A drogfüggőség Dopamin-hipotézise és lehetséges terápiás értéke (2011)

Első pszichiátria. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Absztrakt

A dopamin (DA) átvitelét mélyen befolyásolják a visszaélés elleni gyógyszerek, és a DA funkció változásai szerepet játszanak a kábítószer-függőség különféle fázisaiban, és potenciálisan terápiásán felhasználhatók. Különösen, az alapvető vizsgálatok dokumentálták a DA-idegsejtek elektrofiziológiai aktivitásának csökkentését alkoholban, opiátokban, kannabinoidokban és más gyógyszerfüggő patkányokban. Ezenkívül gyakorlatilag az összes drogfüggő rágcsálónál csökkent a DA felszabadulása a Nucleus carrbens-ben (Nacc). Ezzel párhuzamosan ezeket a vizsgálatokat alátámasztják az intrakraniális önstimulációs (ICSS) küszöbértékek növekedése az alkohol, nikotin, opiátok és más visszaélés elleni gyógyszerek abbahagyása során, ez pedig az ICSS idegi szubsztrátjának hipofunkciójára utal. Ennek megfelelően a Nacc közepes tüskéjű neuronjának, a DA terminálok posztszinaptikus párjának realisztikus számítási elemzésébe bevont morfológiai értékelések mély változásokat mutatnak a teljes mezolimbikus rendszer szerkezetében és működésében. E megállapításokkal összhangban az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták a dopaminreceptorok csökkentését, amelyet az endogén DA kevésbé szabadul fel a kokain, a heroin és az alkoholfüggő alanyok ventrális striatumában, ezáltal vizuálisan igazolva a „dopamin-elszegényedett” függő emberi agy. A DA-rendszer fiziológiai aktivitásának tartós csökkenése arra a gondolatra vezet, hogy annak fokozódása a gyógyszer előtti szint helyreállítása érdekében jelentős klinikai javulást eredményezhet (a vágy, a visszaesés és a gyógyszer-keresés / -csökkentés csökkentése). Elméletileg ezt farmakológiai szempontból és / vagy új beavatkozásokkal, például transzkraniális mágneses stimulációval (TMS) lehet elérni. Anatómofiziológiai indoklását, mint az alkoholisták és más szenvedélybetegek esetleges terápiás segédanyagát, ismertetik és javaslatot tesznek egy elméleti keretrendszerként, amelyet humán függõkben kísérleti tesztelésnek kell alávetni.

Kulcsszavak: függőség, dopamin, rTMS, dopamin ágensek, VTA, prefrontalis kéreg

A kábítószer-függőség olyan agyi betegség, amely az emberi viselkedés mély módosításait eredményezi (Hyman, 2007; Koob és Volkow, 2010), jelentős negatív következményekkel jár a különféle szinteken, ideértve a személyi egészséget, a foglalkoztatást, a családi interakciókat és az egész társadalmat (Chandler et al., 2009). Ennek a pusztító betegségnek a terápiás lehetőségei, néhány kivételtől eltekintve, a főként nem kielégítő farmakológiai kezelésekre korlátozódnak (Koob et al., 2009; Leggio és munkatársai, 2010; Gyors, 2010). Innentől kezdve szükség van új terápiás hipotézis / beavatkozás kidolgozására, függetlenül a szokásosan alkalmazott személyektől.

A transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) azáltal, hogy olyan elektromágneses teret generál, amely fájdalom nélkül képes átjutni a koponyán, és befolyásolja a mögöttes agyi anyagot, ígéretes jelöltnek bizonyul az addiktív viselkedés kezelésére (Barr et al., 2008; Feil és Zangen, 2010) és más agyi betegségek (Kobayashi és Pascual-Leone, 2003). Röviden: ez a viszonylag új módszer lehetővé teszi a vizsgált ébren és tudatos alany diszkrét agyterületeinek modulálását. A tekercs körül képződött pulzáló elektromágneses mező áthalad a koponyán, és képes közvetlenül az idegsejteket izgatni / gátolni a mögöttes kéregben (Padberg és George, 2009). A TMS, amelyet gyakran kutatási eszközként alkalmaznak, a közelmúltban megerősíti az Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség által jóváhagyott potenciális terápiás eszköz szerepét olyan agyi patológiák esetén, mint a gyógyszer-rezisztens súlyos depresszió, bipoláris szindróma és a skizofrénia negatív tünetei. A kábítószer-függőség területén a TMS terápiás potenciálját nikotin-függő alanyokon tesztelték (Lang et al. 2008; Amiaz és munkatársai, 2009), kokainfüggők (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresan és munkatársai, 2007; Politi és munkatársai, 2008) és alkoholisták (Conte et al., 2008; Mishra és munkatársai, 2010). Noha az eredmények minden bizonnyal biztatóak, a különféle vizsgálatokban értékelt klinikai eredmények eltérése és a stimuláció mintázatának / helyének / módszertanának sokfélesége kizárja a közvetlen összehasonlítást és akadályozza a határozott következtetéseket. Azonban azokban a vizsgálatokban, amelyekben a vágyat meghatározták (Politi et al., 2008; Amiaz és munkatársai, 2009; Mishra és munkatársai, 2010) jelentős csökkentéseket találtak, ezáltal ösztönözve a további kísérleti ellenőrzést. Jelenleg értékeljük a TMS vágyak elleni és alkohol bevitelének hatékonyságát alkoholistákban (Addolorato et al., Előkészítés alatt), rövid és hosszú távú kokainbevitelt kezelést kereső kokainfüggőkben (Pedetti et al., Előkészítés alatt). , valamint a pénz / kokain választása a kezelést nem igénylő kokainfüggők laboratóriumi vizsgálatában (Martinez et al., előkészítés alatt). Ennek ellenére a stimulálni / gátolni kívánt agyhely (ek) és az stimulációs paraméterek (azaz a stimuláció gyakorisága, az ülések száma stb.) Intenzív vita kérdései, és megfelelő indokokra van szükség.

