- 1Centro Interdisciplinario de Neurociencias de Valparaíso, Tudományos Kar, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile
- 2Departamento de Neurociencia, Orvosi Klinika, Chile Universidad, Santiago, Chile
- 3Núcleo Milenio NUMIND A neuropszichiátriai rendellenességek biológiája, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile
- 4A Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chilei Biológiai Tudományi Kar sejt- és molekuláris biológiai tanszéke
- 5Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile, Vegyésztudományi Kar Gyógyszertár Tanszék és Idegtudományi Interdiszciplináris Központ
A célorientált viselkedés erősségét a középső agy dopamin neuronok szabályozzák. A dopaminerg körök diszfunkcióit megfigyelték drogfüggőségben és rögeszmés-kényszeres rendellenességekben. A kényszeres viselkedés olyan tulajdonság, amelyet mindkét rendellenesség megoszt, ami a fokozott dopamin neurotranszmisszióhoz kapcsolódik. A középsó agyi dopamin neuronok aktivitását elsősorban a dopamin homeosztatikus hatása szabályozza a D2 receptorokon (D2R) keresztül, amelyek csökkentik az idegsejtek égetését, valamint a dopamin szintézist és felszabadulást. A dopamin transzmissziót heterológ neurotranszmitter rendszerek is szabályozzák, például többek között a kappa opioid rendszer. A kappa-opioid rendszerről és annak dopamin átvitelre gyakorolt hatásáról jelenleg az agybetegségek preklinikai állati modelljeiből származik. Agyi mikrodialízissel 1988-ban kimutatták, hogy a Kappa Opioid Receptorok (KOR) akut aktiválása csökkenti a dopamin szinaptikus szintjét a striatumban. A KOR ezen gátló hatása ellentétes a visszaélésszerű gyógyszereknek a dopamin felszabadulásra gyakorolt elősegítésével, ami arra készteti a javaslatot, hogy a KOR agonistákat alkalmazzák a kényszeres gyógyszerbevitel farmakológiai terápiájaként. Meglepő módon, 30 évvel később a KOR antagonistákat inkább a kábítószer-függőség kezelésére javasolták. Mi történt ezekben az években, amelyek a paradigma drasztikus megváltozását idézték elő? Az összegyűjtött bizonyítékok arra utaltak, hogy a KOR hatása a szinaptikus dopamin szintre komplex, a KOR aktiválásának gyakoriságától és a dopamin idegsejtekbe érkező egyéb ingerek idejétől, valamint a nem és a faj különbségeitől függően. Akut hatásával szemben a krónikus KOR-aktiváció megkönnyíti a dopamin neurotranszmisszióját és a dopamin-közvetített viselkedést. Az akut vagy krónikus KOR aktiválás által kiváltott ellentétes tevékenységek kezdeti visszatartó és késleltetett jutalomhatással járnak, a kábítószerrel való expozíció során. A D2R ismételt aktiválása által kiváltott kényszeres viselkedést fokozza a KOR tartós együttes aktiválása is, amely korrelál a dopamin és az szenzibilizált D2R csökkent szinaptikus szintjével. Így a KOR időfüggő aktiválása közvetlenül befolyásolja a dopamin szintet, befolyásolva a motivált viselkedés hangolását. Ez az áttekintés elemzi a kappa-opioid rendszer hozzájárulását a kényszeres viselkedés dopaminerg korrelátumaihoz.
Bevezetés
Dopaminerg rendszer kényszeres viselkedésben
A kényszer az, hogy a káros következmények ellenére nem tudjuk önállni az ismert kimenetelű szokásos cselekmény végrehajtásához (Robbins és munkatársai, 2012). A pszichiátriai betegségek mellett a kényszeres magatartás a rögeszmés-kényszeres rendellenesség (OCD) és a kábítószer-függőség jellemzõje. A viselkedés ellenőrzése nagyon gyakori azoknál a rögeszmés-kényszeres spektrum-rendellenességeknél, amelyeket egy bizonyos rutin folyamatos ismétlése jellemez, sztereotip vagy ritualista módon (Williams és munkatársai, 2013). A normál viselkedés széles köre (pl. Ellenőrzés, tisztítás, kézmosás stb.) Komplikációssá válhat OCD betegekben, és általában a szorongást kiváltó rögeszmés és szorongó gondolatok eredményeként merül fel. Hasonlóképpen, a kábítószer-fogyasztás keresése és fogyasztása a kábítószerfüggőknél kényszerítővé válik. Mint az OCD-ben is, a szorongás kulcsszerepet játszik a kényszeres kábítószer-fogyasztás kiváltásában a tapasztalt kábítószer-fogyasztók körében. A jutalmazás és a büntetés feldolgozása ugyanolyan mértékben romlik mindkét esetben (Figee és munkatársai, 2016), amelynek eredményeként egyes szerzők megvitatták az OCD-t mint viselkedési függőséget (Holden, 2001).
Az egyik lehetséges mechanizmus, amely a kényszeres viselkedéshez vezet, a függőség ösztönző-szenzibilizációs elméletébe épül, amely szerint a kábítószer erősített motivációja („vágyakozása”) a függőség során alakul ki anélkül, hogy erősített kellemes („tetszik”) hatást fejlesztene ki (Berridge és munkatársai, 1989; Berridge és Robinson, 2016). A jutalom / motivációs kör tartós szenzibilizálása részt vesz a gyógyszerkereséssel kapcsolatos ösztönző-szenzibilizáció indukálásában. A jutalom / motivációs kör az agy középső agyának dopamin neuronjaiból áll feketeállomány (SN) és ventrális tegmentális terület (VTA), amelyek a striatum hátulsó és ventrális rétegeit célozzák meg. Azokat a dopamin idegsejteket, amelyek a ventrális striatumba vagy a nucleus carrbens-be (NAc) jutnak, hagyományosan a célorientált viselkedéshez kapcsolódnak, míg a dorsalis striatumba kinyúló dopamin neuronokat a szokások megszerzéséhez (Everitt és Robbins, 2005; Bölcs, 2009; Yager és munkatársai, 2015; Volkow és munkatársai, 2017).
A jutalom / motivációs áramkör szenzibilizációját rágcsálóknál figyeljük meg, mivel a mozgásszervi aktivitás fokozatos növekedése egy potenciálisan addiktív gyógyszerhez rögzített dózis (Pierce és Kalivas, 1997; Robinson és Berridge, 2001). A mozgásszervi szenzibilizáció tartós jelenség, mivel hetek, hónapok, sőt egy év után megfigyelhető a gyógyszer abbahagyása után (Robinson és Berridge, 1993). Korán azt javasolták, hogy a jutalom / motivációs kör érzékenyítése hozzájáruljon a kényszeres gyógyszerkereséshez (Robinson és Berridge, 1993). Ennek megfelelően a mozgásszervi szenzibilizáció megkönnyíti az önbeadott kokain visszanyerését (De Vries és munkatársai, 2002). Ezenkívül azok a patkányok, akiknek fokozott hozzáférése van a kokain öninjekciózásának, nagyobb lokomotoros választ mutatnak a kokainra, mint a korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányokFerrario és munkatársai, 2005). Ezen túlmenően a pszichostimulánsokkal szembeni mozgásszervi szenzibilizáció alapjául szolgáló neurokémiai változásokat megfigyelték a kényszeres gyógyszerkeresésben is (Steketee és Kalivas, 2011; Giuliano és munkatársai, 2019). Ezek az adatok alátámasztják a mozgásszervi szenzibilizáció és az emberben megfigyelt kényszeres gyógyszerkeresés korai javasolt összefüggését (Robinson és Berridge, 1993; Vanderschuren és Kalivas, 2000). Mechanikusan a visszaélés elleni gyógyszerek ismételt beadása szenzibilizálja a mezolimbikus dopamin áramköröket, növelve a dopaminerg neurotranszmissziót. Az olyan pszichostimulánsok, mint a kokain vagy az amfetaminok, amelyek gátolják a plazmamembrán dopamin transzportert (DAT), nagymértékben növelik a dopamint a sztiatikus térben és a NAc-ban, ezáltal aktiválva a mozgást (Steketee és Kalivas, 2011). A drogfüggőséghez hasonlóan a dopamin jutalom / motivációs kör szenzibilizálása hozzájárul az OCD-ben észlelt kényszeres viselkedéshez. Valójában a dopamin D2 receptorok (D2R) ismételt aktiválása elegendő ahhoz, hogy indukálja a lokomotoros szenzibilizációt és ellenőrizze a viselkedést patkányokban és egerekben egyaránt (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun és munkatársai, 2019). A kinpirol, a D2R / D3R agonista ismételt beadása az OCD elfogadott modellje, mivel újraszámolja az arc érvényességét, a kompulzív ellenőrzés és a sztereotípiás viselkedés növekedésével, a prediktív érvényességgel, amit a kényszeres viselkedés csökkenése mutat a szerotonin újrafelvétel krónikus kezelése után. gátlók (SRI) és a konstrukció érvényessége, mivel az ebben a modellben részt vevő agyszerkezetek megoszlanak a patológiában szereplőkkel (Stuchlik és munkatársai, 2016; Szechtman et al., 2017). Összefoglalva: a dopamin transzmisszió ismételt aktiválása akár preszinaptikus (dopamin felszabadulás), akár posztszinaptikus (D2R aktiválás) mechanizmusokkal jár mozgásszervi szenzibilizációhoz és kényszeres viselkedéshez.
A kappa opioid rendszer az egyik leginkább olyan rendszer, amely a jutalom / motiváció körében szabályozza a dopamin átvitelét. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a kappa-opioid átvitel ellentétes a dopamin hatásaival; a kappa-opioid receptorok (KOR) akut aktiválása ellensúlyozza a pszichostimulánsok által kiváltott mozgásszervi aktivitást (Gray és munkatársai, 1999). Ezzel szemben az ismételt KOR-aktiválás fenntartja és fokozza a kényszeres és szokásos kábítószer-keresést (Koob, 2013). A kábítószer-fogyasztás homeosztatikusan fokozott kappa-opioid átvitelt vált ki, valószínűleg hozzájárulva a dysphoria negatív érzelmi állapotához (Koob, 2013) kényszeres kábítószer-használat kiváltása (Chavkin és Koob, 2016). Valójában a KOR blokkolása megakadályozta a nikotin stressz okozta, de nem a gyógyszer által kiváltott visszaállítását (Jackson és munkatársai, 2013), kokain (Beardsley és munkatársai, 2005) és etanol (Sperling és munkatársai, 2010). E megállapításnak megfelelően a KOR blokád visszaállítja az amfetamin-szenzibilizált patkányok dorsolateralis striatumának dopaminerg változásait anélkül, hogy módosítanák a gyógyszerre adott fokozott mozgásszervi reakciójukat (Azocar és munkatársai, 2019). Így úgy tűnik, hogy a KOR-rendszer elősegíti a negatív megerősítést, növelve a gyógyszer-értéket. Az OCD-ben a negatív megerősödést megszorítások váltják ki, amelyek megerősítik az adott kényszert annak megszállása elkerülése érdekében. Noha ezt nem tesztelték közvetlenül, a negatív megerősítés szerepet játszhat a kinpirol szenzibilizációjában. Valójában a D2R részt vesz a negatív erősítés generálásában. Például, a morfin-elvonással párosított terület elkerülését nem fejlesztették ki olyan egerekben, amelyekben nem volt hosszú D2R izoform (Smith és munkatársai, 2002) és az absztinencia időszakában végzett ismételt kinpirolkezelés visszaállítja a kokaint és a heroint kereső auto-adminisztratív paradigmában, ami a kinpirolra szenzibilizált mozgással kapcsolatos (De Vries és munkatársai, 2002), megosztott mechanizmusokat javasolva a pszichostimuláns és a kinpirol által indukált szenzibilizáció között. Ezenkívül az otthoni ketrec bevezetése a nyílt terepbe, de nem egy új ketrec, csökkenti a mozgásérzékenyítés és a kompulzív ellenőrzési viselkedést (Szechtman et al., 2001), jelezve, hogy a biztonsági / ismerős útmutatások versenyezhetnek a szenzibilizációt elősegítő negatív környezeti utalásokkal. A pszichostimulánsok által indukált szenzibilizációhoz hasonlóan a KOR ismételt aktiválása megkönnyíti a mozgásszervi szenzibilizációt (Escobar és mtsai., 2017) és kényszeres ellenőrzési viselkedés (Perreault és munkatársai, 2007) a kinpirol ismételt beadása által indukált. Meg kell még tisztázni, hogy ez a potencírozó hatás a fokozott negatív megerősítés következménye-e.
