Dopamin a kábítószer-visszaélésekben és a függőségben: a képalkotó vizsgálatok és a kezelés hatásai (2007) eredményei

A dopamin (DA) az a neurotranszmitter, amelyet klasszikusan társítottak a visszaélés elleni gyógyszerek erősítő hatásaihoz, és kulcsszerepet játszhat a függőséggel kapcsolatos neurobiológiai változások kiváltásában. Ez a gondolat azt a tényt tükrözi, hogy az összes visszaélés elleni gyógyszer növeli a DA extracelluláris koncentrációját a nucleus activumban. A DA szint emelkedése fontos szerepet játszik a jutalom kódolásában és a jutalom előrejelzésében, a jutalom megszerzésének motivációs törekvéseiben és a tanulás megkönnyítésében.¹ Úgy gondolják továbbá, hogy a DA nemcsak a jutalmat, hanem a megváltást kódolja, amely a jutalmazáson túl is tartalmaz riasztó, újszerű és váratlan ingereket. A DA hatások sokféleségét valószínűleg az agyi régiók (limbikus, kortikális és striatális) átalakítják, amelyeket modulálnak.

Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a képalkotó vizsgálatok eredményeit, amelyek pozitron emissziós tomográfiát (PET) használtak a DA szerepének a gyógyszerek erősítő hatásainak, a drogfüggők alakulásának hosszú távú agyi változásainak és a függőségnek való kitettség vizsgálatára. Noha a függőséggel kapcsolatos PET-vizsgálatok többsége a DA-ra összpontosult, egyértelmű, hogy más neurotranszmitterekben (pl. Glutamát, γ-amino-vajsav, opioidok és kannabinoidok) a drog által kiváltott alkalmazások szintén részt vesznek, de a radioligandumok hiánya korlátozott a nyomozásuk.

A rövid távú gyógyszer expozíciónak az extracelluláris DA koncentrációira gyakorolt ​​hatását az emberi agyban PET és D2 DA receptor radioaktív ligandumok felhasználásával lehet megvizsgálni, amelyek érzékenyek az endogén DA-val való versenyre, például a 11 szénatommal jelölt raclopriddal (¹¹C). A metil-fenidát és amfetamin stimuláló gyógyszerekkel vizsgálták a drogok DA hatásainak és az emberi agyban lévő erősítő tulajdonságaik közötti összefüggést (a „magas” és az „eufória” önjelentése alapján). A metil-fenidát, akárcsak a kokain, növeli a DA-t azáltal, hogy blokkolja a DA-transzportereket, míg az amfetamin, mint a metamfetamin, növeli a DA-t azáltal, hogy a terminálból DA transzporterek útján szabadítja fel. Az intravénás metil-fenidát (0.5 mg / kg) és az amfetamin (0.3 mg / kg) növelte az extracelluláris DA koncentrációt a striatumban, és ezeket a növekedéseket a magas és az eufória önjelentéseinek növekedése okozta.² Ezzel szemben, szájon át adva, a metil-fenidát (0.75-1 mg / kg) szintén megnöveli a DA-t, de azt nem tekintették erősítőnek.³ Mivel az intravénás alkalmazás gyors DA változásokhoz vezet, míg az orális alkalmazás lassan növeli a DA-t, az orális metilfenidáttal való magas szint megfigyelésének elmulasztása valószínűleg annak lassú farmakokinetikáját tükrözi. Valójában elismerik azt a sebességet, amellyel az erőszakos kábítószerek az agyba kerülnek, erősítő hatásaikat befolyásoló hatással.⁴ Ezt az összefüggést a PET-vizsgálatokban is kimutatták, amelyek a kokain farmakokinetikáját értékelték (felhasználva [¹¹C] kokain) és MP (a [¹¹C] metilfenidát) az emberi agyban, dokumentálva, hogy a gyógyszer gyors felszívódása az agyba, de nem az agykoncentráció önmagában okozza a magas szint elérését.⁵ A gyógyszerek erősítő hatásainak az agy farmakokinetikai tulajdonságaitól való függősége arra utal, hogy lehetséges összefüggés van a fázisos DA sejtek tüzelésével (gyors tört sorozatú tüzelés> 30 Hz frekvencián), amely szintén gyors változásokat eredményez a DA koncentrációban, és amelynek feladata kiemelni a szalíció az ingerek.⁶ Ez ellentétben van a tonikus DA-sejtégetéssel (lassú tüzelés az 5 Hz körüli frekvencián), amely fenntartja az alapállapot DA állandó szintjét és amelynek feladata a DA-rendszer általános reakcióképességének beállítása. Ez arra vezetett bennünket, hogy feltételezzük, hogy a visszaélés elleni drogok olyan DA koncentrációban olyan változásokat idéznek elő, amelyek utánozzák, de meghaladják a DA fázisos égetés által okozott változásokat.