Dopamin mint lehetséges terápiás cél

A központi DA rendszerek szerepe a visszaélés kábítószer akut hatásaiban már régen felismerték (Wise, 1980, 1987; Di Chiara és Imperato, 1988). Még korábban is (Ahlenius et al., 1973), megpróbálták megakadályozni az emberi alkohol által kiváltott eufóriát a DA szintézis-gátló alfa-metil-para-tirozin beadásával. Noha ez az elméletben elfogadhatatlan, ez a megközelítés (a gyógyszer-indukált DA növekedésének csökkentése a visszaélések elkerülése érdekében) valószínűtlen, hogy gyakorlatilag érvényesüljön, mivel bármely DA-antagonista (azaz neuroleptikus) tulajdonságokkal bíró vegyületről ismert, hogy riasztó emberben. Másrészről, a széles körben dokumentált kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a mezolimbikus dopamin rendszer „hipofunkcionális” az addiktív agyban (Melis et al. 2005). Röviden: a hipotézis azt állítja, hogy a DA funkció csökkenése az addiktív személyekben csökkent érdeklődést mutat a nem drogokkal kapcsolatos ingerek iránt és fokozott érzékenységet mutat a választott gyógyszer iránt (Melis et al., 2005), amely arra utal, hogy a DA funkció helyreállítása terápiás szempontból előnyös lehet.

Alkoholfüggő (jelen összefüggésben a „függő” kifejezés nem humán kísérleti alanyra utalva olyan állapotot jelöl, amelyben az alany egyértelműen bizonyította a függőség bizonyosságát, azaz a megvonás szomatikus jeleit). a patkányok a spontán tüzelési sebesség jelentős csökkenését és az antidrómiailag azonosított Nucleus akumbens (Nacc) kiugró ventrális tegmentalis terület (VTA) DA-tartalmú idegsejtek patkányokban történő robbanásszerű tüzelését mutatták ki (Diana et al., 1993) és egerek (Bailey és munkatársai, 2001), amely egyidejűleg csökken a mikrodializált DA mennyiségét a Nacc-ben (Rossetti et al., 1992; Diana és munkatársai, 1993; Barak és munkatársai, 2011). Ezenkívül a csökkent dopaminerg aktivitás felülmúlja az alkohol-megvonás szomatikus jeleit (Diana et al. 1996, 2003), ezzel javasolva a DA szerepét az alkoholfüggőség tartós következményeiben, ugyanakkor kizárja a DA szerepének lehetőségét az abbahagyás szomatikus vonatkozásaiban. Ezenkívül az eredeti (függőség előtti) DA szint a Nacc-ban helyreáll, ha az etanol önmagában van (Weiss et al. 1996) és / vagy passzív módon adják be (Diana et al., 1993, 1996). Ezeket a megfigyeléseket párhuzamosák az intrakraniális önstimulációs (ICSS) vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy az etanollal kivont patkányok képesek fenntartani az ICSS viselkedését, feltéve, hogy az ingeráram intenzitása megnő (Schulteis et al. 1995). Ez a fontos megfigyelés határozottan jelzi, hogy az ICSS viselkedésének fenntartásáért felelős neurális szubsztrát az alkoholfüggő alanyban hiperpolarizálódott vagy refrakteriségesebb a kontrolljával összehasonlítva. Mivel az ICSS idegi szubsztrátja DA axonokat foglal magában (Yeomans, 1989; Yeomans és munkatársai, 1993) az stimuláló elektróda közelében, az eredmények kiegészítik a fentiekben közölt eredményeket, és jól alátámasztják a DA idegsejtek deficitfunkcióját. Ezenkívül a DA aktivitás csökkenésének kitartását (a szomatikus megvonási tünetek megszűnésén túl) morfinfüggő patkányokon is dokumentálták (Diana et al., 1999), miközben a DA funkció és a szomatikus megvonás közötti dichotómiát megfigyelték a kannabinoiddal kivont patkányokban (Diana et al., 1998). Hasonlóképpen, a kondicionált heroin-megvonás csökkenti a jutalomérzékenységet (Kenny et al., 2006), amely jóval a kilépés kezdeti szakaszán túl is fennáll. Ezek a különféle addiktív vegyületek és kísérleti körülmények között megfigyelt eredmények arra utalnak, hogy a DA hipofunkció az idő múlásával fennáll, bár visszatér a „normalitáshoz” (Diana et al. 1999, 2006), végül fajspecifikus időbeli lefolyással.

Az alapvető irodalom mellett az emberekkel kapcsolatos jelentések alátámasztják a DA átvitel veszélyeztetett szerepét az alkoholistákban. Míg az alkohol növeli a DA felszabadulását egészséges egyénekben (Boileau et al., 2003) némi nemi különbséggel (Urban et al., 2010), csökkent DA-receptorok számát figyelték meg (Volkow et al., 1996; Martinez és munkatársai, 2005) az alkoholistákban, amelynek látszólag tompa DA felszabadulása van (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow és munkatársai, 2007). Noha a DA-receptorok csökkent számát első látásra úgy lehet tekinteni, hogy egy <p></p> A DA felszabadulása meg kell jegyezni, hogy a DA gátló alfa-metil-para-tirozin beadásával, Martinez et al. (2009) kizárták ezt a lehetőséget. Valójában, bár az egészséges kontrollok fokozott racloprid-kötődést mutatnak az akut alfa-metil-para-tirozin adagolása után, a kokainfüggő alanyok nem (vagy jelentősen kisebb mértékben; Martinez et al., 2009). Hasonló eredményeket kaptunk a metil-fenidát dopamint felszabadító szerrel (Volkow et al. 2007) és amfetamin (Martinez et al., 2005) az alkoholistákban. Nevezetesen, a DAD2 receptorok agyszintjének mesterséges növelése, a replikáció-hiányos adenovírusvektor alkalmazásával, amely a patkány cDNS-inszert tartalmazza a DAD2-hez a Nacc-ba, csökkenti az alkoholfogyasztást spontán ivó patkányokban, ezáltal ellensúlyt nyújtva arra, hogy a DA átvitel fokozása hasznos lehet az alkoholkeresésre és az alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatások kísérleti modellekben (Thanos et al., 2001, 2004). E következtetésnek megfelelően bebizonyosodott, hogy a DA D2 receptorok spontán nagy száma védő szerepet játszik az alkoholos családok alkoholmentes tagjaiban (Volkow et al. 2006). Ezek az eredmények tovább alátámasztják azt a feltevést, hogy a DA receptorok száma (és ennek következtében a DA átvitel) fordítva korrelál az alkoholfogyasztással.

Ezek a megfigyelések arra utalhatnak, hogy „növelése” A szinaptikus hasadékban rendelkezésre álló DA-idegsejtek enyhíthetik a függőség és az alkoholizmus néhány tünetét, ezáltal terápiás jellegűvé válnak. Elméletileg ezt két különféle stratégiával lehet elérni: (1) DA-potenciáló hatóanyagok és (2) TMS. Mindkét lehetőséget az alábbiakban tárgyaljuk.

