Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. (2008)

Teljes tanulmány

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Szerző információ ► Szerzői jogi és licencinformációk ►
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Neurotox Res
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Ugrás:

Absztrakt

Az anhedóniás hipotézisnek - miszerint az agy dopamin kritikus szerepet játszik a pozitív jutalmakhoz kapcsolódó szubjektív élvezetben - célja az volt, hogy felhívja a pszichiáterek figyelmét az egyre növekvő bizonyítékra, miszerint a dopamin kritikus szerepet játszik az ételekkel és vízzel kapcsolatos objektív megerősítésben és ösztönző motivációban. , agyi stimulációs jutalom, valamint pszichomotoros stimuláns és opiát jutalom. A hipotézis felhívta a figyelmet a látszólagos paradoxonra, miszerint a neuroleptikumok, az anhedóniát (skizofrénia) érintő betegségek kezelésére használt gyógyszerek a laboratóriumi állatokban gyengítették a pozitív megerősítést, amelyet általában az örömmel társítunk. A hipotézis csak rövid ideig érdekelte a pszichiátereket, akik rámutattak, hogy az állatkísérletek tükröződnek akut a neuroleptikumok hatása, míg a skizofrénia kezelése úgy tűnik, hogy a neuroadaptációk eredményei krónikus neuroleptikus adagolás, és hogy a szkizofrénia pozitív tüneteit enyhítik a neuroleptikumok, nem pedig az anedóniát magában foglaló negatív tünetek. Talán ezen okokból a hipotézisnek minimális hatása volt a pszichiátriai irodalomban. Annak ellenére, hogy korlátozott heurisztikus értéke van a skizofrénia megértése szempontjából, az anhedóniás hipotézis jelentős hatással volt a megerősítés, a motiváció és a függőség biológiai elméleteire. Az agydopamin nagyon fontos szerepet játszik a reagálási szokások, a feltételezett preferenciák és a szinaptikus plaszticitás megerősítésében a tanulás és az emlékezet celluláris modelljeiben. Az a felfogás, hogy a dopamin meghatározó szerepet játszik az erősítésben, alapvető fontosságú a függőség pszichomotoros stimuláns elméletében, a függőség legtöbb neuroadapciós elméletében, valamint a kondicionált megerősítés és a jutalom előrejelzése jelenlegi elméleteiben. Megfelelően megértve ez alapvető fontosságú az ösztönző motiváció legújabb elméleteiben is.

Kulcsszavak: Dopamin, Jutalom, Megerősítés, Motiváció, Anhedondia
Ugrás:

BEVEZETÉS

A neuroleptikus hatás anhedonia hipotézise (Bölcs, 1982) a kezdetektől fogva (Bölcs és mtsai., 1978), a tágabb hipotézisek következménye, a jutalom dopamin hipotézisei (Bölcs, 1978) vagy megerősítés (Fibiger, 1978). A dopamin hipotézisek maguk voltak eltérések egy korábbi katecholaminerg elmélettől, a jutalom noradrenerg elméletétől (Stein, 1968). Jelen áttekintés felvázolja az egymással összefüggő dopaminhipotézisek hátterét, kezdeti válaszát és jelenlegi helyzetét: a jutalom dopaminhipotézisét, a megerősítés dopaminhipotézisét és a neuroleptikus hatás anhedóniáshipotézisét.

Ugrás:

A HIPOTÉZISOK

Az a felfogás, hogy az állatok viselkedését jutalom és büntetés vezérli, minden bizonnyal régebbi, mint a történelem során rögzítették (Platón az öccse tulajdonította). Az a felfogás, miszerint egy azonosítható agyi mechanizmus fenntartja ezt a funkciót, a biológiai tényhez szorosan rögzítette a következő megállapítást: Olds és Milner (1954) hogy a patkányok az előaj egyes részeinek, de nem más részeinek elektromos stimulálására fognak működni. Ez a következő posztulációhoz vezetett Idősek (1956) a laterális hipotalamuszban és a kapcsolódó agyi régiókban található „örömközpontok”. Agystimulációs vizsgálatok Sem-Jacobsen (1959) és a Heath (1963) megerősítette, hogy az emberek működni fognak az ilyen stimuláció mellett, és kellemesnek találta (Heath, 1972). Öregek (Öregek és idősek, 1963) feltérképezte a patkány agyának nagy részét a jutalomhelyek számára, és még akkor is, amikor az „örömközpontok” címmondata (Öregek, 1956) egy olyan hallgató nemzedékének elméjét megragadta, akire nem az elkülönített központokról gondolt, hanem az összekapcsolt áramköri elemekre (Öregek, 1956; 1959; Öregek és idősek, 1965). Idősek (1956) feltételezte, hogy ezek speciális áramkörök, amelyeket „izgatni fog az alapvető hajtóerő kielégítése - éhség, szex, szomjúság és így tovább”.

Az első tippek arra vonatkozóan, hogy a neurotranszmitterek milyen jutalmakkal kapcsolatos jeleket hordozhatnak az agyban, a farmakológiai vizsgálatokból származtak. Idők és Travis (1960) és a Stein (1962) megállapította, hogy a rezervin és a klórpromazin transzkillátorok drasztikusan csökkentik az intrakraniális önstimulációt, míg az stimuláló amfetamin erõsítette. Az imipramin fokozta az amfetamin (Stein, 1962). A rezerpinnől ismert volt, hogy lebontja az agy noradrenalint, a klórpromazinról ismert, hogy blokkolja a noradrenerg receptorokat, az amfetaminról ismert, hogy noradrenalint felszabadító anyagot, az imipraminról pedig ismert, hogy gátolja a noradrenerg felvételét. Nagyon ezen tények és a jutalmazási helyek elhelyezkedése alapján a noradrenerg sejtekkel és rostokkal kapcsolatban, Stein (1968) javasolta, hogy a jutalom funkciót az agytörzsből származó noradrenerg útvonal közvetíti (érdekes módon Stein kezdetben azonosította az A10 sejtcsoportot, amely kiderült, hogy e rendszer elsődleges eredete inkább dopaminerg, mint noradrenerg neuronok). Hipotézisének folytatása, CD Bölcs és Stein (1969; 1970) megállapította, hogy a dopamin-β-hidroxiláz enzim gátlása, amely a dopamint norepinefrinré alakítja, megszüntette az önstimulációt és kiküszöböli az amfetamin sebességnövelő hatását; intravénás beadása l-Norepinefrin visszaállította az önstimulációt és helyreállította a dopamin azon képességét, hogy megkönnyítse azt.

A jutalom noradrenerg elméletének kezdeti megfogalmazásakor a dopamint noradrenerg prekurzorként ismerték, de nem önmagában adóként. Körülbelül ebben az időben, Carlsson és mtsai. (1958) arra utalt, hogy a dopamin önmagában neurotranszmitter lehet. Az a felfedezés, hogy a noradrenalin és a dopamin eloszlása ​​az idegrendszerben eltérő (Carlsson, 1959; Carlsson és Hillarp, ​​1962) valószínűleg megerősíti ezt a feltételezést, és jutalmazza a középső agy dopamintartalmú sejteinek régióiban a Crow és mások által felvetett helyeket, amelyek arra utalnak, hogy az előagy áramkörében a két katecholamin transzmitter - a noradrenalin és a dopamin - esetleg minden subserve jutalom függvény (Crow, 1972; Varjú és mtsai., 1972; Phillips és Fibiger, 1973; Német és Bowden, 1974).

Két olyan forrásból gyűjtöttek bizonyítékok, amelyek végül kizárták a norepinefrin fő szerepét az agyi stimulációban és az addiktív gyógyszerjutalmakból: a farmakológia és az anatómia. A farmakológiai kérdés az volt, hogy a szelektív noradrenerg blokkolók vagy kimerülések zavarják-e maga a jutalom funkciót, vagy pusztán rontják-e az állatok teljesítményét. Például, Tekercs (1970) számolt be arról, hogy a noradrenerg szintézis gátlása megszakította az önstimulációt az állatok álmosságával; felébresztve egy ideig helyreállították a viselkedést, amíg az állatok nem aludtak újra aludni (Tekercs, 1970). A noradrenerg receptor antagonisták egyértelműen megszakították az intrakraniális önstimulációt oly módon, hogy inkább a debilitációra utalnak, nem pedig a jutalom érzékenységére (Fouriezos és mtsai., 1978; Franklin, 1978). A noradrenerg antagonisták ezenkívül nem tudták megzavarni az amfetamin intravénás (IV) önbeadását (Yokel és Wise, 1975; 1976; Risner és Jones, 1976) vagy kokain (de Wit és Wise, 1977; Risner és Jones, 1980). Ezenkívül a hátsó köteg noradrenergikus rostoinak sérülései nem tudták megzavarni az önstimulációt stimuláló elektródokkal a locus coeruleus közelében, ahol a köteg származik, vagy az oldalsó hipotalamuszban, amelyen keresztül a köteg kiáll (Corbett és mtsai., 1977). Végül, a locus coeruleus régiójának és az ott keletkező dorsalis noradrenerg kötegrostok alapos feltérképezése azt mutatta, hogy ezekben a régiókban a pozitív jutalmazási helyek nem felelnek meg a hisztokémiailag megerősített noradrenerg elemek pontos elhelyezkedésének (Corbett és Wise, 1979).

