A monoaminstabilizátor (-) - OSU6162 hatása az alkoholfüggő egyének vágyára: emberi laboratóriumi vizsgálat (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Európai neuropszichofarmakológia

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, JOhan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Cikk vázlata

  1. 1. Bevezetés
  2. 2. Kísérleti eljárások
    1. 2.1. résztvevők
    2. 2.2. Dizájnt tanulni
    3. 2.3. Alkohol-vágy teszt ülések
    4. 2.4. Klinikai intézkedések
    5. 2.5. Az impulzivitás viselkedési feladata
    6. 2.6. Statisztikai analízis
  3. 3. Eredmények
  4. 3.1. résztvevők
  5. 3.2. Az OSU6162 nem enyhítette a dákó által kiváltott vágy szubjektív értékelését
  6. 3.3. Az OSU6162 csökkentette az alapozás által kiváltott vágy szubjektív értékelését
  7. 3.4. Az OSU6162 azon képességét, hogy enyhítse az alkoholos vágyat, az alapszintű impulzív képességgel rendelkező egyének vezérelte
  8. 3.5. Az OSU6162 nem volt szignifikáns hatással az ivásra, a vágyra és a hangulatra a kezelés alatt
  9. 3.6. Mellékhatások
  10. 4. Vita
  11. Finanszírozás és közzététel
  12. Közreműködők
  13. Finanszírozási forrás
  14. A. függelék: Kiegészítő anyag
  15. Referenciák

Absztrakt

Az alkoholfüggőség a rendellenes dopamin rendszerhez kapcsolódik, amely modulálja a jutalmat, a vágyat és a megismerést. A monoamin-stabilizátor (-) - OSU6162 (OSU6162) képes ellensúlyozni mind a hiper-, mind a hipo-dopaminerg állapotokat, és nemrégiben bebizonyítottuk, hogy hosszú idejű ivó patkányokban enyhíti az alkohol által kiváltott viselkedést. A jelenlegi II. Fázisbeli feltáró humán laboratóriumi vizsgálat tudomásunk szerint először vizsgálta az OSU6162 hatásait alkoholfüggő egyének cue- és priming-indukálta vágyára.

Ötvenhat alkoholfüggő egyént randomizáltak az OSU14 vagy a placebo 6162 napi kezelési periódusába, miután az alapvető impulzivitási szinteket a Stop Signal Feladat segítségével meghatározták. Az 15 napon a résztvevőket laboratóriumi alkoholtartalmú vágy tesztnek vetették alá, amely az alábbiakat indukálta: i) aktív - alkoholspecifikus jelzések, ii) semleges ingerek és iii) alkoholtartalmú italok bevitelének előkészítése (0.20 g etanol / testtömeg kg) .

Az alkoholtartalom iránti vágy szubjektív értékelését az Alkohol-vágy kérdőívének rövidített verziója és a vizuális analóg skálák (VAS) segítségével értékeltük. Az OSU6162 kezelés nem gyakorolt ​​szignifikáns hatást a dákó által kiváltott alkoholos vágyra, de szignifikánsan enyhítette az alapozás által kiváltott vágyat. A feltáró elemzés rámutatott, hogy ezt a hatást a magas kiindulási impulzív képességű egyének vezetik. Ezen felül az OSU6162 jelentősen tompította a fogyasztott alkohol (VAS) szubjektív szeretetét. Noha a jelenlegi 14 napi kezelési periódus kimutatta, hogy az OSU6162 biztonságos és jól tolerálható, ezt a feltáró emberi laboratóriumi vizsgálatot nem azért tervezték, hogy értékelje az OSU6162 hatékonyságát az alkoholfogyasztásra. Ennélfogva nagyobb, placebo-kontrollos hatékonysági klinikai vizsgálatra van szükség az OSU6162 alkohol-függőség új gyógyszereként betöltött potenciáljának további vizsgálatához.

Kulcsszavak:

Alkohol, Függőség, Sóvárgás, impulzivitás, Dopamin stabilizátor, OSU6162

1. Bevezetés

A mezolimbikus dopamin rendszer egy jól megvizsgált neurobiológiai rendszer a gyógyszer- és alkoholfüggőség kialakításában és fenntartásában. Az addiktív gyógyszerek, köztük az alkohol, akut erősítő hatásait részben a dopamin fokozott felszabadulása közvetíti a nucleus akumulumokbanBoileau és munkatársai, 2003, Di Chiara és Imperato, 1988, Imperato és Di Chiara, 1986), aktiválja a dopamint D2 receptorok (Nowak és munkatársai, 2000). Alkoholfüggő egyéneknél a pozitron emissziós tomográfia (PET) segítségével végzett agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták a dopamin D2 receptorok elérhetőségének csökkenését, amely azt sugallja, hogy tükrözze a krónikus alkoholfogyasztás által kiváltott kompenzáló alsó szabályozást, amely szintén társult egy későbbi visszaesés kockázatával. (Heinz és munkatársai, 2009, Heinz és munkatársai, 2005, Volkow és munkatársai, 1996). Ezen túlmenően az emberi vizsgálatokban megfigyelt dopamin-diszfunkció összefüggésben volt az alkohol-vágy súlyosságával, valamint az agyi striatális régiók fokozott aktivációjával, amikor alkohollal kapcsolatos jelzéseknek voltak kitéve, tükrözve a konkrét útmutatásokkal kapcsolatos torzítást és a visszaesés kockázatát (Heinz és munkatársai, 2004). Ezenkívül nemrégiben kimutatták, hogy az alkoholfüggő egyének csökkent a dopamin szint a prefrontalis kéregben is (Narendran és munkatársai, 2014), amely arra utal, hogy a kortikális dopamin hiány hozzájárulhat az alkoholfüggő egyének kognitív károsodásához (pl. csökkent impulzusszabályozás és figyelem) (Goldstein és Volkow, 2011, Stavro és munkatársai, 2012). Valójában a közelmúltbeli tanulmányok megvizsgálták a dopamin rendszer változásával és az impulzív viselkedéssel kapcsolatos idegi kapcsolatok következményeit, hogy megértsék azok feltételezett jelentőségét az alkoholfüggőségben. Az eredmények összefüggést mutatnak az alkoholfogyasztás, a megnövekedett impulzivitás, az alkoholra adott fokozott szubjektív válasz (Leeman és munkatársai, 2014) és megnövekedett dopaminszint (Boileau és munkatársai, 2003), ami arra utal, hogy az impulzivitás (Dick és munkatársai, 2010) és az alkoholra adott szubjektív válasz (Crabbe és munkatársai, 2010) az alkoholfüggőség kockázati tényezői.

A dopamin rendszert korábban az alkoholfüggőség potenciális kezelési célpontjának értékelték, ám a hagyományos dopamin antagonistákkal és agonistákkal végzett tanulmányok visszatartják (Swift, 2010). A dopamin antagonisták (azaz neuroleptikumok) alkalmazását tovább korlátozzák súlyos mellékhatások, ideértve az anedóniát és az extrapiramidális reakciókat, amelyek a túlzott dopaminerg gátlásból származnak. A közelmúltban azonban a modafinil (egy dopamin transzporter modulátor) és az aripiprazol (egy kereskedelemben kapható vegyület, amelyet koncepcionálisan fejlesztettek ki a részleges D2-agonista (-) - 3PPP (Carlsson és Carlsson, 2006) kimutatták, hogy csökkenti az alkoholfogyasztást és az alkoholfüggő egyének vágyát (Joos és munkatársai, 2013, Martinotti és munkatársai, 2009, Martinotti és munkatársai, 2007, Myrick és munkatársai, 2010, Schmaal és munkatársai, 2013, Voronin és munkatársai, 2008). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a dopamin ágensek teljes antagonizmus vagy agonizmus nélkül ígéretet nyújtanak az alkoholfüggőség hatékony kezelésére.