Dopamin-potencírozó gyógyszerek

Noha a DA aktivitást fokozó gyógyszerek hatékonyan alkalmazhatók lehetnek az alkoholfogyasztással kapcsolatos rendellenességek kezelésében, ellentmondásos eredmények születtek (Swift, 2010). Például azt javasolták, hogy a DA agonista bromokriptin csökkentse az alkoholisták alkoholfogyasztását (Lawford et al. 1995), de egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely hosszú hatástartamú, injektálható bromokriptin készítményt alkalmazott 366 alkoholistól függő egyénekben, nem talált különbséget az alkohol visszaesésében a gyógyszer és a placebo között (Naranjo et al., 1997). Egy másik példa a stimuláns gyógyszermodafinil (DA közvetett agonista), amelyet úgy találtak, hogy javítja a megismerést az organikus agyi szindrómával rendelkező 40 alkoholistákban, de az alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatást nem lehetett mérni (Saletu et al., 1990). Azonban a modafinil csökkentette a kokainhasználatot egy placebo-kontrollos vizsgálatban az 62 kokainfüggő egyénekkel (Dackis és O'Brien, 2005), míg egy másik vizsgálatban nem találtak különbséget a metamfetamin-használókkal vizsgált modafinil és a placebo között (Shearer et al., 2010). Míg a DA agonisták alkohol- és / vagy anyaghasználati rendellenességek kezelésére történő felhasználásának bizonyítékai nem meggyőzőek (Swift, 2010), ezen gyógyszerek iránti újjáéledt érdeklődés valószínűleg a megfelelő neurobiológiai indokok miatt (Melis et al., 2005) most elérhető. Például aripiprazol (Semba et al. 1995; Burris és munkatársai, 2002; Shapiro és munkatársai, 2003) egy részleges DA-agonista, amelynek elvileg antagonizálni kell a DA-t, ha magas tónusú, miközben fokoznia kell a DA-átvitelt, ha az alapszint alacsony, az alkoholfogyasztással kapcsolatos rendellenességek javasolt kezelését jelenti (Kenna et al. 2009). A humán laboratóriumi alkohol-vizsgálatok kimutatták, hogy az aripiprazol csökkenti az ivást (Kranzler et al., 2008), különösen az impulzívabb alkoholistákban (Voronin et al., 2008). Egy fMRI tanulmány kimutatta, hogy az aripiprazol szignifikánsan csökkenti a ventrális striatum idegi aktivitását az alkoholjelre adott válaszként (Myrick et al. 2010), ezzel sugallva a cue-indukált visszaesés terápiás potenciálját. Továbbá, egy 12-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési vizsgálatban az 295 alkoholfüggő egyénekkel azt találták, hogy az aripiprazol kezdetben csökkentette a nehéz ivóvíznapok számát a placebohoz képest, de ez a szignifikáns hatás nem volt jelen, amikor az 30 célzott adagjaA mg-ot elérték (Anton et al., 2008). Ez a vizsgálat nagyobb mellékhatásokat és nagyobb mértékű abbahagyást mutatott az aripiprazol-karban, mint a placebo (Anton et al., 2008). Érdekes, hogy az aripiprazolról készült nyílt tanulmány (Martinotti et al., 2009) és egy nemrégiben végzett emberi laboratóriumi vizsgálat (Kenna et al., 2009) arra utal, hogy az aripiprazol alacsonyabb dózisai (5 – 15napi mg) jobban tolerálható, és mégis csökkentheti az ivást, a relapszushoz hasonló hatásokkal, mint az opiát antagonista naltrexon esetében (Martinotti et al., 2009).

Összefoglalva: a dopamin kulcsszerepet játszik a függőség folyamatában, de a jelentős mellékhatások korlátozták azon gyógyszerek alkalmazását, amelyek közvetlenül a dopaminerg rendszerre hatnak. Az alacsonyabb mellékhatásokkal rendelkező DA parciális agonisták használata és a megfelelő adagolás fontos irányt jelentenek ezen a területen a jövőbeni kutatás szempontjából.

Transzkraniális mágneses stimuláció

A DA-hang fokozása a megfelelő farmakológiai eszközökkel csak a lehetséges stratégiák egyike. A DA-tartalmú idegsejtek endogén aktivitását nem-farmakológiai eszközökkel, például TMS-rel (Strafella et al. 2001), ezáltal elvben kiegészítést nyújt a függőség elleni „terápiás arzenálhoz”, kevésbé szisztémás mellékhatásokkal és korlátozott ellenjavallatokkal rendelkezik. Ugyanakkor, bár az indokolás „neurokémiai” a farmakológiai szereknél (neurotranszmitter receptorok, agyi terület stb.), anatómiai alapon kell lennie a TMS-hez. Mivel a DA-tartalmú idegsejtek mélyen az agytörzsben helyezkednek el (ezáltal a neuronok elérhetetlenné válnak a TMS-ingerek közvetlen irányítására), elkerülhetetlenné válik, hogy közvetett módon elérjék őket az agy más részein található neuronokon keresztül. A dorsolateralis prefrontalis kéreg (DLPfcx) monoszinaptikusan vetítve a patkányra (Carr és Sesack, 2000) és főemlősök (Frankle et al., 2006) A VTA szolgálhatja ezt a funkciót. Ezek a vizsgálatok a PFC-től a középső agy DA neuronjaiig terjedő vetítést mutatnak, mind az SN-n belül, mind a VTA-n végződve. Ezek a PFC széles régiójából származnak, beleértve a DLPfcx, a cingulate és az orbitális kéregeket. Valójában ezek a piramis idegsejtek (5. ábra) (Figure1) 1) ki lehetne használni a TMS-stimulus és fokozott aktivitásuk elsődleges célpontjaként, hogy végül javítsák a DA elérhetőségét a Nacc szinaptikus hasadékában. Ábra: a feltételezett áramkör (5. ábra) (Figure2) 2) a következő lenne: TMS→DLPfcx→VTA→Az előagy vetületének DA növekedése (azaz Nacc). Ebben az összefüggésben elengedhetetlen, hogy a vizsgált rendszer fiziológiai aktivitásával összhangban lévő stimulációs paramétereket alkalmazzuk a gyógyszer előtti DA szint helyreállítása érdekében. Például kimutatták, hogy a DLPfcx stimuláció robbanást idéz elő patkány DA neuronokban (Gariano és Groves, 1988; Murase és munkatársai, 1993), kiemelve a stimulációs paraméterek fontosságát. A tört robbanás valóban hatékonyabb, mint az egyszeri tüskézés (azonos frekvenciájú, de egyenletesen elosztott cselekvési potenciállal), hogy a DA felszabadulását indukálja a terminális területeken (Gonon, 1988; Manley és munkatársai, 1992). Konzisztens módon beszámoltak a DLPfcx szerepéről a DA bazális aktivitásának szabályozásában a VTA révén (Taber et al., 1995; Karreman és Moghaddam, 1996).