Másrészt, amint elérhetővé váltak a dopaminreceptorok szelektív antagonistái, bizonyítékok gyűltek össze arról, hogy a dopaminreceptor blokád az önstimulációt zavarja oly módon, hogy a jutalom leértékelődését jelenti, nem pedig a teljesítményképesség romlását. Komoly korai aggodalmak merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a dopamin antagonisták - neuroleptikumok - hatása elsősorban motoros károsodás (Fibiger és mtsai., 1976). Első tanulmányunkon ezen a téren nem volt ilyen értelmezés, mivel a feladatunk teljesítményét a neuroleptikumok inkább javították, mint inkább rontották. Vizsgálatunkban a patkányokat arra gyakorolták, hogy az amfetamin intravénás injekcióihoz nyomást gyakoroljanak, amely gyógyszer mind a négy monoamin neurotranszmitter - a norepinefrin, az epinefrin, a dopamin és a szerotonin - felszabadulását idézi elő. Az állatokat kiképeztük arra, hogy önmagukban adják be a IV amfetaminot, és szelektív antagonistákkal adrenergikus vagy dopaminerg receptorok kihívására kerültek. A szelektív dopamin antagonisták alacsony és közepes adagjaival kezelt állatok egyszerűen növelik a válaszadást (mint ahogyan az állatokat a normálnál alacsonyabb amfetamin dózisokkal vizsgálták), míg a nagy dózisokkal kezelt állatok az első vagy két órában növelték a válaszadást, majd ezt követően időszakosan reagáltak (mint az állatok) amfetaminnal helyettesített sóoldattal tesztelték) (Yokel és Wise, 1975; 1976). Hasonló hatásokat tapasztaltak azoknak a patkányoknak a patkányaira is, amelyek kokainra szorítottak (de Wit és Wise, 1977). Nagyon eltérő hatásokat figyeltek meg a szelektív noradrenergikus antagonisták esetében; ezek a gyógyszerek a kezelés kezdetétől kezdve csökkentek a válaszadásokban, és nem vezettek további csökkenéshez, mivel az állatok ebben a helyzetben szerzették és tapasztalták a drogot (Yokel és Wise, 1975; 1976; de Wit és Wise, 1977). A gyógyszerjutalomra való reagálás növekedését nyilvánvalóan nem tulajdonítható a teljesítmény romlásának. Az eredményeket úgy értelmezték, hogy azok tükrözik az amfetamin és a kokain jutalmazó hatékonyságát, oly módon, hogy egy adott injekciótól származó jutalom időtartamát dopaminerg, de nem noradrenerg antagonisták csökkentik.

Pszichomotoros stimuláns jutalom farmakológiai kutatásainkkal párhuzamosan az agyi stimulációs jutalom farmakológiai vizsgálatait is elvégeztük. Itt azonban a dopamin antagonisták, mint például a jutalomcsökkentés, inkább csökkentik, mint fokozják a kar nyomását. Érdekes az az oka, hogy a neuroleptikumok csökkentik az agyi stimulációra adott reakciót, és növelik a pszichomotoros stimulánsok válaszadását (Lepore és Franklin, 1992), de abban az időben arra utaltak, hogy a csökkent válaszadás tükrözi a dopaminerg károsodás parkinsonikus mellékhatásait (Fibiger és mtsai., 1976). Megállapításunk időbeli lefolyása látszólag kizárta ezt a magyarázatot. Megfigyeltük a válaszadás időtartamát jól képzett állatokban, amelyeket előzőleg kezeltünk dopamin antagonistákkal, pimoziddal vagy butaclamollal. Megállapítottuk, hogy az állatok normálisan reagáltak az egyes ülések kezdeti percében, amikor normális jutalomra számíthattak volna a korábbi megerősítési kórtörténet alapján, de a neuroleptikus dózistól függően lassultak vagy megszűntek a válaszadástól, ahogyan az állatokat váratlanul tesztelték csökkentett körülmények között. jutalom (Fouriezos és bölcs, 1976; Fouriezos és mtsai., 1978). A noradrenerg antagonistával, a fenoxibenzo-zinnel előkezelt állatok ezzel szemben a szekció kezdetétől nyomva tartották a kart, és nem lassultak tovább, mivel megszerezték és megtapasztalták a kifizetődő stimulációt. A fenoxi-benzaminnal kezelt állatokban a teljesítmény gyenge volt, de ez nem romlott, mivel az állatok tapasztalatokat szereztek a jutalommal a gyógyszer hatása alatt.

A dopaminerg, de nem noradrenerg antagonisták csökkentik a jutalom képességét a motivált válasz fenntartására. Ezt egy diszkrét próbapálya-próba során tesztelt állatokban megerősítették. Itt az állatok két méteres sétányon futtak a kezdődoboztól egy céldobozig, ahol napi 10 kísérletekkel karba nyomhattak az agyi stimulációs jutalom 15 fél másodperces vonatain. Több napos edzés után az állatokat neuroleptikus előkezelés után teszteltük. A neuroleptikus állapotú 10-kísérletek során az állatok azonnal abbahagyták a start dobozt, amikor az ajtót kinyitották, gyorsan és közvetlenül a kapufülkébe futtak, és abbahagyták a kar nyomását a stimuláció érdekében. Fontos azonban, hogy a tápláló válasz - a stimuláció megszerzése, amikor elérték a céltáblára adott választ - a instrumentális válaszok előtt romlott - a start box elhagyása és a sikátor futása - romlott. Az állatok az első 8-kísérletekben normál késleltetéssel hagyták el a start dobozt, általában csak az első 7-kísérleteken futtak, és normál sebességgel nyomták a kart normál sebességgel a neuroleptikus teszt első első 6-kísérleteiben. Így az állatok csalódás jeleit mutatták a jutalomban - amit a góldobozban bekövetkezett csökkent reagálás jelez -, mielőtt bármiféle motiváció hiányát mutatták volna a megközelítésre adott válasz.

Ezek az önstimulációs eredmények ismét összeegyeztethetetlenek azzal a lehetőséggel, hogy neuroleptikus adagunk egyszerűen motorhiányt okozott. Az állatok normál kapacitással rendelkeztek az ülések elején, és a csúcson tovább futtak az utcán, amíg nem mutattak csalódást a kapusban elért jutalom miatt. Ezenkívül a kart nyomó kísérletekben a neuroleptikumokkal kezelt állatok néha kiugrottak a nyitott tetejű kamrákból, és bizonytalanul kiegyensúlyoztak a rétegelt falak szélén; így az állatok motoros erőssége és koordinációja továbbra is jó volt (Fouriezos, 1985). Ezenkívül a neuroleptikumokkal kezelt állatok, amelyek néhány perc elteltével már nem reagáltak, kimerültség miatt nem tették meg; újraindítják a normális reakciót, ha jutalom-prediktív környezeti ingereket mutatnak be (Fouriezos és bölcs, 1976; Franklin és McCoy, 1979). Ezenkívül az agyi stimulációs jutalom megtanult válaszának eloltása után a neuroleptikumokkal kezelt patkányok normál válaszerősség mellett alternatív, korábban megtanult instrumentális választ indítanak ugyanazon jutalomért (ezután a második válasz fokozatos kihalásával járnak: Gallistel és mtsai., 1982). Végül: a neuroleptikumok mérsékelt, jutalmazást okozó adagjai nem vezetnek alacsonyabb válaszküszöbhöz, csakúgy, mint a teljesítményigény változásai (Edmonds és Gallistel, 1974); inkább csak növelik a stimuláció (jutalom) összegét, amely a normál maximális arány mellett történő válaszadás motiválásához szükséges (Gallistel és Karras, 1984). Ezek a farmakológiai eredmények azt sugallták, hogy bármi esetleges mellékhatást is okozhatnak, a neuroleptikus szerek alábecsülik az agystimuláció hatékonyságát és a pszichomotoros stimuláns hatásait.

Farmakológiai vizsgálatainkkal párhuzamosan anatómiai térképészeti vizsgálatokat indítottunk, amelyek két előnnyel rendelkeznek a korábbi megközelítésekhez képest. Először egy mozgatható elektródot használtunk (Bölcs, 1976), hogy több stimulációs helyet kipróbálhassunk minden állaton belül. Ezután minden állatban anatómiai kontrollokat végeztünk: nem hatékony stimulációs helyek a lókuszok felett vagy alatt, ahol az stimuláció megtérül. Az 1 / 8 mm elektródamozgások gyakran elegendőek ahhoz, hogy az elektródacsúcsot olyan helyről vigyék, ahol a stimuláció nem jutalmazza azt a helyet, ahol van, vagy fordítva. Ez lehetővé tette számunkra, hogy meghatározzuk a jutalomáramkör hátsó-ventrális határait az egyes állatok függőleges elektród-áthatolásán belül. Másodszor, kihasználtuk az új hisztokémiai módszer előnyeit (Bloom és Battenberg, 1976) azonosítani a katecholamin rendszerek határait ugyanabban a szövettani anyagban, amely megmutatta az elektróda nyomát. A korábbi vizsgálatok az egyes állatok egyetlen elektródahelyére, valamint a nissl-festéssel ellátott szövettani metszetek és a katecholamin-rendszerek elhelyezkedését mutató vonalas rajzok összehasonlítására támaszkodtak. Térképező tanulmányaink kimutatták, hogy a stimuláció hatékony zónáinak határai nem feleltek meg a noradrenerg sejtcsoportok vagy a rostok kötegeinek (Corbett és Wise, 1979), és megfeleltek a dopamin sejtcsoportoknak a ventrális tegmental területén és a pagrindia nigra pars compacta (Corbett és Wise, 1980) és a pars lateralis (Bölcs, 1981). Míg a későbbi munkában felmerült a kérdés, vajon a jutalmazás stimulálása közvetlenül aktiválja-e a magas küszöbű catecholamin rendszereket, vagy aktiválja-e az alacsony küszöbértékű bemeneti szálakat (Gallistel és mtsai., 1981; Bielajew és Shizgal, 1986; Yeomans és mtsai., 1988), a térképezési vizsgálatok inkább a dopaminra összpontosították a figyelmet, mint a jutalom szubsztrátjaként a norepinefrin rendszerekre.