A DA koncentráció szinaptikus növekedése a drog intoxikáció során fordul elő függõ és nem függõ alanyokban. Ugyanakkor a drogoknak való kitettség kényszeres elhárítása nem alakul ki minden alanyban. Mivel a kontroll elvesztése és a kényszeres gyógyszerbevétel jellemzi a függőséget, a rövid távú gyógyszer-indukált DA szint emelkedése önmagában nem magyarázza ezt a feltételt. Mivel a kábítószer-függőség hosszú távú gyógyszeradagolást igényel, azt javasoljuk, hogy kiszolgáltatott személyekben (genetikai, fejlődési vagy környezeti tényezők miatt) a függőség a DA-szabályozott agyi körök ismételt zavarához kapcsolódik, amelyek jutalommal / sósodással, motivációval / motivációval járnak , gátló kontroll / végrehajtó funkció és memória / kondicionálás. Itt a képalkotó vizsgálatok eredményeit tárgyaljuk ezen változások természetéről.

Számos radioaktív nyomkövetőt használtak a DA neurotranszmisszióban bekövetkező célok változásának felmérésére (Táblázat 1). Az 18- használataN-metil-spiroperidol vagy [¹¹C] racloprid, mi és mások bebizonyítottuk, hogy a sokféle drogfüggőséggel (kokain, heroin, alkohol és metamfetamin) szenvedő betegekben jelentősen csökkent a D2 DA receptor rendelkezésre állása a striatumban (ideértve a ventrális striatumot), amely a hónapok elteltével továbbra is fennáll méregtelenítés (áttekintve Volkow et al²). Azt is felfedtük, hogy csökkent a DA-sejt aktivitás a kokainhasználókkal szemben. Pontosabban, megmutattuk, hogy az intravénás metil-fenidát indukálta a DA szint striatális emelkedését (¹¹A C] racloprid) a kokainhasználókban lényegesen tompa volt, összehasonlítva a kontroll személyek DA szintjének emelkedésével (az 50% -kal alacsonyabb).⁷ Mivel a metilfenidát által indukált DA koncentráció növekedése a DA felszabadulásától függ, ami a DA sejtek égetésének függvénye, feltételeztük, hogy ez a különbség valószínűleg tükrözi a DA sejt aktivitásának csökkenését a kokainhasználókban. Hasonló eredményeket jelentettek az alkoholfogyasztókat illetően.⁸

Ezek az agyi képalkotó vizsgálatok arra utalnak, hogy az addiktív személyekben 2 rendellenességek mutatkoznak, amelyek a jutalomhoz kapcsolódó DA áramkörök kibocsátásának csökkenését eredményeznék; vagyis csökken a D2 DA receptorok száma és csökken a DA felszabadulása a striatumban (ideértve a nucleus akumulseket is). Mindegyik hozzájárulna a függőségekben szenvedő betegek természetes erősítőkkel szembeni csökkent érzékenységéhez. Mivel a gyógyszerek sokkal hatékonyabban stimulálják a DA-szabályozott jutalmazási köröket, mint a természetes erősítők, azt feltételeztük, hogy a gyógyszerek továbbra is képesek aktiválni ezeket a lefelé szabályozott jutalmazási köröket. A jutalmazási körök érzékenységének csökkenése csökkentené a mindennapi környezeti stimulák iránti érdeklődést, és valószínűleg hajlamos arra, hogy az alanyok kábítószer-stimulációt keressenek annak érdekében, hogy ideiglenesen aktiválják ezeket a jutalomáramlási köröket, amelyek a gyógyszeres kezelés magas fokú éreztetése és az érzés közötti átmenet alapját képezik. Normál.

