosB / DeltaFosB immunreaktivitás nem normalizált értékei és az összes struktúra statisztikai elemzése tekintetében) Táblázat Suppl1 és a Asztal 1, illetve). Azokban a struktúrákban, ahol statisztikai különbségek voltak megfigyelhetők, a FosB / DeltaFosB expresszió négy különböző mintázata volt. Az elsőben, amelyet M1-ben és M2-ben figyeltünk meg, az Etan_High csoportban csak az EtOH_High csoportban nőtt a FosB / DeltaFosB expresszió az etanol kivonásának ötödik napján (összehasonlítva az EtOH_High értékekkel a megvonás 18. órájában, valamint a kontroll és EtOH_Low csoportok az elvonás 5 napján) (lásd 4. ábra). A második mintában, amelyet a VTAA-ban figyeltünk meg, a FosB / DeltaFosB expresszió csak az EtOH_Low csoportban nőtt az etanol visszavonásának 5. napján (összehasonlítva az EtOH_Low értékekkel a megvonás 18. órájában, valamint a kontroll csoporthoz a megvonás 5. napján). ) (lát 5. ábra). A harmadik mintában, amelyet a DmS, az Acbco és az Acbsh esetében figyeltünk meg, a FosB / DeltaFosB expresszió növekedett az etanol visszavonásának 5. napján mind az EtOH_High, mind az EtOH_Low csoportokban (összehasonlítva a megfelelő értékekkel a 18 órás kivonásnál), azonban csak az EtOH_Low csoport különbözött a kontroll csoporttól (lásd 6. ábra). Végül, a negyedik mintában, amelyet DlS és VP esetében figyeltünk meg, a FosB / DeltaFosB expresszió az etanol visszavonásának 5. napján nőtt mind az EtOH_High, mind az EtOH_Low csoportokban (összehasonlítva a megfelelő értékekkel a megvonás 18. órájában), bár ez a növekedés statisztikailag kifejezettebb az EtOH_Low-ban, mint az EtOH_High csoportban, és csak az EtOH_Low csoport különbözött a kontroll csoporttól (lásd 7. ábra).

Annak igazolására, hogy a FosB / DeltaFosB expresszió változásai a visszavonás, és nem az etanol expozíció miatt következtek be, a fent említett magokban az xNUMXth kivonás napján korrelációt tapasztaltunk a lokomotoros szenzibilizáció és a FosB / DeltaFosB immunjelölt sejtek között (M5, M1, Acbco, Acbsh, DmS, DlS, VP, VTAA). Amint az várható volt, nem volt szignifikáns összefüggés e magok bármelyikével (M2 - r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 - r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco - r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh - r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS - r² = 0.015880, p = 0.463960; DlS - r² = 0.023991, p = 0.914182; Alelnök - r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA - r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Vita

A jelen vizsgálatban megfigyelt eredmények arra utalnak, hogy a FosB / DeltaFosB megnövekedett expressziója az etanol által indukált mozgásszervi szenzibilizációs paradigmában valószínűleg inkább a visszavonáshoz, mint a krónikus hatóanyag-expozícióhoz kapcsolódik. Azonban a mozgásszervi érzékenység kialakulásában a viselkedésbeli variabilitás a FosB / DeltaFosB expressziójának különböző mintáit kísérte a megvonás során. A motoros kéreg, a ventrális tegmentális terület és a striatum szerepe a lokomotoros szenzibilizációs paradigma megszerzésében és expressziójában jól ismert (Vanderschuren és Pierce, 2010). Továbbá a mezolimbikus útvonal deregulációja az elvonási időszak egyik központi neurobiológiai jellemzője, valamint a kiterjesztett amygdala kialakulása (Koob és Le Moal, 2005 és a Koob és Le Moal, 2008). Azonban csak néhány tanulmány vizsgálta a mozgásszervi szenzibilizációs paradigma visszavonási időszakát. Eredményeink ezen időszak alatt érdekes változásokat tapasztaltak a motoros kéregben, a ventrális tegmentalis területen és a striatumban a FosB / DeltaFosB expresszióban.