ábra 1 

A DLPfcx-ből származó Golgi-festett piramis-idegsejtek konfokális rekonstrukciója, melyet az 55-vetítésekkel vetítünk, az 27.5 mélységéreμm a z-tengely. A DLPfxc hasznos célt jelenthet az rTMS stimulálásában.
ábra 2 

A reakcióvázlat bemutatja a javasolt áramkört, amelyet a TMS stimulus által aktiválni kell (zöld), amely a piramis neuront (sárga) a neurotranszmitter glutamátjával történő aktiválásával gerjesztené: (1) DA-tartalmú VTA (piros) és (2) idegsejteket. ) MSN a ...

A hatékonyságát valószínűleg befolyásoló különböző tényezők között alapvető fontosságú az alapkéreg kortikális aktivációs állapota a TMS hatására (Silvanto és Pascual-Leone, 2008). Ez az állapotfüggőség kulcsfontosságú, mivel bármely külső inger idegi hatása kölcsönhatásba lép a stimuláció idején folyamatban lévő agyi tevékenységgel. A külső ingerek hatásait ezért nem csak az inger tulajdonságai, hanem az agy aktiválási állapota határozza meg. Ennek megfelelően kimutatták, hogy az alapkéreg kortikális aktivitása meghatározza, hogy a TMS akadályozza-e vagy felgyorsítja-e a viselkedést (Silvanto et al. 2008). A fent leírt állam-függőség elve a DA rendszer állapotára is vonatkozna. A hipodopaminerg állapot (Melis et al., 2005) ezután „felerősítenie” kell a TMS hatását, összehasonlítva azzal, amit egy normálisan működő DA rendszerben várnak.

Az idegsejt (ek) elektromos és szinaptikus ingerekre való reagálása szigorúan függ morfológiai tulajdonságaitól, amelyeket viszont mélyen módosítanak a visszaélés elleni gyógyszerek (Robinson és Kolb, 2004) és az ópiátok krónikus kezeléséből való kilépés (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga és munkatársai, 2003, 2005), kannabiszszármazékok / analógok (Spiga et al., 2010) és pszichostimulánsok (Robinson és Kolb, 1997) kimutatták, hogy csökkenti a DA sejtek méretét (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga és munkatársai, 2003), párhuzamosan tartósan (Diana et al., 2006) megváltoztatta a szinaptikus kapcsolatok mintáit és a gerinc sűrűségét a Nacc és a Pfcxben (Robinson és Kolb, 1997). Ezeknek az építészeti változásoknak várhatóan megváltozik a belső spontán akciópotenciál generáló képessége és a rendszer reakcióképessége a TMS stimulusokra. Ennek megfelelően reális számítási elemzés (Spiga et al., 2010) a kannabiszfüggő patkányok esetében, kísérletileg igazolt morfometriai és elektrofiziológiai tulajdonságok bevezetésével állítják elő, hogy a Nacc közepes tüskés idegsejtek (MSN) alacsonyabb aktivitási potenciáljával járnak. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a kannabiszfüggő patkányok MSN szintén hipofunkcionális. Tekintettel arra, hogy ezen neuronok fő hajtóereje a kortikális glutamát (Glu; lásd Spiga et al., 2010, és a benne szereplő hivatkozások; Kalivas és Hu, 2006) felveti a Glu, mint okozati tényező csökkentésének lehetőségét. Ez a megállapítás tehát további lehetőséget kínál arra, hogy ezen egységek TMS-sel történő stimulálása előnyös lehet a gyógyszer előtti fiziológiai aktivitás helyreállításában. Valójában a TMS kortikális alkalmazásának növelnie kell a glutamáttartalmú kortico-fugal rostok aktivitását, monoszinaptikusan érintve a Nacc MSN gerincfejeit (Groenewegen et al., 1991). Figyelembe véve a Glu alapvető szerepét a szinaptikus plaszticitásban (Russo et al., 2010) szerepét ki lehetne használni az LTP-szerű stimulációs paraméterekben is, amelyek végső soron az eredeti fiziológiai aktivitás tartós és tartós helyreállítását célozzák. Ezeket a jellemzőket figyelembe kell venni és koherens módon be kell illeszteni a keretbe az optimális stimulációs paraméterek elérése érdekében. In vivo a VTA-t kivetítő DLPfcx neuronok felvételei spontán tüzet okoznak az 4 – 6 körülHz (Pistis és munkatársai, 2001) és a TMS stimulációs frekvenciája 10A Hz ésszerű gyakorisággal érhető el a VTA-t kivetítő idegsejtek számának jelentős növekedése érdekében, amelynek célja a „hiányos" dopamin rendszer és posztszinaptikus párja (azaz a Nacc MSN).

Egy másik szempont, amelyet figyelembe kell venni, hogy az összes korábbi tanulmány (lásd fent) egyszeresen alkalmazta a TMS stimulust, miközben csökkentette az alkoholos vágyt (Mishra et al., 2010). Míg az alkoholfogyasztást nem mértük, és az ellentétes hatások nem zárhatók ki eleve, lehetséges, hogy a TMS kétoldalú alkalmazása, akárcsak a H-tekercs esetében (Feil és Zangen, 2010) erősebb kortikális aktiválást eredményez (nagyobb számú aktivált rost), megnövekedett valószínűséggel a DA bilaterális felszabadulásának jelentős növekedése. Meg kell jegyezni, hogy az egyoldalú TMS alkalmazásról már beszámoltak, hogy növelik a DA felszabadulását (Strafella et al. 2001) omolaterálisan az emberi striatumban, valamint a rágcsálókban (Keck et al., 2002; Zangen és Hyodo, 2002), és még morfinból kivont patkányokban is (Erhardt et al., 2004), ezáltal támogatva a fent vázolt indokot. Noha Strafella et al. (2001) a (Glu-tartalmú) kortico-fugal szálak aktiválását javasolja a ventrális sztriatumban a DA-tartalmú terminálokkal szinaptikus kapcsolatba lépve, eredményeik magyarázata érdekében meg kell jegyezni, hogy az axo-axonikus kapcsolatok fennállását mindig megkérdőjelezik az a megfelelő anatómiai megfigyelések hiánya (Groenewegen et al., 1991; Meredith és munkatársai, 2008).

