A fázisos dopamin jelzés elvesztése: egy új függőségjelző (2014)

Absztrakt

Milyen szerepet játszik a dopamin a függőségben? Ez a kérdés az elmúlt négy évtizedben a függőség kutatásának élvonalában volt. Ebben az időszakban számos tanulmány bevonta a mezolimbikus és nigrostriatális dopamin transzmissziót a pszichostimuláns gyógyszerek és a kondicionált gyógyszerhatások jutalmazó hatásaiba. Ezzel párhuzamosan számos kiemelkedő dopaminerg-központú függőségelmélet állítja, hogy a dopamin átvitele a ventrális és / vagy a hátsó striatumban kritikus a pszichostimuláns függőség szempontjából. ^1-5, felbukkant. Ezeket az elméleteket elsősorban olyan léziók, receptorfarmakológia és mikrodialízis technikákkal végzett tanulmányok eredményezték, amelyeknek nincs időbeli felbontása a gyors, fázisos dopamin transzmisszió szerepének felméréséhez, ami kritikus a tanulás jutalmazásához ⁵, a pszichostimuláns függőség állatmodelleiben. A gyors letapogatás fejlesztése in vivo voltammetria a másodpercenkénti fázisos dopamin felszabadulás mérésére és a krónikus beültethető mikroszenzorok későbbi kifejlesztésére ⁶ a viselkedő rágcsálók neurotranszmitter-felszabadulásának ingadozásainak meghatározása lehetővé tette Willuhn számára és mtsai. ⁷ hogy megválaszoljuk ezt a kérdést.

Egy korábbi tanulmányban ⁸, a kutatócsoport a krónikus beültethető mikroszenzor módszert használta a dopamin alapú rendellenes szokások tanulási függőség elméletének konkrét előrejelzésének tesztelésére. ⁵, amely szerint a kokain önbeadásának dopamin-szabályozása idővel a ventrálisról a dorsalis striatumra változik. Megállapították, hogy a patkányok ventrális sztriatumában, amelyet napi 1 órán keresztül önmaguknak adtak be kokainra (korlátozott hozzáférésű állapot), a kokain befecskendezésére szolgáló kar nyomógombja után közvetlenül a fázisos dopamin szignál magasabb volt az 1 héten, mint az 2 és 3 héten. . Ezzel szemben a fázisos dopamin szignált nem figyelték meg a hátsó striatumban az 1 héten, hanem az 2 – 3 héten jelentkeztek. Ezek az adatok alátámasztják a dopamin alapú rendellenes szokások tanulási függőség elméletét.

A jelen tanulmányban Willuhn és mtsai. ⁷ tovább vizsgálta ezt a befolyásoló elméletet egy függőség szempontjából releváns önbeadási eljárás alkalmazásával, amelynek során a hosszabb kokainhozzáférésnek kitett patkányok (napi 6 órák vagy annál több) növelik vagy növelik a kokainbevitelüket az idő múlásával. Úgy gondolják, hogy ez az eljárás modellezi az átmenetet az időszakos, korlátozott kábítószer-fogyasztásról a túlzott kábítószer-használatra az emberekben ⁹. Egy egyértelmű előrejelzés az lenne, hogy a kiterjesztett hozzáférésű eszkalációs eljárás során a fázisos dopamin jel „hamarabb” átkerül a ventrálisból a háti striatumba. Tanulmányuk eredményei azonban ellentmondtak ennek az előrejelzésnek.

A szerzők voltametrikus elektródokat ültettek a patkányok ventrális sztriatumába (nucleus akumbens mag régióba) és dorsalis striatumba (dorsolaterális régió). Ezután 1 héten kiképezték őket orrdugásra (egy operatív válasz) intravénás kokainra az rövid hozzáférésű 1 órás napi ülések során; a kokain infúziókat párosítottuk egy 20 másodperces hangfényjelzéssel. A következő 3 hetekben a patkányoknak meghosszabbított 6 órás hozzáférést kaptak a kokainhoz. Ezen 3 hetek során a szerzők fázisos dopamin jelátvitelt mértek közvetlenül az egyes orrdugó-válasz után. Úgy gondolják, hogy a fázisos dopamin jel tükrözi a kondicionált dopamin választ a gyógyszerrel kapcsolatos jelzésekre ⁶.

