John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012. (76. évfolyam, 3. szám, 470–485. O.))
Összegzésként
A Nucleus accumbens dopamin ismert szerepet játszik a motivációs folyamatokban, és a mesolimbikus dopamin diszfunkciói hozzájárulhatnak a depresszió és más rendellenességek motivációs tüneteihez, valamint az anyaggal való visszaélés jellemzőihez. Habár a dopamin neuronok „jutalmazó” neuronokként való megjelölése hagyományos lett, ez túlgenerálódás, és fontos különbséget tenni a dopaminerg manipulációk által differenciáltan befolyásolt motivációs szempontok között. Például az accumbens dopamin nem közvetíti az elsődleges élelmiszer-motivációt vagy étvágyat, hanem részt vesz az étvágyias és averzív motivációs folyamatokban, beleértve a viselkedési aktiválást, az erőfeszítés gyakorlását, a megközelítési magatartást, a tartós feladatkötést, a Pavlovi folyamatokat és az instrumentális tanulást. Ebben a felülvizsgálatban megvitatjuk a dopamin összetett szerepét a motivációval kapcsolatos viselkedési funkciókban.
Fő szöveg
A Nucleus accumbens dopamint (DA) számos, a motivációval kapcsolatos viselkedési funkcióval érintették. Ennek a részvételnek a sajátosságai azonban összetettek, és időnként nehezen lehet szétválasztani őket. E megállapítások értelmezésekor fontos szempont, hogy megkülönböztessük a motivációs függvény különböző aspektusait, amelyeket a dopaminerg manipulációk különböznek. Bár a ventrális tegmentális idegsejteket hagyományosan „jutalmazza” neuronoknak és mesolimbikus DA-nak nevezik, mint „jutalom” rendszert, ez a homályos általánosítás nem egyezik meg a megfigyelt konkrét megállapításokkal. A „jutalom” kifejezés tudományos értelme nem világos, és az olyan fogalmakhoz való viszonya, mint a megerősítés és a motiváció, gyakran rossz. A farmakológiai és DA-kimerüléses vizsgálatok azt mutatják, hogy a mesolimbikus DA kritikus a motivációs funkció egyes aspektusai szempontjából, de mások számára kevéssé vagy egyáltalán nem fontos. A mesolimbikus DA motivációs funkciói némelyike a motorvezérlés motivációjának és jellemzőinek átfedő területeit fedi le, ami összhangban van a nukleusz accumbens jól ismert részvételével a mozgásban és a kapcsolódó folyamatokban. Továbbá, annak ellenére, hogy hatalmas irodalom köti össze a mezolimbikus DA-t az averzív motiváció és a tanulás szempontjaival, egy több évtizedes irodalom (pl. Salamone és mtsai., 1994), a megállapított tendencia az volt, hogy hangsúlyozzuk a dopaminerg hatását a jutalomban, az örömben, a függőségben és a jutalomhoz kapcsolódó tanulásban, kevesebb figyelmet fordítva a mesolimbikus DA bevonására az averzív folyamatokban. A jelen áttekintés a mesolimbikus DA-nak a motiváció különböző aspektusaira való bevonását tárgyalja, különös hangsúlyt fektetve a DA-transzmissziót befolyásoló kísérletekre, különösen a nukleáris accumbensben.
Mesolimbikus DA és motiváció: a változó elméleti tájkép
Ha más nem, az emberek megrögzött mesemondók; végül is azoknak az embereknek a leszármazottai vagyunk, akik éjjel a tűz körül ültek, élénk mítoszok, mesék és szóbeli történetek uralkodtak rajta. Az emberi memória hatékonyabb, ha véletlenszerű tények vagy események szövődhetnek egy összefüggő történet értelmes kárpitjába. A tudósok sem különbek. A hatékony egyetemi előadást vagy tudományos szemináriumot gyakran „jó történetnek” nevezik. Így van ez a tudományos hipotézisekkel és elméletekkel is. Úgy tűnik, hogy agyunk egy egyszerű és világos tudományos hipotézis által kínált gondolkodás rendjére és koherenciájára vágyik, amelyet csak elég bizonyíték támaszt alá annak megalapozásához. A probléma az - mi van akkor, ha a történet koherenciáját egyes megállapítások túlértelmezésével, mások figyelmen kívül hagyásával növeljük? Fokozatosan a nem megfelelő puzzle-darabok továbbra is megeszik az egészet, végül az egész történetet siralmasan alkalmatlanná teszik.
Azt állíthatjuk, hogy ez a fajta evolúció megtörtént a DA „jutalom” hipotézisét illetően. Fel lehetne építeni egy „történetet”, amely a következőképpen alakul: a depresszió fő tünete az anhedonia, és mivel a DA „jutalom-továbbító”, amely közvetíti a hedonikus reakciókat, akkor a depresszió a DA által szabályozott örömélmény csökkenésének köszönhető. . Hasonlóképpen felvetődött, hogy a kábítószer-függőség az agy „jutalmazási rendszerét” eltérítő gyógyszerek által kiváltott élvezet élményétől függ, amelyet a DA-átvitel közvetít, és a természetes ingerek, például az étel által keltett öröm közvetítésére alakult ki. Ez még azt is sugallhatja, hogy a DA receptorok blokkolása könnyen hatékony kezelést kínálhat a függőség kezelésében. Végül fel lehetne ajánlani egy „történetet” is, amely arra az előfeltevésre épül, hogy a DA idegsejtek kizárólag az olyan kellemes ingerekre reagálnak, mint az ételek, és hogy ez a tevékenység közvetíti az érzelmi reakciót ezekre az ingerekre, ami viszont megalapozza az étkezési étvágyat. Az ilyen történetek nem „szalmabábok”, amelyeket mesterségesen építenek fel ezekhez a részekhez. De sajnos, népszerűségük ellenére, ezeket az elképzeléseket egyik sem támasztja alá teljes mértékben a szakirodalom alapos vizsgálata.
A depresszióban való dopaminerg bevonás példájának megfogalmazásához elkezdhetjük ezt az ötletet dekonstruálni, rámutatva, hogy a depresszióban az „anhedonia” -ot gyakran orvosok félreértelmezik vagy helytelenül jelzik (Treadway és Zald, 2011). Számos tanulmány rámutat, hogy a depressziós embereknek viszonylag normális tapasztalata van az élvezetes ingerekkel való találkozásra, és hogy az öröm tapasztalatával járó problémák mellett a depressziós embereknek a viselkedés aktiválásában, a jutalmakat kereső viselkedésben károsodnak, és erőfeszítés (Treadway és Zald, 2011). Valóban, a legtöbb depressziós ember szenved a motiváló károsodások zavaró konstellációjából, amely magában foglalja a pszichomotoros retardációt, az anergiát és a fáradtságot (Demyttenaere et al., 2005; Salamone és mtsai., 2006), és jelentős bizonyíték van arra, hogy ezek a tünetek \ tSalamone és mtsai., 2006, Salamone és mtsai., 2007). Ezek a megfigyelések, valamint a szakirodalom, amely azt jelzi, hogy a DA-tevékenység és a hedonikus tapasztalat között nincs egyszerű megfelelés (pl. Smith és mtsai, 2011) és a DA-t a viselkedés aktiválására és az erőfeszítések gyakorlására \ tSalamone és mtsai., 2007; lásd az alábbiakban ismertetett vitát), arra a következtetésre jutottunk, hogy a depresszióban való dopaminerg hatás sokkal bonyolultabbnak tűnik, mint az egyszerű történet.