Míg az optimális stimulációs paraméterek sok technikai részletét további vizsgálatra és optimalizálásra van szükség, a TMS úgy tűnik, hogy megérdemli a gondos kísérleti vizsgálatot, mint potenciális terápiás eszközt az alkoholisták és más függők számára. Valójában szinte szisztémás hatásainak, minimális mellékhatásainak és alacsony invazivitásának köszönhetően a TMS az első lehetőséget kínálhat egy hatékony, nem gyógyszerészeti, terápiás eszköz számára az alkoholizmusban és más kémiai függőségekben. Megfelelően kombinálva egy szilárd neurobiológiai indokkal (DA rendszer), ez egyedülálló lehetőséget kínálhat az első „elektrofiziológiai” megközelítés a függőség pusztító és elterjedt agybetegségeinek tanulmányozására és végül kezelésére.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben a MIUR (PRIN. Sz. 2004052392) és a Dipartimento Politiche Antidroga támogatások támogatták. A szerző köszönetet szeretne mondani S. Spiganak a bemutatott ikonográfiai anyag elkészítéséért.

Referenciák

  1. Ahlenius S., Carlsson A., Engel J., Svensson T., Södersten P. (1973). Az etanol által indukált stimuláció és eufória az alfa-metil-tirozinnal történő antagonizmus az emberben. Clin. Pharmacol. Ther. 14, 586 – 591. [PubMed]
  2. Amiaz R., Levy D., Vainiger D., Grunhaus L., Zangen A. (2009). A dorsolateralis prefrontalis kéreg ismételt nagyfrekvenciás transzkraniális mágneses stimulálása csökkenti a cigaretta vágyát és fogyasztását. 104, 653 – 660.10.1111 / j.1360-0443.2008.02448.x függőségPubMed] [Cross Ref]
  3. Anton RF, Kranzler H., Breder C., Marcus RN, Carson WH, Han J. (2008). Egy randomizált, többcentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat az aripiprazol hatékonyságáról és biztonságosságáról az alkoholfüggőség kezelésére. J. Clin. Psychopharmacol. 28, 5 – 12.10.1097 / jcp.0b013e3181602fd4 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bailey CP, O'Callaghan MJ, Croft AP, Manley SJ, Little HJ (2001). A mezolimbikus dopamin funkció változásai a tartózkodási időszakban a krónikus etanolfogyasztást követően. Neurofarmakológia 41, 989 – 999.10.1016 / S0028-3908 (01) 00146-0 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Barak S., Carnicella S., Yowell QW, Ron D. (2011). A glia sejtvonalakból származó neurotróf faktor megfordítja a mezolimbikus dopaminerg rendszer alkohok által indukált allosztázisát: az alkohol jutalom és a keresés következményeit. J. Neurosci. 31, 9885 – 9894.10.1523 / JNEUROSCI.1750-11.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Barr MS, Fitzgerald PB, Farzan F., George TP, Daskalakis ZJ (2008). Transzkraniális mágneses stimuláció az anyaghasználati rendellenességek patofiziológiájának és kezelésének megértéséhez. Akt. Kábítószer-visszaélés Rev. 1, 328 – 339.10.2174 / 1874473710801030328 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boileau I., Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C., Leyton M., Diksic M., Tremblay RE, Dagher A. (2003). Az alkohol elősegíti a dopamin felszabadulását az emberi magokban. 15, 226 – 231.10.1002 / syn.10226 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutros NN, Lisanby SH, McClain-Furmanski D., Oliwa G., Gooding D., Kosten TR (2005). Agykéreg ingerlékenysége kokainfüggő betegekben: a TMS-eredmények replikációja és kiterjesztése. J. Psychiatr. Res. 39, 295 – 302.10.1016 / j.jpsychires.2004.07.002 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Boutros NN, Lisanby SH, Tokuno H., Torello MW, Campbell D., Berman R., Malison R., Krystal JH, Kosten T. (2001). Megnövekedett motoros küszöb a kábítószer-mentes, kokainfüggő betegekben transzkraniális mágneses stimulációval. Biol. Pszichiátria 49, 369 – 373.10.1016 / S0006-3223 (00) 00948-3 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Burris KD, Molski TF, Xu C., Ryan E., Tottori K., Kikuchi T., Yocca FD, Molinoff PB (2002). Az aripiprazol, egy új antipszichotikum, nagy affinitású parciális agonista a humán dopamin D2 receptorokon. J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 381 – 389.10.1124 / jpet.102.033175 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Carr DB, Sesack SR (2000). Kihúzások a patkányok prefrontalis kéregéből a ventrális tegmental területhez: cél specifitás a szinaptikus asszociációkban a mezoakkumbensekkel és a mezokortikális neuronokkal szemben. J. Neurosci. 20, 3864 – 3873. [PubMed]
  12. Chandler RK, Fletcher BW, Volkow ND (2009). A kábítószerrel való visszaélés és a függőség kezelése a büntető igazságszolgáltatási rendszerben: a közegészségügy és a biztonság javítása. JAMA 301, 183 – 190.10.1001 / jama.2008.976 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Conte A., Attilia ML, Gilio F., Iacovelli E., Frasca V., Bettolo CM, Gabriele M., Giacomelli E., Prencipe M., Berardelli A., Ceccanti M., Inghilleri M. (2008). Az etanol akut és krónikus hatása a kortikális ingerlékenységre. Clin. Neurophy. 119, 667 – 674.10.1016 / j.clinph.2007.10.021 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Dackis C., O'Brien C. (2005). A függőség neurobiológiája: kezelés és közrendi következmények. Nat. Neurosci. 8, 1431 – 1436.10.1038 / nn1105-1431 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Az emberrel visszaélő gyógyszerek előnyösen növelik a szinaptikus dopamin-koncentrációkat a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278.10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Diana M., Brodie M., Muntoni A., Puddu MC, Pillolla G., Steffensen S., Spiga S., Little HJ (2003). A krónikus etanol tartós hatásai a központi idegrendszerben: az alkoholizmus alapja. Alkohol. Clin. Exp. Res. 27, 354 – 361.10.1097 / 01.ALC.0000057121.36127.19 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Diana M., Melis M., Muntoni AL, Gessa GL (1998). A mezolimbikus dopaminerg hanyatlás a kannabinoid abbahagyása után. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 18, 10269 – 10273.10.1073 / pnas.95.17.10269 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Diana M., Muntoni AL, Pistis M., Melis M., Gessa GL (1999). A mezolimbikus dopamin idegsejt-aktivitás tartós csökkenése a morfin elvonása után. Eur. J. Neurosci. 11, 1037 – 1041.10.1046 / j.1460 – 9568.1999.00488.x [PubMed] [Cross Ref]