A FosB cDNS a 33, 35 és 37 kDa fehérjék expresszióját kódolja. Az akut ingerrel való expozíció erős 33 és diszkrét 35 és 37 kDa Fos fehérje indukciót eredményez. Ennek következtében akut aktiváció esetén az uralkodó FosB expresszió 33 kDa-val (McClung és munkatársai, 2004 és a Nestler, 2008). Van még egy figyelemre méltó különbség ezek között a fehérjék között: csak 35–37 kDa fehérjék nagyon stabil izoformák. E magas stabilitás miatt a FosB ezek a csonka formái, más néven DeltaFosB, felhalmozódnak az agyban, és nagy mértékben kifejeződnek krónikus ingerekre, például pszichotróp gyógyszeres kezelésekre, krónikus elektrokonvulzív rohamokra és stresszre adott válaszként (Kelz és Nestler, 2000, Nestler és munkatársai, 2001 és a McClung és munkatársai, 2004). Ennek következtében a DeltaFosB-t tartós molekuláris kapcsolónak tekintették, hogy közvetítsék a tartós neurális és viselkedési plaszticitás formáit. Érdekes, hogy az FosB-t és a DeltaFosB-t differenciálisan expresszáló egérvonalakat használó elegáns tanulmány azt mutatta, hogy a FosB elengedhetetlen a stressztűrés fokozásához, és semlegesíti a pszichostimuláns által okozott lokomotoros szenzibilizáció és a DeltaFosB felhalmozódása közötti kapcsolatot (Ohnishi és munkatársai, 2011). Ezért mindkét fehérje fontos szerepet játszhat a jelen vizsgálatban alkalmazott kísérleti protokollban. Figyelemre méltó, hogy az alkalmazott FosB antitest mind a FosB, mind a DeltaFosB felismeri. Mivel a FosB az akut inger után 6 órán belül az alapszintre csökken (Nestler és munkatársai, 2001) és a DeltaFosB az ingerek ismételt expozíciója után felhalmozódik, úgy döntöttünk, hogy az állatokat 18 órával a felvételi fázis után feláldozzuk, hogy elkerüljük az etanolos kezelés FiaB expresszióval szembeni esetleges torzulásait. Mindazonáltal, hogy technikailag pontosak legyünk, a jelen tanulmányban FosB / DeltaFosB kifejezésként fogunk hivatkozni. Fontos megjegyezni, hogy ezt a stratégiát más vizsgálatokban is alkalmazták, beleértve azokat is, amelyek ugyanazt az itt leírt primer antitestet használták (Conversi és munkatársai, 2008, Li és munkatársai, 2010, Flak és munkatársai, 2012 és a García-Pérez és munkatársai, 2012). Következésképpen ezeken a kísérleti korlátokon kívül a DeltaFosB neuronális plaszticitásában betöltött szerepét figyelembe véve megvitatjuk eredményeinket.