Hasonlóképpen nyilvánvaló, hogy a kábítószer-függőséggel és a függőséggel kapcsolatos jelentős kutatás nem felel meg a díjazás DA-hipotézisének hagyományos elveinek. Számos tanulmány kimutatta, hogy a DA-receptorok blokkolása vagy a DA-szintézis gátlása nem következetesen tompítja az önmagában bejelentett eufóriát vagy a „drogok” által okozott visszaélést (Gawin, 1986; Brauer és De Wit, 1997; Haney és mtsai., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel és mtsai., 2002; Leyton és mtsai., 2005; Venugopalan et al., 2011). A legújabb kutatások során azonosították a patkányok viselkedési mintáiban mutatkozó egyedi különbségeket a Pavlovian-megközelítés kondicionálása során, amelyek a gyógyszerek önadagolására való hajlamhoz kapcsolódnak. Azok a patkányok, amelyek nagyobb reagálást mutatnak a kondicionált jelekre (jelzőkövetők), különböző dopaminerg adaptációs mintákat mutatnak az edzéshez képest, mint az állatok, amelyek jobban reagálnak az elsődleges megerősítőre (célkövetők; Flagel és mtsai., 2007). Érdekes, hogy azok a patkányok, amelyek nagyobb Pavloviás kondicionált megközelítést mutatnak az étvágyas ingerre, és nagyobb ösztönző kondicionálást mutatnak a kábítószerekre, szintén hajlamosak arra, hogy nagyobb rettegést mutassanak a sokkot és a nagyobb kontextusbeli félelmeket kondicionáló jelekre válaszul (Morrow et al., 2011). A további kutatások megkérdőjelezték a hosszú távú nézeteket a függőséggel kapcsolatos neurális mechanizmusokról, szemben a gyógyszerek kezdeti megerősítő jellemzőivel. Gyakrabban fordult elő, hogy a kábítószer-felvételre épülő neostriatális szokások kialakulásának mechanizmusai függőséget mutatnak, ami viszonylag független lehet a műszeres megerősítéstől, vagy a kábítószer-erősítők kezdeti motivációs jellemzőitől.Kalivas, 2008; Belin és mtsai, 2009). Ezek a feltörekvő nézetek a kábítószerfüggőség neurális alapjáról és annak lehetséges kezeléséről jóval meghaladják az eredeti történetet, amelyet a DA jutalom hipotézise szolgált.
Több évtizedes kutatás és a folyamatos elméleti fejlemények után a DA-kutatás területén jelentős fogalmi szerkezetátalakítás történt. Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy a mesolimbikus DA-átvitel interferenciája az élelmiszerekre adott motivációs és hedonikus válasz alapvető szempontjait érintetlenül hagyja (Berridge, 2007; Berridge és Kringelbach, 2008; Salamone és mtsai., 2007). Az olyan viselkedési intézkedéseket, mint a progresszív arányt megszakító pontok és az önstimulációs küszöbértékek, amelyek egykor a DA „jutalom” vagy „hedonia” funkcióinak jelölőjeként hasznosnak tartották, most úgy vélik, hogy tükrözik az erőfeszítést igénylő folyamatokat, az erőfeszítés észlelését kapcsolódó vagy opciós költségek és döntéshozatal (Salamone, 2006; Hernandez és mtsai., 2010). Számos közelmúltbeli elektrofiziológiai dokumentum bizonyította, hogy a feltételezett vagy azonosított ventrális tegmentális DA-neuronok érzékenyek az averzív ingerekre (Anstrom és Woodward, 2005; Brischoux és mtsai., 2009; Matsumoto és Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin és mtsai, 2010; Schultz, 2010; Lammel és mtsai., 2011). Számos kutató most hangsúlyozza a mezolimbikus és nigrostriatális DA bevonását a megerősítő tanulásba vagy a szokások kialakításába (Bölcs, 2004; Yin és mtsai, 2008; Belin és mtsai, 2009), nem pedig a hedóniát. Ezek a tendenciák mind hozzájárultak a motivációban való dopaminergikus részvétel történetének drámai átírásához.
Motivációs folyamatok: történelmi és fogalmi háttér
A motiváció kifejezés egy olyan konstrukcióra utal, amelyet széles körben használnak a pszichológiában, a pszichiátria és az idegtudományban. Mint sok pszichológiai koncepció esetében, a motiváció megvitatása a filozófiából ered. A viselkedést ellenőrző ok-okozati tényezők leírásában a német filozófus Schopenhauer, 1999 megvitatta a motiváció fogalmát azzal kapcsolatban, ahogyan a szervezeteknek képesnek kell lenniük az „elégedettség választására, megragadására és még az általa keresésre” is. ”A motiváció a pszichológia kezdeti fejlesztése során is fontos érdeklődési terület volt. A korai tudományos pszichológusok - köztük Wundt és James - motívumként szerepeltek a tankönyveikben. A Neobehavioristák, mint például a Hull és a Spence gyakran alkalmaztak olyan motivációs fogalmakat, mint az ösztönzés és a hajtás. Fiatal, 1961 a motivációt „a cselekvések felkeltésének folyamata, a folyamatban lévő tevékenység fenntartása és a tevékenységi minta szabályozása”. ”Egy újabb definíció szerint a motiváció„ a folyamatok halmaza, amelyen keresztül az élőlények szabályozzák az ingerek valószínűségét, közelségét és rendelkezésre állását ” ”(Salamone, 1992). Általánosságban elmondható, hogy a modern pszichológiai konstrukció a viselkedés szempontjából releváns folyamatokra utal, amelyek lehetővé teszik, hogy a szervezetek mind külső, mind belső környezetüket szabályozzák (Salamone, 2010).
Talán a motiváció konstrukciójának fő hasznossága, hogy kényelmes viselkedést és szervezeti felépítést biztosít a viselkedés megfigyelhető jellemzői számára.Salamone, 2010). A viselkedés bizonyos ingerekre irányul, vagy attól távol, valamint olyan tevékenységek, amelyek az ilyen ingerekkel kölcsönhatásba lépnek. A szervezetek az ingerlési feltételekhez (pl. Élelmiszer, víz, nem) férhetnek hozzá, és mások (pl. Fájdalom, kellemetlen érzés) elkerülése, mind aktív, mind passzív módon. Ezenkívül a motivált viselkedés általában fázisokban történik (1 táblázat). A motivált viselkedés terminális stádiumát, amely a cél ingerrel való közvetlen kölcsönhatást tükrözi, általában a fogyasztó fázisnak nevezik. A „fogyasztó” szó (Craig, 1918) nem utal a „fogyasztásra”, hanem a „teljességre”, ami azt jelenti, hogy „befejezni” vagy „befejezni”. Tekintettel arra, hogy a motivációs ingerek általában rendelkezésre állnak valamilyen fizikai vagy pszichológiai távolságra a szervezettől, a ezeknek az ingereknek az elérésének egyetlen módja az, hogy közelebb kerüljenek a viselkedéshez, vagy nagyobb valószínűséggel hozzák létre azok megjelenését. A motivált viselkedés e szakaszát gyakran „étvágynak”, „előkészítőnek”, „instrumentálisnak”, „megközelítésnek” vagy „keresnek” nevezik. Így a kutatók néha megkülönböztetnek egy „természetes” inger „vételét” és „keresését”, mint pl. élelmiszer (pl. Foltin, 2001), vagy gyógyszer-erősítő; valójában a „kábítószer-kereső magatartás” kifejezés a pszichofarmakológia nyelvén közös kifejezésévé vált. Amint az alábbiakban tárgyaltuk, ez a különbségsorozat (pl. Instrumentális versus fogyasztás vagy keresés a befogadással szemben) fontos a dopaminerg manipulációk hatásának megértéséhez a természetes ingerek, mint például az élelmiszer motivációjában.