Az 1 héten a szerzők fázisos dopamin szignált észleltek a ventrális striatumban közvetlenül az erősített orrdugó után; ez a jel fokozatosan csökkent az 2 és az 3 héten. Az adatok megerősítik és kiterjesztik a kokainhoz rövid hozzáférést biztosító patkányok korábbi eredményeit ⁸. A kokainhoz való rövid hozzáférés során a hátsó striatumban a fázisos dopamin-jelzés korábbi megállapításaival ellentétben a kiterjesztett hozzáférés során a fázisos dopamin-jel gyengén jelent meg a második héten, és a harmadik héten teljesen eltűnt (ábra 1). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a fázisos dopamin jelátvitel elvesztése a ventrális, de nem a hátsó striatumban előre jelzi a kokain önbeadásának fokozódását.

  

ábra 1

A fázisos dopamin változások in vivo megfigyeléseinek összehasonlítása Willuhn és munkatársai által. 7 a három figyelemreméltó függőség elméletének előrejelzésével a fázisos dopamin neurotranszmisszióról a kokain önbeadásának fokozódása során.

A szerzők ezt a következtetést tovább támogatták post-hoc a jelen kiterjesztett hozzáférésű tanulmány adatainak elemzése ⁷ és az előző rövid hozzáférésű tanulmányt ⁸, amely azt mutatja, hogy a fázisos dopamin jelátvitel elvesztése a ventrális, de nem a hátsó striatumban a kokain önadminációjának fokozódásával jár, függetlenül a napi hozzáférési feltételektől. Más szavakkal, a fázisos dopamin szignál idővel nem veszített el mindkét hozzáférési körülményből, amelyek fenntartják a kokain stabil önbeadását az 3-hetes időszakban. A szerzők következtetésének további alátámasztása a provokatív megfigyelés, miszerint az L-DOPA, a dopamin prekurzora szisztémás vagy ventrális striatum injekciói csökkentik a megnövekedett kokain önadminisztrációt „előre megnövekedett” szintre, és figyelemre méltóan, az L-DOPA szintén helyreállította a fázisos dopamin szignál a ventrális striatumban. Összegezve, az eredmények azt sugallják, hogy a fokozott kokain önadminisztráció a sérült ventrális striatális dopamin funkció káros következményei, ami tükröződik a fázisos dopamin jelátvitel elvesztésében ezen agyi régióban. Willuhn váratlan eredményei és mtsai. ⁷ mind a függőség elméleteire, mind a kokain-függőség kezelésére vonatkozhat.

A függőségi elméletekkel kapcsolatban vizsgáljuk meg, hogy a jelenlegi adatok mennyiben illeszkednek a függőségi elméletek három befolyásos osztályához: ösztönző szenzibilizáció ³, rendellenes szokások tanulása ⁵ és az ellenfél folyamata ¹⁰ (ábra 1). Az ösztönző szenzibilizációs elmélet azt jósolja, hogy a kokain önbeadásának fokozódása fokozott ventrális striatális dopaminerg reakciókkal jár a kábítószerrel összefüggő utalásokkal kapcsolatban, egy olyan előrejelzés, amely közvetlenül ellentétes a Willuhn-nal és mtsai. adat. Mint fentebb említettük, a dopamin alapú rendellenes szokások tanulási függőség elmélete ⁵ azt jósolja, hogy a kokain önbeadásának fokozódása a megnövekedett hátsó striatum dopaminerg válaszhoz vezetne a gyógyszerrel összefüggő jelzésekre, ezt az előrejelzést sem megerősítették. Ezzel szemben az ellenfél-folyamat elméletek azt jósolják, hogy a kokainhoz való nagyobb hozzáférés és a kábítószer-bevitel fokozódása csökkentett fázisos dopamin-jelzéshez vezet egy gyógyszer-indukált hipodopaminerg állapot miatt, ami egy diszforikus elvonuláshoz vezet, amely a kokaint a dopamin jelátvitel normális szintjére állítja vissza, kábítószer-naiv szintek ^{10, 11}. Még túl korai ezen elméletek valamelyikét a Willuhn eredményei alapján elvetni és mtsai.: tanulmányuk csak a preszinaptikus dopamin transzmisszió egyik aspektusát vizsgálta, és minden értékelés a napi önbeadásokra korlátozódott.