A közelmúltban elvégzett alapos elemzés azt mutatja, hogy a kappa-opioid rendszernek a dopaminerg transzmisszióra gyakorolt hatása összetett: az érintett dopamin útvonaltól függ (Margolis és munkatársai, 2006; Margolis és munkatársai, 2008), valamint a KOR-receptor aktiválása és a dopamin-receptor aktiválása közötti időtartamra (Chartoff és munkatársai, 2016). Ezen összetettséggel összhangban a KOR ligandumok lehetséges terápiás felhasználását széles körben tárgyalták. Javasolták, hogy a KOR agonista klinikailag hasznos legyen a gyógyszerhasználati szakaszban, enyhítve a gyógyszer által kiváltott hyperdopaminergiát (Shippenberg és munkatársai, 2007). Másrészről, a KOR antagonista hasznos lehet a dynorfin-expresszió fokozódása által kiváltott megvonási szindróma kezelésére ismételt gyógyszerfogyasztás után (Wee és Koob, 2010). Ennek megfelelően azt javasolták, hogy a KOR részleges agonista (Béguin és mtsai, 2012) terápiás lehetőség lehet mind a kényszeres gyógyszerbevitel, mind az abszorpciós tünetek kezelésére függőségekben szenvedő egyénekben (Chartoff és munkatársai, 2016; Callaghan és munkatársai, 2018). Ebben a beszámolóban elemezzük a viselkedés-szenzibilizáció és a kompultivitás dopaminerg korrelációinak idő- és kontextusfüggő modulációját.
Anatómiai és funkcionális áthallás a kappa-opioid és a dopaminerg rendszerek között a striatális és agyi régiókban
Striatális régiók
A KOR olyan gi / o protein-kapcsolt receptorok, amelyek az agy középszintű dopamin rendszerében nagymértékben expresszálódnak (Mansour és munkatársai, 1996). Ezek a receptorok az opioid receptorok családjába tartoznak, amelyeket mu (MOR), delta (DOR) és kappa (KOR) alkotnak. Ezen receptorok endogén agonistái az endorfinok, az enkefalin és a dynorfin. A striatumban a dynorphint D1-dopamint (D1R) tartalmazó közepes méretű neuronok (MSN-ek) szintetizálják, amelyeknek ismétlődő axonjai ugyanabból a magból KOR-okat aktiválnak (Mansour és munkatársai, 1995). A patkány NAc elektronmikroszkópos képei azt mutatják, hogy a KOR-ok túlnyomórészt DAT-tartalmú presszinaptikus struktúrákban találhatók, míg a KOR-ok kis része a DAT-hoz való hozzáadáskor a dendritekre lokalizálódik (Svingos és munkatársai, 2001; Kivell és munkatársai, 2014). A NAc preszinaptikus-szinaptoszomális készítményeit jellemző immunfluoreszcens vizsgálatok azt mutatják, hogy a KOR-ok és a D2R-ek előnyösen együtt léteznek olyan szinaptoszómákban, amelyek a dopamint szintetizáló enzimet, a tirozin-hidroxilázt (TH) tartalmazzák (Escobar és mtsai., 2017). Ezenkívül a KOR-k bőségesen jelen vannak a NAc és a striatum sejttesteiben, és a sejtek alpopulációjában D2R-ekkel kolokalizálódnak (Escobar és mtsai., 2017). Genetikai és molekuláris betekintéssel azt javasolták, hogy a teljes KOR-kötés 20% -át a striatumban figyeljék meg DA terminálisokban (Van't Veer et al., 2013). Ráadásul, Tejeda és mtsai. (2017) kimutatták, hogy mind a D1R, mind a D2R MSN expresszálja a KOR-ot, nagyobb preferenciát mutatva a D1R-t tartalmazó MSN-ekkel szemben (Tejeda és mtsai., 2017). Ez az anatómiai adat azt jelzi, hogy a KOR-k előzetesen és posztszinaptikusan vannak jelen, szabályozva a dopamin neurotranszmissziót a jutalom / motivációs körben.
Számos kísérleti megközelítés azt mutatja, hogy a KOR aktiválása gátolja a dopamin felszabaduláste. A KOR-ok akut aktiválása szisztémás injekcióval vagy agonisták helyi infúziójával csökkenti a NAc dopamin extracelluláris szintjét (Di Chiara és Imperato, 1988; Spanagel és munkatársai, 1992; Fuentealba és munkatársai, 2006) és a háti striatum (Gehrke és munkatársai, 2008). A KOR-oknak a dopamin neurotranszmisszión keresztül történő tonikus gátló hatása támogatása, a tartós és szelektív KOR-antagonista nor-binaltorphimin (nor-BNI) közvetlen infúziója (Broadbear és munkatársai, 1994) növeli a dopamin alapszintjét a NAc-ban (Spanagel és munkatársai, 1992) és a dopamin felszabadulása a háti striatumban (Azocar és munkatársai, 2019). A dopamin KOR tonikus gátlásának végleges bizonyítékát a KOR knockout egerekben mutatták ki, amelyek megnövekedett dopamin extracelluláris szintet mutattak a striatumban és NAc-ben (Chefer és munkatársai, 2005). A dopamin felszabadulás KOR-gátlásáért felelős mechanizmusok nincsenek teljesen tisztázva. Azonban köztudott, hogy a KOR aktiválása a K + növekedéséhez és a Ca2 + vezetőképesség csökkenéséhez vezet, ezáltal a sejtek hiperpolarizációját és a vezikuláris neurotranszmitter felszabadulásának blokkolását (Bruchas és Chavkin, 2010; Margolis és Karkhanis, 2019).
Ezen kívül, in vitro és a in vivo A funkcionális adatok azt sugallják, hogy a KOR-k módosítják a dopamin extracelluláris szintjét a DAT aktivitásának modulálásával. Például, a KOR-ok aktiválása az EM4 sejtekben, amelyek együtt expresszálják a KOR-ot és a DAT-ot, a dopamin fokozott felvételéhez vezet, voltammetriai méréssel (Kivell és munkatársai, 2014). egy ex vivo Az elemzés a szétbontott szövetekben a voltammetriát is felhasználva kimutatta, hogy a KOR agonista U-69593 szisztémás injekciója növeli a dopamin felvételét a NAc-ban (Thompson és munkatársai, 2000). Egy hasonló, nemrégiben írt cikk kimutatja, hogy a nor-BNI nem gátolja a dopamin felvétel növekedését a ventrális és a hátsó striatumban, amelyet MP1104, vegyes Kappa / Delta opioid receptor agonista (XNUMX) akut szisztémás injekciója vált ki.Atigari és munkatársai, 2019). Ennek ellenére a KOR-aktiválásnak a dopamin felvételre gyakorolt hatását még nem sikerült teljesen tisztázni. A KOR parciális agonista nalmefén szisztémás beadása a striatális dopamin felvétel dózisától függően csökkentette, a gyors letapogatású ciklikus voltammetria (FSCV) számszerűsítve (Rose és munkatársai, 2016). Felnőtt hím patkányokon nettó fluxusos mikrodialízissel a KOR blokkolását az extrakciós frakció (Ed) megnövekedése kísérte, ami a dopamin felvétel közvetett mértéke (Chefer és munkatársai, 2006; Azocar és munkatársai, 2019), ami arra utal, hogy a KOR tonikus aktiválása gátolja a DAT-aktivitás (dopamin felvétel) szabályozását. Ezek az eredmények rámutatnak az endogén KOR-aktivitás komplex szerepére a dopamin felvételében a dopamin extracelluláris szintjének szabályozására. A magasabb időbeli felbontási megközelítések, mint például az FSCV, nem mutatták ki a KOR hatását a dopamin felvételre (Ebner és munkatársai, 2010; Ehrich és munkatársai, 2015; Hoffman és munkatársai, 2016), amely azt sugallja, hogy a KOR-nak a DAT-aktivitás fokozására a striatalis régiókban inkubációs periódust kell igénybe venni. vonalak (Kivell et al., 2014).
Közép agy régiói
A patkányok középső agyában végzett autoradiográfiás vizsgálatok szignifikáns kötődést mutatnak a KOR-okhoz az SN és a VTA rostrocodalális tengelyén (Speciale és munkatársai, 1993). Másrészt az elektronmikroszkópos adatok azt mutatják, hogy a dynorfintartalmú terminálok közvetlenül az SN és a VTA TH pozitív dendritjein szinapiáznak (Sesack és Pickel, 1992), ami azt sugallja, hogy a KOR-k a dopamin idegsejtek szomatodendritikus részeiben lokalizálódnak. A striatalis D1R-tartalmú MSN-k az egyik a dynorfin bemenetek az agy középső agyában lévő dopamin neuronokhoz. Érdekes, hogy a KOR-ok blokkolása nem módosítja a D1R-MSN-ek gátló hatását a VTA dopamin neuronokra, jelezve, hogy ezt a gátlást a GABA (Edwards és mtsai, 2017). A KOR-k modulálják a dopamin középső agy idegsejtjeinek szomatikus dendritikus válaszát. Az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a KOR aktiválódása a VTA-ban hiperpolarizálja és csökkenti a dopamin neuronok spontaneusos tüzelési sebességét (Margolis és munkatársai, 2003). Következésképpen a KOR-agonisták infúziója csökkenti a szomatodendritikus dopamin kiáramlást (Smith és munkatársai, 1992; Dalman és O'Malley, 1999). A KOR-oknak a dopamin idegsejtekre gyakorolt gátló hatása azonban úgy tűnik, hogy áramkörtől függ. A kappa-opioid agonisták infúziója a VTA-ban csökkenti a dopamin felszabadulást a mediális prefrontalis kéregben (mPFC) (Margolis és munkatársai, 2006), de nem a NAc-ban (Devine és munkatársai, 1993; Margolis és munkatársai, 2006). Ráadásul, Margolis és mtsai. (2006) megállapította, hogy a KOR gátolja a VTA dopamin idegsejteket, amelyek kihatnak az mPFC-re és a bazolaterális amygdala-ra, de nem azok, amelyek a NAc-be terjednek. Ugyanebben az évben Ford és mtsai. (2006) kimutatták, hogy a KOR agonisták fürdőben történő alkalmazása egér VTA szeleteknél magasabb külső áramot indukáltak azokban a dopamin idegsejtekben, amelyek NAc felé hatnak, összehasonlítva azokkal, amelyek a bazolaterális amygdala felé mutatnak, jelezve, hogy a KOR-k nagyobb mértékben gátolják a NAc-hoz ható dopamin neuronokat, mint az amygdala felé. Ezenkívül a KOR aktiválása csökkenti az izgató amplitúdót (Margolis és munkatársai, 2005) és gátló (Ford és munkatársai, 2007) posztszinaptikus áramok az agy középső részének dopamin neuronjaiba. Különbségek a fajok és a VTA komplex efferens proektációja mPFC és NAc között (Van Bockstaele és Pickel, 1995; Carr és Sesack, 2000) kihívást jelent annak megállapítása, hogy a KOR szelektíven gátolja-e a VTA idegsejtjeinek dopaminpopulációit. Mindazonáltal, az itt összefoglalott adatok azt mutatják, hogy a KOR-ok a dopamin neuronok szómájában és végpontjában, valamint az őket szabályozó bemenetekben vannak, így kitűnő helyzetben vannak a középső agy dopamin neuronok szinaptikus aktivitásának szabályozására.