Az „anhedonia” kifejezést először az élelmiszer-jutalom tanulmányozásával kapcsolatban vezették be (Bölcs és mtsai., 1978). Itt ismét azt találtuk, hogy amikor a jól kiképzett állatokat először a dopamin antagonista pimozid mérsékelt dózisaival tesztelték, normál módon reagáltak az élelmezési jutalomra. Valójában a pimoziddal kezelt állatok ugyanúgy reagáltak (0.5 mg / kg) vagy csaknem annyira (1.0 mg / kg volt) az első napon a pimozid kezelés alatt, mint amikor táplálékot adtak pimozid nélkül. Amikor két napig továbbképzték, majd másodszor tesztelték pimozid alatt, akkor ismét normálisan reagáltak az 45-min szekciók korai szakaszában, de a normálnál korábban nem válaszoltak, és teljes válaszuk erre a második munkamenetre szignifikánsan alacsonyabb volt, mint egy gyógyszermentes napon vagy az első pimozid-teszt napján. Amikor harmadik és negyedik alkalommal újraképzték és tesztelték a pimozid alatt, az állatok továbbra is normálisan reagáltak, de korábban fokozatosan megszűntek. A szokásos válaszok az ülés első néhány percében megerősítették, hogy a pimozid adagok nem pusztán az állatokat csökkentik; A válasz csökkenése az étel pimozid kóstolása után azt sugallta, hogy az étel jutalmazó (válasz-fenntartó) hatása leértékelődött, amikor a dopamin rendszert blokkolták.

Ebben a vizsgálatban egy összehasonlító csoportot ugyanúgy képeztek ki, de ezeket az állatokat egyszerűen nem jutalmazták a négy „teszt” napon, amikor a kísérleti csoportokat pimoziddal előkezelték. Ahogy a pimoziddal kezelt állatok az első napon 200-szor megnyomták az étkezési pelletekhez hasonlóan, ugyanúgy a nem jutalmazott állatok 200-szor is megnyomták a normálist a normál táplálék-jutalom hiánya ellenére. Az egymást követő tesztnapokon a kar nem nyomja meg a nem jutalmazott csoportot 100, 50 és 25 válaszra, ami a kihalási rezisztencia várható csökkenését mutatja, amely párhuzamos a pimoziddal kezelt állatoknál. Hasonló séma figyelhető meg az egymást követő vizsgálatok során, amikor a nélkülözés alatt kiképzett állatokat jóllakás körülményei között többször tesztelik; az első teszteléskor az állatok reagálnak olyan ételekre, amelyek szabadon hozzáférhetők voltak a teszt előtt vagy alatt. A pimoziddal kezelt vagy nem jutalmazott állatainknál a szokásvezérelt karnyomáshoz hasonlóan, az ismételt teszteléssel a szokások által vezérelt, jóllakottságú étkezés fokozatosan csökken. Morgan (1974) a jóllakottság alatti válaszreakció fokozatos romlását „telítettséggel szembeni ellenállásnak” nevezték, felhívva a figyelmet a kihalással szembeni ellenállás párhuzamára. Mindhárom állapotban - válasz neuroleptikumok alatt, nem jutalmazás alatt és jóllakottság esetén - a viselkedést egy válaszreakció vezérli, amely romlik, ha normál megerősítés nem támogatja. Kísérletünkben egy további összehasonlító csoport megállapította, hogy a pimoziddal, egy hosszú felezési idejű és zsír által elkülönített gyógyszerrel végzett ismételt tesztelésnek nincs szekvenciális gyengítő hatása. E csoportba tartozó állatok pimozidot kaptak otthoni ketreceikben, de az első három „tesztnapon” nem tesztelték őket; csak a pimozid injekciós sorozatuk negyedikét követően engedték meg őket, hogy táplálékot kapjanak. Ezek az állatok a negyedik pimozid-kezelés után lelkesen reagáltak az élelemre, csakúgy, mint azok az állatok, akik lehetőséget kaptak arra, hogy táplálékot szorítsanak az első alkalommal, amikor pimoziddal kezelték őket. Így a 4. tesztben adott válasz nem csak attól függ, hogy volt-e korábban pimozidja, hanem attól is, hogy van-e kóstolt étel a múltban pimozid körülmények között. Valami a pimozid alatt tapasztalt étkezési tapasztalatok emlékezetéből - nemcsak a pimozid önmagában - okozta a pimozid tesztek megismétlésével észlelt válasz fokozatosan korábbi megszűnését. Az a tény, hogy a pimoziddal előkezelt állatok lelkesen reagáltak az élelemre, mígnem miután megkóstolták a pimozid állapotban, arra késztetett bennünket, hogy feltételezzük, hogy az étel nem volt olyan élvezetes a pimozid körülmények között. A pimozid alatti jutalom leértékelésének tűnő lényeges jellemzőjét korábban George Fouriezos észrevétele rögzítette agyi stimulációs kísérleteink kapcsán: „A pimozid kiveszi a lökéseket a feszültségből.”

Korai kiadások

Az anhedónia hivatalos nyilatkozata néhány évvel az élelmezési jutalom tanulmányozása után jelent meg egy folyóiratban, amely szakértői kommentárokat és áttekintő cikkeket tett közzé (Bölcs, 1982). Az eredeti kommentárok kétharmada vagy vitatta a hipotézist, vagy alternatívát javasolt (Bölcs, 1990). Az eredeti hipotézis elleni elsődleges érvek nagyrészt a motoros vagy egyéb teljesítményhiányokra vonatkoztak (Freed és Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling és mtsai., 1984; Ahlenius, 1985). Ezek az érvek annak a megállapításnak szóltak, hogy a neuroleptikumok csökkentett teljesítményt nyújtanak az étkezés vagy az agy stimulációja szempontjából, ám ezek nagyrészt nem arra irányultak, hogy a neuroleptikumok inkább a fenntartást, mint a válaszadást kezdeményezzék. Nem tudták foglalkozni azzal a ténnyel sem, hogy amikor a neuroleptikumokkal kezelt állatok nem reagáltak, reagálásukat vissza lehet állítani, ha korábban kondicionált jutalom-prediktív ingereknek teszik ki őket (Fouriezos és bölcs, 1976; Franklin és McCoy, 1979). Ezeket az érveket sem lehetett összeegyeztetni azzal a tényvel, hogy az ilyen visszaállt a válaszadásra maga nyilvánvaló kihaláson ment keresztül. Végül nem foglalkoztak azzal a ténnyel, hogy a neuroleptikumok kompenzációt okoztak nő az amfetamin és a kokain jutalmazására szolgáló kar megnyomásával (Yokel és Wise, 1975; 1976; de Wit és Wise, 1977).

A motoros hipotézis elleni legkritikusabb bizonyítékot az anhedónia hipotézis hivatalos megállapítása előtt dolgozták ki. A papír (Bölcs és mtsai., 1978) továbbra is folyamatosan hivatkoznak, de valószínűleg ritkán olvassák el az eredeti szövegben. Az eredeti megállapításokat a fentiekben foglaljuk össze, ám ezek továbbra is elkerülik a motoros hipotézisek (vagy más elhízási hipotézisek) legtöbb fennmaradó figyelmét; ezért az eredeti dokumentumot még érdemes elolvasni. A kritikus megállapítások szerint a mérsékelt dózisú neuroleptikumok csak akkor súlyosan enyhítik a táplálékra adott reakciót, miután az állatnak tapasztalata volt az adott ételrel, miközben a neuroleptikus befolyása alatt volt. Ha az állatnak tapasztalata van a neuroleptikumokkal táplálék hiányában, az utóbbi hatása az ételekre adott válaszra minimális; ugyanakkor, miután tapasztalatokat szerzett az étellel a neuroleptikusok befolyása alatt, a neuroleptikus hatás fokozatosan erősebbé válik. Hasonló hatások figyelhetők meg, ha az állatnak csak az instrumentális válaszokra van szükség, az az élelmiszer felvétele, rágása és nyelése (Bölcs és Colle, 1984; Wise és Raptis, 1986).