A motiváció „irányított” aspektusai mellett (azaz, hogy a viselkedés az ingerek felé irányul, vagy attól távol van), a motivált viselkedés is „aktiváló” aspektusokkal rendelkezik (Cofer és Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson és mtsai., 2002; 1 táblázat). Mivel az élőlényeket általában hosszú távon választják el a motivációs ingerektől, vagy különböző akadályokkal vagy válaszadási költségekkel, a műszeres viselkedéssel való foglalkozás gyakran magában foglalja a munkát (pl. Táplálás, labirintus futás, karnyomás). Az állatoknak jelentős erőforrásokat kell elosztaniuk az inger-kereső viselkedés felé, ami ezért jelentős erőfeszítésekkel, azaz sebességgel, tartóssággal és magas szintű munkakimenettel jellemezhető. Bár ennek az erőfeszítésnek a gyakorlása időnként viszonylag rövid lehet (pl. Egy ragadozó, aki a zsákmányán rágódik), sok esetben hosszú időn át fenn kell tartani. Az erőkifejtéshez kapcsolódó képességek rendkívül adaptívak, mivel a természetes környezetben a túlélés attól függ, hogy a szervezet mennyiben tudja leküzdeni az idő- vagy munkával kapcsolatos válaszköltségeket. Ezen okok miatt a viselkedési aktiválást több évtizede tekintették a motiváció alapvető aspektusának. A pszichológusok már régóta használják a hajtás és az ösztönzés fogalmát, hogy hangsúlyozzák a motivációs feltételek energizáló hatását az instrumentális viselkedés mérésére, mint például a labirintus futási sebessége. Cofer és Appley, 1964 azt javasolta, hogy létezik egy előrejelző-élénkítő mechanizmus, amelyet a kondicionált ingerek aktiválhatnak, és amelyek a hangszeres viselkedés élénkítésére működtek. Az elsődleges motivációs ingerek, mint például az élelmiszer-erősítő pelletek ütemezett, nem összeférhető bemutatása különböző tevékenységeket indíthat, beleértve az ivást, a mozgást és a futást (Robbins és Koob, 1980; Salamone, 1988). Számos kutató tanulmányozta a munkakövetelményeknek az instrumentális feladatok elvégzésére gyakorolt hatását, ami végül segítette az operáns viselkedés gazdasági modelljeinek fejlesztésének alapját (pl. Hursh és mtsai., 1988). Az etológusok hasonló fogalmakat is alkalmaztak. Az állatok takarmányozásához energiát kell fordítani ahhoz, hogy hozzáférjenek az élelmiszerekhez, a vízhez vagy a fészkelő anyaghoz, és az optimális táplálkozási elmélet azt írja le, hogy az ilyen ingerek megszerzésére fordított erőfeszítés vagy idő jelentősen meghatározza a választási magatartást.
Jelentős mértékű koncepcionális átfedés van a motorvezérlő folyamatok és a motiváció aktivációs aspektusai között. Például az élelmiszerhiány felgyorsíthatja a futási sebességet egy labirintusban. Ez tükrözi-e a motivációs, motorikus vagy a kettő valamilyen kombinációját? A mozgásszervi aktivitás egyértelműen a mozgást szabályozó idegrendszerek irányítása alatt áll. Mindazonáltal a rágcsálók mozgásszervi aktivitása nagyon érzékeny az olyan motivációs körülmények hatására is, mint az újdonság, az élelmiszerhiány vagy a kis étkezési pelletek időszakos bemutatása. Ezenkívül, ha egy szervezetnek munkával kapcsolatos kihívás elé állítják a hangszeres előadás során, gyakran nagyobb erőfeszítéssel reagál erre a kihívásra. Az operáns ütemtervekre vonatkozó, egy pontig növekvő arányi követelmények jelentős felfelé irányuló nyomást eredményezhetnek a válaszadási arányokra. Az akadályok, például az útvesztő akadályaival való szembenézés rágcsálókhoz vezethet, hogy fokozzák erőfeszítéseiket és átugorják az akadályt. Ezenkívül az elsődleges motivációs ingerhez, például az ételhez társított pavlovi feltételes inger bemutatása a megközelítés ösztönzésére vagy az instrumentális aktivitás felerősítésére szolgálhat, amely hatás a Pavlovian néven ismert az instrumentális transzfer számára (Colwill és Rescorla, 1988). Tehát úgy tűnik, hogy a motor kimenetét szabályozó idegrendszerek a neurális rendszerek parancsán működnek, amelyek irányítják a viselkedést bizonyos ingerekre vagy azoktól távol (Salamone, 2010). Természetesen a „motorvezérlés” és a „motiváció” kifejezések nem pontosan ugyanazt jelentik, és könnyen megtalálhatók a nem átfedések pontjai. Mindazonáltal nyilvánvaló, hogy alapvető átfedés is van (Salamone, 1992, Salamone, 2010). E megfigyelés fényében informatív, hogy az angol szavak motivációja és mozgása végül a latin szóból származik movere, hogy mozogjon (azaz moti a múlt részese movere). Az instrumentális és a fogyasztó viselkedés (vagy a versengés) közötti megkülönböztetéshez hasonlóan a motiváció aktivációs és irányított aspektusainak megkülönböztetése széles körben alkalmazható a dopaminerg manipulációk hatásainak leírására (1 táblázat). A motivációs folyamatok sokfélesége a dopaminerg manipulációk viselkedési hatásairól, valamint a mesolimbikus DA neuronok dinamikus aktivitására összpontosító irodalom fontos jellemzője.
A Nucleus Accumbens DA transzmissziójának zavaró hatásainak disszociatív jellege
Az accumbens DA motivációs funkcióiról szóló irodalom megértése során a fentiekben kiemelt fogalmi elveket kell figyelembe venni. Egyrészt fel kell ismernünk, hogy a motivációs folyamatok elválaszthatatlanok az alkotóelemek között, és hogy a DA-átvitel manipulációi néha képesek megragadni ezeket az összetevőket, mint például egy gyémántvágó alkalmazása, lényegesen megváltoztatva néhányat, miközben másokat nagyrészt érintetlenül hagynak.Salamone és Correa, 2002; Berridge és Robinson, 2003; Smith és mtsai, 2011). Másrészt azt is be kell látnunk, hogy a motivációs folyamatok kölcsönhatásba lépnek az érzelmekhez, a tanuláshoz és más funkciókhoz kapcsolódó mechanizmusokkal, és hogy a viselkedési folyamatok és az idegrendszerek között nincs pontos pont-feltérképezés. Így a dopaminerg manipulációk egyes hatásai a motiváció, a motoros funkció vagy a tanulás specifikus aspektusaira tett cselekvések szempontjából érthetők meg a leghatékonyabban, míg más hatások nagyobb mértékben lehetnek azokon a területeken, ahol ezek a funkciók átfedik egymást. Végül figyelembe kell venni azt is, hogy nagyon valószínűtlen, hogy az accumbens DA csak egy nagyon specifikus funkciót tölt be; nehéz elképzelni egy olyan összetett gépet, mint az emlős agya, amely ilyen egyszerűen működik. Így az accumbens DA valószínűleg több funkciót is ellát, és bármelyik viselkedési vagy idegtudományi módszer alkalmas lehet e funkciók némelyikének jellemzésére, de mások számára rosszul. Ennek fényében kihívást jelenthet egy koherens nézet összeállítása.
Az agyi manipulációk rendkívül specifikus módon megváltoztathatják a viselkedési folyamat részösszetevőit. Ez az elv nagyon hasznos volt a kognitív idegtudományban, és jelentős különbségeket eredményezett a disszociálható memóriafolyamatok tekintetében (azaz a deklaratív versus eljárási memória, a munka és a referencia memória, a hippokampus-függő és a független folyamatok között). Ezzel szemben az accumbens DA viselkedési funkcióit megvitató irodalom nagy részében inkább a tompa fogalmi eszközök, azaz a nagyon általános és homályos kifejezések, mint például a „jutalom”, használata a drogok vagy más manipulációk hatásainak összegzésére. Valóban, a „jutalom” kifejezést részletesen kritizálták máshol (Cannon és Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin és mtsai, 2008; Salamone és mtsai., 2012). Bár a jutalom kifejezés jelentése a „reinforcer” szinonimája, nincs „következetes” tudományos értelme a „jutalomnak”, ha neurobehaviorális folyamatot ír le; némelyik a „megerősítés” szinonimájaként dolgozik, míg mások „elsődleges motivációt” vagy „étvágyat” jelentenek, vagy vékonyan álcázott szinonimát az „öröm” vagy „hedonia” számára (az „anhedonia hipotézis történeti áttekintése”) ," lát Bölcs, 2008). Sok esetben úgy tűnik, hogy a „jutalom” szót olyan általános kifejezésként használják, amely az étvágyas tanulás, a motiváció és az érzelem minden aspektusára utal, beleértve mind a kondicionált, mind a feltétel nélküli aspektusokat; ez a használat olyan széles, hogy lényegében értelmetlen. Arra lehet következtetni, hogy a „jutalom” kifejezés túlzott használata hatalmas zavart okozza ezen a területen. Míg az egyik cikkben jutalmat lehet használni az örömnek, a másik a kifejezést a megerősítő tanulásra utalhatja, de nem az örömre, a harmadik pedig nagyon általánosan utal az étvágy motivációjára. Ez a szó három nagyon különböző jelentése, ami megzavarja a mesolimbikus DA viselkedési funkcióinak megvitatását. Továbbá, a mesolimbikus DA jelölése „jutalmazási rendszerként” szolgál arra, hogy visszafogja a szerepét az averzív motivációban. Talán a „jutalom” kifejezés legnagyobb problémája az, hogy sok olvasó számára az öröm vagy a hedónia fogalmát idézi, még akkor is, ha ezt a szerző nem akarja.