A dopamin neurotranszmissziót ellenőrző KOR-ok szerepe a pszichostimulánsok által kiváltott szenzibilizációban és kényszeres viselkedésben
A kábítószer-függőség olyan folyamat, amely kezdetben impulzív kábítószer-keresést foglal magában pozitív megerősítő hatásaikkal összefüggésben. Másrészről, a kényszerképesség egy személyiségjegy, amely megfigyelhető a kábítószerfüggők körében. Számos neuroadaptert javasoltak a dopaminerg folyamatokban, hogy figyelembe vegyék a kényszeres gyógyszerkeresést és -bevitelt a visszaélésszerű gyógyszerek ismételt kitettsége után (Everitt és Robbins, 2005; Koob és Volkow, 2016). Az egyik javasolt hipotézis, amely a kényszeres drogbevitelt vezérli, annak negatív megerősítő hatásait érzékenyíti (Koob, 2013). A kappa-opioid rendszer gátló szabályozása a dopamin felszabadulásakor hozzájárulhat a visszaélés elleni gyógyszerek negatív megerősítő tulajdonságainak kialakításához. Ugyanakkor a KOR aktiválásának a dopamin neurotranszmisszióra és a kényszeres gyógyszerek keresésére gyakorolt következményei összetettek és nyilvánvalóan ellentmondásosak. Valójában az amfetamin és a kokain által kiváltott dopamin felszabadulást a KOR agonisták (Heidbreder és Shippenberg, 1994; Maisonneuve és munkatársai, 1994; Thompson és munkatársai, 2000), és még csökkentheti a kokain önigazgatását (Negus és munkatársai, 1997). Ezenkívül a KOR-k gátló visszajelzést adnak a mezolimbikus útvonal dopamin felszabadulásáról a posztszinaptikus D1R tartós aktiválására válaszul, amint azt a pszichostimulánsok ismételt expozíciója okozza (Cole és munkatársai, 1995; Nestler, 2001). Paradox módon a KOR aktiválása elősegítheti a dopamin felszabadulását a jutalom / motivációs útvonalon is (Fuentealba és munkatársai, 2006; Fuentealba és munkatársai, 2007) és pszichostimulánsok fogyasztása (Wee és munkatársai, 2009). Fuentealba és mtsai. (2007) kimutatta, hogy az U69593, a KOR agonista négy napos beadása után, fokozta az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulást a NAc-ban. Nemrégiben kimutatták, hogy a KOR-ok blokkolása megfordítja a dopamin felszabadulásának és felvételének változásait a hátsó striatumban, amelyek az amfetamin által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció során következnek be (Azocar és munkatársai, 2019). Összességében ezek az adatok azt sugallják, hogy a KOR-ok aktiválása hozzájárulhat a visszaélés kábítószerének pozitív megerősítő tulajdonságaihoz is (Chartoff és munkatársai, 2016).
Ezen felül úgy tűnik, hogy a KOR-aktiválás hozzájárul a kényszeres gyógyszerkereséshez is; A KOR blokádja csökkenti a kokaint (Wee és munkatársai, 2009), heroin (Schlosburg és munkatársai, 2013) és metamfetamin (Whitfield és munkatársai, 2015) bevitel patkányokban, korlátlan hozzáféréssel a gyógyszerhez (Wee et al., 2009). Ezt a hatást a stressz által kiváltott gyógyszerkeresés is igazolja. Például a KOR knockout egerek nem mutattak kokain hely preferenciát kényszerített úszási stressz után (McLaughlin és munkatársai, 2006a). A KOR-ok blokkolása enyhíti a nikotin hely preferenciáját, amelyet a kényszer úszási stressz expozíció vált ki (Smith és munkatársai, 2012). Érdekes, hogy a KOR blokkolása csökkenti a stressz által kiváltott kokain- és nikotinkeresést, de nem befolyásolta a kábítószer-kihívás által kiváltott keresést (Beardsley és munkatársai, 2005; Jackson és munkatársai, 2013). A stressz által kiváltott KOR-elősegítő hatást a jutalom / motivációs áramkör közvetíti (Shippenberg és munkatársai, 2007; Wee és Koob, 2010). Dr. Kauer és csoportja által elvégzett elegáns tanulmányban kimutatták, hogy a KOR-ok blokkolása a VTA-ban, akár korábban, akár akut stressz után, gátolja a kokainkeresés újbóli bevezetését, ami a hosszú távú a gátló szinapszisok fokozása a dopamin neuronokban (Graziane és munkatársai, 2013; Polter és munkatársai, 2014).
A KOR-ok által alkalmazott pszichostimulánsok befogadásának megkönnyítése úgy tűnik, hogy függ a gyógyszer-expozíció időbeli ütemezésétől. A KOR agonista U50488 beadása 1 órával a kokain expozíciója mind a kokain hely preferenciáját, mind a kokain által kiváltott relatív dopamin felszabadulást fokozza a NAc-ban, míg ellentétes hatások figyelhetők meg, ha 15 perccel korábban adják be (McLaughlin és munkatársai, 2006a; Ehrich és munkatársai, 2014). Intrakraniális önstimuláció Chartoff és munkatársai. (2016) megfigyelték, hogy a KOR agonista Salvinorin A kezdeti riasztó és késleltetett jutalmazó hatással rendelkezik, amelyet az NAc stimulált dopamin felszabadulásának csökkenése és növekedése kísér. Ezek az adatok együttesen jelzik a KOR-aktiválás időfüggő hatását a kokain jutalmazó tulajdonságaira, és rámutatnak a stressz-közvetített KOR-aktiválás kulcsfontosságú szereplőjére a kényszeres drogkeresés fejlesztésében.
Kinpirol által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció és kényszeres viselkedés
A D2R agonistával, a kinpirollal kezelt rágcsálók által megfigyelt viselkedés megerősíti azt a tényt, hogy a dopamin rendszer részt vesz az érzékenyítés és a kényszerképesség kialakulásában. Röviden: a D2R-k Gi kapcsolt receptorok, amelyek széles körben expresszálódnak a jutalom / motivációs körben; szomatikusan és dopamin neuronok axonvégződésein expresszálódnak (Sesack és munkatársai, 1994), és aktiválása csökkenti a dopamin extracelluláris szintjét (Imperato és Di Chiara, 1988). A striatumban a D2R-k posztszinaptikusan is elhelyezkednek közepes tüskés idegsejteken (Sesack és munkatársai, 1994) és aktiválása gátolja a mozgásszervi aktivitást lehetővé tevő közvetett utat.
Dr. Henry Szechtman az 1980-as évtized végén kezdte vizsgálni a quinpirol hatását a patkányok viselkedésére. Eredeti eredményeik azt mutatták, hogy a quinpirol akut beadása dózisfüggő hatással van a mozgásszervi aktivitásra. Alacsony dózisoknál (0.03 mg / kg) csökkenti a mozgásszervi aktivitást, míg nagyobb dózisoknál (> 0.5 mg / kg) növekszik. (Eilam és Szechtman, 1989). Ezeket a hatásokat a nagy affinitású preszinaptikus D2R-ek és az alacsony affinitású postszinaptikus D2R-ek aktiválódásával társítják (Usiello és munkatársai, 2000). Váratlanul a kinpirol ismételt (minden más napon) adagolása fokozatosan és tartósan növeli a mozgást, hasonlóan a pszichostimulánsok által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációhoz (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Kimutatták, hogy a mozgásszervi szenzibilizáló hatás a D2R-ektől függ, mivel e receptor hiányában az egerek nem fejlesztették ki a kinpirol lokomotoros szenzibilizációját (Escobar és mtsai., 2015).
A 90-es évek elején Szechtman és Eilam arról számoltak be, hogy a mozgásszenzibilizáció mellett a patkányok sztereotip viselkedést alakítottak ki, amelyet a quinpirol minden egyes beadása megerősít (Eilam és Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Manapság a kinpirol ismételt beadása az OCD validált modellje (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam és Szechtman, 2005; Stuchlik és munkatársai, 2016; Szechtman et al., 2017), annak a megfigyelésnek a alapján, hogy a patkányok viselkedése egyre strukturáltabb és rugalmatlanabb, emlékeztetve a kényszeres ellenőrző viselkedésre jellemző rituális viselkedést (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). A legfrissebb tanulmányok azt mutatják, hogy az ismétlődő kinpirol az egereknél kényszeres viselkedést is indukál, például kényszeres ellenőrzést (Sun és munkatársai, 2019), viselkedési rugalmatlanság és kényszeres rágás (Asaoka és munkatársai, 2019), utóbbit a D2Rs blokádja visszahúzta a striatumban, ezenkívül megerősíti, hogy ismételt D2Rs aktiválásra van szükség a kényszeres viselkedés indukálásához. Az adatok együttesen rámutatnak a D2R-ek döntő szerepére az agy középső részének dopamin útvonalain a mozgásszervi szenzibilizáció és a kompultivitás kiváltásában. A kinpirol ismételt beadása a kokain-indukált sztereotípiás viselkedést váltja ki (Thompson és munkatársai, 2010) és az amfetamin mozgásszervi hatásai (Cope és munkatársai, 2010), megerősítve azt az elképzelést, hogy a D2R-ek aktiválása a pszichostimulánsok által indukált szenzibilizáció alapját képezi, és javaslatot tesznek a kinpirol és a pszichostimulánsok által indukált szenzibilizáció megosztott mechanizmusára. Érdekes, hogy az ismételt D2R-ek aktiválásának szenzibilizáló hatása erősebbnek tűnik, mint amit a pszichostimulánsok indukáltak, mivel minden kinpirollal kezelt patkányon lokomotoros szenzibilizáció alakul ki (Escobar és mtsai., 2015), míg a patkányok körülbelül hatvan százaléka érzékeny amfetaminra (Escobar és mtsai., 2012; Casanova és munkatársai, 2013).
A D2R-ek ismételt aktiválása által kiváltott viselkedési szenzibilizációt a jutalom / motivációs kör adaptációi kísérik. A kinpirollal szenzibilizált patkányok alacsonyabb dopaminerg tónust mutatnak a NAc-ban, csökkentett bazális (Koeltzow és munkatársai, 2003) és stimulálta a tonikus és fázisos dopamin felszabadulást (Escobar és mtsai., 2015), jelezve a dopamin középhéj körének csökkent dopamin felszabadulási képességét. A szinaptikus dopamin szintet a NAc-ban mind a DAT, mind a dopamin neuronok aktivitása szabályozza (Goto és Grace, 2008), melyik in vivo tonikus és sorozatgyújtásból áll (Wilson és munkatársai, 1977; Grace és Bunney, 1980). A korábbi jelentések azt mutatják, hogy a kinpirol-szenzibilizált patkányok kevesebb dopamin neuront mutatnak tonikális és robbanásveszélyes VTA-ban (Sesia és munkatársai, 2013). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a dopamin felszabadulásának a kinpirol-szenzibilizáció után tapasztalt csökkenése a dopamin idegsejtek általános aktivitásának csökkenése eredménye. A kinpirollal végzett ismételt kezelés indukálta kényszeres viselkedés és szenzibilizált mozgásszervi aktivitás a D2R-ek szenzibilizációjának következménye lehet, mivel a NAc dopaminerg hangja csökken. Valójában, a kinpirol-szenzibilizált patkányok megnövelik a D2R dopamin kötődését (Culver és munkatársai, 2008) és ezen receptorok affinitásának növekedése (Perreault és munkatársai, 2007), alátámasztva ezt a hipotézist.