  19. Diana M., Pistis M., Carboni S., Gessa GL, Rossetti ZL (1993). A mezolimbikus dopaminerg neuronális aktivitás súlyos csökkenése etanol-megvonási szindróma során patkányokban: elektrofiziológiai és biokémiai bizonyítékok. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 7966 – 7969.10.1073 / pnas.90.17.7966 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  20. Diana M., Pistis M., Muntoni A., Gessa GL (1996). A mezolimbikus dopaminerg redukció túlmutat az etanol megvonási szindrómán: Az elhúzódó absztinencia bizonyítéka. Idegtudomány 71, 411 – 415.10.1016 / 0306-4522 (95) 00482-3 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Diana M., Spiga S., Acquas E. (2006). Perzisztens és reverzibilis morfinkivonás által kiváltott morfológiai változások a nucleus activumban. Ann. NY Acad. Sci. 1074, 446 – 457.10.1196 / annals.1369.045 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Erhardt A., Sillaber I., Welt T., Müller MB, Singewald N., Keck ME (2004). Az ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció megnöveli a dopamin felszabadulását a morfin-szenzibilizált patkányok magjában a nucleus akumulsens héjában az absztinencia alatt. Neuropszichofarmakológia 29, 2074 – 2080.10.1038 / sj.npp.1300493 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Feil J., Zangen A. (2010). Agystimuláció a függőség vizsgálatában és kezelésében. Neurosci. Biobehav. 34, 559 – 574.10.1016 / j.neubiorev.2009.11.006 rev.PubMed] [Cross Ref]
  24. Frankle WG, Laruelle M., Haber SN (2006). Prefrontalis kérgi nyúlványok a középső agyhoz főemlősökön: bizonyíték a ritka kapcsolat kialakulására. Neuropszichofarmakológia 31, 1627 – 1636.10.1038 / sj.npp.1300990 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Gariano RF, Groves PM (1988). A középső agyban lévő dopamin idegsejtekben a robbanásveszély a medialis prefrontalis és az elülső cingulate cortulate stimulációjával vált ki. Brain Res. 462, 194 – 198.10.1016 / 0006-8993 (88) 90606-3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Gonon F. (1988). Nemlineáris kapcsolat az impulzusáramlás és a patkány közepes agyú dopaminerg neuronok által felszabadult dopamin között in vivo elektrokémia segítségével. Idegtudomány 24, 19 – 28.10.1016 / 0306-4522 (88) 90307-7 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P., Wolters JG, Lohman AHM (1991). „A ventrális, limbikus rendszerrel beépített striatum funkcionális anatómiája”, a The Mesolimbic Dopamine System: A motivációtól a cselekvésig, szerk. Willner P., Scheel-Krüger J., szerkesztők. (New York: Wiley;), 19 – 59.
  28. Hyman SE (2007). A függőség neurobiológiája: a viselkedés önkéntes ellenőrzésének következményei. Am. J. Bioeth. 7, 8 – 11.10.1080 / 15265160601063969 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Kalivas PW, Hu XT (2006). Izgalmas gátlás a pszichostimulációs függőségben. Trends Neurosci. 29, 610 – 616.10.1016 / j.tins.2006.08.008 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Karreman M., Moghaddam B. (1996). A prefrontalis kéreg szabályozza a dopamin bazális felszabadulását a limbikus striatumban: ezt a hatást a ventrális tegmental terület közvetíti. J. Neurochem. 66, 589 – 598.10.1046 / j.1471 – 4159.1996.66020589.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Keck ME, Welt T., Müller MB, Erhardt A., Ohl F., Toschi N., Holsboer F., Sillaber I. (2002). Az ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció növeli a dopamin felszabadulását a mezolimbikus és a mezostriatális rendszerben. Neurofarmakológia 43, 101 – 109.10.1016 / S0028-3908 (02) 00069-2 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Kenna GA, Leggio L., Swift RM (2009). Az aripiprazol és a topiramát kombinációjának biztonsági és tolerálhatósági laboratóriumi vizsgálata alkoholfogyasztó önkénteseknél. Zümmögés. Psychopharmacol. 24, 465 – 472.10.1002 / hup.1042 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O., Markou A., Koob GF (2006). A kondicionált megvonás növeli a heroinfogyasztást és csökkenti a jutalom érzékenységét. J. Neurosci. 26, 5894 – 5900.10.1523 / JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kobayashi M., Pascual-Leone A. (2003). Transzkraniális mágneses stimuláció a neurológiában. Lancet Neurol. 2, 145 – 156.10.1016 / S1474-4422 (03) 00321-1 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koob GF, Kenneth Lloyd G., Mason BJ (2009). Farmakoterápiák fejlesztése a kábítószer-függőség szempontjából: Rosetta kő megközelítés. Nat. Drug Discov. 8, 500 – 515.10.1038 / nrd2828 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Koob GF, Volkow ND (2010). A függőség neurokeringése. Neuropszichofarmakológia 35, 217 – 238.10.1038 / npp.2009.110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Kranzler HR, Covault J., Pierucci-Lagha A., Chan G., Douglas K., Arias AJ, Oncken C. (2008). Az aripiprazol hatása az alkohol szubjektív és élettani válaszaira. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 573 – 579.10.1111 / j.1530 – 0277.2007.00608.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lang N., Hasan A., Sueske E., Paulus W., Nitsche MA (2008). Agykéreg hipoxexcibilitása krónikus dohányosoknál? Transzkraniális mágneses stimulációs vizsgálat. Neuropszichofarmakológia 33, 2517 – 2523.10.1038 / sj.npp.1301645 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, Qualichefski J., Fletcher BH, Syndulko K., Ritchie T., Noble EP (1995). Bromokriptin az alkoholisták D2 dopamin receptor A1 alléllel történő kezelésében. Nat. Med. 1, 337 – 341.10.1038 / nm0495-337 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Leggio L., Cardone S., Ferrulli A., Kenna GA, Diana M., Swift RM, Addolorato G. (2010). Az óra előrefordítása: az alkoholfüggőség lehetséges preklinikai és klinikai neurofarmakológiai célpontjai. Akt. Pharm. Des. 16, 2159 – 2181.10.2174 / 138161210791516413 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Manley LD, Kuczenski R., Segal DS, Young SJ, Groves PM (1992). Az elülső agy kötegének stimulációjának gyakorisága és mintázata a caudate-dializátum-dopaminra és a szerotoninra. J. Neurochem. 