A monoamin stabilizátor (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson és munkatársai, 2004, Sonesson és munkatársai, 1994) egy további fejlemény a (-) - 3PPP-től, azzal a képességgel, hogy stimulálja, elnyomja vagy nem mutat hatást a dopamin aktivitásra, az uralkodó dopaminerg hangtól függően. Ezt a fogalmat egy rhesus majmokkal végzett PET-vizsgálat alapján feltételezték, ahol az OSU6162-infúziók dopaminerg hangfüggő hatást indukáltak a striatális L- [11C] DOPA beáramlási sebesség csökkentésével a majmokban, magas kiindulási értékkel és megnövekedett striatális L- [ 11C] DOPA beáramlási ráta alacsony kiindulási értékekkel rendelkező állatoknál (Tedroff és munkatársai, 1998). A hatásmechanizmus azonban nem teljesen ismert, és bár in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy az OSU6162, akárcsak az aripiprazol, részleges agonistaként hat a D2 receptorokon (Kara és munkatársai, 2010, Seeman és Guan, 2007), a viselkedési vizsgálatok nem mutatták ki a vegyület belső tulajdonságait (Natesan és munkatársai, 2006, Sonesson és munkatársai, 1994). Ehelyett azt sugallták, hogy az OSU6162 funkcionálisan ellentétes hatásokat vált ki, mivel antagonistaként működik mind az presisznaptikus autoreceptorokban, mind a posztszinaptikus D2 receptorok (Carlsson és munkatársai, 2004, Lahti és munkatársai, 2007, Rung és munkatársai, 2008, Sonesson és munkatársai, 1994) Az OSU6162 klinikailag biztonságosnak tűnik, egészséges önkénteseken enyhe súlyosságú mellékhatásokkal (Rodríguez és munkatársai, 2004) és pl. Huntingtonsi betegségben szenvedő betegek és szélütés és agyi trauma utáni mentális fáradtság (Johansson és munkatársai, 2012, Kloberg és munkatársai, 2014, Tedroff és munkatársai, 1999). Így az OSU6162 előnye a hagyományos D2 antagonistákhoz képest az extrapiramidális reakciók hiánya lehet (Carlsson és Carlsson, 2006).

Nemrégiben az OSU612-et potenciális új gyógyszerként azonosítottuk azzal, hogy bebizonyította, hogy mérsékelti az önkéntes alkoholfogyasztást, az alkoholkeresést, az abbahagyást, valamint az alkoholkeresés hosszú távú ivó patkányoknál való visszavezetését / beindulását kiváltó módon (Steensland és munkatársai, 2012). Ezenkívül az OSU6162 azon képességét, hogy megcélozza a dopamin rendszert az alkoholfüggőség szempontjából releváns agyi régiókban, egy nemrégiben végzett humán PET-tanulmány támasztja alá, amely kimutatta, hogy az OSU6162 elsősorban a striatumban található D2 / D3 receptorokhoz kötődik (Tolboom és munkatársai, 2014) És nemrégiben elvégzett mikrodialízis-tanulmányunk kimutatta, hogy a vegyület képes ellensúlyozni a hypodopaminerg állapotot hosszú távú ivó patkányokban (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015). Ezen eredmények alapján a jelen tanulmány az II. Fázisú, placebo-kontrollos humán laboratóriumi vizsgálatban az OSU6162 hatását befolyásolta az alkoholfüggő egyének alkoholfogyasztástól függő egyének iránti vágyakozással és ürítéssel kapcsolatos vágyait. Az egyre növekvő kutatási sorozat alapján az impulzivitás és az alkoholfüggőség közötti jelentős neurobiológiai átfedés mutatkozik (Dick és munkatársai, 2010, Lejuez és munkatársai, 2010) és annak ismerete, hogy az impulzivitás a kezelés eredményének fontos előrejelzője (Joos és munkatársai, 2013, Schmaal és munkatársai, 2013, Voronin és munkatársai, 2008) azt is megvizsgáltuk, hogy a kiindulási impulzivitás előrejelzi-e a dózis reaktivitását és a kezelési reakciót az OSU6162-ra.

2. Kísérleti eljárások

2.1. résztvevők

Ötvenhat kezelést kereső alkoholfüggő személyt toboroztak nyilvános hirdetések útján. A vizsgálati orvos szóbeli és írásbeli információkat nyújtott be az eljárásokról, mielőtt a résztvevők írásbeli tájékozott beleegyezését kérnék. A tanulmányt és az azt követő látogatást befejező egyének kompenzációt kaptak az 1500 svéd koronával (körülbelül 180 USD). A vizsgálatot a stockholmi regionális etikai felülvizsgálati testület és a Svéd Gyógyszerészeti Ügynökség hagyta jóvá, regisztrálva az Európai Klinikai Vizsgálati Adatbázisban (EudraCT; 2011-003133-34), a Karolinska Trial Alliance nyomon követése mellett, a helyes klinikai gyakorlatnak és a Helsinki Nyilatkozat.

Rövid telefonos interjú után a potenciális résztvevőket meghívták a függőségi rendellenességekkel foglalkozó Stockholmi Központ klinikai klinikájába, a Karolinska Egyetemi Kórházba (KUH) szűrő látogatáshoz, amely fizikai vizsgálatból, pszichiátriai kiértékelésből, vérmintákból, légzőkészülékből, vizeletvizsgálatból és elektrokardiogramból (EKG) áll. , Mortara Instrument ELI150c). Röviden: a benne szereplő egyének 20 és 55 közötti életkorúak voltak, teljesítve az alkoholfüggőségre vonatkozó DSM-IV kritériumokat, legalább 45 alkoholfogyasztási napjaik voltak (HDD; napként definiáltak, amikor legalább 5 vagy 4 standard italokat fogyasztottak ( Italonként 12 g alkohol, férfiaknál, illetve nőknél) a beillesztéstől számított utolsó 90 naptári napokban, és legalább négy, de legfeljebb 14 napig fogyasztott alkoholt a felvétel előtt, amelyet az Idővonal követés (TLFB) igazol. interjú ((Sobell és Sobell, 1992) és légszívó. Röviden: a kizárási kritériumok a DSM-IV kritériumok teljesülése bármely más típusú anyaghasználati rendellenesség esetén (kivéve a nikotint), a DSM-IV kritériumok skizofrénia, bipoláris rendellenesség, súlyos depresszió vagy klinikailag jelentős EKG rendellenességek bármely korábbi szívbetegség esetén. A teljes beillesztési és kizárási kritériumokat az 1.1 Kiegészítő információk (SI)).

2.2. Dizájnt tanulni

Ebben a kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a résztvevőket véletlenszerűen randomizáltuk OSU6162 vagy párosított placebo tabletták (Galenica AB, Malmö, Svédország) kezelésére 14 napi kezelési periódus alatt, és arra utasítottuk, hogy gyógyszereket szedjenek a következő ütemterv szerint: Nap 1 – 5: 10 mg × 2; 6 – 10 nap: 15 mg × 2; 11 – 14 nap: 30 mg × 2. A kezelési időszak hosszát a Svéd Gyógyszerügynökség ajánlásán alapozták, mivel ez a tanulmány volt az első, amely az OSU6162-et értékelte alkoholfüggő populációban. A véletlenszerűsítési eljárás (lásd SI részletek) a Karolinska Trial Alliance készítette a kutatószemélyzet bevonása nélkül, és a gyógyszert a KUH gyógyszertára adta át a kutatóintézetnek. A vizsgálat három követő látogatást tartalmazott az 14 napi kezelési periódus alatt és egy laboratóriumi alapú alkohol-vágy tesztmenüt az 15 napon (tesztnap). A nyomon követési látogatások között szerepelt az EKG, a vér- és vizeletminták gyűjtése, a gyógyszerek adagolása, a légzésmérő teszt, valamint az ivás, a hangulat és a mellékhatások jelentése. A résztvevőket arra utasították, hogy tartózkodjanak az ivástól a kezelési időszak alatt, bár az ivás nem volt a kizárás alapja. A teszt napja előtti és alatti alkoholfogyasztás (TLFB-vel és szellőzőn keresztül megerősítve) kizárta a vágy teszt munkamenetét, hogy megakadályozzák a szubjektív vágy tapasztalatait.