A jelen áttekintés az accumbens DA részvételére összpontosít a természetes erősítők, például az élelmiszer motivációjának jellemzőiben. Általánosságban elmondható, hogy kevés az a kétség, hogy az accumbens DA részt vesz az élelmiszer-motiváció egyes aspektusaiban; de mely szempontok? Amint az alábbiakban látni fogjuk, az accumbens DA-átvitelre gyakorolt interferencia hatása rendkívül szelektív vagy disszociatív jellegű, ami hátrányosan befolyásolja a motiváció egyes aspektusait, miközben mások sértetlenek maradnak. A szakasz hátralevő részében olyan kísérletek eredményeit fogjuk vizsgálni, amelyekben a dopaminerg gyógyszerek vagy neurotoxikus szerek a viselkedési funkció megváltoztatására szolgálnak.
Annak ellenére, hogy általánosan elismert, hogy a koraszülött DA-kimerülés károsíthatja az étkezést, ez a hatás szorosan kapcsolódik a DA kimerüléséhez vagy antagonizmusához az oldalsó vagy ventrolaterális neostriatum érzékelőmotoros vagy motortartalmú területein, de nem nukleáris accumbens (Dunnett és Iversen, 1982; Salamone és mtsai., 1993). Egy nemrégiben elvégzett optogenetikai vizsgálat kimutatta, hogy a ventrális tegmentális GABA neuronok stimulálása, ami a DA neuronok gátlását eredményezi, az élelmiszer bevitelének elnyomását (van Zessen és mtsai., 2012). Ugyanakkor nem világos, hogy ez a hatás kifejezetten a dopaminerg hatásoknak köszönhető-e, vagy ha ez a manipulációval előidézett elrettentő hatásoktól függ.Tan és mtsai, 2012). Valójában ismételten kimutatták, hogy az accumbens DA depletion és antagonizmus nem befolyásolja lényegesen az élelmiszer bevitelét (Ungerstedt, 1971; Koob és mtsai., 1978; Salamone és mtsai., 1993; Baldo és mtsai., 2002; Baldo és Kelley, 2007). A D1 vagy D2 a család antagonistái az akumbens magba vagy a héjba károsodtak a motoros aktivitásba, de nem szuppresszálják az élelmiszer bevitelét, Baldo és mtsai., 2002 kijelentette, hogy az accumbens DA antagonizmus „nem szüntette meg az étkezés elsődleges motivációját”. Az Accumbens DA kimerülése nem csökkentette az élelmiszer-bevitelt vagy a táplálkozási sebességet, és nem rontotta az élelmiszerkezelést, bár a ventrolaterális neostriatum hasonló csökkenése befolyásolta ezeket az intézkedéseket (Salamone és mtsai., 1993). Ezenkívül a DA antagonisták vagy az accumbens DA depletációk hatása az élelmiszer-megerősített műszeres viselkedésre nem hasonlít az étvágycsökkentő gyógyszerek hatására (Salamone és mtsai., 2002; Sink et al., 2008), vagy az előfeltételezés által nyújtott visszaigazoló \ tSalamone és mtsai., 1991; Aberman és Salamone, 1999; Pardo és mtsai, 2012). Lex és Hauber, 2010 kimutatták, hogy az accumbens DA-lecsökkenésű patkányok érzékenyek voltak az élelmiszer-megerősítés leértékelésére egy műszeres feladat során. Továbbá, Wassum et al., 2011 kimutatta, hogy a DA-antagonista flupentixol nem befolyásolta az élelmiszer-jutalom ízét vagy a megnövekedett élelmiszerhiány által okozott motivációs állapot felemelkedéséből eredő jutalomérzet növekedését.
Jelentős bizonyítékok arra is utalnak, hogy a DA-mag nem közvetlenül közvetíti az élelmiszerrel szembeni hedonikus reaktivitást. Berridge és munkatársai hatalmas munkája kimutatta, hogy a DA-antagonisták szisztémás beadása, valamint a teljes elülső vagy magsejtek DA-lecsökkenése nem tompítja az étvágyra érzékeny ízreaktivitást, amely széles körben elfogadott mérés az édes oldatok hedonikus reaktivitására (Berridge és Robinson, 1998, Berridge és Robinson, 2003; Berridge, 2007). Ezenkívül a DA-szállítmány leállítása (Peciña et al., 2003), valamint az amfetamin nucleus accumbens-be történő mikroinjekciói (Smith és mtsai, 2011), amely mindkettő emeli az extracelluláris DA-t, nem tudta fokozni az étvágyias ízreaktivitást a szacharózzal szemben. Sederholm és mtsai., 2002 arról számoltak be, hogy a D2 receptorok a magban elhelyezkedő héjban szabályozzák az averzív ízreaktivitást, és hogy a D2 agytörzsi stimuláció elnyomta a szacharózfogyasztást, de egyik receptor populáció sem közvetítette az íz ízvilágát.
Ha a nucleus accumbens DA önmagában nem közvetíti az étvágyat, vagy az étel okozta hedonikus reakciókat, akkor mi a szerepe az étel motivációjában? Jelentős egyetértés van abban, hogy a DA kimerülése vagy antagonizmusa az élelmiszer okozta hedónia, az étvágy vagy az elsődleges étkezési motiváció alapvető aspektusait érintetlenül hagyja, de mindazonáltal befolyásolja az instrumentális (azaz ételt kereső) viselkedés kritikus jellemzőit (1. táblázat; 1. ábra) . A kutatók szerint a nucleus accumbens DA különösen fontos a viselkedési aktiváció szempontjából (Koob és mtsai., 1978; Robbins és Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone és mtsai., 1991, Salamone és mtsai., 2005, Salamone és mtsai., 2007; Calaminus és Hauber, 2007; Lex és Hauber, 2010), erőfeszítés a műszeres viselkedés során (Salamone és mtsai., 1994, Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2012; Mai és mtsai, 2012), Pavlovian az instrumentális átadásra (Parkinson és mtsai., 2002; Everitt és Robbins, 2005; Lex és Hauber, 2008), rugalmas megközelítési magatartás (Nicola, 2010), energia-kiadások és szabályozás (Salamone, 1987; Beeler és mtsai, 2012), és a jutalmazási tanulás kiaknázása (Beeler és mtsai, 2010). Az Accumbens DA kimerülése és antagonizmusa csökkenti a spontán és újdonság által indukált mozgásszervi aktivitást és tenyésztést, valamint a stimuláns által kiváltott aktivitást (Koob és mtsai., 1978; Cousins és mtsai., 1993; Baldo és mtsai., 2002). Az olyan tevékenységeket, mint a túlzott alkoholfogyasztás, kerékfutás vagy mozgásszervi aktivitás, amelyet az élelmiszerpelletek időszakos bemutatása okoz az élelmiszer nélkülöző állatok számára, csökkentik az accumbens DA kimerülései (Robbins és Koob, 1980; McCullough és Salamone, 1992). Ezen túlmenően a DA antagonisták alacsony dózisa, valamint a daganat DA antagonizmusa vagy kimerülése csökkenti az élelmiszer-megerősített válaszokat bizonyos feladatok ellenére, annak ellenére, hogy az élelmiszer-bevitel ezen körülmények között megmarad (Salamone és mtsai., 1991, Salamone és mtsai., 2002; Ikemoto és Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Az accumbens DA kimerülések hatása az élelmiszer-megerősített viselkedésre nagymértékben változik a feladat követelményeitől vagy a megerősítéstől függően. Ha az DA-kimerülés elsődleges hatásai az étvágycsökkenéshez kapcsolódnak, akkor elvárható, hogy az 1 (FR1) rögzített aránya rendkívül érzékeny legyen erre a manipulációra. Mindazonáltal, ez az ütemezés viszonylag érzéketlen a kompromisszumú DA átvitel hatásaira az akumbensekben (Aberman és Salamone, 1999; Salamone és mtsai., 2007; Nicola, 2010). A kritikus tényezők egyike, amely érzékenységet ad az accumbens DA kimerüléseinek hatására az élelmiszerek megerősített viselkedésére, az arányarány követelménye (azaz a szükséges húzónyomások száma egy erősítőre; Aberman és Salamone, 1999; Mingote és mtsai., 2005). Ezenkívül az accumbens DA receptorok blokkolása rontja a jelek bemutatásával kiváltott instrumentális megközelítés teljesítményét (Wakabayashi és mtsai, 2004; Nicola, 2010).