Az anhedónia-hipotézis számos kritikája inkább szemantikai, mint lényeges. Annak egyetértésével, hogy a neuroleptikumok hatása nem magyarázható egyszerű motoros debilitációként, számos szerző javasolta a betegség más nevét. Katz (1982) hedonikus izgalomnak nevezték; Liebman (1982) „neuroleptothesia” -nak nevezték; Rech (1982) „neurolepsisnek” vagy „az érzelmi reaktivitás tompításának” nevezik; Kornetsky (1985) „motivációs izgalom” problémának nevezte; és Koob (1982) tette fel a kérdést azzal, hogy „magasabb rendű” motoros problémának nevezte. A különféle kritikák eltérően foglalkoztak az anhedonia hipotézissel, a megerősítési hipotézissel és a jutalom hipotézissel.

anhedonia

Az anhedonia hipotézis valóban annak a hipotézisnek volt a következménye, hogy a dopamin fontos az objektíven mért jutalomfunkció szempontjából. A hipotézis kezdeti állítása az volt, hogy a neuroleptikus pimozid „úgy tűnik, hogy szelektíven tompítja az ételek és más hedonikus ingerek kifizetődő hatását” (Bölcs, 1978). Nem igazán hipotézis volt a szubjektíven átélt anhedóniáról, sokkal inkább az objektíven mért jutalomfüggvény hipotézise volt. A hipotézist először „anhedonia hipotézisnek” nevezték el (Bölcs, 1982), így fogalmazták meg: „a neuroleptikumok legfinomabb és legérdekesebb hatása a motivációs izgalom szelektív csillapítása, amely (a) kritikus a célorientált viselkedés szempontjából, (b) általában erősítők és a hozzájuk kapcsolódó környezeti ingerek által indukált, és (c ), amelyet általában az öröm szubjektív élménye kísér. " A hipotézis a dopaminfunkciót kifejezetten a motivációs izgalomhoz és megerősítéshez köti - a jutalom két alapvető tulajdonságához -, és csak részleges összefüggést jelentett a „általában” pozitív megerősítést kísérő öröm szubjektív tapasztalatával.

Az a javaslat, hogy a dopamin fontos lehet az öröm érdekében, részben a betegek szubjektív jelentéseiből származik (Healy, 1989) vagy normál alanyok (Hollister és mtsai., 1960; Bellmaker és Wald, 1977) adott neuroleptikus kezelések. A neuroleptikumok által okozott diszforia teljesen összhangban áll azzal a javaslattal, hogy ezek gyengítik az élet normális örömeit. Ezzel a nézettel összhangban álltak az olyan kábítószerek, mint a kokain és az amfetamin - olyan kábítószerek, amelyeknek legalább részben addiktívnak kell tekinteniük az általuk okozott eufória miatt (Bijerot, 1980) - az extracelluláris dopamin szint növelése (vanRossum és mtsai., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). A neuroplazmás pimozidról, a dopaminreceptorok kompetitív antagonistájáról (és az állatkísérleteinkben alkalmazott neuroleptikumokról) beszámoltak arról, hogy csökkentik az iv. Amfetamin által kiváltott eufóriát emberekben (Jönsson és mtsai., 1971; Gunne és mtsai., 1972).

A neuroleptikumok azon képességét, hogy blokkolják az eufória szubjektív hatásait, a neuroleptikumokkal kezelt skizofrénia betegek folyamatos amfetamin- és kokainhasználatával kapcsolatos klinikai jelentések, valamint a neuroleptikumokkal kezelt normál emberek szubjektív hatásaival kapcsolatos újabb tanulmányok alapján megkérdőjelezték. . A klinikai megfigyeléseket nehéz értelmezni a krónikus dopamin receptor blokád kompenzációs adaptációja, valamint a gyógyszerbevitel változékonysága, a neuroleptikus dózis és a kezelésnek való megfelelés miatt az stimulánsok használata során. A pimozid amfetamin-eufóriára gyakorolt ​​hatásainak legfrissebb ellenőrzött tanulmányai (Brauer és de Wit, 1996; 1997) szintén problémás. Először is, a pimozid adagolásával kapcsolatos kérdések vannak: a korai kutatók magas adagja 20 mg volt (Jönsson és mtsai., 1971; Gunne és mtsai., 1972), míg az extrapiramidális mellékhatásokkal kapcsolatos aggodalmak miatt a legfrissebb vizsgálatokban a magas dózis az 8 mg volt. További problémát okoz az amfetamin kezelés különbsége az eredeti és a legújabb tanulmányok között. Az eredeti vizsgálatokban 200 mg amfetaminot adtak intravénásan a rendszeres amfetamin használóknak; a legújabb vizsgálatokban az 10 vagy az 20 mg-ot normál önkénteseknek szájon át kapszulában adták. Meg kell csoda, hogy a normál önkéntesek ugyanazt az eufóriát érzik-e és értékelik-e 20 mg kapszulaikból, mint a krónikus amfetamin-használók az 200 mg IV injekció után (Grace, 2000; Volkow és Swanson, 2003).

Az a gondolat, hogy a neuroleptikumok csökkentik az étkezési jutalom örömét, patkánykísérletek (Treit és Berridge, 1990; Pecina és mtsai., 1997). Itt a kihívás az íz-reakcióképességi tesztre, azaz az édes íz hedonikus hatásának tesztjére alapult (Berridge, 2000). A tesztet arra a hipotézisre vetették fel, hogy „a pimozid és más dopamin-antagonisták anhedóniát termelnek, ami az érzékszervi öröm képességének specifikus csökkenését eredményezi” (Pecina és mtsai., 1997o. 801). Ezt a kihívást azonban komoly megfontolásoknak vetik alá: „Ha az ízreaktivitást a„ tetszés ”vagy a hedonikus hatás mércéjeként alkalmazzuk, fontos, hogy tisztában legyünk az esetleges zavartsággal. Olyan kifejezések használata, mint a „tetszik” és a „nem tetszik” nem feltétlenül azt jelenti, hogy az ízreaktivitási minták tükrözik a az élvezet szubjektív tapasztalata egy élelmiszer által előállítottBerridge, 2000o. 192, hangsúlyozás, mint az eredetiben), és hogy „A„ tetszést ”és a„ hiányt ”idézőjelbe helyezzük, mert használatunk fontos szempontból különbözik e szavak szokásos használatától. Hétköznapi jelentésük szerint ezek a szavak általában a tudatos öröm vagy a tudatos vágy szubjektív tapasztalatára utalnak ”(Berridge és Robinson, 1998o. 313). Az ízreaktivitási teszt nem valószínű, hogy közvetlenül mérné az ételek szubjektív örömét, mivel ebben a paradigmában a „normális” ízreaktivitás dekortikált patkányokban tapasztalható (Grill és Norgren, 1978) és hasonló reakciók fordulnak elő anencephalicus gyermekeknél (Steiner, 1973). Így úgy tűnik, hogy az ízreaktivitási teszt (Berridge and Grill, 1984) helyes volt: a teszt az étel elfogyasztásának vagy elutasításának rögzített cselekvési mintáit méri - amelyek inkább a nyelés, mint a mosolygás részét képezik - csak annyira tükrözik a hedonikus hatást, hogy a passzív állat szájába injektált folyadék pozitív vagy negatív vegyértékét tükrözik.

Anhedonia vs megerősítés

Az anhedóniás hipotézis azon a megfigyelésen alapult, hogy a különféle jutalmak nem képesek fenntartani a műszeres viselkedés normális szintjét jól képzett, de neuroleptikumokkal kezelt állatokban. Ezt nem a neuroleptikumok által indukált anedónia bizonyítékának tekintették, hanem inkább a neuroloptikumok által indukált pozitív megerősítés csillapításának bizonyítékának. A neuroleptikus kezelés alatt az állatok normális kezdést mutattak, de a válaszreakció fokozatos csökkenését mutatták mind az ismételt kísérletekben, mind azok során, és ezek a csökkenések mintázatban, ha nem fokozatban voltak, párhuzamosak voltak azokkal az állatoknál tapasztalt hasonló csökkenésekkel, amelyeknek egyszerűen hagytak reagálni nem jutalmazási körülmények között (Bölcs és mtsai., 1978). Sőt, a naiv patkányokról azt találták, hogy nem tanultak meg normál módon nyomni az ételt, ha edzésük során neuroleptikumokkal előkezelték őket (Wise és Schwartz, 1981). Így az ételek szokásképző hatását súlyosan csökkentik a dopamin blokád. Ezeket a megállapításokat nem vitatják, hanem az anhedóniás hipotézis kritikájának kritikái megismételték őket (Tombaugh és mtsai., 1979; Kőműves és mtsai., 1980), akik azt állították, hogy körülményeik között a neuroleptikumok teljesítményhiányt okoznak felül és kívül egyértelmű hiányosságok a megerősítésben. Tekintettel arra a tényre, hogy a neuroleptikumok blokkolják az összes dopamin rendszert, amelyek közül néhánynak feltételezik, hogy részt vesz a motoros funkcióban, ez nem volt meglepő vagy vitatott (Bölcs, 1985).