A preklinikai vizsgálatok kimutatták a DA kiemelkedő szerepét a motivációban, amely úgy tűnik, hogy részben egy DA-szabályozott áramkörön keresztül közvetítik az orbitofrontalis kéreg (OFC) és az elülső cingulációs gyrus (CG) részét.⁹ Emberi alanyokon végzett, képalkotó vizsgálatokban, amelyekben a fluoreoxiglükóz F 18 radioaktív nyomjelzőt használták, mi és mások kimutatták az OFC és CG aktivitásának csökkenését a függőséget szenvedő személyek különböző osztályaiban (Volkow et al.²). Ezen felül, mind a kokain-, mind a metamfetamin-függõ betegekben kimutattuk, hogy az OFC-ben és a CG-ben a csökkent aktivitás a D2 DA receptorok alacsonyabb elérhetõségével társul a striatumban (áttekintve Volkow et al.⁷) (Ábra). Mivel az OFC és a CG részt vesz az erősítők értékének a kontextus függvényében történő meghatározásában, a bántalmazásban bekövetkező zavarásuk befolyásolhatja képességüket a gyógyszer sótartalmának alternatív erősítők függvényében történő megváltoztatásában, és ez vált a fő motiváló viselkedés motívumává. . A csökkentett OFC- és CG-aktivitás mintázatával ellentétben azzal, hogy drogmentes, addiktív személyek fokozott aktivációt mutatnak ezekben a régiókban, amikor a gyógyszerrel vagy a gyógyszerrel kapcsolatos ingerekkel mutatják be, összhangban a gyógyszerek vagy a gyógyszererősítők fokozott sótartalmú értékeivel ezekben az alanyokban. Ezenkívül az OFC és a CG fokozott aktiválódása a gyógyszer iránti vágy intenzitásához kapcsolódott. Ez arra késztetett bennünket, hogy feltételezzük, hogy az OFC és CG hipermetabolizmusa, amelyet a drogok vagy gyógyszerjelzések kiváltanak, a kényszeres gyógyszerbevitel alapját képezi, ugyanúgy, mint a rögeszmés-kényszeres betegségben szenvedő betegek kényszeres viselkedésének alapját.¹⁰ Az OFC-CG agyi áramkör megzavarásának ez a kettős hatása összhangban áll a drogfüggő viselkedésével, akinek a készítmény kényszere felülbírálja a versengő kognitív alapú tendenciákat a gyógyszer nem szedése miatt; éppúgy, mint rögeszmés-kényszeres betegségben szenvedő betegek esetében, a kényszer továbbra is fennáll annak ellenére, hogy a viselkedés megállítására irányuló kognitív kísérletek megkísérlik.

A CG és az OFC szintén részt vesz a gátló kontrollban, ami arra késztetett bennünket, hogy az OFC és a CG DA modulációjának megzavarása szintén hozzájárul ahhoz, hogy elveszítsük a drogfüggő alanyok ellenőrzésének ellenőrzését.¹⁰ A gátló szabályozás a dorsolateralis prefrontalis kéregtől is függ, amelyet a függőség is befolyásol (Volkow et al. Áttekintése)²). A dorsolateralis prefrontalis kéreg rendellenességei várhatóan befolyásolják a végrehajtó kontrollban részt vevő folyamatokat, ideértve az önellenőrzés és a viselkedés kontrolljának károsodásait is, amelyek fontos szerepet játszanak a kognitív változásokban, amelyek állandósítják a gyógyszer önellátását.¹⁰

A memória és a tanulás alapjául szolgáló áramkörök, ideértve a kondicionált ösztönző tanulást, a szokásos tanulást és a deklaratív memóriát (áttekintett: Vanderschuren és Everitt¹¹) javasolták, hogy vegyenek részt a kábítószer-függőségben. A gyógyszereknek a memóriarendszerekre gyakorolt ​​hatása arra utal, hogy a semleges ingerek megerősítő tulajdonságokat és motivációs nyugalmat szerezzenek, vagyis kondicionált ösztönző tanulással. A visszaesés kutatása során fontos volt megérteni, hogy a drogfüggő alanyok miért éreznek erőteljes vágyát a kábítószer iránt, amikor olyan helyekre kerülnek, ahol a kábítószert szedték, olyan személyeknek, akikkel korábban kábítószer-használatot folytak, és a pácienseknek, amelyeket a drog. Ez klinikai szempontból releváns, mivel a kondicionált jeleknek való kitettség (a gyógyszerrel társított ingerek) kulcsfontosságú tényezője a visszaesésnek. Mivel a DA részt vesz a jutalom előrejelzésében (Schultz⁹) feltételeztük, hogy a DA feltételezett válaszokat támaszthat alá, amelyek kiváltják a vágyat. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok alátámasztják ezt a hipotézist: ha a semleges ingereket párosítják egy gyógyszerrel, akkor ismételt asszociációk révén képesek lesznek növelni a DA-t a nucleus activumben és a hátsó striatumban, és kondicionált jelekké válnak. Ezen túlmenően ezek a neurokémiai válaszok a gyógyszer-kereső magatartáshoz kapcsolódnak (Vanderschuren és Everitt ismertetése¹¹). Emberekben a PET vizsgálata [¹¹C] a racloprid nemrégiben megerősítette ezt a hipotézist azzal, hogy megmutatta, hogy a kokainhasználók esetében a drogváladékok (a kokaint szedő videó a kokaint szedő alanyok jelenetei szerint) jelentősen megnövelték a DA hátsó striatumában, és hogy ezek a növekedések a kokain vágyhoz kapcsolódtak.^12- 13 Mivel a háti striatum szerepet játszik a szokások tanulásában, ez az asszociáció valószínűleg a szokások megerősödését tükrözi, amikor a függőség krónikus állapota növekszik. Ez arra utal, hogy a függőség alapvető neurobiológiai zavara lehet egy DA által kiváltott kondicionált válasz, amely szokásokhoz vezet, amelyek kényszeres gyógyszerfogyasztást eredményeznek. Valószínű, hogy ezek a kondicionált válaszok tükrözik a kortikosztriatális glutamatergális utak adaptációját, amelyek szabályozzák a DA felszabadulását (áttekintett: Vanderschuren és Everitt¹¹).