A DA antagonisták vagy az accumbens DA depletációk képessége az élelmiszerfogyasztás és az élelmiszer-megerősített műszeres viselkedés, illetve a különböző műszeres feladatok közötti szétválasztás nem triviális részlet vagy epifenomenális eredmény. Inkább azt mutatja, hogy olyan körülmények között, ahol az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedés megzavarható, az élelmiszer-motiváció alapvető aspektusai mégis sértetlenek. Számos olyan kutató, akik a megerősítő ingerek alapvető jellemzőiről írtak, arra a következtetésre jutottak, hogy a pozitív erősítőkként viselkedő ingerek viszonylag előnyösek, vagy megközelítést, célirányos vagy fogyasztó viselkedést váltanak ki, vagy nagyfokú keresletet generálnak, és hogy ezek a hatások a pozitív megerősítés alapvető \ tDickinson és Balleine, 1994; Salamone és Correa, 2002; Salamone és mtsai., 2012). Amint azt a viselkedési gazdasági elemzés is kínálja Hursh, 1993: „A válaszadás másodlagos függő változónak számít, ami azért fontos, mert fontos szerepet játszik a fogyasztás ellenőrzésében.” Így a fent leírt eredmények azt mutatják, hogy a DA antagonisták és az accumbens DA kimerülésének alacsony dózisa nem rontja az elsődleges vagy feltétel nélküli táplálék motivációjának és megerősítésének alapvető szempontjait, de érzékennyé teszi az állatokat az instrumentális válaszkövetelmény néhány jellemzőjére, tompa reagálásra a kondicionált jelekre, és csökkenti az állatok hajlandóságát az élelmiszer-megerősítésre.
A DA antagonisták alacsony szisztémás dózisainak viselkedési hatásainak és az accumbens DA kimerülésének vagy antagonizmusának disszociatív jellegének egyik megnyilvánulása az, hogy ezek a feltételek befolyásolják az állatok viselkedésének relatív eloszlását az erőfeszítésen alapuló döntéshozatalt felmérő feladatokra válaszolva. (Salamone és mtsai., 2007; Floresco és mtsai., 2008; Mai és mtsai, 2012). Az egyik feladat, amelyet a dopaminerg manipulációk hatásainak felmérésére használtak a válaszmegosztásra, a patkányoknak választási lehetőséget kínál a viszonylag előnyös táplálék leadásával megerősített karnyomás között, szemben az egyidejűleg elérhető, de kevésbé előnyös táplálék megközelítésével és fogyasztásával (Salamone és mtsai., 1991, Salamone és mtsai., 2007). A kiindulási vagy ellenőrzési körülmények között a képzett patkányok a táplálékot a kar megnyomásával kapják meg, és kis mennyiségű chow-t fogyasztanak. A DA-antagonisták alacsony vagy közepes dózisai, amelyek blokkolják a D-t1 vagy D2 a családi receptor altípusok jelentősen megváltoztatják a válaszmegosztást az ezt a feladatot ellátó patkányokban, csökkentve az ételekkel megerősített kar megnyomását, de jelentősen növelve a chow bevitelét (Salamone és mtsai., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Ezt a feladatot számos kísérletben érvényesítették. A DA-antagonisták dózisai, amelyek a karnyomástól a chow-bevitelig eltolódnak, nem befolyásolják a teljes táplálékfelvételt, és nem változtatják meg a két specifikus élelmiszer preferenciáját a szabad táplálkozási választási vizsgálatokban (Salamone és mtsai., 1991; Koch et al., 2000). Ezzel szemben a különböző osztályokból származó étvágycsökkentők, beleértve a fenfluraminot és a kannabinoid CB1 antagonistákat (Salamone és mtsai., 2007; Sink et al., 2008), nem sikerült növelni a chow bevitelét olyan dózisokban, amelyek elnyomták a karnyomást. A DA antagonizmus hatásával ellentétben az előfogyasztás, amely egyfajta újraértékelő leértékelés, csökkentette mind a kar nyomását, mind a chow bevitelét (Salamone és mtsai., 1991). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DA-átvitellel való interferencia nemcsak csökkenti az elsődleges élelmiszer-motivációt vagy -bevitelt, hanem a különböző válaszok révén kapott alternatív élelmiszerforrások közötti válaszeloszlást. Ezek a viselkedési hatások függnek az akkomodens DA-tól, és az AC-daganatok és a helyi D-infúziók adják.1 vagy D2 család antagonisták az accumbens magba vagy héjba (Salamone és mtsai., 1991; Koch et al., 2000; Nowend és mtsai., 2001; Farrar és mtsai., 2010; Mai és mtsai, 2012).
A T-labirintus eljárást is kidolgozták az erőfeszítéssel kapcsolatos választás vizsgálatára. Ehhez a labirintus két választó karja különböző erősítési sűrűséget eredményez (pl. 4 az 2 élelmiszer-pelletekkel vagy 4-szel szemben az 0-mal), és bizonyos körülmények között a karon a gát nagyobb sűrűséggel van ellátva. erőfeszítéssel kapcsolatos kihívástSalamone és mtsai., 1994). Amikor a nagy sűrűségű kar a helyén van, és a korlát nélkül van a kar, kevesebb erősítőt, elszívó DA-lecsökkenést vagy antagonizmust tartalmaz, csökkenti a magas költség / magas jutalom kar választását, és növeli az alacsony költségű / alacsony jutalmú kar kiválasztását (Salamone és mtsai., 1994; Denk et al., 2005; Pardo és mtsai, 2012; Mai és mtsai, 2012). Amikor a labirintusban nem volt akadály, a rágcsálók előnyben részesítették a magas erősítésű sűrűségű karot, és sem a DA receptor antagonizmus, sem az ADCOMS DA kimerülés nem változtatta meg választását (Salamone és mtsai., 1994). Amikor a gát a karral 4 pelletet tartalmazott, de a másik kar nem tartalmazott pelletet, a patkányok, akiknek a daganata DA volt, még mindig a nagy sűrűségű karot választották, felmászott a gáton, és elfogyasztották a pelleteket. Egy nemrégiben T-labirintus egerekkel végzett vizsgálatában, míg a haloperidol csökkentette a karját a gáton, ez a gyógyszer nem befolyásolta a választást, amikor mindkét karnak van egy akadálya (Pardo és mtsai, 2012). Tehát a dopaminerg manipulációk nem változtatták meg a preferenciát a megerősítés nagysága alapján, és nem befolyásolták a kar preferenciájához kapcsolódó diszkriminációt, memóriát vagy instrumentális tanulási folyamatokat. Bardgett et al., 2009 kifejlesztett egy T-labirintus-akció diszkontálási feladatot, amelyben a labirintus nagy sűrűségű karjában az élelmiszer mennyisége csökkent minden próba során, amelyen a patkányok választották ki ezt a karot. A D1 és D2 családi antagonisták, amelyek nagyobb valószínűséggel adták meg, hogy a patkányok választják az alacsony erősítésű / alacsony költségű karot. Az amfetamin adagolásával történő DA-transzmisszió megakadályozta az SCH23390 és a haloperidol hatását, és a patkányokat a magas erősítésű / magas költségű kar kiválasztásánál is torzította, ami összhangban van az operáns választási vizsgálatokkal DA transzporter knockdown egerekkel (Cagniard et al., 2006).