58, 1491 – 1498.10.1111 / j.1471-4159.1992.tb11369.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Martinez D., Gil R., Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Kegeles L., Talbot P., Evans S., Krystal J., Laruelle M., Abi-Dargham A. (2005 ). Az alkoholfüggőség a tompa dopamin transzmisszióval jár a ventrális striatumban. Biol. Pszichiátria 58, 779 – 786.10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD (2009). Az endogén dopamin alacsonyabb szintje kokainfüggőségben szenvedő betegeknél: a D (2) / D (3) receptorok PET-képalkotó vizsgálatának eredményei akut dopamin-kimerülést követően. Am. J. Pszichiátria 166, 1170 – 1177.10.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007). Az alkohol- és droghasználat neurokémiája. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539 – 555.10.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M., Janiri L. (2009). Aripiprazol alkoholfüggőséggel rendelkező betegek kezelésében: kettős vak, összehasonlító vizsgálat a naltrexonnal szemben. J. Psychopharmacol. 23, 123 – 129.10.1177 / 0269881108089596 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). A drogfüggőség dopaminhipotézise: hipodopaminerg állapot. Int. Neurobiol. 63, 101 – 154.10.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewsky ME, Kelley AE (2008). A viselkedésnek a ventrális striatumra és annak alegységeire való feltérképezésének strukturális alapjai. Brain Struct. Funct. 213, 17 – 27.10.1007 / s00429-008-0175-3 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mishra BR, Nizamie SH, Das B., Praharaj SK (2010). Az ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció hatékonysága alkoholfüggőségben: ál-kontrollos vizsgálat. 105, 49 – 55.10.1111 / j.1360-0443.2009.02777.x függőségPubMed] [Cross Ref]
  49. Murase S., Grenhoff J., Chouvet G., Gonon FG, Svensson TH (1993). A prefrontalis kéreg szabályozza a robbanáségetést és az adókibocsátást az in vivo vizsgált patkány mezolimbikus dopamin neuronokban. Neurosci. Lett. 157, 53 – 56.10.1016 / 0304-3940 (93) 90641-W [PubMed] [Cross Ref]
  50. Myrick H., Li X., Randall PK, Henderson S., Voronin K., Anton RF (2010). Az aripiprazol hatása a dákó által indukált agyi aktiválásra és alkoholtartási paraméterekre. J. Clin. Psychopharmacol. 30, 365 – 372.10.1097 / JCP.0b013e3181e75cff [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Naranjo CA, Dongier M., Bremner KE (1997). A hosszú hatástartamú, injektálható bromokriptin nem csökkenti az alkoholisták relapszusát. 92, 969 – 978.10.1111 / j.1360-0443.1997.tb02976.x függőségPubMed] [Cross Ref]
  52. Padberg F., George MS (2009). A prefrontalis kéreg ismétlődő transzkraniális mágneses stimulálása depresszióban. Exp. Neurol. 219, 2 – 13.10.1016 / j.expneurol.2009.04.020 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Pistis M., Porcu G., Melis M., Diana M., Gessa GL (2001). A kannabinoidok hatása a ventrális tegmentalis terület stimulációjának prefrontalis neuronválaszaira. Eur. J. Neurosci. 14, 96 – 102.10.1046 / j.0953-816x.2001.01612.x [PubMed] [Cross Ref]
  54. Politi E., Fauci E., Santoro A., Smeraldi E. (2008). A bal oldali prefrontális kéreg transzkraniális mágneses stimulációjának napi ülései fokozatosan csökkentik a kokain vágyát. Am. J. Addict. 17, 345 – 346.10.1080 / 10550490802139283 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Robinson TE, Kolb B. (1997). Az atomfehérjék és a prefrontalis cortex neuronok tartós szerkezeti változásai az amfetaminnal kapcsolatos korábbi tapasztalatok alapján. J. Neurosci. 17, 8491 – 8497. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. (2004). A kábítószer-visszaéléshez kapcsolódó strukturális plaszticitás Neurofarmakológia 47 (Kellék 1), 33 – 46.10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Diana M., Gessa GL (1992). Patkányoknál az alkoholkivonás az extraneuronális dopamin jelentős csökkenésével jár. Alkohol. Clin. Exp. Res. 16, 529 – 532.10.1111 / j.1530-0277.1992.tb01411.x [PubMed] [Cross Ref]
  58. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Az addiktív szinapszis: a szinaptikus és a szerkezeti plaszticitás mechanizmusai a nucleus akumbens-ben. Trends Neurosci. 33, 267 – 276.10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Saletu B., Saletu M., Grünberger J., Frey R., Zatschek I., Mader R. (1990). Az alkoholos szerves agyi szindróma alfa-adrenerg agonista modafinillal történő kezeléséről: kettős vak, placebo-kontrollos klinikai, pszichometriai és neurofiziológiai vizsgálatok. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 14, 195 – 214.10.1016 / 0278-5846 (90) 90101-L [PubMed] [Cross Ref]
  60. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob GF (1995). Az etanol elvonása által okozott csökkent agyi jutalom. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 20, 5880 – 5884.10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  61. Semba J., Watanabe A., Kito S., Toru M. (1995). Az OPC-14597, egy új antipszichotikus gyógyszer viselkedésbeli és neurokémiai hatása a patkányagy dopaminerg mechanizmusaira. Neurofarmakológia 34, 785 – 791.10.1016 / 0028-3908 (95) 00059-F [PubMed] [Cross Ref]