A teszt napján a résztvevők reggel megérkeztek a kutatóintézetbe, és a kutató személyzet jelenlétében vették a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját. A nikotint és a koffeint az érkezés előtt engedélyezték, de a teszt napja alatt nem. A vágyakozó kísérleti ülések befejezése után a résztvevők ebédet és megbeszéléseket kaptak, és józanulmányukig a kutatóintézetben maradtak. Valamennyi résztvevőnek áttételt ajánlottak fel a függőségi rendellenességek stockholmi központjában.

2.3. Alkohol-vágy teszt ülések

Az emberi laboratóriumi vizsgálatokat a következőből módosítják:Hammarberg és munkatársai, 2009), és az eljárásokat részletesen a SI. Röviden: a teszt három vágyszekciót tartalmazott: i) aktív - alkoholspecifikus jelek, ii) semleges ingerek és iii) alkoholtartalmú italok bevitelének előkészítésekor (0.20 g etanol / testtömeg kg).

A cue-ülések sorrendjét (aktív dákó és semleges ingerek) randomizáltuk és kiegyensúlyoztuk a résztvevők között, minden kezelési csoporton belül. Mindegyik ülés során összegyűjtöttük az alkoholos vágy szubjektív értékelését a cue bemutatása előtt, közvetlenül után és az 5 és 10 percekben (a két utóbbi időpont átlagát „post-cue” mérésekként definiáltuk). A vágyat az alkohol-vágy kérdőívének rövidített svéd változata (Short-DAQ) (Love és munkatársai, 1998) nyolc elemből áll (S1 táblázat) egy hétpontos Likert-skálán, ahol az 1 és az 7 „egyáltalán nem ért egyet” és „teljes mértékben egyetértenek” jelzéssel, valamint egy elem vizuális analóg skálával (VAS, az 0-től az 100-ig terjedő tartományban mérve). Most mennyi alkohol-vágyat tapasztal?

A cue ülés után az alapozó ülést elvégezték, amelynek során minden résztvevő előbb egy kortyot fogyasztott a kívánt alkoholos italból, mielőtt az italt befejezte. Összegyűjtöttük a szubjektív vágy értékelését: az alkoholtartalmú ital elkészítése után, közvetlenül azután, valamint az 5, 10, 25 és 40 percekben (a négy utóbbi idõpont átlagát „italok utáni” mérésekként határozták meg) és rövid -DAQ és VAS a fent leírtak szerint. A szubjektív hatások közvetlenül az alkohol első kortyja után történő rögzítéséhez összegyűjtötték a vágy, a szorongás és az izgalom VAS elemeit. Ezen túlmenően a VAS „kedvelés” tétele került beillesztésre a protokoll módosításaként az első 15 résztvevők után.

2.4. Klinikai intézkedések

A pszichiátriai értékelést a szűrés során végeztük a DSM-IV strukturált klinikai interjújának felhasználásával (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 2000). A hangulatot és a vágyat a kezelés során a Montgomery-Åsberg depressziós önértékelési skálán (MADRS-S) (Svanborg és Asberg, 2001) és a Penn alkoholos vágy skála (PACS) (Flannery és munkatársai, 1999). Az alkoholfogyasztást úgy számoltuk, hogy az inklúzió és a teszt napja között változott a HDD (TLFB önjelentés) és a foszfatidil-etanol (S-PEth) szérumszintje (a KUH klinikai kémiai laboratóriumában elemezték). A tiltott kábítószerek, például az amfetamin, a kokain, a kannabisz (THC) vagy az opiátok jelenlétét a heti nyomon követési látogatások során értékelték vizeletjelző pálcák segítségével. A pozitív minták ellenőrzését a fent említett laboratóriumban végeztük. Az OSU6162 - megfelelőséget plazmakoncentrációkkal mértük (elemzési módszer: SI) a második követő látogatáson és a teszt napján, és a tabletták számítanak minden látogatáskor. Az EKG-t kardiológus rögzítette és értékelte biztonsági intézkedésként a második követő látogatás és a teszt napján.

2.5. Az impulzivitás viselkedési feladata

A befogadási látogatás során (a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt) a résztvevők elvégezték a Stop Signal Feladatot (SST, lásd SI módszertani részletek), egy számítógépes neuropszichológiai teszt, amelyet széles körben alkalmaznak az impulzivitás mérésére (Aron és munkatársai, 2003, DeVito és munkatársai, 2009). Az érdeklődés eredménye a stop signal reakcióidő (SSRT) volt - a résztvevők azon képességének mérése, hogy gátolják a prepotens választ. Mindegyik résztvevőt magas vagy alacsony impulzivitásúnak határoztuk meg, az SSRT pontszámok medián felosztása alapján, az alkoholfüggő egyének korábbi tanulmányaival összhangban (Joos és munkatársai, 2013, Schmaal és munkatársai, 2013).

2.6. Statisztikai analízis

Az elsődleges eredmények: (i) teljes rövid-DAQ és (ii) VAS-pontszám, a laboratóriumi vizsgálati ülések során tapasztalható vágy esetén. Az adatokat elemeztük vegyes ANOVA-kkal kezeléssel (OSU6162 vagy placebo), mint egyén közötti faktor. Az alanyon belüli tényezők voltak a kondíció (aktív, semleges) és az idő (a cue előtt, közvetlenül után és után) és a cue-indukált szekciók ideje (az idő előtt (közvetlenül az ivás után és után)) az alapozás által indukált szekcióhoz. A kezelés vagy az állapot és az interakciók jelentős fő hatását tovább analizáltuk, adott esetben Student pár nélküli vagy párosított t-tesztekkel. Az első alkoholos korty (alapozó munkamenet) után a VAS tételek adatait külön Student páros t-tesztekkel elemezték, összehasonlítva a kezelési csoportok pontszámait.

A priori meghatározott feltáró elemzésekben külön ANOVA-kat végeztünk a kiindulási impulzivitás (azaz az SSRT medián felosztásán alapuló magas vagy alacsony impulzív képesség) potenciális hatásának értékelésére (Joos és munkatársai, 2013; Schmaal és munkatársai, 2013)), a dákás és az alapozás által kiváltott vágy teszt során. Az alkoholfogyasztás (HDD és Peth), a vágy (PACS) és a hangulat (MADRS-S) különbségét az inklúzió és a Teszt napja között összehasonlítottuk a kezelési csoportok között a Student pár nélküli t-teszttel.

Ez az emberi laboratóriumi vizsgálat tudomásunk szerint az első feltáró tanulmány, amely az OSU6162 hatásait értékeli alkoholfüggő betegekben, két különböző, de nagymértékben függő szubjektív vágy méréssel. Így az 1 típusú hiba kockázatát kevésbé zavarónak tekintették, mint az 2 típusú hibákat, és az alfa-szintet kétirányú, nem korrigált 0.05-re állították. Az adatokat a normalitás szempontjából szemészeti ellenőrzéssel, Shapiro Wilks normalitási teszttel együtt vizsgáltuk, majd az IBM SPSS statisztikákkal (21.0 verzió, SPSS inc., Chicago, Illinois) elemeztük. Ha a varianciák egyenlőségét megsértették (Levenes-teszttel értékelték), akkor a Welch t-teszt eredményeit jelentették. Üvegház-Geisser korrekciókat alkalmaztunk, ha a gömbképesség feltételezését megsértettük (Mauchlys-teszttel értékelve). A hiányzó értékeket nem váltották ki. Ha másképp nincs meghatározva, akkor közöljük az átlagértékeket ± a szórást.