Ezen a területen az egyik fontos kérdés az, hogy mennyire érzékenyek a sérült DA-átvitelű állatok az erőfeszítéssel kapcsolatos feladatokra, vagy más tényezőkre, mint például az időeltolódásokra (pl. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Összességében a DA antagonizmus hatása a késleltetés diszkontálására meglehetősen vegyesnek bizonyult (Wade és mtsai., 2000; Koffarnus et al., 2011), És Winstanley és mtsai, 2005 arról számoltak be, hogy az accumbens DA kimerülése nem befolyásolta a késleltetést. Floresco és mtsai., 2008 kimutatta, hogy a DA antagonista haloperidol megváltoztatta az erőfeszítések diszkontálását, még akkor is, ha a késleltetésre adott válasz hatására szabályozták a gyógyszer hatásait. Wakabayashi és mtsai, 2004 megállapította, hogy a nukleinsavak elzáródása D1 vagy D2 a receptorok nem rontották a teljesítményt egy progresszív intervallum ütemterv szerint, amely hosszabb és hosszabb időintervallumokkal történő várakozást jelent a megerősítés megkapása érdekében. Ezenkívül a tandem megerősítési ütemtervvel végzett vizsgálatok, amelyek időintervallum követelményekhez kötik az aránykövetelményeket, azt mutatják, hogy az accumbens DA kimerülés érzékenyebbé teszi az állatokat a hozzáadott arány követelményeivel szemben, de nem teszi az állatokat érzékennyé a 30–120 s időintervallum követelményekre (Correa és mtsai., 2002; Mingote és mtsai., 2005).
Összefoglalva, a rágcsálók T-labirintus és operáns választási tanulmányainak eredményei alátámasztják azt az elképzelést, hogy a DA-antagonisták és a daganatcsökkentések alacsony dózisai az elsődleges motiváció és erősítés alapvető aspektusait érintetlenül hagyják, de mindazonáltal csökkentik a viselkedési aktiválást és az állatokat újra kiosztják instrumentális a válasz választása a feladat válaszadási követelményei alapján, és az alacsonyabb költségű alternatívák kiválasztása az erősítők megszerzéséhez (Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2012). Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy a mesolimbikus DA egy olyan szélesebb körű áramkör része, amely szabályozza a viselkedési aktiválást és az erőfeszítéssel kapcsolatos funkciókat, amely magában foglal más adókat (adenozin, GABA; Mingote és mtsai., 2008; Farrar és mtsai., 2008, Farrar és mtsai., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone és mtsai., 2012) és agyterületek (basolaterális amygdala, elülső cinguláris kéreg, ventrális pallidum; Walton és mtsai., 2003; Floresco és Ghods-Sharifi, 2007; Mingote és mtsai., 2008; Farrar és mtsai., 2008; Hauber és Sommer, 2009).
A mezolimbikus DA bevonása az étvágyas motivációba: a DA rendszerek dinamikus aktivitása
Habár néha azt mondják, hogy a nukleáris accumbens DA felszabadulását vagy a ventrális tegmentális DA neuronok aktivitását pozitív erősítők, mint például az élelmiszer bemutatása indítja el, a mesolimbikus DA válasza az étvágyú ingerekre valójában igen bonyolult (Hauber, 2010). Általános értelemben az élelmiszer-prezentáció növeli a DA neuronaktivitást vagy a DA-kibocsátás? A feltételek széles körében és a motivált viselkedés különböző fázisaiban milyen motivációs fázisok vagy aspektusok szorosan kapcsolódnak a dopaminerg aktivitás ösztönzéséhez? A válasz ezekre a kérdésekre a mérési időtől és a vizsgált sajátos viselkedési feltételektől függ. A DA-aktivitás ingadozása több időintervallumban is megtörténhet, és gyakran különbséget tesznek a „fázis” és a „tonikus” tevékenységek között.Grace, 2000; Floresco és mtsai., 2003; Goto és Grace, 2005). Az elektrofiziológiai felvételi technikák képesek a feltételezett DA neuronok gyors fázikus aktivitásának mérésére (pl. Schultz, 2010) és voltammetriás módszerek (pl. gyors ciklikus voltammetria) a DA „tranziensek” rögzítésére, amelyek az extracelluláris DA gyors fázisos változásai. Roitman és mtsai, 2004; Sombers et al., 2009; Brown és mtsai., 2011). Azt is felvetették, hogy a DA felszabadulás gyors fázisos változásai viszonylag függetlenek lehetnek a DA neuronok tüzelésétől, és inkább a kolinerg striatális interneuronok szinkronizált tüzelését tükrözhetik, amelyek elősegítik a DA felszabadulását egy preszinaptikus nikotin receptor mechanizmuson keresztül (Rice és mtsai, 2011; Threlfell és mtsai., 2012; Surmeier és Graybiel, 2012). Ezzel szemben a mikrodialízis módszerek az extracelluláris DA-t olyan módon mérik, hogy az a nagyobb idő- és téregységekre integrált felszabadítási és felvételi mechanizmusok nettó hatását tükrözi az elektrofiziológiához vagy a voltammetriához viszonyítva (pl. Hauber, 2010). Így gyakran azt javasoljuk, hogy a mikrodialízis módszerei mérjék a „tonikus” DA szinteket. Mindazonáltal, tekintettel arra, hogy a mikrodialízis képes mérni az extracelluláris DA-ban a viselkedést vagy a kábítószerrel összefüggő ingadozásokat (pl. Csökkenés), ami percek alatt zajlik, talán a leghatékonyabb a „gyors phasic” kifejezés alkalmazása. a DA-hoz kapcsolódó aktivitás gyors változásairól, melyeket elektrofiziológiával vagy voltammetriával mérhetünk, és a „lassú fázis” a mikrodialízis módszerrel mért lassabb időskálán (pl. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Az elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az új vagy váratlan élelmiszer-erősítők bemutatását a feltételezett ventrális tegmentális DA neuronok aktivitásának átmeneti növekedése kíséri, de ez a hatás rendszeres bemutatással vagy ismételt expozícióval eltűnik a képzés során (Schultz és mtsai, 1993; Schultz, 2010). Voltammetriás módszereket alkalmaznak a DA felszabadulás gyors fázisos változásának mérésére, Roitman és mtsai, 2004 kimutatta, hogy a képzett állatokban a kondicionált ingerrel való érintkezés azt jelzi, hogy a kar megnyomásával szacharóz-leadást eredményezne a DA-tranziensek növekedése, azonban a szacharóz-megerősítő tényleges bemutatása nem volt. Hasonló megállapítást jelentett évek óta Nishino és mtsai., 1987, aki szabadon operáns rögzített arányú karot próbált meg a majmoknál, és megfigyelte, hogy a feltételezett ventrális tegmentális DA neuronok aktivitása nőtt a karnyomás közben a képzett állatokban, de ténylegesen csökkent az újraindítás során. Feltételezett élelmiszer-szállítás, valamint a táplálék eljuttatását előrejelző jelzések bemutatása, a gyorsabb fázisos jelátvitel mérése volt az volt, hogy az volt az akummetria a magban.Brown és mtsai., 2011). A DiChiara és munkatársai azt mutatták, hogy az új ízletes ételeknek való kitettség átmenetileg megnövelte az extracelluláris DA-t a sejtmagban, a mikrodialízissel mérve, de ez a válasz gyorsan megtörtént (pl. Bassareo és mtsai, 2002). Egy nemrégiben végzett mikrodialízispapír kimutatta, hogy a magas szénhidráttartalmú élelmiszer-erősítők bemutatása a korábban kitett patkányoknak nem okozott semmilyen változást az extracelluláris DA-ban az akumbens magban vagy héjában (Segovia et al., 2011). Ezzel ellentétben mind a rögzített arányú kar megnyomásának megszerzése, mind a karbantartása a DA kiadás növekedésével társult (Segovia et al., 2011). Hasonló mintázatot mutattunk ki, amikor a DA-hoz kapcsolódó jelátviteli jelzőket (c-Fos és DARPP-32) mértük (Segovia et al., 2012). Összességében ezek a tanulmányok nem támasztják alá azt az elképzelést, miszerint az élelmiszer-kiszerelés önmagában, beleértve az ízletes ételeket is, egyenletesen növeli az elszaporodó DA felszabadulást számos körülmény között.