KOR-dopamin kölcsönhatások a kinpirol által indukált kényszeres viselkedésben
A KOR D2R által kiváltott kényszeres viselkedésben betöltött szerepével kapcsolatos kezdeti tanulmányok szintén Szechtman laboratóriumából származnak. Ez a csoport megvizsgálta az U69593 KOR agonista és a kinpirol egyidejű alkalmazását a mozgásszervi aktivitáson. Pontosabban, a szerzők szubkután injekciókat adtak patkányoknak U69593 és quinpirol keverékkel, amíg 8-10 injekció nem fejeződött be. Az önmagában az U69593 hipolokomotoros hatásával ellentétben hiperlokomóziót figyeltek meg, amikor alacsony (preszinaptikus) és magas (posztszinaptikus) dózisú kininollal együtt adták. Az U69593 megváltoztatta a kininol preszinaptikus dózisának hipolokomotoros hatását hiperlokomócióra, és fokozta a kininol posztszinaptikus dózisának hiperlokomotoros hatását (Perreault és munkatársai, 2006). A KOR-ok együttes aktiválása felgyorsította a mozgásérzékenyítés indukálását és fokozta a D2R-ek aktiválásának hatását, mivel a kettős kezelés által elért maximális mozgás megismétli a csupán a kinpirol által kiváltott mozgásszervi hatást (Perreault és munkatársai, 2006; Escobar és mtsai., 2017). A KOR-ok együttes aktiválása felgyorsítja a kényszeres ellenőrzési viselkedés megszerzését is (Perreault és munkatársai, 2007). A KOR ezeknek a kinpirol-indukált viselkedésre fokozódó hatásai a KOR-ok ismételt aktiválását teszik szükségessé. Valójában az U69593 KOR agonista akut injekciója nem módosította tovább a kinpirollal szenzibilizált patkányok lokomotoros aktivitását (Escobar és mtsai., 2017). A DOR által kiváltott szenzibilizáció KOR mechanizmusa ismeretlen. Az egyik lehetőség az, hogy az endogén kappa-opioid rendszer maga közvetíti a D2R-függő szenzibilizációt. Ezt a lehetőséget azonban elhagyták azzal, hogy bebizonyították, hogy a norBNI előzetes beadása nem változtatta meg a kinpirol lokomotoros szenzibilizációját, arra utalva, hogy a dynorfin nem szabadul fel a D2R aktiváció után (Escobar és mtsai., 2017). Ezek az adatok nem zárják ki, hogy a dynorfin szerepet játszhat a kényszeres viselkedés szenzibilizálásában, például a stressz indukálja a dynorfin felszabadulását és a KOR aktiválását, ami megkönnyíti a kényszeres viselkedést (McLaughlin és munkatársai, 2003; McLaughlin és munkatársai, 2006a; McLaughlin és munkatársai, 2006b).
A keresztezés a D2R és a KOR között bonyolult, és úgy tűnik, hogy attól függ, hogy mindkét receptor aktiválása véletlen-e vagy időben elválasztott-e. Az anatómiai adatok azt mutatják, hogy a D2R-k és a KOR-ok közötti áthallás preszinaptikusan megtörténhet a dopamin neuronok axonjaiban és sómáiban, valamint posztszinaptikusan a striatum MSN-jeiben. Anatómiai adatok azonban nem zárják ki az egyéb neurokémiai rendszerek axonjain elhelyezkedő KOR-ok szerepét, azonban az anatómiai adatok határozottan rámutatnak a D2R-eket szabályozó KOR-ok közvetlen szerepére. Akut vagy ismételt KOR-ok aktiválása csökkenti a gátló D2Rs funkciót a dopamin neuronokon. Az elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a KOR akut aktiválása a VTA és SN dopamin neuronokban gátolja a D2R-mediált gátló posztszinaptikus áramot, ezt a pre- és posztszinaptikus mechanizmusok közvetítik, mivel a KOR csökkenti a dopamin felszabadulást, és a dynorfin gátolja a fürdőben alkalmazott dopamin gátló hatását (Ford és munkatársai, 2007). Neurokémiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a KOR-ok ismételt aktiválása blokkolja a D2R-indukálta gátlást a NA dopamin felszabadulásában (Fuentealba és munkatársai, 2006). Sőt, az egybeeső D2R és KOR akut aktiválás csökkenti a dopamin felszabadulásának gátlását a NAc-ban, összehasonlítva az egyes receptorok hatásával (Escobar és mtsai., 2017). Tehát az presisznaptikus KOR-k nem járnak addíven vagy szinergiában a preszinaptikus D2R-ekkel, viszont a KOR-k vagy gátolják, vagy elzárják a D2R-gátló hatást. Ez a mechanizmus megmagyarázhatja a KOR agonisták akut dózisának alacsony mozdulattal járó mozgásszervi aktiváló hatását (Perreault és munkatársai, 2006).
Egy nemrégiben készült tanulmány azt mutatja, hogy a KOR aktiválása a VTA-ban kényszeres viselkedést közvetít, amelyet viselkedésgátlásként és a márvány temetésében mérnek (Abraham és munkatársai, 2017), megerősítve azt az elképzelést, hogy a KOR aktiválása valóban kiváltó képessége a kényszerképességnek. Az adatokat közzétette: Margolis és mtsai. (2006; 2008) jelzik, hogy a KOR-ok és a D2R-ek kölcsönhatásának az mPFC-t célzó dopamin neuronokon kell zajlaniuk (Margolis és munkatársai, 2006; Margolis és munkatársai, 2008). Ellenére, dacára, mindazonáltal, Ford és mtsai. (2006; 2007) megállapította, hogy a D2R által közvetített IPSC KOR-ok gátlása a NAc-t célzó dopamin neuronokon zajlik (Ford és munkatársai, 2006; Ford és munkatársai, 2007). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a KOR kölcsönhatás a D2R-vel a dopamin idegsejtek szomatodendritikus részében ugyanabban a dopamin neuronban keresztmetszet eredményeként merülhet fel. Még vitatott, hogy ez megtörténik-e a mezolimbikus vagy mezokortikális vetületekben.
Figyelemre méltó, hogy a KOR-ot az NAc MSN-jeiben találták (Escobar és mtsai., 2017; Tejeda és mtsai., 2017), ezáltal jelezve, hogy a D2R-indukált kényszeres viselkedés fokozása a dopamin idegsejtek célsejtjeire gyakorolt közvetlen hatások révén is felléphet. Ebben a tekintetben érdemes megemlíteni, hogy az U69593 ismételt beadása növeli a D2R-ek mennyiségét nagy affinitású állapotban (Perreault és munkatársai, 2007). A neurokémiai adatok azt mutatják, hogy a dopamin extracelluláris szintjének csökkenése a D2R-ek szenzibilizációjához kapcsolódik. A KOR-koativáció nem csökken tovább a NA dcamin extracelluláris szintjén, amelyet a D2R-k ismételt aktiválása már csökkent (Escobar és mtsai., 2017), kizárva a preszinaptikus KOR-ok szerepét, amely felgyorsítja vagy fokozza a NA2-ben a D2R-ek szenzibilizációját ezen mechanizmus révén. Ezért a KOR lassú molekuláris mechanizmusokat vált ki, amelyek tovább érzékenyítik a D2R-k neurokémiai és viselkedési hatásait, arra utalva, hogy a mozgásérzékenyítés fokozódása inkább adaptív posztszinaptikus, mint presinaptikus hatás következménye lehet. Ebben a tekintetben a KOR-ok ismételt aktiválása kiválthatja a D1R közvetett striatális útjának gátlását, a D2R / D1R egyensúlyt DXNUMXR-re váltva, ami a kompultivitást indukálja (ábra 1).
ábra 1 A Kappa Opioid Receptors (KOR) kontroll integrált sémája közvetlen (D1R) és közvetett (D2R) striatális lyukakon. (A) A KOR preszinaptikusan helyezkedik el a dopamin terminálokon és szinaptikusan a közepes méretű idegsejtekben (MSN). Aktiválása szabályozza az extracelluláris dopamin szintet, lokalizációja elősegíti a dopamin transzporter (DAT) és a dopamin D2 receptorok kölcsönhatását. (B) A pszichostimuláns ismételt expozíciója mind a dopamin extracelluláris szintjének, mind a dynorfin növekedésével jár. A D1 és D2 receptorok aktiválása váltja az egyensúlyt a D1R közvetlen útvonalára, elősegítve a mozgásérzékenységet. (C) A kinpirol és az U69593 együttes alkalmazása a dopamin extracelluláris szintjének csökkenésével jár. A KOR és a D2 receptorok egyidejű aktiválása csökkentheti a D2 közvetett útvonalat, amely indukálja a kényszeres viselkedést.
A KOR-dopamin kölcsönhatások nemi különbségei a kényszeres viselkedésben
A klinikai vizsgálatok kimutatták a nemi különbségeket a kényszeres viselkedésben, ideértve a kényszeres gyógyszerkeresést is. Az OCD tüneteinek korábbi megjelenését a férfiaknál figyelték meg a nőkkel összehasonlítva (Mathis és munkatársai, 2011), a nőknél nagyobb a fertőzés prevalenciája és a tisztító tünetek (Labad és munkatársai, 2008). Ami a drogfüggőség nemi különbségeit illeti, a klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy míg a kábítószer-használat inkább elterjedt a férfiakban, a nők gyorsabban haladnak előre, mint a férfiak kényszeres kábítószer-keresésbe (Hernandez-Avila és munkatársai, 2004; Fattore és Melis, 2016).
Az utóbbi időben a preklinikai bizonyítékok erőteljesen rámutattak a neurobiológiai alapokra, amelyek alátámasztják a kábítószerrel való visszaélés nemi különbségeit a klinikai vizsgálatokbanBecker és Chartoff, 2019). A nettó fluxusos mikrodialízissel végzett korai megfigyelések azt mutatták, hogy a dopamin extracelluláris koncentrációja a hátsó striatumban az ösztruszos ciklus során változik, magasabb proestrus és ösztrusz koncentrációban, mint a diestrus. Sőt, míg az ovariectomia csökkenti a nőstény patkányok striatális dopamin extracelluláris koncentrációját, a hím patkányok kasztrálása nem módosítja a dopamin striatális extracelluláris koncentrációját (Xiao és Becker, 1994), amely arra utal, hogy a petefészek hormonok fontos szerepet játszanak a dopamin aktivitásban. Ezenkívül a női hormonok szabályozzák a pszichostimulánsok reakcióját. Korai in vitro A kísérletek kimutatták, hogy az ösztradiol és a progeszteron helyreállítja az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulást petefészek-petesejtezett nőstény patkányok striatális szövetéből (Becker és Ramirez, 1981). A közelmúltban a gyors pásztázású ciklikus voltammetriai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nőstények nagyobb elektromosan stimulált dopamin felszabadulást és felszívódást mutatnak, mint a férfiak (Walker és munkatársai, 2000). Ezek a nemi különbségek a dopamin neurotranszmissziójában a nőkben megfigyelt magasabb kokain- és amfetamin-keresést magyarázhatják. (Roberts és munkatársai, 1989; Cox és munkatársai, 2013).