A kábítószerrel való visszaélés neurobiológiájának kihívást jelentő kérdése az, hogy egyes emberek miért vannak sebezhetőbbek, mint mások a drogfüggőségben. A képalkotó tanulmányok azt sugallják, hogy a DA áramkörökben már meglévő különbségek lehetnek az egyik mechanizmus, amely a visszaélések kábítószerrel szembeni reakcióképességének változékonyságát alapozza meg. Pontosabban, a striatális D2 DA receptorok kiindulási mérései nem befolyásolt alanyokban kimutatták, hogy előre jelzik az intravénás metil-fenidát kezelés erősítő hatásainak szubjektív válaszát; azoknak az egyéneknek, akik a tapasztalatot kellemesnek írták le, lényegesen alacsonyabb a D2 DA receptorok szintje, mint azoknál, akik metilfenidát kellemetlennek tartják (áttekintés: Volkow et al.⁷). Ez azt sugallja, hogy a DA szintek és az erősítő válaszok közötti kapcsolat fordított U-alakú görbét követi: a túl kicsi nem optimális a megerősítéshez, de a túl sok az ellenzi. Így a magas D2 DA receptor szintek megvédhetik a gyógyszer önbeadását. A preklinikai tanulmányok alátámasztották azt, amely kimutatta, hogy a D2 DA receptorok fokozódó szabályozása az atommagban drasztikusan csökkenti az alkoholfogyasztást azoknál az állatoknál, amelyeket korábban az alkohol önálló beadására képeztek.¹⁴ és a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy azoknál az alanyoknál, akiknek sűrű családi anamnézisében nem voltak alkoholisták, szignifikánsan magasabb volt a D2 DA receptorok a striatumban, mint az ilyen családtörténet nélkülieknél.¹⁵ Ezekben az alanyokban minél magasabb a D2 DA receptorok, annál nagyobb az anyagcsere az OFC-ben és a CG-ben. Ezért feltételezzük, hogy a D2 DA receptorok magas szintje megvédheti az alkoholizmust azáltal, hogy modulálja az ösztönzést és a gátlást szabályozó frontális áramköröket.

A képalkotó tanulmányok megerősítették a DA szerepét az emberben elkövetett visszaélések erősítő hatásában, és kiterjesztették a DA tradicionális véleményét a kábítószer-függőségben való részvételről. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy többkomponensű stratégiák vannak a kábítószer-függőség kezelésére, amelyek magukban foglalják a (1) stratégiákat a választott gyógyszer jutalomértékének csökkentésére és a nem-drog erősítők jutalom értékének növelésére, (2) gyengítik a kondicionált gyógyszer-viselkedést, (3) gyengítik a motivációt. hajtsa végre a gyógyszert, és (4) erősítse a frontális gátló és végrehajtó irányítást (Táblázat 2).

Levelezés: Nora D. Volkow, MD, Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet, 6001 Executive Blvd, 5274-MSC 9581 terem, Bethesda, MD 20892 ([e-mail védett]).

Publikálásra elfogadva: Január 17, 2007.

Szerzői hozzájárulások:Tanulmányi koncepció és kialakítás: Volkow. Adatok beszerzése: Volkow, Wang, Swanson és Telang. Adatok elemzése és értelmezése: Volkow, Fowler, Wang és Telang. A kézirat megfogalmazása: Volkow és Swanson. A kézirat kritikus felülvizsgálata fontos intellektuális tartalom szempontjából: Volkow, Fowler, Wang, Swanson és Telang. Statisztikai analízis: Volkow. Megszerzett finanszírozás: Volkow, Fowler és Wang. Adminisztratív, műszaki és anyagi támogatás: Volkow, Fowler, Wang és Telang. Tanulmányi felügyelet: Volkow, Wang és Telang.

Pénzügyi beszámoló: Egyik sem jelentett.

Finanszírozás / támogatás: Ezt a tanulmányt részben az Alkoholfogyasztó és Alkoholizmus Nemzeti Intézet intramural programja támogatta; DA 06891, DA 09490, DA 06278 és AA 09481 támogatásokat nyújt a Nemzeti Egészségügyi Intézetektől; és az Egyesült Államok Energiaügyi Minisztériuma, Biológiai és Környezetkutatási Hivatal.