Mindazonáltal jelentős bizonyítékok jelzik, hogy a DA-transzmisszió növekedése a természetes erősítőkkel, például élelmiszerrel, vagy a műszeres viselkedés teljesítményével kapcsolatos ingerek bemutatásával jár; ezt mikrodialízissel végzett vizsgálatokban is megfigyelték (\ tSokolowski és Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetria (Roitman és mtsai, 2004; Brown és mtsai., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) és az elektrofiziológiai felvételek a szabad operáns válaszadás során (Nishino és mtsai., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 arról számoltak be, hogy a gyors fázikus DA-felszabadulás feszültségméréssel mérve a nukleáris accumbensben egy olyan cue megjelenése során következett be, amely megerősítette a hozzáférhetőséget, valamint a gombnyomásra adott válasz, és hogy ennek a fázikus felszabadulásnak az akumbens neuronokra gyakorolt excitáló hatását a burst tüzelés inaktiválása okozta. a ventrális tegmentális DA neuronokban. Továbbá, az elektrofiziológiai kutatások jelentős része azonosította azokat a feltételeket, amelyek aktiválják a feltételezett ventrális tegmentális DA neuronokban a burst tüzelését, beleértve az elsődleges megerősítőhöz kapcsolódó ingerek bemutatását, valamint olyan feltételeket, amelyeknél magasabb a megerősítő értéke a \ t a korábbi tapasztalatok által generált elvárások (Schultz és mtsai, 1997). A későbbi megfigyelés arra a hipotézisre vezetett, hogy a DA neuron aktivitás az egyes tanulási modellek által leírt predikciós hibajelet jelentheti (pl. Rescorla és Wagner, 1972). Ez a feltételezett DA neuronok aktivitási formája formális elméleti alapot szolgáltatott a gyors fázisos DA jelzés bevonására a megerősítő tanulási modellekben (Schultz és mtsai, 1997; Bayer és Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Bár a jelen tanulmány elsődleges fókusza a dopaminerg manipulációknak a motiváció különböző aspektusaira gyakorolt hatására vonatkozik, célszerű figyelembe venni a gyors, fázisos és lassú fázis (azaz „tonikus”) jelzés fontosságát a zavaró körülmények hatásainak értelmezésére. DA átvitellel. A dopaminerg aktivitás különböző időtartamai nagyon különböző funkciókat szolgálhatnak, ezért egy adott manipuláció hatásai nagyban függhetnek attól, hogy megváltoztatja-e a gyors vagy lassú fázisaktivitást vagy a DA alapszintjét. A kutatók különböző farmakológiai vagy genetikai manipulációkat alkalmaztak a gyors phasic DA aktivitás differenciált befolyásolására a DA felszabadulásnál lassabb időskálákon (Zweifel et al., 2009; Parker és mtsai., 2010; Grieder és mtsai, 2012) és arról számoltak be, hogy ezek a manipulációk külön viselkedési hatást fejthetnek ki. Például, Grieder és mtsai, 2012 kimutatta, hogy a fázisos DA-aktivitással való szelektív interferencia megakadályozta a kondicionált hely-averziók kifejeződését a nikotin egyetlen akut dózisából való kivonáskor, de nem a krónikus nikotinból való kilépéstől. Ezzel ellentétben a D2 receptorok blokádja károsította a feltételezett elriasztást a krónikus, de nem akut megvonás során. Zweifel et al., 2009 arról számolt be, hogy az NMDA receptorok szelektív genetikai inaktiválása, amely megrepedt a VTA DA neuronok szétrobbanását, csökkentette a cue-függő étvágy-tanulás megszerzését, de nem zavarta az élelmiszer-megerősítéssel kapcsolatos munkát a progresszív arányú ütemterv szerint. Valójában számos DA-val kapcsolatos viselkedési funkció megmarad az olyan állatokban, ahol a gyors fázikus DA-aktivitás károsodott (Zweifel et al., 2009; Wall és mtsai, 2011; Parker és mtsai., 2010). Ezek a megfigyelések hatással vannak a gyors fázisaktivitásból származó vizsgálatokból származó információk integrálására azokra, amelyek a DA antagonizmus vagy a kimerülés hatásaira összpontosítanak. Először is azt sugallják, hogy óvatosnak kell lennünk az elektrofiziológia vagy a voltammetria tanulmányaiban keletkezett fogalmak általánosításakor (pl. A DA felszabadulás „tanítási jelként”) a viselkedési funkciókhoz, amelyek a kábítószerek vagy a DA kimerülése során károsodnak a DA átvitel megszakítása. Továbbá azt jelzik, hogy a mesolimbikus DA neuronok gyors fázisos aktivitásának vizsgálata feltárhatja azokat a körülményeket, amelyek gyorsan növelik vagy csökkentik a DA-aktivitást, vagy diszkrét DA-jelet adnak, de nem szigorúan tájékoztatnak minket arról, hogy a DA-átvitel több funkcióval rendelkezik többszörösen időkorlátok vagy azok, amelyeket a DA-átvitel megszakadása okoz.
A mezolimbikus és a neostriatális mechanizmusok bevonása az étvágyas instrumentális tanulásba
Bár a motivációt olyan fogalmakban definiálhatjuk, amelyek különböznek a többi konstrukciótól, fel kell ismerni, hogy a viselkedési jellemzők vagy a motiváció neurális alapjainak teljes megvitatásakor figyelembe kell venni a kapcsolódó funkciókat is. Az agy nem rendelkezik doboz- és nyíl diagramokkal, illetve demarkációkkal, amelyek jól elkülönítik az alapvető pszichológiai funkciókat diszkrét, nem átfedő neurális rendszerekhez. Ezért fontos megérteni a motivációs folyamatok és más funkciók, például a homeosztázis, az allosztázis, az érzelem, a megismerés, a tanulás, a megerősítés, az érzés és a motorfunkció közötti kapcsolatot.Salamone, 2010). Például, Panksepp, 2011 hangsúlyozta, hogy az érzelmi hálózatok az agyban bonyolultan összefonódnak az olyan folyamatokban, mint a keresés, a düh vagy a pánik. Emellett a kereső / műszeres viselkedést nem csak az ingerek érzelmi vagy motivációs tulajdonságai befolyásolják, hanem természetesen a tanulási folyamatokat is. Az állatok megtanulnak olyan konkrét instrumentális válaszokat vállalni, amelyek bizonyos erősítő eredményekkel járnak. Az instrumentális kondicionálás asszociatív struktúrájának kritikus részeként az élőlényeknek meg kell tanulniuk, hogy melyik cselekvések milyen ingerekhez vezetnek (azaz akcióeredményes szövetségekhez). Így a motivációs funkciók összefonódnak a motoros, kognitív, érzelmi és egyéb funkciókkal (Mogenson és mtsai, 1980). Bár a jelen felülvizsgálat a mesolimbikus DA-nak a természetes erõsítõk motivációjára való bevonására összpontosít, célszerû, hogy röviden megvitassuk a mesolimbikus DA feltételezett részvételét az instrumentális tanulásban.