A KOR dopamin extracelluláris szintjének szabályozása a nemek közötti különbségeket is mutatja (Chartoff és Mavrikaki, 2015). Intrakraniális önstimuláció és ciklikus voltammetria alkalmazásával, Conway és munkatársai. (2019) kimutatták, hogy a KOR-agonisták nőstény patkányoknál tapasztalt alacsonyabb érzékenysége a nőstény patkányoknál a hím patkányokhoz képest, összehasonlítva a NAc stimulált dopamin felszabadulásának enyhített gátlásával (Conway és munkatársai, 2019). Arra utaltak, hogy az ösztradiol hozzájárul a dopamin felszabadulásának tompított gátlásához, amelyet nőstény patkányokban észleltek a KOR aktiválása után (Abraham és munkatársai, 2018). Míg a KOR-ok és a dopamin-jelzés közötti áthallást férfiakon vizsgálták (Tejeda és Bonci, 2019), ennek a kölcsönhatásnak és annak a nők függőségi folyamatára gyakorolt hatására nincs kutatás (Chartoff és Mavrikaki, 2015). Nőstény patkányoknál a KOR agonista U69593 akut beadása csökkent kokain-indukált hiperlokomóciót mind a kontroll, mind az ovariektomizált patkányokban. Érdekes, hogy az U69593 ismételt adagolása ösztradiol-függő módon enyhítette a kokain által kiváltott hiperlokomódiót (Puig-Ramos és munkatársai, 2008). Ezek az adatok azt sugallják, hogy az ösztradiol a KOR hatását nőstény patkányokon alapozza meg, ezt a hatást összekapcsolhatják a stresszválasz nemi különbségeivel (Puig-Ramos és munkatársai, 2008). Megválaszolatlan kérdés, hogy nőstény patkányokban a KOR ismételt aktiválása megkönnyíti-e a striatális dopamin felszabadulást, amint azt hímüknél megfigyeltük.
Noha a pszichostimulánsok által kiváltott dopamin felszabadulást megkönnyítették nőstényeknél, mint hím patkányoknál, az amfetamin lokomotoros szenzibilizáció alapjául szolgáló dopamin mechanizmusok nemi különbségeit nem sikerült teljes mértékben tisztázni (Becker, 1999). Az amfetamin ismételt expozíciója nagyobb mozgásszervi aktivitást indukál mindkét serdülőkorban (Mathews és McCormick, 2007) és felnőtt nőstény patkányok (Milesi-Hallé és mtsai, 2007), nőstény serdülő patkányoknál az amphetamin ismételt expozíciója után robusztusabb mozgásérzékenység mutatkozik. A D2 receptor újszülöttkori aktiválása csak nőstény patkányokban (csak nőstény patkányokban) fokozta az amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizációt (Brown és munkatársai, 2011). Mint korábban említettük, hím patkányokban megfigyelték, hogy a D2 agonista ismételt kitettsége mozgásszervi szenzibilizációt és kényszeres viselkedést vált ki (Dvorkin és munkatársai, 2006). Ezenkívül a KOR együttes aktiválása fokozza a kinpirollal történő ismételt expozíció által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációt, megkönnyítve a D2 receptorok gátlását az NAc NA felszabadulásakor (Escobar és mtsai., 2017). Nemek közötti különbségek, például a KOR gátló hatásának megfigyelt alacsonyabb érzékenysége nőkben a dopamin felszabadulásra (Conway és munkatársai, 2019) a KOR differenciált hozzájárulását vonhatja maga után a kényszeres gyógyszerkeresésnél.
Következtetések
Hogyan modulálják a KOR-ok a dopamin jelátvitelt motivált viselkedés kidolgozására, és mikor vezet ez szenzibilizált kényszeres viselkedéshez? Az anatómiai adatok azt mutatják, hogy a KOR-ok kiemelkedően jó helyzetben vannak a középsó agy dopamin neuronok szinaptikus aktivitásának szabályozására. A funkcionális adatok azt mutatják, hogy a KOR-ok szabályozzák a DAT és D2R működését, valamint a dopamin idegsejtek égetési sebességét. A kezdeti bizonyítékokkal, amelyek szerint a KOR akut aktiválása csökkenti a visszaélés elleni gyógyszerek által kiváltott dopamin felszabadulást, olyan adatokkal egészültek ki, amelyek azt mutatják, hogy a KOR ismételt aktiválása megkönnyíti a dopamin felszabadulást és a kényszeres gyógyszerkeresést. A dopamin jelátvitel egyensúlyozza a striatális területek közvetlen és közvetett kimeneti útvonalait (1A ábra). Vagy krónikus stimuláció pszichostimulánsokkal, amelyek növelik a dopamin felszabadulást, aktiválva mind a D1R, mind a D2R (1B ábra) vagy kinpirol, amelyek csak a D2R-t aktiválják (1C ábra) mozgásszervi szenzibilizációt és kényszeres viselkedést eredményez egy elgyengült D2R közvetett útvonal révén, ezáltal váltva az egyensúlyt a D1R közvetlen útvonalra. A KOR átvitelét fokozza a krónikus pszichostimuláns bevitel során a dynorfin növekedése a striatális D1 idegsejtekben (1B ábra). A fokozott KOR átvitelt az OCD farmakológiai modelljében az U69593 beadása követi. Ez az egyidejű KOR-aktiválás tovább gyengíti a D2 közvetett útját (1C ábra). A jövőbeli kutatásokat el kell végezni a KOR-aktiválásnak a DAT-aktivitásra gyakorolt hatásainak teljes körű tisztázása érdekében, az endogén KOR-rendszer szerepének megismerésében a kinpirol által kiváltott kényszerképességben, valamint a KOR-rendszer hozzájárulásának meghatározásához a nemi különbségekben, amelyeket a kényszeres viselkedésben figyelnek meg.
Szerzői hozzájárulások
AE, MA és JF hozzájárultak a kézirat megfogalmazásához. AE és JF a kézirat első tervezetét írta be az MA beadásával. MA és JC hozzájárultak a kézirat kritikus áttekintéséhez és szerkesztéséhez. Minden szerző jóváhagyta a közzétételt.
Finanszírozás
A cikkben idézett szerzők munkáját a FONDECYT támogatási számok támogatták: 1110352 és 1150200 az MA-nak; 1141088, JF; DIPOG támogatás 391340281 a JF-nek; FONDECYT posztdoktori tag, 3170497, JC és 3190843, AE.
Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
A kezelő szerkesztő jelenleg kutatási témát szervez a JF egyik szerzőjével, és megerősíti, hogy nincs más együttműködés.
Referenciák
Abraham, AD, Fontaine, HM, Song, AJ, Andrews, MM, Baird, MA, Kieffer, BL, et al. (2017). A kappa opioid receptor aktiválása a dopamin neuronokban megzavarja a viselkedés gátlását. Neuropsychop 43 (2), 362–372. doi: 10.1038 / npp.2017.133
Abraham, AD, Schattauer, SS, Reichard, KL, Cohen, JH, Fontaine, HM, Song, AJ, et al. (2018). A GRK2 ösztrogénszabályozása inaktiválja a kappa-opioid receptor jelátvitelt közvetítő fájdalomcsillapítást, de nem az ellenállást. J. Neurosci. 38 (37), 8031–8043. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0653-18.2018
Asaoka, N., Nishitani, N., Kinoshita, H., Nagai, Y., Hatakama, H., Nagayasu, K., et al. (2019). Az adenozin A2A-receptor antagonista javítja a kinpirol-indukált pszichózis többszörös tüneteit. eNeuro 6. (1), 1–16. ENEURO.0366-18.2019. doi: 10.1523 / ENEURO.0366-18.2019
Atigari, DV, Uprety, R., Pasternak, GW, Majumdar, S., Kivell, BM (2019). Az MP1104 vegyes kappa-delta opioid receptor agonista kokainellenes tulajdonságokkal rendelkezik, csökkent patkányok mellékhatásaival. Neuropharmacology 150, 217 – 228. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2019.02.010
Azocar, VH, Sepúlveda, G., Ruiz, C., Aguilera, C., Andrés, ME, Fuentealba, JA (2019). A kappa-opioid receptor blokkolása megfordítja a dorsolateral striatum dopamin dinamikájának változásait az amfetamin szenzibilizáció során. J. Neurochem. 148, 348–358. doi: 10.1111 / jnc.14612
Béguin, C., Potuzak, J., Xu, W., Liu-Chen, LY, Streicher, JM, Groer, CE, et al. (2012). Diferenciális jelátviteli tulajdonságok a 12-epi-salvinorin A kappa-opioid receptorán és analógjain. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15; 22 (2), 1023–1026. doi: 10.1016 / j.bmcl.2011.11.128
Beardsley, PM, Howard, JL, Shelton, KL, Carroll, FI (2005). Az új kappa-opioid-receptor antagonista, JDTic, differenciális hatása a láb-sokk stresszorok által kiváltott kokainkeresés visszaállítására a kokain-prímumokkal szemben, valamint antidepresszáns-szerű hatása patkányokban. Pszichofarmakol. (Berl) 183, 118–126. doi: 10.1007/s00213-005-0167-4
Becker, JB, Chartoff, E. (2019). Nemek közötti különbségek a jutalmat és a függőséget közvetítő idegi mechanizmusokban. Neuropsychop 44, 166–183. doi: 10.1038/s41386-018-0125-6
Becker, JB, Ramirez, VD (1981). A nemi különbségek az amfetaminban in vitro stimulálták a katekolaminok felszabadulását a patkány striatális szövetéből. Brain Res. 204, 361–372. doi: 10.1016/0006-8993(81)90595-3
Becker, JB (1999). Nemek közötti különbségek a dopaminerg funkcióban a striatumban és a nucleus carrbensben. Pharmacol. Biochem. Behav. 64, 803–812. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00168-9
Berridge, KC, Robinson, TE (2016). Tetszés, vágy és a függőség ösztönző-szenzibilizációs elmélete. Am. Psychol. 71, 670–679. doi: 10.1037 / amp0000059
Berridge, KC, Venier, IL, Robinson, TE (1989). A 6-hidroxidopamin által kiváltott afágia ízreaktivitási elemzése: a dopamin funkció izgalmi és anhedóniás hipotéziseinek következményei. Behav. Neurosci. 103, 36 – 45. doi: 10.1037 / 0735-7044.103.1.36
