HÍREK és nézetek
19. december 2018.
A kémiai kábítószer-függőség agyáramlásait azonosították
Egy egerekkel végzett tanulmány azonosítja az agyi adaptációt, amely a kábítószer-függőséggel kapcsolatos kényszeres viselkedés alapját képezi, és amely magyarázhatja, hogy egyes kábítószer-használók miért viselnek kényszerítőt, míg mások nem.
Az erőszakos gyógyszerek bonyolult farmakológiai hatással bírnak, amelyek sok változást válthatnak ki az agy működésében. Ezeknek a hatásoknak az egyikét, a dopamin neurotranszmitterét felszabadító idegsejtek közvetlen vagy közvetett aktiválódását az összes visszaélésszerű gyógyszer közös, és régóta feltételezik, hogy hozzájárul a függőség kialakulásához. Írás Természet, Pascoli és mtsai.1 jelentés a dopamin neuronok ismételt aktiválása által kiváltott neurobiológiai mechanizmusokról, amely magyarázhatja, hogy egyes kábítószer-használók miért keresnek jutalmat negatív következmények ellenére - egyfajta kényszeres viselkedés, amely meghatározza az emberi függőség2.
A szerzők optogenetikai megközelítést alkalmaztak arra, hogy utánozzák az agy dopamin rendszereinek visszaélésszerű gyógyszereket: egy optikai szálon átjuttatott lézerfényt használtak a dopamin neuronok aktiválására a géntechnológiával módosított egerek agyának ventrális testmentalumában (VTA). Az egerek magukat közvetlenül stimulálhatják ezeket az idegsejteket egy kar megnyomásával, és ezt a műveletet lelkesen végezték el egy napi 40 perces tesztelési periódus alatt, szinte 2 héten keresztül.
A következő napokban az egerek véletlenszerűen rövid villamos sokkot kaptak lábukra a kart nyomógombok egyharmadán. Ebben az állapotban való viselkedésük érdekes variabilitást mutatott: az egerek (úgynevezett lemondók) 40% -a jelentősen csökkentette a kar megnyomásának gyakoriságát, amikor lábütéseket adtak (1a ábra), míg a fennmaradó 60% (üldözők) hajlandóak voltak fájdalmas fájdalmakat kapni. büntetés a dopamin neuronok önstimulációjának lehetőségéért (1b ábra). Ahogyan ezek a szerzők már korábban megmutatták3, a kitartó egerek modellt nyújtanak a tartós drogfogyasztásra a negatív következmények ellenére, és párhuzamosan alkotják azon emberi kábítószer-használók alcsoportját, akiknek kábítószer-fogyasztása kényszerítővé válik.
1. Ábra A dopamin neuronok kényszeres aktiválása az agyban. Pascoli tanulmányában et al.1, az egerek egy kart nyomtak meg, hogy a dopamint felszabadító idegsejteket aktiválják az optikai szál által vezetett lézersugár továbbításával. Ezek az idegsejtek, amelyek a ventrális tegmental területről (VTA) az agy ventrális striatumjáig terjednek, jutalommal járnak. a, Egyes egerek, úgynevezett lemondók, csökkentik a kar nyomó viselkedését, amikor a lábukra fájdalmas áramütés társult. Az orbitofrontalis kéreg (OFC) idegsejtjei közötti, a dorsalis striatumra kinyúló kapcsolatok erőssége ezekben az egerekben alacsony volt. b, Más egerek, akiket kitartóknak neveztek, a büntetés ellenére továbbra is nyomják meg a kart - ez a kényszeres viselkedés jellemzõje. Ezekben az egerekben erősebbek voltak az OFC és a hátsó striatum közötti idegi kapcsolatok, mint a lemondóknál. Amikor a szerzők gyengítették ezeket a kapcsolatokat a kitartó egerekben, az állatok kényszeres viselkedése csökkent (nem ábrázolva).
A szerzők ezt követően megpróbálták meghatározni, mi különbözik az üldözők és a lemondók agyától. Valós időben meghatározták a különböző agyi területeket összekötő neuronok aktivitását, hogy meghatározzák, mely hálózatok aktívak, amikor az egerek megnyomják a kart. A kommunikáció az orbitofrontalis kéreg (OFC), a döntéshozatalban részt vevő terület, és az önkéntes fellépésben részt vevő hátsó striatum között fokozódott az egerek karjának megnyomása előtt, akik hajlandóak voltak sokkot elérni a dopamin önstimulációval együtt. Ennek a neurális útnak az optogenetikus gátlása a kitartó egereket lemondó egerekké változtatta. Ez a megállapítás azt mutatja, hogy az OFC-ből a háti striatumba kinyúló idegsejtek fokozott aktivitása volt szükséges a dopamin neuronok kényszeres aktiválásának e formájához.
Ez a viselkedési váltás azonban csak átmeneti volt: amikor az optogenetikus gátlást kikapcsoltuk, a kényszeres viselkedés folytatódott a kitartó egerekben. A szerzők azt állították, hogy az OFC-t és a háti striatum neuronokat összekötő szinapszis - a neuronok közötti csomópontok - tartós változása a dopamin idegsejtek több napos önstimulációjának eredményeként merülhet fel. Ha ezek a változások csak kitartó egerekben fordulnak elő, ez magyarázza tartós kényszeres viselkedésüket.