A nem jutalom és a juttatás neuroleptikus kezelés hatásainak egyértelmű hasonlóságait két, sokkal finomabb paradigma szemlélteti. Az első egy részleges megerősítési paradigma. Jól bebizonyosodott, hogy az állatok kihalási körülmények között reagálnak jobban, ha kiképzik őket, hogy ne számítsanak jutalmat minden általuk adott válaszra. Az, hogy az állatok inkább reagálnak a kihalásra, ha szakaszos megerősítés mellett képezték őket, részleges megerősítésű kihalási hatásnak hívják (Robbins, 1971). Ettenberg és Camp részleges megerősítő kioltási hatásokat talált az ételekkel és vízzel kiképzett válaszadási szokások neuroleptikus kihívásaival. Az állatokat egy kifutópálya kioltásakor vizsgálták meg, edzés után, mindhárom körülmények között. Élelmiszer- vagy vízhiányos állatokat kiképeztek, napi egy próbával, hogy 155 cm-t egyenes sikátorban futtassanak (Ettenberg és Camp, 1986b) vagy víz (Ettenberg és Camp, 1986a) jutalom. Az egyik csoportot „folyamatos” megerősítési ütemterv alapján képezték ki; vagyis a 30 napos képzés során megkapták a kijelölt jutalmat. A második csoportot részleges megerősítéssel képezték ki; a 20 képzési napból csak 30-ban kapták meg kijelölt jutalmukat; a kiképzési időszakban véletlenszerűen elhelyezett 10 napon az állatok nem találtak táplálékot vagy vizet, amikor megérkeztek a céldobozba. A harmadik csoport ételt vagy vizet kapott minden vizsgálat során, de időszakosan neuroleptikus haloperidollal kezelték őket; 10 edzéses kísérletükön ételt vagy vizet találtak a kapuból, de miután haloperidollal előkezelték azokat a napokat, megtapasztalták az ételt vagy a vizet dopaminreceptor blokád körülményei között. Ezen edzésprogramok következményeit 22 egymást követő napi „kihalási” kísérletben értékelték, amelyek során mindegyik csoportnak engedélyezték a futást, de nem kapott jutalmat a góllövőben. Minden állat fokozatosan lassabban futott, miközben a kihalási kísérletek folytatódtak. A kondicionált megerősítési körülmények között kiképzett állatok teljesítménye azonban napról napra sokkal gyorsabban romlott, mint a részleges megerősítési körülmények között kiképzett állatoké. A „részleges” haloperidol-körülmények között kiképzett állatok is jobban kitartottak, mint a folyamatos megerősítő edzéssel rendelkező állatok; a szaggatott haloperidol állatok kezdő box késése és futási ideje megegyezett a részleges megerősítéssel kiképzett állatokéval. Vagyis az állatok edzésnapjaik 1/3-án haloperidollal előkezeltek kihalásban, mintha az edzésnapjaik 1/3-án nem éreznének jutalmat. Itt nincs lehetőség a legyengülésre, egyrészt azért, mert a haloperidollal kezelt állatok teljesítménye jobb volt, mint a kontroll állatoké, másrészt azért, mert a haloperidolt nem adták a tesztnapokon, csak az edzés néhány napján.

A második finom paradigma egy kétkarú kábítószer-megkülönböztetés paradigma. Itt az állatokat kiképezték, hogy továbbra is reagáljanak a két kar egyikén, mindaddig, amíg ez a kar élelmet nyújt, és váltson a másik karra, amikor már nem jutalmazzák őket. Alacsony dózisú haloperidol alkalmazásával az állatok megmagyarázhatatlanul rossz karra fordulnak, mintha az eredeti karnyomásukkal nem kapták volna meg az étkezést (Colpaert és mtsai., 2007). Vagyis a haloperidollal kezelt patkányok, amelyek táplálékot szereztek a kezdeti kar nyomóprésükön, úgy viselkedtek, mint a normál patkányok, akik nem képesek élelmet keresni az első kar nyomógombjukon. Ez nem a haloperidol-indukálta motorhiány valamilyen formájának tükröződése volt, mivel annak bizonyítéka, hogy az élelmiszer nem halogézte a haloperidolt, nem a válasz hiányát jelentette, hanem egy válasz kezdete: egy válasz a második karon.

Így egyre világosabbá válik, hogy bármi mást is csinálnak, a neuroleptikumok csökkentik a rendesen pozitív előnyök egy sorának megerősítő hatékonyságát.

Megerősítés vs Motiváció

Az anhedónia hipotézisének legújabb kihívása olyan teoretikusoktól érkezik, akik azt állítják, hogy a neuroleptikumok által okozott elsődleges motivációs hiány a jutalom keresésének vagy megszerzésének motivációjának hiánya, nem pedig a jutalom megszerzését kísérő megerősítés (Berridge és Robinson, 1998; Salamone és Correa, 2002; Robinson és mtsai., 2005; Baldo és Kelley, 2007). Azt a felvetést, miszerint a dopamin fontos szerepet játszik a motivációs izgalomban, az anhedonia hipotézis eredeti állításában valójában erősebben hangsúlyozták, mint magát az anhedoniát: „A neuroleptikumok legfinomabb és legérdekesebb hatása a motivációs izgalom szelektív csillapítása, amely a) kritikus a célorientált viselkedés szempontjából… ”(Bölcs, 1982). Azt, hogy az extracelluláris dopamin emelkedése motiválhatja a tanult viselkedési szekvenciákat, talán legjobban az a „primer” hatás szemlélteti, amely akkor tapasztalható, amikor ingyenes jutalmat kapnak egy olyan állatnak, amely ideiglenesen nem reagál az instrumentális feladatban (Howarth és Deutsch, 1962; Pickens és Harris, 1968). Ezt a hatást leginkább a gyógyszer által kiváltott válaszreakció visszatérése mutatják olyan állatokban, amelyekben ismételt kioltási kísérleteket végeztek (Stretch és Gerber, 1973; de Wit és Stewart, 1983). Az egyik leghatékonyabb stimulus a reagálás visszatérésére az állatokban, amelyeknek kokain vagy heroin kereső szokása megszűnt, a dopamin agonista bróm -riptint nem befejezett injekciója (Bölcs és mtsai., 1990). A motivációs izgalom beépítése a fő jellemző, amely megkülönbözteti a jutalom dopaminhipotézist a megerősítés szűkebb dopaminhipotézisétől (Bölcs, 1989; 2004).

Bár elegendő bizonyíték van arra, hogy a dopamin képes erősíteni vagy fokozni a motivációs izgalmat, ugyanakkor bőséges bizonyítékok vannak arra is, hogy a neuroleptikus szerek nem blokkolják azt a normál motivációs izgalmat, amelyet a jól képzett állatok biztosítanak a környezet jutalom-előrejelző jelzéseivel. Mint fentebb tárgyaltuk, a neuroleptikumokkal kezelt állatok általában reagálnak a válasz szokásaival. Az ilyen állatok elindulnak, de általában nem folytatják a nyomást, futást vagy táplálkozást működtetett kamrákban, kifutópályákon vagy szabad táplálkozási teszteken. A diszkrét kísérleti kifutópálya során adva a haloperidollal kezelt állatok a haloperidol adásakor a kísérlet során általában futnak; motivációs hiányuk csak másnap jelentkezik, amikor a haloperidol metabolizálódik, és a kezelésből csak a emlékezet a kezelési vizsgálatMcFarland és Ettenberg, 1995; 1998). A kezdődobozok nem indítják el a futópálya lefolyását élelmi vagy heroin miatt nem azon a napon, amikor az állatok haloperidol hatása alatt vannak, hanem a következő napon, amikor csak emlékeznek arra, milyen jutalom volt a haloperidol napján. Tehát az állat motivációs izgalmát a haloperidolkezelés napján nem veszélyezteti; inkább a leromlott jutalom emlékének kell lennie, amely elriasztja az állatot a kezelési kísérlet utáni napon. Ez a legfigyelemreméltóbb üzenet a neuroleptikumoknak a műszeres viselkedésre gyakorolt ​​hatásainak tanulmányozása során a feladatok körében; A megfelelő adagokban alkalmazott neuroleptikumok nem zavarják a megtanult ingerek képességét felbuzdít motivált viselkedés, amíg az ingerek el nem vesznek képességükre fenntartása ez a viselkedés a neuroleptikus állapot megtérülésének tapasztalata miatt (Fouriezos és bölcs, 1976; Fouriezos és mtsai., 1978; Bölcs és mtsai., 1978; Wise és Raptis, 1986; McFarland és Ettenberg, 1995; 1998).

Ez nem azt jelenti, hogy a dopamin teljesen irreleváns a motivált viselkedés szempontjából, csak hogy a fázisos dopamin olyan jövedelme, amelyet jutalom-előrejelzők indítanak el (Schultz, 1998) egyelőre szükségtelenek az állatok normál motivációjához, amelynek kompromisszumok nélküli megerősítési előzményei vannak. A jól képzett állatok szokásos módon reagálnak, és még a dopamin receptor blokád körülményei között is ezt teszik. Ha az agy dopamin teljesen kimerültek, nagyon drámai hatások vannak a motivált viselkedésre (Ungerstedt, 1971; Stricker és Zigmond, 1974). Ez nyilvánvaló azoknak a mutáns egereknek a tanulmányaiból, amelyek nem szintetizálják a dopamint; ezek az állatok, mint például a kísérleti dopaminhiányos állatok, csak akkor mozognak, ha fájdalom vagy stressz, dopamin agonista vagy dopamintól független stimuláns koffein okozta őket (Robinson és mtsai., 2005). Így a normál viselkedéshez minimális szintű funkcionális dopamin szükséges; dopaminnal kimerült állatok, mint például a dopaminnal szegényített parkinsonikus betegek (Hornykiewicz, 1979), szinte teljesen inaktív, kivéve, ha stressz (Zigmond és Stricker, 1989). A dopaminszükséglettel kapcsolatos elsődleges hiányok között szerepel az afágia és az adipszia, amelyek motivációs és motoros komponensekkel is rendelkeznek (Teitelbaum és Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker és Zigmond, 1974). A neuroleptikumok jutalomgátló adagjai azonban nem képesek meghozni azt a mély katalepsziát, amelyet a mély dopamin kimerülése okoz.