A jelen tanulmány eredményei kérdéseket vetnek fel a jövőbeli kutatásokra. Az egyik kérdés az, hogy a ventrális és / vagy a hátsó striatumban a fázisos dopamin-jelzés újra megjelenik-e absztinencia periódusokban, amikor a kokainra adott válaszok idővel fokozatosan növekednek. Egy másik kérdés az, hogy a ventrális striatum fázisos dopamin jel elvesztése megjósolja-e az opiát (pl. Heroin) önbeadásának fokozódását. Mint bizonyítékok arra utalnak, hogy a ventrális striatum-dopamin nem játszik kritikus szerepet a heroin önigazgatásában ¹², azt jósoljuk, hogy nem ez a helyzet.

Végül az L-DOPA krónikus alkalmazásának provokatív eredményei, melyeket Willuhn bizonyított és mtsai. ⁷ kihatással lehet a kokainfüggőség kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésére. Még nem létezik az FDA által jóváhagyott gyógyszer a kokainfüggőséghez. Számos klinikai vizsgálat szerint azonban az agonista-alapú helyettesítő kezelés (pl. Vényköteles orális amfetamin) csökkenti az illegális kokainhasználatot ¹³. Willuhn adatai és mtsai. ⁷ további preklinikai bizonyítékokat szolgáltat ezen agonista-alapú kezelési módszer alkalmazhatóságáról.

ábra 1 A fázisos dopamin változások in vivo megfigyeléseinek összehasonlítása Willuhn szerint és mtsai. ⁷ a kokain önbeadásának fokozódása során a fázisos dopamin neurotranszmisszió három kiemelkedő függőségelméletének előrejelzésével. Az ösztönző-szenzibilizáció (kék árnyékolás), aberráns tanulási elméletek (narancssárga árnyékolás) és az ellenfél-folyamat elméletek (piros árnyékolás) előrejelzései, valamint a Willuhn megfigyelt fázisos dopamin változásai és mtsai. (türkiz árnyékolás, félkövér nyomok) a ventromedialis striatumhoz (VMS, kék agyterület és nyomak) és a dorsolateral striatumhoz (DLS, vörös agyi terület és nyomok). A fázisos dopamin szintet (0 idő) igazítottuk a patkányok megerősített orrdugó-válaszaihoz, amelyek egy kokain infúzió beadását eredményezik egy párhuzamos hangjelzéssel párosítva. Az elmélet-előrejelzésekkel kapcsolatos összes nyom hipotetikus, és az empirikus nyomok reprezentatívak Willuhn eredményeire és mtsai. Teteje: az 1. Héten meghosszabbított 6-órás hozzáférést biztosítanak a kokain önszabályozásához. Közép: 2. Hét. Alul: 3. Hét. A VMS-ben megfigyelt dopamin változások leginkább megfelelnek az ellenfél-folyamat elméletek előrejelzéseinek. CC, corpus callosum. Ban ben ösztönző-érzékenység Az elméletek szerint az addiktív gyógyszerek növelik a dopamin neurotranszmisszióját a mezolimbikus dopamin rendszerben, ami ösztönző ösztönzést ad a kontextusoknak és a jeleknek. A dopaminerg rendszer tartós gyógyszer-indukált adaptációja túlérzékenyé teszi a drogokat és a gyógyszerrel összefüggő jeleket ^2-4. -ban aberrált-learning elméletek, az ismételt kábítószer-expozíció fokozza a Pavlovianus és a gyógyszerrel összefüggő utakra adott instrumentális válaszadást a ventrális striatumban ⁴, háti striatum ¹⁴ vagy mindkettő ^{5, 15}. A fokozott reakcióképesség nem érzékeny a kimenetel leértékelődésére, és a káros következmények ellenére folytatja a kábítószer-használatot. Ezt a folyamatot egy progresszív dopamin-függő ventralis-dorsalis striatális eltolódás váltja ki a kábítószer-keresés és -bevétel felett ⁵. -ban ellenfél-folyamat elméletek szerint a kezdeti drogfogyasztást elsősorban a gyógyszer kifizetődő hatásai vezérlik, de a krónikus drogfogyasztás a mezolimbikus dopamin jutalmazási rendszer működésének csökkenésével jár, ami diszforikus elvonási állapothoz vezet, amely a kokaint a dopamin működésének normális, drogellenes visszaállítására törekszik. szintek ^{10, 11}. Megjegyzés: az ösztönző-szenzibilizációs elméletekben nem jelezzük a dopamin szignál előrejelzéseit a hátsó striatumban, mivel ezek az elméletek csak a ventális striatum dopaminra vonatkoztak specifikus előrejelzésekkel.

Lábjegyzetek

Referenciák