Ha ez a hipotézis igaz, akkor az OFC és a háti striatum idegsejtek közötti szinaptikus kapcsolatok erősségének nagyobbnak kell lennie az üldözőkben, mint a lemondókban, lehetővé téve az OFC neuronok által a dorsalis striatum neuronok jobb aktiválását. Valójában Pascoli és mtsai. Ezután megmutatta, hogy az OFC idegsejtek és a hátsó striatum neuronok közötti szinapszisok ereje megnövekedett a kitartó egerekben (1. ábra). A lemondók, valamint azok az egerek, amelyek még soha nem voltak kitéve a kísérleti berendezésnek, és az egerek, amelyek sokkot kaptak, de nem engedték meg a kart használni, mind alacsony szinaptikus erőt mutattak az OFC és a háti striatum idegsejtek között.
Figyelemre méltó, hogy a szerzők úgy találták, hogy a kényszeres viselkedést elfojthatják vagy indukálhatják ezen neurális kapcsolat erősségének csökkentése vagy növelése. Az OFC és a hátsó striatum közötti szinaptikus kapcsolatok gyengülése kitartó egerekben csökkentette az önstimulációs hajlandóságot a lehetséges láb sokk esetén. Ezzel szemben a lemondókat átalakítókká lehet alakítani, ha növelik e szinaptikus kapcsolatok erősségét. A hátsó striatumba kinyúló OFC idegsejtek optogenetikus gátlása után megfigyelt ideiglenes visszafordulással ellentétben, a szinaptikus erő változásai hat napig tartó viselkedési váltást váltottak ki.
Pascoli és mtsai. felfedezték a neuroadapciót, amely lehetővé teszi az egerek számára, hogy felülbírálják a fájdalmas ingert a dopamin neuronok aktiválásának folytatása érdekében. Az emberben elkövetett visszaélésszerű gyógyszerek krónikus fogyasztása ugyanazon dopamin-megerősítő kör ismételt aktiválódásához vezet, így egy hasonló neuroadapció miatt a negatív következmények ellenére is folytathatják a gyógyszerek szedését. Ennek az állításnak a teszteléséhez meg kell határoznunk, hogy az OFC és a hátsó striatum idegsejtek közötti kapcsolatok erősségének változásai közvetítik-e az egerek kényszeres viselkedését az egereknél, amikor egy kart nyomnak, hogy kokaint, amfetaminokat vagy opioidokat kapjanak az esetleges láb sokk esetén.
A dopamin neuronok optogenetikus stimulálása pontosan utánozza-e a dopamin idegsejteknek a visszaélés elleni gyógyszerek általi aktiválását? Nyilvánvaló különbségek vannak a lézer gyors be- és kikapcsolása között az optogenetikus stimuláció során, valamint a gyógyszer lassabb fellépése és hosszabb időtartama között. Ennek ellenére a szerzők korábban megmutatták4 hogy a kokainbevitel és az optogenetikus aktiválás szinte azonos alkalmazkodást vált ki a dopamin idegsejtekben és azonnali downstream célpontjaikban, szilárd indokokat adva a jelenlegi vizsgálatban alkalmazott kísérleti megközelítéshez.
Miért vezet a dopamin idegsejtek önstimulációja csak az egyének egy részénél kényszeres viselkedéshez? A kitartó és lemondó egerek körülbelül ugyanabban az időben és hasonló számú esemény mellett önstimuláltak, mielőtt a láb-sokkkal szembeni büntetés megkezdődött, bár úgy tűnik, hogy a két csoport agya eltérően változott. Az egerek által stimulált VTA dopamin idegsejtek nem kapcsolódnak közvetlenül az OFC-hez vagy a hátsó striatumhoz, tehát ezen régiók közötti kapcsolatnak több szinaptikus kapcsolatot kell tartalmaznia. Korábban már leírták a multisynapticus utat, amelyen keresztül a VTA dopamin idegsejtek aktiválása változásokat okozhat a hátsó striatumban5, és azt javasolták, hogy alapul szolgáljanak a nem kényszeres és kényszeres gyógyszeres kezelés átmenetei6,7. A multiszinaptikus áramkör korábban fennálló különbségei magyarázatot adhatnak arra, hogy miért csak bizonyos egereknél fordul elő kényszeres viselkedés és a szinaptikus kapcsolatokban bekövetkező változások.
A szinaptikus változások napokon, éveken vagy akár egy életre is fennállhatnak. Lehetséges, hogy a Pascoli felfedezte a változásokat et al. képezik a tartós viselkedésváltozás alapját, amely a kábítószer-függőség jellemzője? Ennek a kérdésnek a megoldásához kísérleti bizonyítékokra lesz szükség, hogy a gyógyszer önbeadása a negatív következmények ellenére az OFC és a háti striatum közötti kapcsolatok megerősítésével valósul meg, és hogy valójában a dopamin rendszerek aktiválása indítja el az idegi események láncát, amely csúcspontjává válik. kényszeres kábítószer-fogyasztásban.
Természet 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