3. Eredmények

3.1. résztvevők

A tanulmányi toborzás 2012 szeptemberben kezdődött, az utolsó résztvevői látogatás pedig 2013 decemberben volt. A két kezelési csoport a befogadásuk során homogén volt a szociodemográfiai háttér, az alkoholfogyasztási szokások, a vágy és a hangulat szempontjából (Táblázat 1). A véletlenszerűen kiválasztott 56 csoportok közül az egyik résztvevő a placebo csoportban kimaradt az 1. Nap súlyos visszaesése után. Így az 55 résztvevői befejezték az 14day kezelési periódust, és adatokat szolgáltattak az alkoholfogyasztásra, a vágyra, a hangulatra és a mellékhatásokra vonatkozóan. Hét résztvevőt kizárták az alkohol-vágy tesztből az alábbiak miatt: az előző napi alkoholfogyasztás (n= 3), nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak a teszt napján (n= 1), vagy az opiátokra pozitív vizeletmintát mutat (n= 2) vagy THC (n= 1). Az alapozó ülésen három résztvevő nem tartotta be a vizsgálati eljárást az első korty alkoholfogyasztása után, és így csak az alap- és az első korty időpontokra vonatkozó adatokat szolgáltatta. Az OSU6162 csoportban az elemzett vérminták kimutatható OSU6162 plazmaszinttel rendelkeztek az 7 napon (38.9 ± 24.7 ng / ml) és a teszt napján (105.0 ± 73.8 ng / ml). A placebo csoport vérmintáiban semmilyen időpontban nem detektáltak OSU6162-ot.

1 táblázat: A résztvevők jellemzői a beillesztéskor. A kimenetelek egyikében sem volt szignifikáns különbség az OSU6162- vagy a placebo-kezelt csoportok között. A folyamatos változókat átlagként mutatjuk be (szórás). Rövidítések: MADRS-S-Montgomery-Åsberg depresszió önértékelési skála; PACS-Penn alkoholos vágy skála.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Jelentősége

Férfiak / nők

14 / 1416/12p = 0.60

Kor

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Oktatási évek

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Házas / Partner

54%54%P = 1.0

Teljes munkaidős foglalkoztatás

78.6%71.4%P = 0.54

Részmunkaidős foglalkoztatás

7.1%17.9%P = 0.23

Munkanélküli

14.3%7.1%P = 0.39

Betegszabadság / nyugdíjas

0%3.6%P = 0.31

Napi nikotinfelhasználás (%)

68%64%P = 1.0

Az alkoholfüggőség DSM-IV kritériumai

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Erős ivás az elmúlt 90 napokban (%)

73%68%P = 0.29

Napi italok az elmúlt 90 napokban

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S pontszám

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS vágy pontszám

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. Az OSU6162 nem enyhítette a dákó által kiváltott vágy szubjektív értékelését

A dák által indukált vágyakciókban (rövid-DAQ; Ábra 1), a feltétel jelentős fő hatása volt (F (1,45) = 76.5;p<0.001) és az idő (F (2,90) = 21.1;p<0.001), de a kezelésnek nincs szignifikáns fő hatása (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Ezen kívül volt egy jelentős időalacsony csillagFeltétel kölcsönhatás (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), de nincs szignifikáns kezelésalacsony csillagFeltétel (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) vagy az időalacsony csillagÁllapotalacsony csillagKezelési interakció (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Így a szignifikáns kezelési hatások hiánya után post hoc elemzéseket végeztek az aktív és a semleges gyakorlatok közötti különbségek értékelésére, a kezeléstől függetlenül. Az aktív dózis bemutatása után (24.0 ± 8.6) szignifikánsan magasabb szubjektív vágy volt a semleges ingerekhez képest (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001), valamint az előzőekhez képest (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) és az aktív jelzés utáni bemutatása (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). A semleges körülmények között a szubjektív sóvárgás szintjén nem volt szignifikáns különbség a mért idõpontok között (elõtt: 17.8 ± 8.8; közvetlenül utána: 17.3 ± 8.9 és Post: 17.1 ± 8.8). A VAS vágyakozási adatai jelentős hatással voltak a jelzés utáni vágyra (S1) hasonló a rövid-DAQ eredményekhez (lásd SI teljes elemzéshez).

1 ábra A nagy képet nyitja meg

Ábra 1

Az OSU6162 monoamin-stabilizátor nem csökkentette az alkoholfüggő betegek körében a dákó indukált vágy szubjektív értékelését. Az átlagos vágy teljes pontszáma az Alkohol A Kérdőív rövidített változatán (Rövid-DAQ) az (A) semleges és (B) aktív dákó által indukált vágy során. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vágyban az OSU6162-val kezelt csoportok és a placebo-kezelt csoportok között semleges, sem aktív dózisok során. Az adatokat a következő időpontokban gyűjtöttük: előtt, közvetlenül az 5 és az 10 percben, valamint a cue bemutatása után (a két utóbbi időpont átlagát „post-cue” mérésekként definiáltuk). Az értékeket átlag ± félértékként adjuk meg

Nagy kép megtekintése | A Hi-Res kép megtekintése | Töltse le a PowerPoint Slide programot

3.3. Az OSU6162 csökkentette az alapozás által kiváltott vágy szubjektív értékelését

Az alapozással kiváltott vágy során a szeszes ital elkészítésének átlagos ideje 8.6 perc (három és 18 perc között volt az alanyok között), a kezelési csoportok között nem volt szignifikáns különbség (T (42) = - 0.09;p= 0.927). A rövid DAQ adatok elemzésekor az idő jelentős fő hatása volt (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) és a kezelés (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), de nincs jelentős időalacsony csillagKezelési interakció (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). A post hoc elemzés rámutatott, hogy az OSU6162-del kezelt egyének szignifikánsan alacsonyabb szubjektív vágyt mutattak a placebóhoz képest közvetlenül az alkoholos ital elkészítése után (átlagosan 9 percbe telt az ital elkészítése). Ugyanakkor nem találtunk szignifikáns különbséget a különféle kezelési csoportok között az ital befejezése előtt vagy után (az 5, 10, 25 és 40 percek; Ábra 2A). A VAS-adatokhoz (Ábra 2B) az idő jelentős fő hatása volt (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) és a kezelés szempontjából szignifikáns tendencia (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), de nincs jelentős időalacsony csillagKezelési interakció (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

2 ábra A nagy képet nyitja meg

Ábra 2

Az OSU6162 monoamin-stabilizátor csökkentette az alkoholfüggő betegek primer indukálta vágy szubjektív értékelését. Átlagos összpontszám az (A) az alkohol-vágy kérdőívének rövidített változatán (rövid-DAQ) és (B) VAS-vágy elemnél az alapozás által kiváltott vágy során, valamint (C) „vágy” VAS-tételein. szereti ”,„ szorongás ”és„ izgalom ”az első korty alkohol után. Az OSU6162-kezelt csoport szignifikánsan alacsonyabb vágyt (rövid-DAQ) adott közvetlenül az alkoholtartalmú ital elkészítése után az A placebóval kezelt csoporthoz képest, és tendencia volt az OSU6162-ben a vágy csökkenése szempontjából a placebóval kezelt csoporthoz képest. a VAS ugyanabban az időpontban (B). Az OSU6162 csoport tovább szignifikánsan alacsonyabb szubjektív szeretettel és alacsonyabb vágy felé mutatott tendenciát mutatott az első korty alkohol után (C). Az adatokat a következő időpontokban gyűjtötték: ital elõtt, az elsõ korty után, közvetlenül az alkoholos ital elkészítése után, valamint az alkoholos ital fogyasztás utáni 5, 10, 25 és 40 perc (az utóbbi négy idõ átlaga) -pontokat „italt követő” mérésekként definiáltak). Az értékeket középérték ± sem; *p<0.05 a megfelelő placebóhoz képest.