Megállapították, hogy a krónikus hatóanyag-expozíció növeli a FosB / DeltaFosB expressziót az agy számos régiójában (Nestler és munkatársai, 2001 és a Perrotti és munkatársai, 2008). Érdekesség, hogy a jelen tanulmányban sem az etanol-szenzibilizált, sem az etanol-szenzibilizálatlan egerek nem különböztek a krónikus sóoldattal kezelt egerektől a FosB / DeltaFosB-expresszió tekintetében 18 órával az akvizíció után. Továbbá nem volt szignifikáns összefüggés a FosB / DeltaFosB expresszió és a mozgásszenzibilizáció pontszáma között. Ez az eltérés legalább részben a kísérleti protokollban talált eltérésekkel magyarázható. Például, figyelembe véve az etanol-expozíciót, két tanulmányban a két palack nélküli választási paradigmát alkalmazták 15 szakaszos ivás alkalmával (Li és munkatársai, 2010) vagy táplálkozási szempontból teljes folyékony étrend, amelyet automatikusan adnak be 17 nap alatt (ahol az állatok etanolt fogyasztanak 8–12 g / kg / nap dózisban) (Perrotti és munkatársai, 2008). Egy másik tanulmányban, bár a szerzők a krónikus kezelésre utalnak, a protokoll csak 4 etanol-expozíciókból állt (Ryabinin és Wang, 1998). Tehát a másutt használt protokollok teljesen eltérnek az itt használtaktól, amelyek 21 napos kezelésből álltak, ahol egy kísérletező napi etanol-injekciókat adott be. E különbségek ellenére számos olyan tanulmány létezik, amely intraperitoneális injekciókat tartalmaz, amelyek a pszichostimulánsok által kiváltott mozgásszenzibilizációs protokollok után a FosB / DeltaFosB expressziójának növekedését jelentik (Brenhouse és Stellar, 2006, Conversi és munkatársai, 2008 és a Vialou és munkatársai, 2012) és opioidok (Kaplan és munkatársai, 2011). Azonban ezekben a vizsgálatokban a lokomotoros szenzibilizációs protokollok sokkal kevesebbet tartalmaznak, mint az 21 hatóanyag-expozíció, és néhányukban a gyógyszert szakaszos módon adták be. Ezzel ellentétben a mi protokollunkban a 21 napi etanolos injekciókat tartalmazó korábbi vizsgálatokban leírt kezelést alkalmaztuk.Masur és dos Santos, 1988, Souza-Formigoni és munkatársai, 1999, Quadros és munkatársai, 2002a, Quadros és munkatársai, 2002b, Abrahão és munkatársai, 2011 és a Abrahão és munkatársai, 2012). Bizonyíték van arra, hogy bár a krónikus kokain-adagolás elősegíti a DeltaFosB expressziójának felhalmozódását a sejtmagban, ez elősegíti a DeltaFosB mRNS indukciójának toleranciáját mind a ventrális, mind a dorsalis striatumban (Larson és munkatársai, 2010). Ezért feltételeztük, hogy a kísérleti csoportok közötti különbségek hiánya a felvételi fázisban a FosB / DeltaFosB indukcióval szembeni toleranciának tudható be, mivel a jelen protokollban a pszichostimuláns és az opioidokhoz használt periódusokhoz képest nagyobb a felvételi szakasz. más tanulmányokban.

A knockout és transzgenikus egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a FosB mutáns egerek fokozott viselkedési választ kaptak a kokainra, mint például a stimuláns lokomotoros hatásai és a kondicionált hely preferencia. Ezen túlmenően a mutáns egerekben mind a bazális, mind a kokainindukálható DeltaFosB expressziója hiányzik (Hiroi és munkatársai, 1997). Ezzel szemben a DeltaFosB indukálható túlexpressziójával rendelkező transzgenikus egerek fokozott érzékenységet mutatnak a kokain és a morfin előnyös hatásai ellen (Muschamp és munkatársai, 2012). Ezek az eredmények közvetlen bizonyítékot szolgáltattak a DeltaFosB és a jutalmazó folyamat szoros összefüggésére. Az ismétlődő hatóanyag-expozíción kívül a krónikus stressz a kortikoszimmetrikus áramkörökben is növeli a DeltaFosB expressziót (Perrotti és munkatársai, 2004). Érdekes módon a DeltaFosB-t túlzottan expresszáló transzgenikus egerek kevésbé érzékenyek a kappa-opioid agonista pro-depresszív hatásaira, amelyekről ismert, hogy dysphoriát és stresszszerű hatásokat okoznak rágcsálókban (Muschamp és munkatársai, 2012). Tehát a jutalmazási folyamat mellett a DeltaFosB kulcsszerepet játszik a jelenségek érzelmi vonatkozásaiban is. Ebben a forgatókönyvben a megvonás a FosB / DeltaFosB expresszióját is kiválthatja, mivel a stressz a gyógyszer megvonásának kulcsfontosságú eleme. Ez a perspektíva összhangban van eredményeinkkel, mivel a FosB / DeltaFosB expresszió és a szenzibilizáció pontszámai között nincs összefüggés, továbbá a FosB / DeltaFosB expresszió növekedését csak a megvonás ötödik napján figyeltük meg.