Broadbear, JH, Negus, SS, Butelman, ER, de Costa, BR, Woods, JH (1994). A szisztémásán beadott nor-binaltorphimin (nor-BNI) differenciális hatása a kappa-opioid agonistákra az egér hajlítási vizsgálatában. Psychopharmacology 115, 311 – 319. doi: 10.1007 / BF02245071
Brown, RW, Perna, MK, Noel, DM, Whittemore, JD, Lehmann, J., Smith, ML (2011). Amfetamin-mozgásszervi szenzibilizáció és kondicionált helypreferencia serdülőkorú hím és nőstény patkányokban, akiket újszülött kininollal kezeltek. Behav. Pharmacol. 22, 374–378. doi: 10.1097/FBP.0b013e328348737b
Bruchas, MR, Chavkin, C. (2010). Kináz kaszkádok és ligand-irányított jelátvitel a kappa-opioid receptoron. Pszichofarmakol. (Berl) 210, 137–147. doi: 10.1007/s00213-010-1806-y
Callaghan, CK, Rouine, J., O'Mara, SM (2018). Az opioid receptorok lehetséges szerepe a motivációban és a súlyos depressziós rendellenességben. Prog. Brain Res. 239, 89–119. doi: 10.1016 / bs.pbr.2018.07.009
Carr, DB, Sesack, SR (2000). A GABA-tartalmú idegsejtek a patkányok ventrális testmentális területén a prefrontalis kéregbe jutnak. Szinapszis 38 (2), 114–123. doi: 10.1002/1098-2396(200011)38:2<114::AID-SYN2>3.0.CO;2-R
Casanova, JP, Velis, GP, Fuentealba, JA (2013). Az amfetamin lokomotoros szenzibilizáció fokozott, magas K + stimulációval stimulált dopamin-felszabadulást kísér a patkány mediális prefrontalis kéregében. Behav. Brain Res. 237, 313 – 317. doi: 10.1016 / j.bbr.2012.09.052
Chartoff, EH, Mavrikaki, M. (2015). A kappa-opioid receptor funkciójának nemi különbségei és azok függőségre gyakorolt lehetséges hatása. Elülső. Neurosci. 9, 466. doi: 10.3389 / fnins.2015.00466
Chartoff, EH, Ebner, SR, Sparrow, A., Potter, D., Baker, PM, Ragozzino, ME, et al. (2016). A kappa-opioid receptor aktiválása és a kokain közötti relatív időzítés határozza meg a jutalomra és a dopamin felszabadulásra gyakorolt hatást. Neuropsychop 41, 989 – 1002. doi: 10.1038 / npp.2015.226
Chavkin, C., Koob, GF (2016). Dynorphin, dysphoria és függőség: a függőség stressz. Neuropsychop 41, 373 – 374. doi: 10.1038 / npp.2015.258
Chefer, VI, Czyzyk, T., Bolan, EA, Moron, J., Pintar, JE, Shippenberg, T. S. (2005). Az endogén kappa-opioid receptor rendszerek szabályozzák a mezoaccumbalis dopamin dinamikát és a kokain iránti sérülékenységet. J. Neurosci. 25, 5029 – 5037. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005
Chefer, VI, Zapata, A., Shippenberg, TS, Bungay, PM (2006). A kvantitatív no-net-fluxusos mikrodialízis lehetővé teszi a dopaminfelvétel növekedésének és csökkenésének kimutatását az egérmag-akumulánsokban. J. Neurosci. Mód 155, 187 – 193. doi: 10.1016 / j.jneumeth.2005.12.018
Cole, R. L., Konradi, C., Douglass, J., Hyman, SE (1995). Neuronális alkalmazkodás amfetaminhoz és dopaminhoz: a prodynorphin génszabályozásának molekuláris mechanizmusai patkány striatumban. Neuron 14, 813–823. doi: 10.1016/0896-6273(95)90225-2
Conway, SM, Puttick, D., Russell, S., Potter, D., Roitman, MF, Chartoff, E. H. (2019). A nőstények kevésbé érzékenyek, mint a hímek a kappa opioid receptor aktiválásának motivációs és dopamin elnyomó hatásaira. Neuropharmacology 146, 231 – 241. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2018.12.002
Cope, ZA, Huggins, KN, Sheppard, AB, Noel, DM, Roane, DS, Brown, RW (2010). Az újszülött kinpirolkezelés elősegíti a mozgás aktiválódását és a dopamin felszabadulását a felhalmozódás amfetamin-kezelésére adott válaszként a nucleus activumbenben. Szinapszis 64, 289 – 300. doi: 10.1002 / syn.20729
Cox, BM, Young, AB, lásd RE, Reichel, CM (2013). Nemek közötti különbségek a metamfetaminkeresésben patkányokban: az oxitocin hatása. Psychoneuroendocrinology 38, 2343 – 2353. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2013.05.005
Culver, KE, Szechtman, H., Levant, B. (2008). Megváltozott dopamin D2-szerű receptorkötődés patkányokban, amelyek viselkedést szenzibilizáltak a kinpirollal szemben: az Ro 41-1049 előkezelés hatásai. Eur. J. Pharmacol. 592, 67 – 72. doi: 10.1016 / j.ejphar.2008.06.101
Dalman, FC, O'Malley, KL (1999). kappa-opioid tolerancia és függőség dopaminerg középagyi neuronok tenyészeteiben. J. Neurosci. 19, 5750–5757. doi: 10.1523/JNEUROSCI.19-14-05750.1999
De Vries, TJ, Schoffelmeer, AN, Binnekade, R., Raasø, H., Vanderschuren, LJ (2002). A dopamin D2 receptorok által közvetített kokain- és heroinkereső magatartás visszaesése időtől függ, és a viselkedésérzékenyítéshez kapcsolódik. Neuropsychop 26, 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7
Devine, DP, Leone, P., Pocock, D., Wise, RA (1993). A ventrális tegmental mu, delta és kappa opioid receptorok differenciált részvétele az alapszintű mezolimbikus dopamin felszabadulás modulálásában: in vivo mikrodialízis vizsgálatok. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1236-1246.
Di Chiara, G., Imperato, A. (1988). A mu és a kappa-opiát-agonisták ellentétes hatása a dopamin felszabadulásra a szabadon mozgó patkányok magjában és a hátsó caudates-ban. J. Pharmacol. Exp. Ther. 244, 1067 – 1080. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
Dvorkin, A., Perreault, ML, Szechtman, H. (2006). A dopamin-agonista-kinpirol ismételt injektálásával kiváltott kényszeres ellenőrzés kifejlesztése és időbeli szervezése obszesszív-kompulzív rendellenesség állati modelljében. Behav. Brain Res. 169, 303 – 311. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.01.024
Ebner, SR, Roitman, MF, Potter, DN, Rachlin, AB, Chartoff, EH (2010). A kappa opioid receptor agonista szalvinorin A depressziós jellegű hatásai a fázisos dopamin felszabaduláshoz kapcsolódnak a nucleus akumulibusokban. Pszichofarmakol. (Berl) 210, 241–252. doi: 10.1007/s00213-010-1836-5
Edwards, NJ, Tejeda, HA, Pignatelli, M., Zhang, S., McDevitt, RA, Wu, J., et al. (2017). Az áramkör specifitása a VTA gátló architektúrájában szabályozza a kokain által kiváltott viselkedést. Nat. Neurosci. 20. (3), 438–448. doi: 10.1038 / nn.4482
Ehrich, JM, Phillips, PEM, Chavkin, C. (2014). A kappa opioid receptor aktiválása fokozza a kiváltott dopamin felszabadulásának kokain által kiváltott növekedését, amelyet in vivo az egérmag-felhalmozódásban észleltek. Neuropsychop 39, 3036 – 3048. doi: 10.1038 / npp.2014.157
Ehrich, JM, Messinger, DI, Knakal, CR, Kuhar, JR, Schattauer, SS, Bruchas, MR, et al. (2015). A Kappa opioid receptor által indukált ellenállás p38 MAPK aktiválást igényel a VTA dopamin neuronokban. J. Neurosci. 35, 12917 – 12931. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2444-15.2015
Eilam, D., Szechtman, H. (1989). A D-2 agonista kinpirol kétfázisú hatása a mozgásra és a mozgásra. Eur. J. Pharmacol. 161, 151–157. doi: 10.1016/0014-2999(89)90837-6
Eilam, D., Szechtman, H. (2005). Pszichostimulánsok által indukált viselkedés mint rögeszmés-kényszeres rendellenesség állati modellje: a kényszeres rituálék formájának etológiai megközelítése. CNS Spectr. 10, 191–202. doi: 10.1017 / S109285290001004X
Escobar, AP, Cornejo, FA, Andrés, ME, Fuentealba, JA (2012). Az U69593 kappa-opioid receptor agonistával történő ismételt kezelés megfordítja a fokozott K + indukálta dopamin felszabadulást a nucleus akumulénben, de az amfetamin-szenzibilizált patkányokban a lokomotoros szenzibilizáció kifejeződését nem. Neurochem. Int. 60 (4), 344–349. doi: 10.1016 / j.neuint.2012.01.014
Escobar, AP, Cornejo, FA, Olivares-Costa, M., González, M., Fuentealba, JA, Gysling, K., et al. (2015). Csökkent dopamin- és glutamát-neurotranszmisszió a kinpirol-szenzibilizált patkányok magfelfogásában utal a gátló D2 autoreceptor funkcióra. J. Neurochem. 134, 1081–1090. doi: 10.1111 / jnc.13209
Escobar, AP, González, MP, Meza, RC, Noches, V., Henny, P., Gysling, K., et al. (2017). A kappa-opioid receptor hatásmechanizmusának mechanizmusai a dopamin D2 receptor funkciójának fokozására kinpirol által indukált lokomotoros szenzibilizációban patkányokban. Int. J. Neuropsychopharmacol. 20, 660–669. doi: 10.1093 / ijnp / pyx042
Everitt, BJ, Robbins, TW (2005). Neurális erősítő rendszerek drogfüggőséghez: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489. doi: 10.1038 / nn1579
Fattore, L., Melis, M. (2016). A nemek közötti különbségek az impulzív és kényszeres viselkedésben: a drogfüggőségre összpontosítanak. Rabja. Biol. 21 (5), 1043–1051. doi: 10.1111 / adb.12381
Ferrario, CR, Gorny, G., Crombag, HS, Li, Y., Kolb, B., Robinson, TE (2005). Neurális és viselkedésbeli plaszticitás, ami a kontrollált és fokozott kokainfogyasztásra való áttéréssel jár. Biol. Psy. 58. (9), 751–9.