Nagy kép megtekintése | A Hi-Res kép megtekintése | Töltse le a PowerPoint Slide programot

Az alkoholos ital első kortyja után (Ábra 2C), az OSU6162 kezelt egyének szignifikánsan alacsonyabb szubjektív alkoholtartalomra számoltak be (t (31) = - 2.27;p= 0.031) és az alacsonyabb vágy felé mutató tendencia (t (46) = - 1.88;p= 0.066) a placebóval összehasonlítva, míg az izgalom tekintetében nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között (t (46) = - 1.29;p= 0.205) vagy szorongás (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Az OSU6162 azon képességét, hogy enyhítse az alkoholos vágyat, az alapszintű impulzív képességgel rendelkező egyének vezérelte

Egyéneknél nagy kiindulási impulzivitás, a dák által kiváltott vágyak során a rövid DAQ-adatok elemzése a kezelés jelentős fő hatását fedezte fel (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), de nincs jelentős kezelésalacsony csillagFeltétel kölcsönhatás (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) vagy az időalacsony csillagÁllapotalacsony csillagKezelési interakció (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). A post hoc elemzés rámutatott, hogy az OSU6162-kezelt, nagy impulzusú személyek szignifikánsan alacsonyabb szubjektív vágyt mutattak közvetlenül a semleges cue megjelenése után (az 5 és 10 perc időpontok átlaga után) a placebóval kezelt egyénekhez viszonyítva. (Ábra 3A, bal oldali panel). Az aktív dákásban az OSU6162-ban szignifikánsan csökkent a szubjektív vágy, szemben a placebóval kezelt egyénekkel csak az aktív dákó bemutatója után (Ábra 3A, jobb oldali panel). Egyéneknél alacsony a kiindulási impulzivitás, azonban a kezelésnek nem volt szignifikáns fő hatása (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), és nincs jelentős kezelésalacsony csillagFeltétel (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) vagy az időalacsony csillagÁllapotalacsony csillagKezelés (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interakciók (Ábra 3B). A VAS-adatok jelentős hatást gyakoroltak a cue-indukált vágyra magas és alacsony impulzív egyénekben, hasonlóan a Short-DAQ eredményekhez (lásd részleteket a SI; S2).

3 ábra A nagy képet nyitja meg

Ábra 3

Az OSU6162 monoamin-stabilizátor enyhítette a dákó által kiváltott vágyat alkoholfüggő egyénekben, akiknek magas kiindulási impulzivitása van. Átlagos vágy teljes pontszámok az alkohol-vágy kérdőív (Short-DAQ) rövidített változatánál (A) magas és (B) alacsony impulzív alkoholfüggő egyéneknél dákó által indukált vágyakciók során. (A) Az OSU6162 szignifikánsan csökkentette az erősen impulzív alkoholfüggő egyének vágyát a placebóhoz képest, közvetlenül a semleges dákás utáni utáni megjelenése után, valamint az alkoholtartalmú dák bemutató utáni bemutatása után. (B) Nem volt különbség a vágyban az OSU6162 és a placebo csoport között az alacsony impulzusú alkoholfüggő egyéneknél. Az adatokat a következő időpontokban gyűjtöttük: előtt, közvetlenül az 5 és az 10 percben, valamint a cue bemutatása után (a két utóbbi időpont átlagát „post-cue” mérésekként definiáltuk). Az értékeket középérték ± sem; *p<0.05 a megfelelő placebóhoz képest.

Nagy kép megtekintése | A Hi-Res kép megtekintése | Töltse le a PowerPoint Slide programot

Az alapozás által kiváltott vágyakció során a nagy a kiindulási impulzivitás a kezelés jelentős fő hatását mutatta (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) és az idő (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), de nincs jelentős időalacsony csillagKezelési interakció (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). A post hoc elemzés azt mutatta, hogy az OSU6162 csoport szignifikánsan alacsonyabb szubjektív vágyat mutatott, mint a placebo csoport, az összes mérési időpontban (Ábra 4A, bal oldali panel). Ezzel szemben az alacsony kiindulási impulzivitás (Ábra 4B, bal oldali panel), az Idő fő hatása volt (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), de a kezelésnek nincs jelentős fő hatása (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) vagy az időalacsony csillagKezelési interakció (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). A VAS-adatok szignifikáns hatást gyakoroltak a magas és alacsony impulzusú egyének priming-indukálta vágyára, hasonlóan a Short-DAQ eredményekhez (Ábra 4A és B, középső panelek; Lát SI teljes statisztikai elemzéshez).

4 ábra A nagy képet nyitja meg

Ábra 4

Az OSU6162 monoamin-stabilizáló képességét az alkoholfüggő egyének priming által kiváltott vágyainak enyhítésére a nagy kiindulási impulzív képességű egyének vezettek. Átlagos vágy teljes pontszáma az Alkohol Kérdőív (rövid DAQ) és a VAS vágy eleme alatt az (A) magas és (B) alacsony impulzív alkoholfüggő egyéneknél az alapozás által kiváltott vágy során. (A) Az OSU6162 szignifikánsan csökkentette a vágyat az erősen impulzív alkoholfüggő egyénekben a placebóhoz képest az alapozó indukált vágyakció során, beleértve az alkohol első kortyja utáni vágyát (jobb oldali panel). (B) Nem volt szignifikáns különbség a vágyban egyetlen idõpontban sem az OSU6162- és a placebo-kezelt csoport között az alacsony impulzusú alkoholfüggõ egyénekben. Az adatokat a következő időpontokban gyűjtötték: ital elõtt, az elsõ korty után, közvetlenül az alkoholos ital elkészítése után, valamint az alkoholos ital fogyasztás utáni 5, 10, 25 és 40 perc (az utóbbi négy idõ átlaga) - a pontokat „italok utáni” mérésekként definiáltuk.) Az értékeket középérték ± sem; *p<0.05 és **p<0.01 a megfelelő placebóhoz képest.

Nagy kép megtekintése | A Hi-Res kép megtekintése | Töltse le a PowerPoint Slide programot

Az első korty alkohol után az OSU6162-kezelt egyének, akiknek magas, de nem alacsony alapszintű impulzivitása a VAS-vágy tárgyánál jelentősen alacsonyabb volt, mint a placebónál (Magas: t (22) = 2.9, Ábra 4A, jobb oldali panel; Alacsony: t (22) = - 0.45, Ábra 4B, jobb oldali panel). Az első korty alkoholfogyasztás után értékelt másik VAS elemben nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között sem a magas, sem az alacsony impulzusú személyekben (Ábra 4A és B, jobb oldali panelek).

3.5. Az OSU6162 nem volt szignifikáns hatással az ivásra, a vágyra és a hangulatra a kezelés alatt

Az 14 napi kezelési periódus alatt az OSU6162 csoport szignifikánsan csökkentette az ivásukat 73-ről 19 százalékos HDD-re (t (27) = 9.9;p<0.001) párhuzamosan a szérum PEth-szintjének jelentős csökkenésével, 0.83-ról 0.60-ra (t (27) = 2.7;p= 0.012). A szignifikáns placebo csoport csökkentette az ivásukat 68-ről 10 százalékos HDD-re (t (26) = 15.9;p<0.001) és 0.69 és 0.54 között a szérum PEth-szintjeiben (t (26) = 2.5;p= 0.020). Ugyanakkor nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között a HDD százalékos változása szempontjából (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), szérum PEth-szintek (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS-pontszám (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) vagy MADRS-S pontszám (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) a kezelés alatt. Végül, a kezelés ideje alatt, amikor a résztvevőket magas és alacsony impulzusú személyekre osztották, nem volt szignifikáns kezelési hatás az ivásra, a vágyra és a hangulat kimenetelére. SI statisztikai részletek).

3.6. Mellékhatások

Az OSU6162 kezelést általában jól tolerálták, anélkül, hogy súlyos mellékhatásokról számoltak be, és nincs jelentős különbség a mellékhatások jelentésének gyakoriságában (pl. Fejfájás, gastrointestinalis tünetek, fáradtság és vertigo) a placebo csoporthoz képest (S2 táblázat). Az EKG összehasonlítása a szűrés során a teszt napjával kimutatta, hogy az OSU6162 csoport szignifikánsan nagyobb pulzusszám-csökkenést mutatott a placebo csoporthoz képest (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Nem találtunk szignifikáns különbséget a QTc változásában a kezelési csoportok között (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Vita

Jelen humán laboratóriumi vizsgálat tudomásunk szerint az OSU6162 monoamin-stabilizáló hatásának első értékelése az alkoholfüggő egyének klinikailag releváns alkoholfogyasztási eredményeire, például a vágyra. A fő megállapítás az volt, hogy az OSU6162 a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a fogyasztott alkohol szubjektív „kedvelését” és az alapozás által kiváltott vágyát. Ezt a hatást az egyének magas szintű alapimpulzivitása okozza. Korábbi eredményeinkkel együtt, amelyek azt mutatják, hogy az OSU6162 enyhíti az alkoholközvetített viselkedést hosszú távú ivó patkányokban (Steensland és munkatársai, 2012), a jelen eredmények azt mutatják, hogy a dopamin rendszer farmakológiai stabilizálása hasznosnak bizonyulhat az alkoholfüggőség bizonyos jutalomvezérelt viselkedésének modulálásában, és hogy az OSU6162 potenciálisan új gyógyszerként szolgálhat az alkoholfüggőség szempontjából.