Accumbens vs más dopamin terminál mezők

A dopamin terminális mező, amelyre a legnagyobb figyelmet fordították a jutalmazási funkciók, a nucleus carrbens. A figyelmet elsősorban a nucleus accumbens-re hívták fel, mivel ennek, de más katecholamin-rendszereknek a sérülései megszakították a kokain önbeadását (Roberts és mtsai., 1977). További figyelmet fordítottak az a javaslat, miszerint a nucleus carrbens septi a striatum limbikus meghosszabbításának, nem pedig a septum kiterjesztésének kell tekinteni (Nauta és mtsai., 1978a,b) és hogy ez egy interfész a limbikus rendszer között - amely fogalmilag kapcsolódik a motiváció és az érzelem funkcióihoz - és az extrapiramidális motoros rendszer (Mogenson és mtsai., 1980). Az opiát jutalom vizsgálata azt is felvette, hogy a mezolimbikus dopamin rendszer - az a rendszer, amely elsősorban a ventrális tegmentális területről a nucleus akumulénokra kinyúlik - kapcsolódik a jutalom funkcióhoz. Úgy találták, hogy a ventrális tegmentális területen található morfin aktiválódik (Gysling és Wang, 1983; Matthews és német, 1984), meggátolva őket (Johnson és North, 1992), a dopaminerg neuronok és a morfin mikroinjekciói ebben a régióban fokozott agyi stimulációs jutalmat (Broekkamp és mtsai., 1976), előállított kondicionált helypreferenciákat (Phillips és LePiane, 1980), és önállóan alkalmazták őket (Bozarth és Wise, 1981).

A dopamin-hipotézisek egyik kihívása tehát az a felismerés merült fel, hogy a nucleus carrbens léziók nem zavarják meg az összes instrumentális viselkedést (Salamone és mtsai., 1997). Eltekintve attól a problémától, hogy szinte lehetetlen a nucleus accumbens elváltozása szelektíven és egyúttal teljesen, más okok is vannak annak feltételezésére, hogy a nucleus accumbens elváltozások nem szüntethetik meg a dopamin összes motivációs tevékenységét. Először is, a kokaint közvetlenül önmagában adják be nemcsak a nucleus accumbens-be (Carlezon és mtsai., 1995; Ikemoto, 2003), hanem - és még ennél is legeredményesebben - a mediális prefrontalis kéregbe (Goeders és Smith, 1983; Goeders és mtsai., 1986) és a szagló tubercle (Ikemoto, 2003). Az intravénás kokain jutalmat nem csak a D mikroinjekciói csökkentik1 antagonista a ventrális testmentális területre (Ranaldi és bölcs, 2001), de hasonlóképpen a lényegű nigra (Quinlan és mtsai., 2004). Végül, a vizsgálat utáni dopamin felszabadulás a hátsó striatumban fokozza a tanulás és az emlékezet megszilárdulását (Fehér és Viaud, 1991), és a dopamin blokád a háti striatumban rontja a hosszú távú potencírozást (a tanulás és az emlékezet celluláris modellje) ebben a régióban (Centonze és mtsai., 2001). A memória konszolidációjának fokozása lényegében a megerősítés lényege (Landauer, 1969) és a dopamin úgy tűnik, hogy fokozza a memória konszolidációját a hátsó striatumban és számos más struktúrában (Fehér, 1989; Bölcs, 2004).

Így különféle okokból a dopamin hipotézist nem szabad redukálni egy nucleus activum hipotézisre. A Nukleum akumulánsok csak egyike a dopamin terminális mezőinek, amelyek szerepet játszanak a jutalom funkcióban.

Aktuális kérdések

Míg folyamatosan bizonyítékok gyűltek össze a dopamin fontos szerepével a jutalomfunkcióban, ezt a szerepet eredetileg lazán „motivációs izgalomként” foglaltuk össze, ennek a funkciónak a pontos jellegére vonatkozó megértésünk tovább fejlődik finomságban és összetettségben. A régi motoros hipotézis variációin kívül négy kérdés merült fel a legújabb irodalomban.

Motiváció vagy erőfeszítés?

Az egyik javaslat, amely közvetlen kihívást jelent az anhedonia hipotézis és a jutalom dopamin hipotézise szempontjából (Salamone és mtsai., 1994; 1997; 2005) az, hogy a neuroleptikumok nem a motivációt vagy a megerősítést csökkentik, hanem az állat erőfeszítésekre való hajlandóságát (Salamone és mtsai., 2003). Ez a javaslat puszta szemantikai jellegű. Az erőfeszítés iránti hajlandóság lényege abban, amit a motiváció vagy a meghajtás alatt értünk, az anhedónia-hipotézis első háromrészes nyilatkozatának első eleme (Bölcs, 1982).

Szükséges vagy elegendő?

A dopaminnel nem rendelkező mutáns egerek vizsgálata dopaminerg idegsejtekben (de megtartása noradrenerg idegsejtekben) azt mutatja, hogy az agyi dopamin nem feltétlenül szükséges az ételekkel jutalmazott instrumentális tanuláshoz. Ha koffeint adnak fel kelteni őket, a dopamin-hiányos egerek megtanulhatják, hogyan válasszák ki a T-labirintus megfelelő karját az étkezésért (Robinson és mtsai., 2005). Ez arra utal, hogy a dopamint a motivációs izgalomban hiányzik azok a dopaminhiányos egerek, akiket nem kezelnek koffeinnel, és azt jelzi, hogy a dopamin nem elengedhetetlen az ételek jutalmazó hatásához, bár általában nagyban hozzájárul ahhoz. Érdekes megjegyezni, hogy a koffein - amely szükséges ahhoz, hogy a mutáns egerek dopamin nélkül viselkedjenek - helyreállítja azt a táplálkozási választ, amely a felnőtt állatok dopamin idegsejtjeinek neurotoxikus elváltozásait követően elveszik (Stricker és mtsai., 1977). A koffeinhatások mechanizmusa nem teljesen ismert, de a koffein ugyanazokat a közepes méretű tüskés striatális idegsejteket érinti, amelyek a nigro-striatális és a mezo-limbikus dopamin rendszerek dopaminerg szálainak normál neuronális célpontjai. Foszfodiészteráz inhibitorként működik, amely növeli az intracelluláris ciklikus AMP-t (Greengard, 1976) és adenozin-receptor antagonistaként (Snyder és mtsai., 1981). Ezen túlmenően a koffein által blokkolt adenozinreceptorok általában heteromereket képeznek a dopaminreceptorokkal, és befolyásolják a dopamin ezekre a receptorokra kifejtett intracelluláris választ (Ferre és mtsai., 1997; Schiffmann és mtsai., 2007). A dopamin és az adenozin receptorok komplex kölcsönhatása a striatumban felveti annak a lehetőségét, hogy a koffein lehetővé teszi a tanulást dopamin-hiányos egerekben a dopamin helyettesítésével egy megosztott vagy átfedő intracelluláris jelátviteli kaszkádban.

Jutalom vagy jutalom előrejelzése?

Schultz és munkatársai bebizonyították, hogy a jutalmazásban részt vevő ventrális tegmental dopamin neuronok nemcsak az étkezési jutalomra reagálnak, hanem tapasztalatok eredményeként az élelmiszer-jutalom előrejelzőire is (Romo és Schultz, 1990; Ljungberg és mtsai., 1992). Amint az állat megtudja, hogy egy környezeti stimulus előrejuttatja az élelmezés jutalmát, az 200 milliszekundumos dopaminerg ideglégzés-robbanása, amelyet eredetileg maga az élelmiszermegjelenítés váltott ki, ehelyett inkább az azt megelőző élelmiszer-prediktív stimulushoz kapcsolódik. Ha az élelmiszer-prediktív stimulus az élelmiszereket csak a vizsgálatok egy részén jósolja meg, akkor a dopaminerg neuronok kisebb mértékben robbannak, mind a prediktor, mind az étel válaszában; minél erősebb a előrejelzés valószínűsége, annál erősebb a válasz a prediktorra, és annál gyengébb a válasz az élelmiszer kiszerelésére.

Az a tény, hogy a dopaminerg neuronok már nem reagálnak magukra az élelmiszerekre, és inkább az élelmiszer-előrejelzőkre reagálnak, felveti a kérdést, vajon az étel íze önmagában nem csupán jutalom-előrejelző (Bölcs, 2002). Néhány íz születés óta feltétel nélküli megerősítőnek tűnik (Steiner, 1974), de mások motivációs jelentőséggel bírnak azáltal, hogy ízük összekapcsolódik az étkezés utáni következményeivel (Sclafani és Ackroff, 1994).

Dopamin és „Bélyegzés”.

A „megerősítés” fogalma az egyesületek „bebélyegzésének” fogalma (Thorndike, 1898). Hogy van-e kapcsolat a kondicionált és a feltétel nélküli inger között (Pavlov, 1928), inger és válasz (Thorndike, 1911), vagy válasz és eredmény (Skinner, 1937), a megerősítés azt jelenti, hogy a tapasztalatok révén erősödik egy társulás. Úgy is tekinthetjük rá, hogy a megerősítés olyan folyamat, amely elősegíti az asszociáció memória nyomának konszolidációját (Landauer, 1969). A próba utáni dopaminerg aktiválás tanulmányai azt sugallják, hogy a dopamin a nemrégiben tapasztalt események és társulások memória nyomának fokozására vagy megerősítésére szolgál, és ezt a különféle dopamin terminális területeken (Fehér és Milner, 1992). Több bizonyíték (Reynolds és mtsai., 2001; Bölcs, 2004; Hyman és mtsai., 2006; Wickens és mtsai., 2007) a dopaminnak a modulációs szerepet játszik a tanulás és az emlékezet celluláris modelljeiben, összhangban azzal a nézettel, hogy a dopamin fontos szerepet játszik a megerősítésben.