Figee, M., Pattij, T., Willuhn, I., Luigjes, J., van den Brink, W., Goudriaan, A., et al. (2016). Kompaszivitás rögeszmés-kényszeres rendellenességekben és függőségekben. Eur. Neuropsychopharmacoi. 26, 856 – 868. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2015.12.003
Ford, CP, Mark, GP, Williams, JT (2006). A mezolimbikus dopamin neuronok tulajdonságai és opioid gátlása a célhelytől függően változik. J. Neurosci. 26, 2788 – 2797. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006
Ford, CP, Beckstead, MJ, Williams, JT (2007). A szomadendritikus dopamin gátló posztszinaptikus áramok kappa-opioid gátlása. J. Neurophysiol. 97, 883 – 891. doi: 10.1152 / jn.00963.2006
Fuentealba, JA, Gysling, K., Magendzo, K., Andrés, ME (2006). A szelektív kappa-opioid receptor agonista U-69593 ismételt adagolása növeli a stimulált dopamin extracelluláris szintet a patkánymag-akumulációkban. J. Neurosci. Res. 84, 450 – 459. doi: 10.1002 / jnr.20890
Fuentealba, JA, Gysling, K., Andrés, ME (2007). A szelektív kappa-opioid receptor agonista U-69593 ismételt beadása által indukált fokozott lokomotoros válasz az amfetaminra. Szinapszis 61, 771 – 777. doi: 10.1002 / syn.20424
Gehrke, BJ, Chefer, VI, Shippenberg, TS (2008). A salvinorin A akut és ismételt alkalmazásának a dopamin funkciójára gyakorolt hatása a patkány dorsalis striatumában. Pszichofarmakol. (Berl) 197, 509–517. doi: 10.1007/s00213-007-1067-6
Giuliano, C., Belin, D., Everitt, BJ (2019). Az komputeralkoholt az azeek, hogy a dorsolateral striatális irányítást nem sikerült lekapcsolni a viselkedés felett. J. Neurosci. 39 (9), 1744–1754. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2615-18.2018
Goto, Y., Grace, AA (2008). Limbikus és kortikális információfeldolgozás a nucleus activumban. Trendek Neurosci. 31, 552 – 558. doi: 10.1016 / j.tins.2008.08.002
Grace, AA, Bunney, BS (1980). Nigral dopamin neuronok: intracelluláris felvétel és azonosítás L-dopa injekcióval és histofluoreszcencia. Tudomány 210, 654 – 656. doi: 10.1126 / science.7433992
Grey, AM, Rawls, SM, Shippenberg, TS, McGinty, JF (1999). A κ-opioid agonista, az U-69593, csökkenti az akut amfetamin által kiváltott viselkedést és a dopamin és a glutamát kalciumfüggő dializátum-szintjét a ventrális striatumban. J. Neurochem. 73, 1066 – 1074. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1999.0731066.x
Graziane, NM, Polter, AM, Briand, LA, Pierce, RC, Kauer, JA (2013). A kappa opioid receptorok szabályozzák a stressz által kiváltott kokainkeresést és a szinaptikus plaszticitást. Neuron 77, 942 – 954. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.12.034
Heidbreder, CA, Shippenberg, TS (1994). Az U-69593 megakadályozza a kokain szenzibilizációját a bazális akumulánok dopamin normalizálásával. Neuroreport 5, 1797–1800. doi: 10.1097/00001756-199409080-00028
Hernandez-Avila, CA 1., Rounsaville, BJ, Kranzler, HR (2004). Az opioid-, kannabisz- és alkoholfüggő nők gyorsabban haladnak az anyaghasználat kezelésére. A kábítószer-alkohol függ. 74 (3), 265–272. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2004.02.001
Hoffman, AF, Spivak, CE, Lupica, CR (2016). A dopamin transzport-gátlók fokozott felszabadulása korlátozott diffúziós modell és gyors szkennelésű ciklikus voltammetria segítségével. ACS Chem. Neurosci. 7, 700–709. doi: 10.1021 / acschemneuro.5b00277
Holden, C. (2001). „Viselkedési” függőségek: léteznek-e? Tudomány 294, 980 – 982. doi: 10.1126 / science.294.5544.980
Imperato, A., Di Chiara, G. (1988). A helyileg alkalmazott D-1 és D-2 receptor agonisták és antagonisták hatásait agydialízissel vizsgálták. Eur. J. Pharmacol. 156, 385–393. doi: 10.1016/0014-2999(88)90284-1
Jackson, KJ, McLaughlin, JP, Carroll, FI, Damaj, MI (2013). A kappa-opioid receptor antagonista, a norbinaltorphimin hatása a stresszre és a gyógyszer által kiváltott nikotin-kondicionált helypreferencia visszaállítására egerekben. Pszichofarmakol. (Berl) 226, 763–768. doi: 10.1007/s00213-012-2716-y
Kivell, B., Uzelac, Z., Sundaramurthy, S., Rajamanickam, J., Ewald, A., Chefer, V., et al. (2014). A szalvinorin A a dopamin transzporter funkcióját egy kappa-opioid receptoron és az ERK1 / 2-függő mechanizmuson keresztül szabályozza. Neuropharmacology 86, 228 – 240. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.016
Koeltzow, TE, Austin, JD, Vezina, P. (2003). A kinpirollal szembeni viselkedés-szenzibilizáció nem jár a fokozott magmagasabb akumulációk dopamin túlcsordulásával. Neuropharmacology 44, 102–110. doi: 10.1016/S0028-3908(02)00328-3
Koob, GF, Volkow, ND (2016). Az addikció neurobiológiája: neurocircuitry elemzés. Lancet pszichiátria 3, 760–773. doi: 10.1016/S2215-0366(16)00104-8
Koob, GF (2013). A függőség jutalomhiány és stressz-túlélési rendellenesség. Elülső. Pszichiátria 4, 72. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00072
Labad, J. 1., Menchon, J. M., Alonso, P., Segalas, C., Jimenez, S., Jaurrieta, N., et al. (2008). Nemek közötti különbségek az obszesszív-kompulzív tünetek dimenzióiban. Nyomja meg a szorongást. 25 (10), 832–838. doi: 10.1002 / da.20332
Maisonneuve, IM, Archer, S., Glick, SD (1994). Az U50,488, XNUMX, egy kappa-opioid receptor agonista, enyhíti a kokain által kiváltott extracelluláris dopamin növekedést patkányok magfolyamaiban. Neurosci. Lett. 181, 57–60. doi: 10.1016/0304-3940(94)90559-2
Mansour, A., Fox, CA, Akil, H., Watson, SJ (1995). Opioid-receptor mRNS expresszió a patkány központi idegrendszerében: anatómiai és funkcionális következmények. Trendek Neurosci. 18 (1), 22–29. doi: 10.1016/0166-2236(95)93946-U
Mansour, A., Burke, S., Pavlic, RJ, Akil, H., Watson, SJ (1996). A klónozott kappa 1 receptor immunhisztokémiai lokalizációja a patkányok központi idegrendszerében és az agyalapi mirigyben. Neuroscience 71, 671–690. doi: 10.1016/0306-4522(95)00464-5
Margolis, EB, Karkhanis, AN (2019). A dopaminerg sejtek és áramkörök hozzájárulása a kappa-opioid receptorokhoz közvetített ellenálláshoz. Neurochem. Int. 129, 104504. doi: 10.1016 / j.neuint.2019.104504
Margolis, EB, Hjelmstad, GO, Bonci, A., Fields, HL (2003). A kappa-opioid agonisták közvetlenül gátolják a középső agy dopaminerg neuronjait. J. Neurosci. 23, 9981–9986. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-31-09981.2003
Margolis, EB, Hjelmstad, GO, Bonci, A., Fields, HL (2005). Mind a Kappa, mind a Mu opioid agonisták gátolják a ventralis tegmentális terület idegsejtjeinek glutamátergiát. J. Neurophysiol. 93, 3086 – 3093. doi: 10.1152 / jn.00855.2004
Margolis, EB, Lock, H., Chefer, VI, Shippenberg, TS, Hjelmstad, GO, Fields, HL (2006). A kappa-opioidok szelektíven szabályozzák a prefrontalis cortexbe kinyúló dopaminerg idegsejteket. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 103, 2938 – 2942. doi: 10.1073 / pnas.0511159103
Margolis, EB, Mitchell, JM, Ishikawa, J., Hjelmstad, GO, Fields, HL (2008). Középső agyi dopamin neuronok: a vetítési cél meghatározza az akciós potenciál időtartamát és a dopamin D (2) receptor gátlását. J. Neurosci. 28, 8908 – 8913. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1526-08.2008
Mathews, IZ, McCormick, CM (2007). A nőstény és hím patkányok a késői serdülőkorban amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitásban különböznek a felnőttektől, ám az amfetamin inkább a kondicionált helyben nem előnyös. Behav. Pharmacol. 18, 641–650. doi: 10.1097/FBP.0b013e3282effbf5
Mathis, MA 1., Pd, A., Funaro, G., RC, T., Moraes, I., AR, T., et al. (2011). Nemi különbségek az obszesszív-kompulzív rendellenességben: irodalmi áttekintés. Braz. J. Pszichiátria 33 (4), 390–399. doi: 10.1590 / S1516-44462011000400014
McLaughlin, JP, Marton-Popovici, M., Chavkin, C. (2003). A kappa opioid receptor antagonizmus és a prodynorphin génmegszakítás blokkolja a stressz által kiváltott viselkedési válaszokat. J. Neurosci. 23 (13), 5674–5683. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.23-13-05674.2003
McLaughlin, JP, Land, BB, Li, S., Pintar, JE, Chavkin, C. (2006a). A kappa-opioid receptorok U50,488 általi előző aktiválása utánozza az ismételt erőszakos úszási stresszt, hogy fokozza a kokain helyének preferenciáját. Neuropsychop 31, 787 – 794. doi: 10.1038 / sj.npp.1300860
McLaughlin, JP, Li, S., Valdez, J., Chavkin, TA, Chavkin, C. (2006b). A társadalmi vereség stressz által kiváltott viselkedési válaszokat az endogén kappa-opioid rendszer közvetíti. Neuropsychop 31 (6), 1241–1248. doi: 10.1038 / sj.npp.1300872
Milesi-Hallé, A., McMillan, DE, Laurenzana, EM, Byrnes-Blake, KA, Owens, SM (2007). Nemek közötti különbségek a (+) - amfetamin- és (+) - metamfetamin-indukált viselkedési válaszban hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban. Pharmacol. Biochem. Behav. 86, 140 – 149. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.018
Negus, SS, Mello, NK, Portoghese, PS, Lin, CE (1997). A kappa-opioidok hatásai a rhesus majmok kokain önbeadására. J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 44-55.
Nestler, EJ (2001). A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570
Perreault, L. L., Graham, D., Bisnaire, L., Simms, J., Hayton, S., Szechtman, H. (2006). A kappa-opioid agonista U69593 fokozza a lokomotoros érzékenységet a D2 / D3 agonista kinpirollal szemben: pre- és posztszinaptikus mechanizmusok. Neuropsychop 31, 1967 – 1981. doi: 10.1038 / sj.npp.1300938
Perreault, ML, Seeman, P., Szechtman, H. (2007). A kappa-opioid receptor stimuláció felgyorsítja a kényszeres ellenőrzés patogenezisét az obszesszív-kompulzív rendellenesség (OCD) kinpirol-szenzibilizációs modelljében. Behav. Neurosci. 121, 976 – 991. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.976
Pierce, RC, Kalivas, PW (1997). Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok viselkedésbeli szenzibilizációjának áramköri modellje. Brain Res. Brain Res. Fordulat. 25, 192–216. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00021-0
Polter, AM, Bishop, RA, Briand, LA, Graziane, NM, Pierce, RC, Kauer, JA (2014). A Kappa opioidreceptorok poszteres blokkja megóvja a gátló szinapszisok hosszú távú erősödését és megakadályozza a kokainkeresést. Biol. Pszichiátria 76, 785 – 793. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.019
Puig-Ramos, A., Santiago, GS, Segarra, AC (2008). Az U-69593, egy kappa-opioid receptor agonista, csökkenti a kokain által kiváltott viselkedési szenzibilizációt nőstény patkányokban. Behav. Neurosci. 122, 151 – 160. doi: 10.1037 / 0735-7044.122.1.151
Robbins, TW, Gillan, CM, Smith, DG, de Wit, S., Ersche, KD (2012). Az impulzivitás és a kényszereség neurokognitív endofenotípusai: a dimenziós pszichiátria felé. Trendek Cognit. Sci. 16, 81 – 91. doi: 10.1016 / j.tics.2011.11.009
Roberts, DCS, Bennett, SAL, Vickers, GJ (1989). Az ösztrózus ciklus patkányokban progresszív arányban befolyásolja a kokain önbeadását. Pszichofarmakol. (Berl) 98, 408 – 411. doi: 10.1007 / BF00451696
Robinson, TE, Berridge, KC (1993). A kábítószer-vágy idegi alapjai: a függőség ösztönző-szenzibilizációs elmélete. Brain Res. Brain Res. Fordulat. 18, 247–291. doi: 10.1016/0165-0173(93)90013-P
Robinson, TE, Berridge, KC (2001). Ösztönző-szenzibilizáció és függőség. Függőség 96, 103 – 114. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x
Rose, JH, Karkhanis, AN, Steiniger-Brach, B., Jones, SR (2016). A nalmefén megkülönböztető hatása a dopamin felvételi sebességére és a kappa opioid receptor aktivitására a nucleus akumulbensben a krónikus szakaszos etanol expozíciót követően. Int. J. Mol. Sci. 17, 1216. doi: 10.3390 / ijms17081216
Schlosburg, JE, Whitfield, TW, Jr., Park, PE, Crawford, EF, George, O., Vendruscolo, LF, et al. (2013). A κ-opioid receptorok hosszú távú antagonizmusa megakadályozza a heroinbevitel fokozódását és fokozott motivációját. J. Neurosci. 33 (49), 19384–19392. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1979-13.2013
Sesack, SR, Pickel, VM (1992). Az enkefalin és tirozin-hidroxiláz immunreaktivitásának kettős ultrastrukturális lokalizációja patkányok ventrális tementális területén: több szubsztrát az opiát-dopamin kölcsönhatásokhoz. J. Neurosci. 12, 1335–a1350. doi: 10.1523/JNEUROSCI.12-04-01335.1992
Sesack, SR, Aoki, C., Pickel, VM (1994). A D2 receptor-szerű immunreaktivitás ultrastrukturális lokalizációja a középső agy dopamin idegsejteiben és striatális célpontjaikban. J. Neurosci. 14, 88–106. doi: 10.1523/JNEUROSCI.14-01-00088.1994
Sesia, T., Bizup, B., Grace, AA (2013). Az obszesszív-kompulzív rendellenesség állati modelljeinek értékelése: összefüggés a fázisos dopamin neuron aktivitással. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 1295–1307. doi: 10.1017 / S146114571200154X
Shippenberg, TS, Zapata, A., Chefer, VI (2007). Dynorfin és a kábítószer-függőség patofiziológiája. Pharmacol. Ott. 116, 306–321. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2007.06.011
Smith, JA, Loughlin, SE, Leslie, FM (1992). A [3H] dopamin felszabadulásának kappa-opioid gátlása patkányok ventrális mezencephalic disszociált sejttenyészeteiből. Mol. Pharmacol. 42.