Az OSU6162 nem gyakorolt ​​szignifikáns hatást a dákó által kiváltott alkoholos vágyra, de szignifikánsan tompa tompított alapozási vágyat mutatott függő egyénekben. A kezelési hatás hiánya a dákó által kiváltott sóvárgáshoz a módszertani kihívásokkal magyarázható, hogy az alkohol szubjektív dóc-vágyának reakciója kevésbé robusztus, mint más bántalmazási szerek esetében (Lingford-Hughes és munkatársai, 2006). Az OSU6162-kezelést követően a placebóval összehasonlítva valóban a szubjektív alapozás által kiváltott vágy jelentős csökkenését figyelték meg a Short-DAQ alkalmazásával, közvetlenül a résztvevők alkoholos ital befejezése után. Meg kell azonban jegyezni, hogy amikor a vágyat egy VAS alkalmazásával értékelték, nem volt szignifikáns hatás (bár trend). Az a megállapítás, miszerint az OSU6162 tompította a készítménnyel kiváltott vágyat, valamint az alkohol kedveltségét, azt jelzi, hogy ennek a szernek a dopamint stabilizáló tulajdonságai nyilvánvalóak az alkoholfogyasztás során.

Az OSU6162 azon képessége, hogy az rágcsálók enyhítsék az alkohol által közvetített viselkedést (Steensland és munkatársai, 2012) és az alkoholfüggő egyének, ahogy a jelen tanulmány bemutatja, jelenleg nem teljesen tisztázottak. Lehetséges, hogy az OSU6162 általános érzelmi tompítást okozott nem specifikus módon. Ez azonban nem valószínű, mivel az OSU6162 nem volt szignifikáns hatással a szorongásra vagy az izgalomra. Korábbi mikrodialízis-tanulmányunk kimutatta, hogy az OSU6162 tompítja az alkohol által kiváltott dopaminkibocsátást az alkoholtól korábban nem kapott patkányok magfoltokjában (Steensland és munkatársai, 2012), jelezve, hogy az OSU6162 csökkentheti az alkohol kedvező tulajdonságait. Ezt a javaslatot támasztják alá a jelenlegi megállapítások, amelyek szerint az OSU6162 csökkentette az elfogyasztott alkoholtartalom kedvelésétl. Ugyanakkor a legújabb mikrodialízis-vizsgálatunkban hosszú távú ivó patkányokon (Feltmann és munkatársai, sajtóban) azt jelzi, hogy az OSU6162 inkább képes ellensúlyozni az alkoholfüggőséggel járó striatum hipodopaminerg állapotát (Narendran és munkatársai, 2014, Tupala és munkatársai, 2001, Volkow és munkatársai, 2007, Volkow és munkatársai, 1996). Az OSU6162-kezelés különböző hatásai a dopamin-kibocsátásra az alkohol kihívásaira reagálva, naiv korábban (Steensland és munkatársai, 2012) hosszú távú ivó patkányokkal szemben, kimutatott hipodopaminerg állapotban (Feltmann és munkatársai, sajtóban) kiemeli az OSU6162 azon képességét, hogy stimulálja vagy gyengítse a dopamint, az uralkodó hangtól függően. Az OSU6162 dopamin aktivitásának stabilizálására irányuló képességét egy Rhesus majmokkal végzett PET-vizsgálat is alátámasztja (Tedroff és munkatársai, 1998). Noha az OSU6162 stabilizáló képességét továbbra is meg kell mutatni az emberekben, kísértésnek tűnik a spekuláció, hogy az OSU6162 által kiváltott dopaminhiány normalizálása magyarázhatja a jelen eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy az OSU6162 tompította a priming-indukálta alkoholvágyat függő egyénekben, mivel a dopamin hiány azt javasolták, hogy ösztönözze a vágyat és hozzájáruljon a visszaeséshez (Koob, 2013).

Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy az OSU6162 azon képessége, hogy tompítsa a priming által kiváltott alkoholos vágyat, csak olyan személyeknél volt megfigyelhető, akiknél az impulzívitás magas volt. Javasolták az impulzivitás és az alkoholfüggőség közötti neurobiológiai átfedést (Dick és munkatársai, 2010, Lejuez és munkatársai, 2010) és a kortikális dopamin hiány, amely potenciálisan a hosszú távú alkoholfogyasztással kapcsolatos, hozzájárul az alkoholfüggő egyének káros impulzusszabályozásához (Goldstein és Volkow, 2011, Stavro és munkatársai, 2012). Ezenkívül az a megállapítás, hogy mind az impulzivitási vonás, mind a csökkent válaszgátlás előrejelzi a fokozatosan dózis által kiváltott alkoholos vágyat (Papachristou és munkatársai, 2013) alátámasztja a jelen tanulmány, amely azt mutatja, hogy a placebóval kezelt nagy impulzusú résztvevők következetesen magasabbak voltak a kiindulási szubjektív vágyukhoz (azaz mielőtt kitettek volna a dákó vagy alapozó expozíciónak), mint az alacsony impulzusok. Így, figyelembe véve a dopamin szerepét az impulzív viselkedés szabályozásában, és az OSU6162 egyedülálló farmakológiai profilját a dopamin aktivitás szabályozására az uralkodó dopaminerg hangon (Carlsson és munkatársai, 2004, Sonesson és munkatársai, 1994, Tedroff és munkatársai, 1998) lehetséges, hogy az OSU6162 kedvezőbb hatása a nagy impulzusú alkoholfüggő egyének vágyakozására magyarázható az ezen egyedüli csoport potenciális hypodopaminerg állapotának funkciójával az egyéneknél. Ezt a hipotézist támasztják alá az a megállapítás is, miszerint az OSU6162-del kezelt nagy impulzusú résztvevők szignifikánsan alacsonyabb szubjektív vágyat mutattak a placebóval kezelthez képest, még a kiindulási állapotban is, azaz az alapkezelés kezdete előtt. A jelenlegi eredmények azt sugallják továbbá, hogy az alkoholfüggő, alacsony dopaminszintű egyéneknél valószínűleg nagyobb mértékű károsodás tapasztalható az impulzusszabályozásban, és így valószínűbb, hogy részesülnek egy olyan dopaminerg szerből, mint az OSU6162. Bár az OSU6162 képes befolyásolni az impulzivitást önmagában meg kell vizsgálni, a korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a modafinil javítja a neuropszichológiai feladat teljesítményét, ideértve a stop signal reakcióidő feladatot az egészségügyi önkénteseknél is (Turner és munkatársai, 2003), valamint a válaszgátlás (Schmaal és munkatársai, 2013), és meghosszabbítja a visszaesés idejét (Joos és munkatársai, 2013) alkoholfüggő egyénekben, akiknél magas, de nem alacsony a kiindulási impulzivitás (SSRT). Ezek az eredmények együttesen rámutatnak a dopamin rendszer megcélzásának potenciális előnyeire az impulzív viselkedés szempontjából, valamint azt jelzik, hogy az impulzivitás klinikailag fontos fenotípust jelent az alkoholfüggőségben, és ezeket figyelembe kell venni a dopaminerg szerek ezen betegpopulációban történő értékelésekor.