Ugrás:

JELENLEGI ÁLLAPOT

Miközben az anhedóniás hipotézis változatai vagy a jutalom vagy megerősítés dopamin hipotézisei továbbra is megjelennek, az eredetileg megfogalmazott hipotézis még mindig megragadja a dopamin motivációs elméletben való részvételének körét. Az agyi dopamin normális szintje fontos a normál motiváció szempontjából, míg a dopamin fokozatos emelkedése fontos szerepet játszik a megerősítésben, amely megteremti a válasz szokásait és a bélyegeket a jutalmak és a jutalom-előrejelző ingerek kapcsolatában. A szubjektív öröm a jutalmazó események normális összefüggése, amelyek fázisos dopaminszint emelkedést okoznak, de a stresszes események dopaminszint emelkedést is okozhatnak; így az öröm nem szükséges a dopaminszint emelkedésének, vagy akár magának a megerősítésének a korrelációja (Kelleher és Morse, 1968).

Ugrás:

Referenciák

  • Ahlenius S. A bazális ganglionok és a thalamus közötti anatómiai kapcsolatok funkcionális megfontolása azt sugallja, hogy az antipszichotikumok gátolják a mozgás megindítását. Behav. Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamin: anyagcsere, fiziológiai diszpozíció és annak hatása a katecholamin tárolására. In: Costa E, Garattini S, szerkesztők. Amfetaminok és kapcsolódó vegyületek. New York: Raven Press; 1970. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. A megkülönböztethető motivációs folyamatok diszkrét neurokémiai kódolása: betekintés a magból és a táplálék ellenőrzéséből. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol normál testben. J. Pszichiátria. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Hedonikus hatás mérése állatokban és csecsemőkben: az érzelmi ízreaktivitási minták mikroszerkezete. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Az izoedonikus ízek egy ízlés kétdimenziós hipotézisét támasztják alá. Étvágy. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res. Fordulat. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. A csökkenő rostokra utaló bizonyítékok az elülső agy medialisának önstimulációjában. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Függőség az örömhez: a függőség biológiai és társadalmi-pszichológiai elmélete. In: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, szerkesztők. A kábítószerrel való visszaélés elméletei: kiválasztott kortárs perspektívák. Rockville, MD: Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet; 1980. 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Gyors, egyszerű és érzékeny módszer a központi katecholamintartalmú neuronok és axonok kimutatására glioxilsav-indukált fluoreszcencia segítségével. II. A módszertan részletes leírása. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth, MA, Wise RA. Patkányoknál a morfin intrakraniális önbeadása a ventrális testmentális területre. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Szubjektív válaszok önmagában a d-amfetaminra és a pimozid előkezelés után normál, egészséges önkéntesekben. Biol. Pszichiátria. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. A nagy dózisú pimozid nem gátolja az amfetamin által kiváltott eufóriát normál önkénteseknél. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. A morfin gátló és stimuláló hatásainak elválasztása az önstimulációs viselkedésről intracerebrális mikroinjekciók révén. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. A nomifenzin szokásképző hatása a nucleus activumban. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. A katecholaminok előfordulása, eloszlása ​​és élettani szerepe az idegrendszerben. Pharmacol. Fordulat. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamin és agy katecholaminok. In: Costa E, Garattini S, szerkesztők. Amfetaminok és kapcsolódó vegyületek. New York: Raven Press; 1970. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Az 3-hidroxi-tiramin jelenlétéről az agyban. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Az agyi monoaminok sejtes lokalizációja. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. A szinaptikus plaszticitás dopaminerg szabályozása a háti striatumban. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Antipszichotikumok indukciója a „győzelem-elmozdulás” terén a kábítószer-diszkriminációs paradigmában. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniális önstimuláció a pontine tegmentum és a farok középső agyának növekvő noradrenerg rostrendszereihez viszonyítva: mozgatható elektródtérkép-vizsgálat. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniális önstimuláció az agy középső agyának növekvő dopaminerg rendszereivel kapcsolatban: mozgatható elektródaképezési vizsgálat. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. A dorsális noradrenerg kötegek elváltozása nem képes megszakítani az önstimulációt a locus coeruleus régióból. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. A patkány mezencephalon térképe az elektromos önstimulációhoz. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakraniális önstimuláció elektródokkal a locus coeruleus régiójában. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Patkányokban a heroinnal megerősített válaszreakció gyógyszer-visszaállítása. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. A kokain megerősítésének blokádja patkányokban a dopamin receptor blokkoló pimoziddal, de a noradrenerg blokkolókkal, a fentolaminnal vagy a fenoxibenzaminnal nem. Tud. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Az agyi stimulációs jutalom paraméteres elemzése patkányban: III. A teljesítményváltozók hatása a jutalom összegző függvényre. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, CH tábor. Részleges megerősítéses kioltási hatás vízpermetezett patkányokban, időszakosan haloperidollal kezelték. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, CH tábor. A haloperidol részleges megerősítő hatást vált ki patkányokban: a dopaminnak az élelmezésben való részvételére gyakorolt ​​hatások. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Az adenozin-dopamin receptor-receptor kölcsönhatások mint integrális mechanizmus az alap ganglionokban. Trendek Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Gyógyszerek és megerősítő mechanizmusok: a katekolamin elmélet kritikai áttekintése. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Csökkent intrakraniális önstimuláció a neuroleptikumok vagy az 6-hidroxidopamin után: bizonyíték arra, hogy a motorhiányos mediációt közvetíti, nem pedig a csökkent jutalom. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Szedálás által indukált ugrás? Behav. Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Az intrakraniális önstimuláció pimozid által kiváltott kioltása: a válaszminták kizárják a motoros vagy teljesítményhiányt. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Patkányokban az agyi stimulációs jutalom neuroleptikus indukálta csillapítása. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katekololaminok és önstimuláció: a jutalom és a teljesítmény hatása elkülönül. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozid-indukált kihalás patkányokban: a reagálás stimuláló szabályozása kizárja a motorhiányt. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Megszabadult WJ, Zec RF. A szedáció mint a neuroleptikus hatások értelmezésének kizárásának kritériumai. Behav. Sci. 1982;5: 57-59.
  • A Gallistel CR, Karras D. Pimozide és amfetamin ellentétes hatásokkal jár a jutalomösszesítő funkcióra. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. A szubsztrátum arcképe az önstimulációhoz. Psychol. Fordulat. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Y Gomita, Klebanoff L. Blokkolja-e a pimozid az agystimuláció megerősítő hatását? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Német DC, Bowden DM. A katecholamin rendszerek mint a neuronális szubsztrát az intrakraniális önstimulációhoz: hipotézis. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Agykérgi dopaminerg szerepe a kokain megerősítésében. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. A kokain önbeadásának neurofarmakológiai értékelése a prefrontalis cortexben. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. A dopamin rendszer szabályozásának tonikus / fázisos modellje és annak hatása az alkohol megértésére és az stimuláns vágyra. Függőség. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. A pimozid néhány hatása az állatok nélküli patkányokra, akik anhedóniás paradigmában szacharóz oldatokat nyalnak. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. A ciklikus nukleotidok és a foszforilált membránfehérjék lehetséges szerepe a neurotranszmitterek posztszinaptikus hatásaiben. Nature. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Az ízreaktivitás vizsgálata. II. Mimetikus válaszok a krónikus thalamicus és krónikus decerebrátus patkányok ízesítő ingereire. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinikai vizsgálatok amfetamin-blokkoló gyógyszerekkel. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Patkányokban az A10 dopamin neuronok morfin által indukált aktiválása. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptikumok és pszichés közömbösség: áttekintés. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakraniális önstimuláció az emberben. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Öröm és agyi tevékenység az emberben. J. Nerv. Ment. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Klórprom-azin nem-pszichotikus betegeknél pulmonalis tuberkulózisban. Am. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Agy dopamin Parkinson-kórban és más neurológiai rendellenességekben. In: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, szerkesztők. A dopamin neurobiológiája. New York: Academic Press; 1979. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Hajtásromlás: az agyi stimulációra tanult szokások gyors „kihalásának” oka. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. A szagló tubercle bevonása a kokain jutalomba: intrakraniális önadagolási vizsgálatok. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, Észak-RA. Az opioidok a helyi interneuronok hiperpolarizációjával gerjesztik a dopamin neuronokat. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Intravénás amfetamin eufória blokkolása emberben. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonikus izgalom, memória és motiváció. Behav. Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Menetrend a káros ingerekkel. 3. A válaszadással fenntartott áramütés okozta. J. Exp. Anális. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Koob GF. A dopamin-anhedonia hipotézis: farmakológiai frenológia. Behav. Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. A neuroleptikus gyógyszerek csillapíthatják az örömöt az operáns kamrában, de a skizofrén fejben egyszerűen csökkenthetik a motivációs izgalmat. Behav. Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Megerősítés mint konszolidáció. Psychol. Fordulat. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. A drogok kinetikájának modellezése agyi stimulációval: a dopamin antagonisták növelik az önstimulációt. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. A neuroleptikumok megértése: Az „anhedonia” -tól a „neuroleptothesia” -ig. Behav. Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. A majom dopamin neuronok válaszai a viselkedési reakciók tanulása során. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. A reagálás pimozid által kiváltott elnyomása: bizonyíték az élelmiszer-jutalom blokkolására. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, német DC. Elektrofiziológiai bizonyítékok a patkányok ventralis tegmental területének dopaminerg idegsejtjeinek morfin általi gerjesztésére. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. A haloperidol differenciáltan befolyásolja az erősödési és motivációs folyamatokat patkányokban, amelyek az intravénás heroin számára sikátorban vannak. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. A haloperidol nem befolyásolja a motivációs folyamatokat az ételt kereső viselkedés operatív kifutópályáján. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. A motivációtól a cselekvésig: a limbikus rendszer és a motoros rendszer funkcionális interfésze. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Szaturációval szembeni ellenállás. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Limbikus és striatális áramkör kereszteződése: hipotalamó-nigrális kapcsolatok. In: Livingston KE, Hornykiewicz O, szerkesztők. Limbikus mechanizmusok. New York: Plenum Press; 1978a. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Patkányban a nucleus actividatialis összeköttetései és nigrális afferenciái felhalmozódnak. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Öröm centrumok az agyban. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Öno-stimulációs kísérletek és differenciált jutalmazási rendszerek. In: Jasper H, LD Proctor, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, szerkesztők. Az agy retikuláris formációja. Boston: Little, Brown and Company; 1959. 671 – 687.