Érdekes, hogy egyes struktúrákban FosB / DeltaFosB növekedést tapasztaltak mind az EtOH_High, mind az EtOH_Low csoportban, bár kifejezőbbek voltak az előző csoportban, ami arra utal, hogy ezek a növekedések különböző hatásfüggőek lehetnek intenzitásuk szerint. Ez a hipotézis a FosB / DeltaFosB számos különálló funkcionális szerepével magyarázható. Például a kokainnak krónikusan kitett patkányok nőttek a DeltaFosB expressziójában a nukleáris accumbensben a megvonási időszak alatt, a hatás pozitívan korrelált a kokain preferenciával, de negatívan az újdonság preferenciával. Továbbá a visszavonás során fellépő stressz növeli a pszichostimulánsok viselkedési válaszát a deltaFosB expressziójának növelésével a kortikolimbikus neuronokban (Nikulina és munkatársai, 2012). Tehát a DeltaFosB megjósolhatta az elhúzódó visszavonás során előforduló hedonikus feldolgozás diszregulációját (Marttila és munkatársai, 2007). Másrészről, mind a stressz ellenálló képesség, mind az antidepresszáns válaszok a DeltaFosB magasabb expressziójához kapcsolódnak a striatumban (Vialou és munkatársai, 2010). Ezért azt feltételezzük, hogy az EtOH_High-ben a FiatB / DeltaFosB megnövekedett striatumon növelte az etanol jutalmazó hatását, ami nagyobb érzékenységet eredményez a későbbi gyógyszer-expozíciókra. A másik oldalon az EtOH_Low csoportban megfigyelt FosB / DeltaFosB intenzívebb növekedése csökkentette volna a dysphoria és a stresszhatások iránti érzékenységet, minimalizálva a későbbi hatóanyag-expozíció negatív megerősítő hatásait, és ennek következtében nagyobb ellenállást magyarázhatott ebben csoport. Érdekes, hogy ez a paradoxon neurokémiai alapja volt. Például a FosB-t túlzottan expresszáló transzgenikus egerek közepesen gerinc GABAerg neuronokban, a nukleáris accumbensekben megnövekedett szintje volt mind a mu-, mind a kappa-opioid receptoroknak (Sim-Selley és munkatársai, 2011), és ezek a receptorok növelik és gátolják a mezolimbikus tónust (Manzanares és munkatársai, 1991 és a Devine és munkatársai, 1993). Továbbá a sejttípus-expresszió drasztikusan megváltoztathatja a megnövekedett FosB / DeltaFosB funkcionális következményeit is. Egy elegáns vizsgálatban a D1- vagy D2-expresszáló deltaFosB-t túlzottan expresszáló egerekben az accumbens sejtek kimutatták, hogy a D1- (de nem a D2-) neuronokban a DeltaFosB fokozza a kokainra adott viselkedési válaszokat (Grueter és munkatársai, 2013).

Érdekes módon a motoros kéreg tekintetében csak az EtOH_High csoportban nőtt a FosB / DeltaFosB expresszió, és ez a kivonás 5. napjára korlátozódott. A megvonás 18 órás növekedésének hiánya a krónikus etanolos expozíció után a FosB / DeltaFosB expresszió lehetséges tolerancia mechanizmusával magyarázható ebben a régióban. Eredményeink arra utalnak, hogy az elvonási időszak alatt aktív neurokémiai változások vannak a motoros kéregben, annak ellenére, hogy ebben az időszakban az állatokat nem manipulálták. Ez érdekes, mert ez a plaszticitás legalább részben szerepet játszhat a mozgásszenzibilizáció fenntartásában. Noha a több napos megvonás utáni tartós hiperlokomóziót itt nem vizsgálták, számos tanulmány létezik, köztük a laboratóriumunkból származó korábbi vizsgálatok is, amelyek azt mutatják, hogy az érzékenyített (de nem szenzibilizálatlan) egerek fokozottan mozogtak, ha adott elvonási időszak után etanollal kezelték őketMasur és dos Santos, 1988, Souza-Formigoni és munkatársai, 1999, Quadros és munkatársai, 2002a, Quadros és munkatársai, 2002b, Abrahão és munkatársai, 2011, Abrahão és munkatársai, 2012, Fallopa és munkatársai, 2012 és a Coelhoso és munkatársai, 2013).