Noha a jelen, 14 napos kezelési periódust tartalmazó humán laboratóriumi vizsgálat nem az OSU6162 alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatásának kimutatására szolgált, mind az OSU6162, mind a placebo kezelés az 50% -os csökkenést indukálta a nehéz ivóvíz napokban. Az OSU6162 és a placebo csoport közötti szignifikáns különbségek hiánya valószínűleg annak tulajdonítható, hogy egy kutatási tanulmányban való részvétel önmagában jótékony hatással van az alkoholfogyasztásra (Weiss és munkatársai, 2008), valamint hogy a hatékonyság megbízható megállapításához és a lehetséges gyógyszerek drogtűrő képességének hiányának igazolásához legalább három-hat hónapos kezelési periódust kell alkalmazni (Európai Gyógyszerügynökség, 2010). Valójában a mentális fáradtsággal küzdő betegek legfrissebb eredményei azt mutatják, hogy az OSU6162 kezelési hatása lassan titrálódik a kezelés kezdeti heteiben, és csak a kezelés néhány hete után éri el a maximális hatást (Dr. Carlsson társszerző közzététel nélküli eredményei). Ennek ellenére, összhangban a korábbi tanulmányokkal más betegpopulációkban (Johansson és munkatársai, 2012, Kloberg és munkatársai, 2014, Tedroff és munkatársai, 1999) Az OSU6162 kezelést általában jól tolerálták, és egyik résztvevő sem hagyta el a vizsgálatot az elfogadhatatlan mellékhatások miatt. Így a biztonság és az alkohol iránti vágyra gyakorolt ​​jelenlegi pozitív eredmények egy tágabb, placebo-kontrollos hatékonysági klinikai vizsgálat alátámasztását eredményezik, amely az OSU6162 alkoholfogyasztási eredményekre gyakorolt ​​hatását felméri.

Összegezve, ez a korai II. Fázisú, az alkoholfüggő egyéneknél végzett humán laboratóriumi vizsgálat azt mutatja, hogy az OSU6162 monoamin stabilizálója biztonságos és jól tolerálható volt, és enyhíti az alapozás által kiváltott alkoholos vágyat, valamint kedveli azt egy kontrollált laboratóriumi környezetben. Az OSU6162 hatásait magas impulzusszintet mutató egyének vezettek be, kiemelve a kiindulási impulzivitás fenotípusának fontosságát az alkoholfüggő egyének dopaminerg ágenseinek értékelésekor. Nagyobb, placebo-kontrollos hatékonysági klinikai vizsgálat szükséges az OSU6162 alkohol-függőség új gyógyszereként betöltött potenciáljának további vizsgálatához.

Finanszírozás és közzététel

Dr. Carlsson az A. Carlsson Research AB tulajdonosa és az (-) - OSU6162 használati szabadalom társ-feltalálója. Dr. Carlsson nem nyilvánít semmilyen más orvosbiológiai pénzügyi érdeket vagy összeférhetetlenséget. A szerzők Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck és Jayaram-Lindström kijelenti, hogy nincs orvosbiológiai pénzügyi érdek vagy összeférhetetlenség.

Közreműködők

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Klinikai idegtudományi Osztály, Pszichiátriai Osztály, Karolinska Intézet, Stockholm, Svédország

2 Orvosi Tanszék, Klinikai Farmakológiai Osztály, Karolinska Egyetemi Kórház, Stockholm, Svédország

3 Sahlgrenska Akadémia, Göteborgi Egyetem, Göteborg, Svédország

* Levelezési cím:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Levelezési cím:

Johan Franck

Karolinska Intézet

Klinikai Idegtudományi Tanszék

Pszichiátriai osztály

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Svédország

Email: [e-mail védett]

Fax: + 46-8-12349602

Finanszírozási forrás

A tanulmányt pénzügyi támogatással támogatták a Karolinska Institutet kutatási alapjai, a Svéd Alkohol kiskereskedelmi Monopólium Kutatási Tanácsa (FO2012-0053), a Torsten Söderberg Alapítvány (M203 / 12) és a Svéd Agy Alapítvány (FO2011-0106, FOXNUMO-2012-0083-2013-0042-XNUMX-XNUMX-XNUMX-XNUMX-XNUMX -XNUMX).

Köszönetnyilvánítás

A tanulmányt pénzügyi támogatással támogatták a Karolinska Institutet kutatási alapjai, a Svéd Alkohol kiskereskedelmi Monopólium Kutatási Tanácsa (FO2012-0053), a Torsten Söderberg Alapítvány (M203 / 12) és a Svéd Agy Alapítvány (FO2011-0106, FOXNUMO-2012-0083-2013-0042-XNUMX-XNUMX-XNUMX-XNUMX-XNUMX -XNUMX) mind PS-re. Köszönetet mondunk PhD Anders Hammarbergnek az emberi laboratóriumi tervezéshez nyújtott jelentős hozzájárulásáért, Margareta Gard-Hedander és Else-Britt Hillner kutatóápolóknak, Angela Stünkel pszichológusnak és Maria Östman egyetemi hallgatónak a kitűnő segítségért az adatgyűjtésben és a gyógyszeres kezelés kezelésében.