Smith, JW, Fetsko, LA, Xu, R., Wang, Y. (2002). A dopamin D2L receptor knockout egerek hiányosak a morfin pozitív és negatív erősítő tulajdonságaiban, valamint az elkerülési tanulásban. Neuroscience 113 (4), 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9
Smith, JS, Schindler, AG, Martinelli, E., Gustin, RM, Bruchas, MR, Chavkin, C. (2012). A dynorfin / κ-opioid receptor rendszer stressz által kiváltott aktiválása az amygdalaban fokozza a nikotin által kondicionált helypreferenciát. J. Neurosci. 32, 1488 – 1495. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2980-11.2012
Spanagel, R., Herz, A., Shippenberg, TS (1992). A tonikusan aktív endogén opioid rendszerek ellentéte modulálja a mezolimbikus dopaminerg útvonalat. Proc. Nati. Acad. Sci. 89, 2046 – 2050. doi: 10.1073 / pnas.89.6.2046
Speciale, SG, Manaye, KF, Sadeq, M., német, DC (1993). Opioid receptorok a patkány közepes agyának dopaminerg régióiban. II. Kappa és delta receptor autoradiográfia. J. Neural Transm. Sekt. 91, 53 – 66. doi: 10.1007 / BF01244918
Sperling, RE, Gomes, SM, Sypek, EI, Carey, AN, McLaughlin, JP (2010). Az etanollal kondicionált helypreferencia és a stressz által kiváltott potencírozás endogén kappa-opioid mediációja. Pszichofarmakol. (Berl) 210 (2), 199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5
Steketee, JD, Kalivas, PW (2011). Kábítószer-kereső: viselkedés-szenzibilizáció és visszaesés a kábítószer-kereső magatartáshoz, sibley DR, ed. Pharmacol. Fordulat. 63, 348–365. doi: 10.1124 / pr.109.001933
Stuchlik, A., Radostová, D., Hatalova, H., Vales, K., Nekovarova, T., Koprivova, J., et al. (2016). A kinpirin szenzibilizációs patkány-OCD modelljének érvényessége: az állati és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok összekapcsolása. Elülső. Behav. Neurosci. 10, 209. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00209
Sun, T., Song, Z., Tian, Y., Tian, W., Zhu, C., Ji, G., et al. (2019). A mediális prefrontalis kéregben a bazolaterális amygdala bemenet szabályozza az obszesszív-kompulzív rendellenesség-szerű ellenőrző viselkedést. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 116, 3799 – 3804. doi: 10.1073 / pnas.1814292116
Svingos, AL, Chavkin, C., Colago, EEO, Pickel, VM (2001). Az α-opioid receptorok és a dopamin transzporter jelentős együttmûködése az atommagos axonális profilokban. Szinapszis 42, 185 – 192. doi: 10.1002 / syn.10005
Szechtman, H., Talangbayan, H., Eilam, D. (1993). A dopamin-agonista-kinpirol indukálta szenzibilizáció környezeti és viselkedési alkotóelemei. Behav. Pharmacol. 4, 405–410. doi: 10.1097/00008877-199308000-00014
Szechtman, H., Talangbayan, H., Canaran, G., Dai, H., Eilam, D. (1994). A dopamin agonista kinpirol és a javasolt központi energiaszabályozási mechanizmus által kiváltott viselkedésérzékenység dinamikája. Pszichofarmakol. (Berl) 115, 95 – 104. doi: 10.1007 / BF02244757
Szechtman, H., Sulis, W., Eilam, D. (1998). A kinpirol kényszeres ellenőrzési viselkedést indukál patkányokban: az obszesszív-kompulzív rendellenesség (OCD) potenciális állati modelljét. Behav. Neurosci. 112, 1475 – 1485. doi: 10.1037 / 0735-7044.112.6.1475
Szechtman, H., Culver, K., Eilam, D. (1999). A dopamin rendszerek szerepe obszesszív-kompulzív rendellenességben (OCD): az új pszichostimulánsok által indukált állatmodell következményei. Pol. J. Pharmacol. 51, 55-61.
Szechtman, H., Eckert, MJ, Tse, WS, Boersma, JT, Bonura, Ca, JZ, M., et al. (2001). A kinpirol-szenzibilizált patkányok kényszeres ellenőrzési viselkedése obszesszív-kompulzív rendellenesség (OCD) állatmodelljeként: forma és kontroll. BMC Neurosci. 2, 4. doi: 10.1186/1471-2202-2-4
Szechtman, H., Ahmari, SE, Beninger, RJ, Eilam, D., Harvey, BH, Edemann-Callesen, H., et al. (2017). Obszesszív-kompulzív rendellenesség: Betekintés az állati modellekből. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 76, 254 – 279. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2016.04.019
Tejeda, HA, Bonci, A. (2019). A dopamin dinamika Dynorphin / kappa-opioid receptor szabályozása: negatív érzelmi állapotok és pszichiátriai rendellenességek következményei. Brain Res. 1713, 91 – 101. doi: 10.1016 / j.brainres.2018.09.023
Tejeda, HA, Wu, J., Kornspun, AR, Pignatelli, M., Kashtelyan, V., Krashes, M. J. és mtsai. (2017). A gerjesztés-gátlás egyensúly út- és sejtspecifikus kappa-opioid receptor modulációja a d1 és a d2 neuron aktivitását differenciálva kapja. Neuron 93 (1), 147–163. doi: 10.1016 / j.neuron.2016.12.005
Thompson, AC, Zapata, A., Justice, JB, Vaughan, RA, Sharpe, LG, Shippenberg, TS (2000). A kappa-opioid receptor aktiválása módosítja a dopamin felvételét a felhalmozódási magban, és ellenzi a kokain hatásait. J. Neurosci. 20, 9333–9340. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-24-09333.2000
Thompson, D., Martini, L., Whistler, JL (2010). Az egér striatumában a D1 és D2 dopamin receptorok megváltozott aránya a viselkedésbeli szenzibilizációhoz kapcsolódik a kokainnal szemben. PloS One 5, e11038. doi: 10.1371 / journal.pone.0011038
Usiello, A., Baik, J.-H., Rougé-Pont, F., Picetti, R., Dierich, A., LeMeur, M., et al. (2000). A dopamin D2 receptorok két izoformájának különálló funkciói. Természet 408, 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572
Van Bockstaele, EJ, Pickel, VM (1995). A ventrális tegmentalis területen található GABA-tartalmú idegsejtek a patkány agyában felhalmozódó maghoz vezetnek. Brain Res. 682 (1-2), 215–221. doi: 10.1016/0006-8993(95)00334-M
Van't Veer, A., Bechtholt, AJ, Onvani, S., Potter, D., Wang, Y., Liu-Chen, LY és mtsai. (2013). Az agy dopamin neuronjaiból származó kappa-opioid receptorok ablációja szorongásoldó hatású, és fokozza a kokain által kiváltott plaszticitást. Neuropsychop 38 (8), 1585–1597. doi: 10.1038 / npp.2013.58
Vanderschuren, LJ, Kalivas, PW (2000). A viselkedés-szenzibilizáció indukciójában és kifejezésében a dopaminerg és glutamaterg átvitel változásai: a preklinikai vizsgálatok kritikai áttekintése. Pszichofarmakol. (Berl) 151 (2-3), 99–120. doi: 10.1007 / s002130000493
Volkow, ND, Wise, RA, Baler, R. (2017). A dopamin motívumrendszer: a drog- és élelmezési függőség következményei. Nat. Rev. Neurosci. 18, 741–752. doi: 10.1038 / nrn.2017.130
Walker, QD, Rooney, MB, Wightman, RM, Kuhn, CM (2000). A dopamin felszabadulása és felvétele nagyobb a nőstényeknél, mint a hím patkány striatumban, gyors ciklikus voltammetriával mérve. Neuroscience 95, 1061–1070. doi: 10.1016/S0306-4522(99)00500-X
Wee, S., Koob, GF (2010). A dynorfin-κ opioid rendszer szerepe a visszaélés elleni gyógyszerek erősítő hatásában. Pszichofarmakol. (Berl) 210, 121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8
Wee, S., Orio, L., Ghirmai, S., Cashman, JR, Koob, GF (2009). A kappa-opioid receptorok gátlása csökkentette a kokain bevitelét patkányokban, kiterjesztett hozzáféréssel a kokainhoz. Pszichofarmakol. (Berl) 205, 565–575. doi: 10.1007/s00213-009-1563-y
Whitfield, TW, Jr., Schlosburg, JE, Wee, S., Gould, A., George, O., Grant, Y., et al. (2015). κ Az atommagos magok opioid receptorai közvetítik a metamfetamin bevitelének fokozódását. J. Neurosci. 35 (10), 4296–4305. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1978-13.2015
Williams, MT, Mugno, B., Franklin, M., Faber, S. (2013). Tünetméretek obszesszív-kompulzív rendellenességben: fenomenológia és kezelési eredmények expozícióval és rituális megelőzéssel. pszichopatológia 46, 365 – 376. doi: 10.1159 / 000348582
Wilson, CJ, Young, SJ, Groves, PM (1977). Az idegsejtű vonatok statisztikai tulajdonságai a lényegében nigra: sejttípusok és kölcsönhatásuk. Brain Res. 136, 243–260. doi: 10.1016/0006-8993(77)90801-0
Wise, RA (2009). A nigrostriatalis - nem csak a mezokortikolimbiás - dopamin szerepe jutalomban és függőségben. Trendek Neurosci. 32, 517 – 524. doi: 10.1016 / j.tins.2009.06.004
Xiao, L., Becker, JB (1994). Az extracelluláris striatális dopamin koncentráció kvantitatív meghatározása hím és nőstény patkányokban: az ösztrózus ciklus és az izomzat eltávolításának hatása. Neurosci. Lett. 180, 155–158. doi: 10.1016/0304-3940(94)90510-X
Kulcsszavak: kappa-opioid receptor, dopamin, kényszerképesség, amfetamin, kinpirol, mozgásszervi szenzibilizáció
Idézet: Escobar AdP, Casanova JP, Andrés ME és Fuentealba JA (2020) Crosstalk a Kappa opioid és a dopamin rendszerek között a kényszeres viselkedésben. Elülső. Pharmacol. 11: 57. doi: 10.3389 / fphar.2020.00057
Fogadás: 16. október 2019-án; Elfogadva: 22. január 2020 .;
Megjelent: 18, február 2020.
Szerkesztette:
Gonzalo E. Yevenes, Concepcion Egyetem, Chile
Írta:
Luis Gerardo Aguayo, Concepcion Egyetem, Chile
Hugo Tejeda, Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete (NIDA), Egyesült Államok
Cecilia Scorza, Intézet de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE), Uruguay
Szerzői jogok © 2020 Escobar, Casanova, Andrés és Fuentealba. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (CC BY). Más fórumokon történő felhasználás, terjesztés vagy sokszorosítás megengedett, feltéve, hogy az eredeti szerző (k) és a szerzői jog tulajdonosai (k) jóváírásra kerülnek, és a folyóirat eredeti publikációját idézik, az elfogadott tudományos gyakorlatnak megfelelően. Nem szabad olyan felhasználást, terjesztést vagy sokszorosítást végezni, amely nem felel meg ezeknek a feltételeknek.
* Levelezés: José Antonio Fuentealba, [e-mail védett]
†ORCID: José Antonio Fuentealba, orcid.org/0000-0003-0775-0675
;