Végül figyelemre méltó, hogy csak az EtOH_Low csoport emelkedett FosB / DeltaFosB expressziót mutatott a ventrális tegmentalis terület elülső (de nem hátsó) részében. Ezek a részek különálló előrejelzésekkel és neurokémiai profilokkal rendelkeznek, és a jutalmazási folyamatban való részvételük több tényezőtől függ (Ikemoto, 2007). Például a patkányoknak az etanol önadagolása összefügg a hátsó, de nem a ventrális tegmentális terület ventrális részével (Rodd-Henricks és munkatársai, 2000 és a Rodd és munkatársai, 2004). Továbbá az endokannabinoid rendszer, valamint a GABA-A, a dopaminerg D1-D3 és a szerotoninerg 5HT3 receptorok fontos szerepet játszanak az etanol-kereső viselkedésben (Linsenbardt és Boehm, 2009, Rodd és munkatársai, 2010, Melón és Boehm, 2011b és a Hauser és munkatársai, 2011). Azonban a GABA-B a ventrális tegmentális terület elülső részén fontos a jutalmazás szempontjából.Moore és Boehm, 2009) és stimuláló mozgásszervi hatásai (Boehm és munkatársai, 2002) etanol. Továbbá az elülső részen lévő kolinerg nikotinreceptorok részt vesznek az etanol által indukált megnövekedett dopaminszintekben (Ericson és munkatársai, 2008). Ezért, függetlenül ezeknek a részeknek az eltérő profiljától, lehetséges, hogy az EtOH_Low csoportban az elülső részekben tapasztalt változások kapcsolódhatnak a jutalmazó folyamathoz. A krónikus kokain, de nem krónikus morfin vagy krónikus stressz-expozíció növeli a DeltaFosB-t a ventrális tegmentális területen, különösen a gamma-aminovajsav (GABA) sejtpopulációban (Perrotti és munkatársai, 2005). Ez a tény megmagyarázhatja a FosB / DeltaFosB normál szintjét az EtOH_High egerek ventrális tegmentális részében tapasztalt visszavonás során, függetlenül attól, hogy ebben az időszakban milyen nagy stressz tapasztalat volt. Ezen túlmenően, ezek az adatok legalább részben igazolják azt a hipotézist, hogy a FosB / DeltaFosB expresszió növekedése az elvonás során EtOH_Low-ban adaptív válaszként jellemezhető.

Figyelemre méltóak a rekreációs célú felhasználástól a kábítószer-függőséghez való átmenet során megfigyelt egyedi különbségek (Flagel és munkatársai, 2009, George és Koob, 2010 és a Swendsen és Le Moal, 2011). Ennek következtében elengedhetetlen az egyéni variabilitással kapcsolatos neurobiológiai jellemzők tanulmányozása. A viselkedési szenzibilizáció olyan állatmodell, amelyet a kábítószer-függőség neurobiológiai jellemzőinek vizsgálatára használnak. Ennek a modellnek az alapja, hogy a gyógyszerek szubjektív hatásai ismétlődő expozíciójuk során növekednek. A megszerzés után a mozgásszervi szenzibilizáció tartós, és közvetlen összefüggésben van a mesolimbikus útvonal morfológiai és neurokémiai változásaival, valamint számos érzelmi és motoros viselkedéssel kapcsolatos encephalic atommaggal.Robinson és Kolb, 1999 és a Vanderschuren és Pierce, 2010). Egy úttörő tanulmány, amelyet a Masur és dos Santos (1988) kimutatták, hogy a viselt svájci egerekben az etanol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációval szemben nagy viselkedési variabilitás tapasztalható. Ettől kezdve más tanulmányok fontos összefüggést mutattak ki a neurokémiai jellemzők és a viselkedési variabilitás között, főként a dopaminerg szerekkel kapcsolatosan.Abrahão és munkatársai, 2011, Abrahão és munkatársai, 2012 és a Souza-Formigoni és munkatársai, 1999) és a glutamatergikus rendszerek (Quadros és munkatársai, 2002a és a Quadros és munkatársai, 2002b). Továbbá laboratóriumunk korábbi vizsgálata az etanol által indukált mozgásszervi szenzibilizációs paradigma alkalmazásával azt mutatta, hogy az érzékenyített (de nem szenzitizált) egerek figyelemre méltó növekedést mutattak az 1 (CB1R) kannabinoid receptoránál az elvonási időszak alatt (Coelhoso és munkatársai, 2013). Itt azonosítottuk a FosB / DeltaFosB expresszió különböző mintáit az EtOH_High és az EtOH_Low csoportok közötti kivonás során.

Összefoglalva, az etanol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció viselkedési fázisában megfigyelt viselkedési variabilitást az idegrendszeri elváltozás ideje alatt különálló neuronális plaszticitás kíséri. Érdekes módon az eredmények azt sugallják, hogy a FosB / DeltaFosB expresszió különböző mintái érzékenyített és nem szenzitizált egerekben inkább a megvonási időszakhoz kapcsolódnak, nem pedig a krónikus hatóanyag-expozícióhoz, valószínűleg a gyógyszer által kiváltott FosB / DeltaFosB transzkripció toleranciája miatt.