A. függelék: Kiegészítő anyag

Kiegészítő anyag

Referenciák

  1. Amerikai Pszichiátriai Egyesület, 2000. A mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (4. Kiadás, szöveg rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ és Robbins, TW Metil-fenidát javítja a válaszgátlást olyan figyelemre méltó felnőtteknél, akiknél figyelmetlenség / hiperaktivitás zavar van. Biol. Pszichiátria. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE és Dagher, A. Az alkohol elősegíti a dopamin felszabadulását a felhalmozódott emberi magban. . Szinapszis. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Nézd meg a cikket
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Nézd meg a cikket
  9. | PubMed
  10. Nézd meg a cikket
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Nézd meg a cikket
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Nézd meg a cikket
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Nézd meg a cikket
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Nézd meg a cikket
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. és Carlsson, ML A szkizofrénia dopaminerg deficites hipotézise: a felfedezés útja. Dialogos Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. és Nilsson, M. Schizophrenia: a dopaminról a glutamátra és vissza. Akt. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Nézd meg a cikket
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Nézd meg a cikket
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Nézd meg a cikket
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Nézd meg a cikket
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Nézd meg a cikket
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Nézd meg a cikket
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Nézd meg a cikket
  55. | PubMed
  56. Nézd meg a cikket
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Nézd meg a cikket
  61. | Absztrakt
  62. | Teljes szöveg
  63. | Teljes szöveg PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Nézd meg a cikket
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Nézd meg a cikket
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Nézd meg a cikket
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Nézd meg a cikket
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Nézd meg a cikket
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Nézd meg a cikket
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Nézd meg a cikket
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Nézd meg a cikket
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Nézd meg a cikket
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Nézd meg a cikket
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Nézd meg a cikket
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Nézd meg a cikket
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Nézd meg a cikket
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Nézd meg a cikket
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Nézd meg a cikket
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Nézd meg a cikket
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Nézd meg a cikket
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Nézd meg a cikket
  133. | Absztrakt
  134. | Teljes szöveg
  135. | Teljes szöveg PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Nézd meg a cikket
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Nézd meg a cikket
  143. | CrossRef
  144. Nézd meg a cikket
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Nézd meg a cikket
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Nézd meg a cikket
  152. | Absztrakt
  153. | Teljes szöveg
  154. | Teljes szöveg PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Nézd meg a cikket
  158. | Absztrakt
  159. | Teljes szöveg
  160. | Teljes szöveg PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Nézd meg a cikket
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Nézd meg a cikket
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Nézd meg a cikket
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Nézd meg a cikket
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Nézd meg a cikket
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Nézd meg a cikket
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Nézd meg a cikket
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Nézd meg a cikket
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Nézd meg a cikket
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Nézd meg a cikket
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL és Ehlers, CL Az emberi és laboratóriumi rágcsálók alacsony reakciója az alkoholra: lehetséges-e a jobb kényelem ?. Biol rabja. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF és Sahakian, BJ. A metil-fenidát javítja a válaszgátlást, de nem a reflexió-impulzivitást gyermekekben, akiknek figyelemhiányos hiperaktivitás zavara van. (ADHD). Pszichofarmakológia (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. és Imperato, A. Az emberek által visszaéltek drogjai elsősorban növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS és Sher, K. Az impulzivitás felépítésének és az alkoholfogyasztási zavarokkal való kapcsolatának megértése. Biol rabja. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Európai Gyógyszerügynökség, 2010. Útmutató az alkoholfüggőség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények fejlesztéséhez.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., A monoamin-stabilizátor (-) - az OSU6162 ellensúlyozza a hosszú ideig tartó ivás Wistar szabályozott dopamin-kibocsátását. patkányokban. Függőségbiológia, sajtóban.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR és Pettinati, HM a Penn alkoholos vágy skála pszichometriai tulajdonságai. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ és Volkow, ND A prefrontalis kéreg diszfunkciója függőségben: neuroképes eredmények és klinikai következmények. Természet Vélemények az idegtudományról. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. és Reid, MS. Az acamprosát hatása az alkohol-dák reakcióképességére és az alkohol elkészítésére függõ betegekben: randomizált, kontrollos vizsgálat. Pszichofarmakológia (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA és Wrase, J. Az alkoholvágy és a visszaesés sebezhetőségének idegi áramkörének azonosítása. Biol rabja. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, M. N., Rösch, F., Mann, K. és Bartenstein, P. Az alkoholos vágy összefüggése a striatális dopamin szintézis kapacitással és a D2 / 3 receptor elérhetőséggel: kombinált [18F] DOPA és [18F] DMFP PET vizsgálat detoxikált alkoholos betegekben. Am J Pszichiátria. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. és Bartenstein, P. A korrekció a ventrális striatumban lévő dopamin D (2) receptorok, valamint az alkoholjel és a vágyak központi feldolgozása között. Am J Pszichiátria. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. és Di Chiara, G. A dopamin felszabadulásának preferenciális stimulálása a szabadon mozgó patkányok magjában etanol által. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. és Rönnbäck, L. Placebo-kontrollált keresztvizsgálat a monoaminerg stabilizátorról (-) - OSU6162 mentális fáradtság alatt stroke vagy traumás agyi sérülés után. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC és Dom, G. A modafinil hatása az alkoholfüggő betegek impulzivitására és visszaesésére: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM, és Strange, PG Az új dopaminreceptor-irányított vegyületek (S) -OSU6162 és ACR16 hatásainak elemzése a D2 dopamin receptoron. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. és Haghighi, S. A monoaminerg stabilizátor (-) - OSU6162 (PNU-96391A) - tolerálhatósága és hatékonysága. Huntington-kórban: kettős vak vizsgálat. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Az alkoholfüggőség elméleti keretei és mechanisztikus szempontjai: az alkoholfüggőség mint jutalomhiányos rendellenesség. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA és Carlsson, A. A dopamin „stabilizátor” (-) - OSU6162 stimuláló és gátló hatása a dopamin D2 receptor funkciójára in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS és Petrakis, IL Az impulzivitás és a szubjektív válasz közötti kapcsolatok IV etanol-paradigmában. Pszichofarmakológia (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC és de Wit, H. Az alkoholfogyasztás, a problémák és rendellenességek kialakulásának impulzivitásának viselkedési és biológiai mutatói. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM és Nutt, DJ. 15O-H2O paradigma: egy kísérleti tanulmány eredménye. Biol rabja. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. és Willner, P. Két alkohol-vágy kérdőív összehasonlítása. Függőség. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. és Janiri, L. Aripiprazol alkoholfüggőségben szenvedő betegek kezelésében: kettős vak, összehasonlító vizsgálat a naltrexonnal szemben. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. és Janiri, L.. Az aripiprazol hatékonysága és biztonsága alkoholfüggőségben. Am J kábítószer-alkoholizmus. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. és Anton, RF. Az aripiprazol hatása a dák által indukált agyi aktiválásra és az alkoholisták alkoholizmusainak paramétereire. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Párizs, J., Himes, ML, Douaihy, AB és Frankle, WG. Az alkoholizmusban csökkent a prefrontális kortikális dopamin transzmisszió. Am J Pszichiátria. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM és Kapur, S. A dopamin stabilizátorok (S) - (-) - (3-metánszulfonil-fenil) -1 -propil-piperidin [(-) - OSU6162] és 4- (3-metánszulfonil-fenil) -1-propil-piperidin (ACR16) magas in vivo D2 receptor-kihasználtságot, antipszichotikus jellegű hatékonyságot és alacsony motoros mellékhatások potenciálját mutatják a patkány. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK és Murphy, JM. A dopamin D2 autoreceptorok bevonása a ventrális testmentális területbe az alkoholt részesítő P patkány alkohol- és szacharinbevitelében. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. és Jansen, A. A tulajdonságok magasabb szintű impulzivitása és a kevésbé hatékony válaszgátlás az intenzívebb dákó által kiváltott vágyhoz kapcsolódik. alkoholtól alkoholfüggő betegek esetén. Pszichofarmakológia (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA és Bombardt, PA. A PNU-96391 egyszeri orális adagjának biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikája egészséges önkénteseknél. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. és Carlsson, ML (-) - OSU6162 és ACR16 hatása a patkányok motoros aktivitására, jelezve az egyedi a dopaminerg stabilizáció mechanizmusa. J Neural Transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. és Goudriaan, AE A modafinil hatása a válaszgátlás ideg korrelációjára alkoholfüggő betegekben. Biol. Pszichiátria. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. és Guan, H.-C. Az (-) OSU6162 dopamin parciális agonista hatása összhangban van a pszichózis dopamin hiperaktivitásával. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. és Sobell, M. Idővonal nyomon követés: Technika az ön által bejelentett etanol-fogyasztás felmérésére. in: Litten R., Allen J. (szerk.) Az alkoholfogyasztás mérése: Pszichoszociális és biológiai módszerek. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, és Wikström, H. Helyettesített (S) -fenil-piperidinek és merev rokonvegyületek előnyben részesített dopaminként autoreceptor antagonisták: szintézis és szerkezet-aktivitás összefüggések. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. és Potvin, S. Az alkoholizmus széles körben elterjedt és tartós kognitív hiányosságai: metaanalízis. Függőségbiológia. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. és Carlsson, A. A monoamin stabilizátor (-) - az OSU6162 csökkenti az önkéntes etanol bevitelt és az etanol- indukálta dopaminkibocsátás a magvagyonban. Biol. Pszichiátria. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. és Asberg, M. A Beck Depressziós Kutatás (BDI) és a Montgomery Asberg Depressziós Osztályozás (MADRS) önértékelési verziójának összehasonlítása. J Befolyásolja a rendetlenséget. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. A dopaminerg rendszert befolyásoló gyógyszerek alkoholos betegek kezelésére. Akt. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., és Carlsson, A.. Hosszú távú javulás (-) - OSU6162 után egy Huntington-kórban szenvedő betegnél. Ideggyógyászat. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ és Långström, B. A helyettesített (S ) -3-fenilpiperidin (-) - OSU6162 a PET-mérések során embertelen főemlősökön: a striatális dopaminerg aktivitás hangfüggő normalizálásának bizonyítéka. Szinapszis. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA és Carlsson, A. A dopamin stabilizátor (-) - OSU6162 a striatalis dopamin D2 / D3 receptorok alpopulációját foglalja magában: Egy [(11) C] raclopride PET vizsgálat egészséges emberi alanyokban. Neuropsychop. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. és Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor- és transzporter-sűrűség az 1 és 2 típusú alkoholistákban a nucleus akumulbensben és az amygdalaban. Mol. Pszichiátria. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. és Sahakian, BJ. A modafinil kognitív hatásfokozó hatásai egészséges önkéntesekben. Psychopharmacology. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. és Piscani, K. Csökkent a dopaminreceptorokban, de a dopamin transzporterekben nem. az alkoholistákban. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. és Wong, C. A dopamin mélyreható csökkenése felszabadulás a striatumban méregtelenített alkoholistákban: lehetséges orbitofrontalis részvétel. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. és Anton, R. Aripiprazole alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatása és szubjektív jelentések klinikai laboratóriumi paradigmában - az önkontroll lehetséges hatása. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. és a COMBINE Study Research Group. Az alkoholfüggőséggel rendelkező betegek reagálnak-e a placebóra? A COMBINE tanulmány eredményei. J Stud alkoholos kábítószerek. 2008; 69: 878 – 884