  62. Shapiro DA, Renock S., Arrington E., Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R. (2003). Az aripiprazol, egy új, atipikus antipszichotikus gyógyszer, egyedi és robusztus gyógyszerrel. Neuropszichofarmakológia 28, 1400 – 1411.10.1038 / sj.npp.1300203 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Shearer J., Shanahan M., Darke S., Rodgers C., van Beek I., McKetin R., Mattick RP (2010). A pszichostimuláns függőség modafinil-terápiájának költséghatékonysági elemzése. Kábítószer-alkohol Rev. 29, 235 – 242.10.1111 / j.1465-3362.2009.00148.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Silvanto J., Cattaneo Z., Battelli L., Pascual-Leone A. (2008). Az alapkéreg kortikális ingerlékenysége meghatározza, hogy a TMS zavarja-e vagy megkönnyíti-e a viselkedést. J. Neurophysiol. 99, 2725 – 2730.10.1152 / jn.01392.2007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Silvanto J., Pascual-Leone A. (2008). A transzkraniális mágneses stimuláció állapotfüggése. Brain Topogr. 21, 1 – 10.10.1007 / s10548-008-0067-0 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Sklair-Tavron L., Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ (1996). A krónikus morfin látható változásokat indukál a mezolimbikus dopamin neuronok morfológiájában. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1, 11202 – 11207.10.1073 / pnas.93.20.11202 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  67. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. (2010). A mezolimbikus dopamin rendszer megváltozott architektúrája és funkcionális következményei a kannabiszfüggőségben. Biol rabja. 15, 266 – 276.10.1111 / j.1369 – 1600.2010.00218.x [PubMed] [Cross Ref]
  68. Spiga S., Puddu MC, Pisano M., Diana M. (2005). A morfin elvonása által kiváltott morfológiai változások a nucleus activumban. Eur. J. Neurosci. 22, 2332 – 2340.10.1111 / j.1460 – 9568.2005.04416.x [PubMed] [Cross Ref]
  69. Spiga S., Serra GP, Puddu MC, Foddai M., Diana M. (2003). Morfinnel kiváltott rendellenességek a VTA-ban: konfokális lézeres pásztázó mikroszkópia. Eur. J. Neurosci. 17, 605 – 612.10.1046 / j.1460 – 9568.2003.02435.x [PubMed] [Cross Ref]
  70. Strafella AP, Paus T., Barrett J., Dagher A. (2001). Az emberi prefrontalis kéreg ismétlődő transzkraniális mágneses stimulálása dopamin felszabadulást indukál a caudate magjában. J. Neurosci. 21, RC157. [PubMed]
  71. Sundaresan K., Ziemann U., Stanley J., Boutros N. (2007). Agykérgi gátlása és gerjesztése abstinens kokainfüggő betegekben: transzkraniális mágneses stimulációs vizsgálat. Neuroreport 18, 289 – 292.10.1097 / WNR.0b013e3280143cf0 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Swift RM (2010). A dopaminerg rendszert befolyásoló gyógyszerek alkoholikus betegek kezelésére. Akt. Pharm. Des. 16, 2136 – 2140.10.2174 / 138161210791516323 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). A szubkortikális dopamin felszabadulásának kortikális szabályozása: mediáció a ventrális faktormentális területen. J. Neurochem. 65, 1407 – 1410.10.1046 / j.1471 – 4159.1995.65031407.x [PubMed] [Cross Ref]
  74. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R., Fowler JS, Gatley SJ, Wang GJ, Volkow ND (2004). A DRD2 gén transzfer az atommagba az alkohol elõnyben részesítõ és nem preferáló patkányok enyhíti az alkoholfogyasztást. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 720 – 728.10.1097 / 01.ALC.0000125270.30501.08 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R. (2001). A dopamin D2 receptorok túlzott expressziója csökkenti az alkohol önadását. J. Neurochem. 78, 1094 – 1103.10.1046 / j.1471 – 4159.2001.00492.x [PubMed] [Cross Ref]
  76. Urban NB, Kegeles LS, Slifstein M., Xu X., Martinez D., Sakr E., Castillo F., Moadel T., O'Malley SS, Krystal JH, Abi-Dargham A. (2010). A nemi különbségek a striatális dopamin felszabadulásban fiatal felnőttekben orális alkoholos kiürítés után: pozitron emissziós tomográfia képalkotó vizsgálat [11C] raclopriddal. Biol. Pszichiátria 68, 689 – 696.10.1016 / j.biopsych.2010.06.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., Wong C., Ma Y., Logan J., Goldstein R., Alexoff D., Thanos PK (2006). Magas dopamin D2 receptorok az alkoholisták családjának érintetlen tagjainál: lehetséges védő tényezők. Boltív. 63, 999 – 1008.10.1001 / pszichiátriai tábornok / archpsyc.63.9.999PubMed] [Cross Ref]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N., Shea C., Piscani K. (1996). Csökken a dopamin receptorokban, de az alkoholistákban nem a dopamin transzporterekben. Alkohol. Clin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598.10.1111 / j.1530-0277.1996.tb05936.x [PubMed] [Cross Ref]
  79. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J., Jayne M., Ma Y., Pradhan K., Wong C. (2007). A méregtelenített alkoholistákban a dopamin felszabadulása a striatumban jelentősen csökken: lehetséges orbitofrontalis részvétel. J. Neurosci. 27, 12700 – 12706.10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Voronin K., Randall P., Myrick H., Anton R. (2008). Az aripiprazol alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatása és szubjektív beszámolók az önkontroll klinikai laboratóriumi paradigma lehetséges befolyásolásáról. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 1954 – 1961. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  81. Weiss F., Parsons LH, Schulteis G., Hyytia P., Lorang MT, Bloom FE, Koob GF (1996). Az etanol önbeadása helyreállítja az elvonással járó hiányosságokat az akkumuláris dopamin és az 5-hidroxi-triptamin felszabadulásban függő patkányokon. J. Neurosci. 16, 3474 – 3485. [PubMed]
  82. Wise RA (1980). A visszaélés elleni drogok hatása az agyi jutalmazási rendszerekre. Pharmacol. Biochem. Behav. 13 (1 tartozék), 213 – 223.10.1016 / S0091-3057 (80) 80033-5 [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wise RA (1987). A jutalmazási utak szerepe a kábítószer-függőség kialakulásában. Pharmacol. Ther. 35, 227 – 263.10.1016 / 0163-7258 (87) 90108-2 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yeomans JS (1989). Két szubsztrát az elülső agy medialis kötegének önstimulációjára: myelinált axonok és dopamin axonok. Neurosci. Biobehav. 13, 91 – 98.10.1016 / S0149-7634 (89) javítás 80016-8 [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yeomans JS, Mathur A., ​​Tampakeras M. (1993). Az agyi stimuláció jutalmazása: a dopamin neuronokat aktiváló tegmental kolinerg neuronok szerepe. Behav. Neurosci. 107, 1077 – 1087.10.1037 / 0735 – 7044.107.4.596 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Zangen A., Hyodo K. (2002). A transzkraniális mágneses stimuláció a dopamin és a glutamát extracelluláris szintjének növekedését indukálja a nucleus akumulumban. Neuroreport 13, 2401 – 2405.10.1097 / 00001756-200212200-00005 [PubMed] [Cross Ref]