Az alábbiakban az ehhez a cikkhez kapcsolódó kiegészítő adatok találhatók.

Referenciák

• Nikulina és munkatársai, 2012
• EM Nikulina, MJ Lacagnina, S. Fanous, J. Wang, RP Hammer Jr.
• Az időszakos társadalmi vereség feszültsége fokozza a mezokortikolimbikus ΔFosB / BDNF ko-expressziót, és tartósan aktiválja a kortikosztegális neuronokat: a pszichostimulánsok sebezhetőségére gyakorolt ​​hatás
• Neurotudomány, 212 (2012), 38 – 48
• Cikk

  |

   PDF (1552 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (12)
•  
• Vialou és munkatársai, 2012
• V. Vialou, J. Feng, AJ Robison, SM Ku, D. Ferguson, KN Scobie, és mtsai.
• A αFosB kokainindukciójához mind a szérum válasz faktor, mind a cAMP válaszelem kötő fehérje szükséges
• J Neurosci, 32 (2012), 7577 – 7584
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (17)
• Vanderschuren és Pierce, 2010
• LJ Vanderschuren, RC Pierce
• Szenzibilizációs folyamatok a kábítószer-függőségben
• Curr Top Behav Neurosci, 3 (2010), 179 – 195.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (53)
• Vanderschuren és Kalivas, 2000
• LJ Vanderschuren, PW Kalivas
• A dopaminerg és glutamaterg transzmisszió megváltozása a viselkedési érzékenység indukciójában és expressziójában: a preklinikai vizsgálatok kritikus áttekintése
• Pszichofarmakológia (Berl), 151 (2000), 99 – 120.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (884)
• Swendsen és Le Moal, 2011
• J. Swendsen, M. Le Moal
• Egyéni sebezhetőség a függőség ellen
• Ann NY Acad Sci, 1216 (2011), 73 – 85.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (35)
• Souza-Formigoni és munkatársai, 1999
• ML Souza-Formigoni, EM De Lucca, DC Hipólide, SC Enns, MG Oliveira, JN Nobrega
• Az etanol stimuláló hatására gyakorolt ​​szenzibilizáció az agyi D2 receptor kötődés lokalizált növekedésével jár
• Pszichofarmakológia, 146 (1999), 262 – 267.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (54)
• Solecki és munkatársai, 2008
• W. Solecki, T. Krowka, J. Kubik, L. Kaczmarek, R. Przewlocki
• A fosB szerepe a morfin jutalommal és térbeli memóriával kapcsolatos viselkedésekben
• Behav Brain Res, 190 (2008), 212 – 217.
• Cikk

  |

   PDF (328 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (7)
• Sim-Selley és munkatársai, 2011
• LJ Sim-Selley, MP Cassidy, A. Sparta, V. Zachariou, EJ Nestler, DE Selley
• Az ΔFosB túlzott expresszió hatása az opioidra és a kannabinoid receptor által közvetített jelátvitelre a sejtmagban.
• Neurofarmakológia, 61 (2011), 1470 – 1476.
• Cikk

  |

   PDF (446 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (10)
• Ryabinin és Wang, 1998
• AE Ryabinin, YM Wang
• Az ismételt alkohol beadása különböző módon befolyásolja a c-Fos és FosB fehérje immunreaktivitását DBA / 2 J egerekben
• Alkohol Clin Exp Res, 22 (1998), 1646 – 1654.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (33)
• Rodd-Henricks és munkatársai, 2000
• ZA Rodd-Henricks, DL McKinzie, RS Crile, JM Murphy, WJ McBride
• Regionális heterogenitás az etanol intrakraniális önbevitelére a női Wistar patkányok ventrális tegmentális területén belül
• Pszichofarmakológia (Berl), 149 (2000), 217 – 224.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (130)
• Rodd és munkatársai, 2010
• ZA Rodd, RL Bell, SM Oster, JE Toalston, TJ Pommer, WJ McBride, és mtsai.
• A szerotonin-3 receptorok a hátsó ventralis tegmentalis területen szabályozzák az alkohol-preferáló (P) patkányok etanol önadagolását
• Alkohol, 44 (2010), 245 – 255
• Cikk