  • J Olds, Milner miniszterelnök. Pozitív megerősítés, amelyet a patkány agyának septalis területe és más régiói elektromos stimulációval generálnak. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. A patkány diencephalon megközelítés-elkerülési elemzése. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Vezet, jutalmaz és az agy. In: Newcombe TM, szerkesztő. Új irányok a pszichológiában. New York: Holt, Rinehart és Winston; 1965. 327 – 410.
  • J Olds, Travis RP. A klórpromazin, a meprobamát, a pentobarbitál és a morfin hatása az önstimulációra. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Előadások kondicionált reflexekről. New York: Nemzetközi Kiadó; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. A pimozid nem változtatja meg az ízletességet: az anhedonia elválasztása az érzékelőmotor szuppressziójától az ízreaktivitás révén. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. A pozitív megerősítés dopaminerg és noradrenerg szubsztrátjai: a d- és l-amfetamin eltérő hatásai. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. A morfin mikroinjekciók megerősítő hatása a ventrális tegmental területre. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. A d-amfetamin önbeadása patkányok által. Psycho. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. A bizonyítottan nigra dopamin D1 receptorok blokkolása csökkenti az intravénás kokain jutalmat patkányokban. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. D blokádja1 A ventrális tegmental dopamin receptorok csökkentik a kokain jutalmát: a dendritikusan felszabadult dopamin szerepe lehet. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anedónia vagy az érzelmi reakcióképesség tompítása. Behav. Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. A jutalomhoz kapcsolódó tanulás celluláris mechanizmusa. Nature. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. A noradrenerg és a dopaminerg folyamatok szerepe az amfetamin önbeadásában. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. A kokain és a norcocaine intravénás önbeadása a kutyák által. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Részleges megerősítés: a sikátor irodalom szelektív áttekintése az 1960 óta. Psychol. Bika. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. A növekvő katecholaminerg rendszerek szerepe a kokain intravénás önbeadásában. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Annak megkülönböztetése, hogy a dopamin szabályozza-e a szeretet, a vágy és / vagy a jutalmak megismerését. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakraniális önstimuláció és ébrenlét: a környezeti agy katecholaminok manipulációjának hatása. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. A majom közepén lévő dopamin neuronok: az aktív érintkezésre adott válaszok esetlegessége önindított karmozgások során. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. A megerősítés motivációs nézetei: következmények a nucleus accumbens dopamin viselkedésbeli funkcióinak megértésére. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia vagy anergia? A haloperidol és a nucleus activum dopamin-kimerülés hatása az instrumentális válasz kiválasztására egy T-labirintus költség-haszon eljárásában. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. A nukleáris accumbens viselkedési funkciói: dopamin: empirikus és fogalmi problémák az anhedonia hipotézisével kapcsolatban. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. A nukleusz akumulálja a dopamint és az erőfeszítések szabályozását az étkezési magatartásban: a természetes motiváció, a pszichiátria és a kábítószer-visszaélés tanulmányozásának következményei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. A jutalmi hipotézisen túl: a nukleáris accumbens dopamin alternatív funkciói. Akt. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptorok és a bazális ganglion fiziológiája. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 26 június. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Schultz W. A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glükóz- és fruktóz-kondicionált ízpreferenciák patkányokban: íz és az étkezés utáni kondicionálás. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Mélység-elektrográfiai megfigyelések pszichotikus betegekben: az érzelmekkel és viselkedéssel kapcsolatos rendszer. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. Kétféle kondicionált reflex: válasz Konorskinak és Millernek. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenozinreceptorok és a metilxantinok viselkedési viselkedése. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1981;78: 3260-3264. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Stein L. Az imipramin, klórpromazin, rezerpin és amfetamin hatása és kölcsönhatása az önstimulációra: a depresszió lehetséges neurofiziológiai alapjai. In: Wortis J, szerkesztő. A biológiai pszichiátria legújabb fejlesztései. New York: Plenum; 1962. 288 – 308.
  • Stein L. A jutalom és a büntetés kémiája. In: Efron DH, szerkesztő. A NeuroPsychophar-makológia Amerikai Főiskola folyóiratai. Washington DC: az amerikai kormány nyomdája; 1968. 105 – 123.
  • Steiner JE. A gustofacialis válasz: megfigyelés normál és anencephalic újszülötteknél. Symp. Orális Sensat. Percept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Veleszületett, diszkriminatív emberi arckifejezések az íz és illat stimulálására. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. A majmok amfetamin önadminisztratív viselkedésének gyógyszer által kiváltott visszaállítása. Tud. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Hatások az 6-hidroxidopamin intravénás injekcióinak homeosztázisához patkányokban. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. A koffein helyreállítja az 2-dezoxi-D-glükózra adott táplálkozási választ 6-hidroxidopaminnal kezelt patkányokban. Nature. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. A laterális hipotalamusz szindróma: a táplálás és az ivás helyreállítása laterális hipotalamusz sérülések után. Psychol. Fordulat. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Állati intelligencia: állatok asszociatív folyamatainak kísérleti vizsgálata. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Állati intelligencia. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. A dopaminreceptor blokád hatása az táplálkozási viselkedésre: otthoni ketrec ételfogyasztása, magazinoktatás, operátorok beszerzése és teljesítmény. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. A benzodiazepin, a szerotonin és a dopamin ágensek összehasonlítása az íz-reakcióképesség paradigmájában. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipszia és afágia az 6-hidroxidopamin által kiváltott nigro-striatális dopamin rendszer degenerációja után. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. A kokain és az amfetamin hatásmechanizmusa az agyban. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. A metilfenidát klinikai alkalmazását és visszaélését befolyásoló változók az ADHD kezelésében. Am. J. Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Fehér NM. Jutalom vagy megerősítés: mi a különbség? Neurosci. Biobehav. Fordulat. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Fehér NM, Milner PM. Az erősítők pszichobiológiája. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • White NM, Viaud M. Lokalizált intracaudates dopamin D2 A receptor aktiválása az edzés utáni időszakban javítja a memóriát a patkányok vizuális vagy szaglásos kondicionált érzelmi válaszaiban. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerg mechanizmusok cselekedetekben és szokásokban. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Az agy önstimulációjának megkönnyítése a norepinefrin központi alkalmazásával. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamin: a viselkedés megkönnyítése a norepinefrin kibővített felszabadulásával a mellső agy medialis kötegéből. In: Costa E, Garattini S, szerkesztők. Amfetaminok és kapcsolódó vegyületek. New York: Raven Press; 1970. 463 – 485.
  • Wise RA. Mozgatható elektróda patkány krónikus agyi stimulációjára. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. A jutalom katecholamin elméletei: kritikus áttekintés. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. Intrakraniális önstimuláció: a lényegi nigra dopaminerg sejtjeinek oldalsó határainak feltérképezése. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Neuroleptikumok és operáns viselkedés: az anhedónia hipotézise. Behav. Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Az anhedónia hipotézise: Mark III. Behav. Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Az agy és a jutalom. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, szerkesztők. A juttatás neurofarmakológiai alapjai. Oxford: Oxford University Press; 1989. 377 – 424.
  • Wise RA. Gyógyszerek az öröm ellen. Akt. Tartalom. 1990;22: 20.
  • Bölcs RA. Agyi jutalom áramkör: betekintést a nem engedélyezett ösztönzőkből. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Bölcs RA. Dopamin, tanulás és motiváció. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. A Pimozide csökkenti az ingyenes táplálkozást: a legjobb pontszámok elemzése feltárja a motivációs hiányt. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. A naloxon és a pimozid hatása a szabad etetés kezdeteire és fenntartására. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. A pimozid enyhíti az emelőkar nyomására szolgáló patkányok beszerzését. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Bölcs RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neuroleptikus indukálta „anhedonia” patkányokban: a pimozid blokkolja az élelmiszer minőségét. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth, MA. Patkányokban a kokain által képzett és a heroin által kiképzett emelőkar bromokriptin önbeadása és bromokriptin helyreállítása. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Az A9 és az A10 dopamin sejtek medialis előagy kötege axonjainak ingerlékenységi tulajdonságai. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Az amfetamin fokozott nyomása patkányokban a pimozid után: következményei a jutalom dopamin elméletének. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Az intravénás amfetamin megerősítésének csökkentése patkányok központi dopamin blokádjával. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. A parkinsonizmus állati modelljei szelektív neurotoxinok felhasználásával: klinikai és alapvető következmények. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]