  |

   PDF (604 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (19)
• Rodd és munkatársai, 2004
• ZA Rodd, RI Melendez, RL Bell, KA Kuc, Y. Zhang, JM Murphy, és mtsai.
• Az etanol intrakraniális önadagolása a hím Wistar patkányok ventrális tegmentális területén: a dopamin neuronok bevonásának bizonyítéka
• J Neurosci, 24 (2004), 1050 – 1057
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (111)
• Robinson és Kolb, 1999
• TE Robinson, B. Kolb
• A dendritek és a dendrites tüskék morfológiájának megváltozása a magban az obumbensben és a prefrontális kéregben amfetamin vagy kokain ismételt kezelése után
• Eur J Neurosci, 11 (1999), 1598 – 1604.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (427)
• Quadros és munkatársai, 2002b
• IM Quadros, JN Nóbrega, DC Hipolide, EM de Lucca, ML Souza-Formigoni
• Az etanol-szenzibilizáció differenciális hajlama nem kapcsolódik a D1 receptorokhoz vagy a dopamin transzporterek megváltozott kötéséhez az egér agyában
• Addic Biol, 7 (2002), 291 – 299
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (21)
• Quadros és munkatársai, 2002a
• IM Quadros, DC Hipólide, R. Frussa Filho, EM De Lucca, JN Nóbrega, ML Souza-Fomigoni
• Az etanol szenzibilizációval szembeni rezisztencia fokozott NMDA receptor kötődéssel jár az egyes agyterületeken
• Eur J. Pharmacol, 442 (2002), 55 – 61
• Cikk

  |

   PDF (128 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (36)
• Phillips és munkatársai, 1997
• TJ Phillips, AJ Roberts, CN Lessov
• Viselkedési érzékenység az etanolra: a stressz genetikája és hatása
• Pharmacol Biochem Behav, 57 (1997), 487 – 493.
• Cikk

  |

   PDF (186 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (101)
• Perrotti és munkatársai, 2008
• LI Perrotti, RR Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Maze, S. Yazdani, és mtsai.
• A DeltaFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerek által
• Synapse, 62 (2008), 358 – 369
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (79)
• Perrotti és munkatársai, 2004
• LI Perrotti, Y. Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L. Monteggia, RS Duman, és mtsai.
• A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után
• J Neurosci, 24 (2004), 10594 – 10602
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (148)
• Perrotti és munkatársai, 2005
• LI Perrotti, CA Bolaños, KH Choi, SJ Russo, S. Edwards, PG Ulery, és mtsai.
• A pszichostimuláns kezelés után a DeltaFosB felhalmozódik a ventrális tegmentális terület hátsó hátsó GABAerg sejtpopulációjában.
• Eur J Neurosci, 21 (2005), 2817 – 2824.
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (85)
• Ohnishi és munkatársai, 2011
• YN Ohnishi, YH Ohnishi, M. Habad, H. Nomaru, K. Yamazaki, Y. Tominaga, és mtsai.
• A FosB elengedhetetlen a stressztűrés fokozásához, és antagonizálja a mozgásszervi érzékenységet az ΔFosB által
• Biol Psychiatry, 70 (2011), 487 – 495.
• Cikk

  |

   PDF (2016 K)

  |

  Felvétel megtekintése a Scopus-ban

   | 

  Cikkek idézése (13)
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

• Vialou és munkatársai, 2010
• V. Vialou, AJ Robison, QC Laplant, HE Covington III, DM Dietz, YN Ohnishi, és mtsai.
• A DeltaFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti
• Nat Neurosci, 13 (2010), 745 – 752
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (141)
•  
• Zachariou és munkatársai, 2006
• V. Zachariou, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, MP Cassidy, MB Kelz, és mtsai.
• A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban
• Nat Neurosci, 9 (2006), 205 – 211
• Felvétel megtekintése a Scopus-ban

  |

  Teljes szöveg a CrossRef-en keresztül

   | 

  Cikkek idézése (138)

•  
• Levelező szerző: Rua Cesário Mota Jr, 61, 12 andar, São Paulo, SP 01221-020, Brazília. Tel./fax: + 55 11 33312008.
• 1
• Ezek a szerzők egyaránt részt vettek a jelen tanulmányban.