Elképzelhető, hogy viszonylag egyszerű lenne bizonyítani, hogy a nukleáris accumbens DA közvetíti a megerősítő tanulást, vagy kritikusan részt vesz a szinaptikus plaszticitási folyamatokban, amelyek az operáns válasz és a megerősítő (azaz a cselekvési eredmény társítások) szállításához kapcsolódnak. Ez a kutatási terület azonban olyan nehéz és bonyolult értelmezhető, mint a fentiekben áttekintett motivációs kutatás. Például, Smith-Roe és Kelley, 2000 kimutatta, hogy a DA D egyidejű blokádja1 és az NMDA receptorok a magmagok magjában megakadályozták a műszeres kar megnyomásának megszerzését. Emellett a memóriakonszolidációt befolyásoló hozzászóláskezelési manipulációk is befolyásolták a műszeres kar megnyomását (Hernandez és mtsai., 2002). Mindazonáltal a nukleáris accumbens és az instrumentális tanulás irodalmának \ t Yin és mtsai, 2008 arra a következtetésre jutott, hogy „az accumbens nem szükséges és nem elegendő az instrumentális tanuláshoz”. Belin és mtsai, 2009 megjegyezte, hogy a nucleus accumbens mag elváltozása és gyógyszeres manipulációja befolyásolhatja a természetes ingerek által megerősített hangszeres viselkedés elsajátítását, de kijelentette, hogy az accumbenek és más agyi struktúrák „pontos pszichológiai hozzájárulása” továbbra sem tisztázott. Bár számos tanulmány kimutatja, hogy a sejttest elváltozásai, a DA antagonistái vagy a DA kimerülése befolyásolhatja a tanulással kapcsolatos eredményeket olyan eljárásokban, mint a helypreferencia, a kar megnyomásának megszerzése vagy más eljárások, ez önmagában nem bizonyítja, hogy a nucleus accumbens neuronok vagy a mezolimbikus DA átvitel elengedhetetlen az instrumentális tanulás alapjául szolgáló egyesületek számára (Yin és mtsai, 2008). A műszeres tanuláshoz kapcsolódó specifikus hatásokat a reinforcer leértékelődésének vagy a kontingencia-degradáció hatásainak értékelésével lehet kimutatni, amelyek gyakran nem végeznek farmakológiai vagy sérülési vizsgálatokat. Ezt szem előtt tartva, fontos megjegyezni, hogy a sejtek sejtmagvázai vagy magjai nem befolyásolják a kontingencia degradációját (Corbit et al., 2001). Lex és Hauber, 2010 megállapították, hogy a nukleáris accumbens DA depletációjú patkányok még mindig érzékenyek voltak a visszaesés leértékelésére, és azt javasolják, hogy az accumbens mag DA-t ezért nem lehet döntő az akció kimenetelű szövetségek kódolásához. Annak ellenére, hogy nem egyértelmű, hogy a DA-ok kritikusak-e a válasz és a megerősítő közötti összefüggések szempontjából, jelentős bizonyíték arra utal, hogy a nukleáris accumbens DA fontos a Pavloviánus megközelítéshez, és Pavlovian az instrumentális transzferhez (Parkinson és mtsai., 2002; Wyvell és Berridge, 2000; Dalley és mtsai, 2005; Lex és Hauber, 2008, Lex és Hauber, 2010; Yin és mtsai, 2008). Az ilyen hatások olyan mechanizmusokat biztosíthatnak, amelyek révén a feltételes ingerek aktiváló hatást fejthetnek ki az instrumentális válaszadás során (Robbins és Everitt, 2007; Salamone és mtsai., 2007), amint azt a fentiekben tárgyaltuk. A kondicionált ingerek aktiváló vagy felkeltő hatásai lehetnek a már megszerzett instrumentális válaszok erősítésében, de a válaszadás és a viselkedés változékonyságának növelésével is elősegíthetik a megszerzés elősegítését, ezáltal lehetőséget adva arra, hogy több lehetőséget kapjunk a válasz megerősítésére. Egy nemrégiben megjelent tanulmány kimutatta, hogy a ventrális tegmentális DA neuronok optogenetikus stimulációja önmagában nem biztosít pozitív pozitív megerősítést, és nem befolyásolta a táplálékfelvételt, de erősítette az élelmiszer-megerősített kar megjelenését az aktív kar megnyomásával a megszerzés és a javítás során előzőleg kioltott hangszeres válaszok kimenete (Adamantidis és mtsai, 2011).
Érdekes, bár a DA D kiütése1 a receptorok elfojtották a Pavlovian megközelítés viselkedésének megszerzését, az NMDA receptorok kiütése, amely az élelmiszerhez kapcsolódó jelek bemutatásával előidézett gyors phasic DA felszabadulás 3-szeres csökkenését eredményezte, nem késleltette a Pavlovian megközelítés viselkedését (Parker és mtsai., 2010). Ez azt jelzi, hogy a gyors fázisos DA felszabadulás és a tanulás közötti kapcsolat bizonytalan marad. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a gyors, fázisos DA jelátvitelt befolyásoló manipulációk hatásait olyan eljárásokkal, amelyek közvetlenül értékelik a megerősítő tanulást (azaz a devalválódás és a kontingencia degradációjának megerősítését). Ezenkívül tovább kell értékelni azokat a genetikai és farmakológiai módszereket, amelyek a gyors, fázisos DA-aktivitás elnyomásához vezetnek a viselkedésük aktiválásával és a motiváció erőfeszítéssel kapcsolatos szempontjaival kapcsolatban.
A mezolimbikus DA bevonása az averzív motivációba és a tanulásba: a DA rendszerek dinamikus aktivitása
A DA-irodalom néhány cikkének átfogó áttekintése azt a benyomást keltheti, hogy a mesolimbikus DA szelektíven részt vesz a hedonikus folyamatokban, az étvágy motivációjában és a megerősítéssel kapcsolatos tanulásban, a tanulás és a motiváció félelmetes aspektusainak kizárásával. Az ilyen nézet azonban ellentétes lenne az irodalommal. Amint a fentiekben leírtuk, jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy az accumbens DA átvitele nem közvetíti közvetlenül a hedonikus reakciókat az ingerekre. Ezenkívül nagyon nagy irodalom is mutatja, hogy a mesolimbikus DA részt vesz az averzív motivációban, és befolyásolhatja a viselkedést az averzív tanulási eljárásokban. Számos különböző averzív körülmény (pl. Sokk, farokcsípő, visszafogott stressz, averzív kondicionált ingerek, averzív gyógyszerek, társadalmi vereség) növelheti a DA felszabadulását, mikrolízis módszerekkel mérve (McCullough és mtsai., 1993; Salamone és mtsai., 1994; Tidey és Miczek, 1996; Fiatal, 2004). Sok éven át úgy gondolták, hogy a ventrális tegmentális DA-neuronok aktivitását nem növelte az averzív ingerek; a közelmúltbeli vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a feltételezett vagy azonosított DA neuronok elektrofiziológiai aktivitása fokozódó vagy stresszes körülmények között növekszik (Anstrom és Woodward, 2005; Brischoux és mtsai., 2009; Matsumoto és Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin és mtsai, 2010; Schultz, 2010; Lammel és mtsai., 2011). Habár Roitman és mtsai, 2008 beszámoltak arról, hogy egy averzív ízserkentő (kinin) csökkentette a DA-tranzienseket a \ t Anstrom et al., 2009 megfigyelte, hogy a társadalmi vereség stressz mellett az elektrofiziológia és a voltammetria mérésével a gyors fázikus DA-aktivitás növekedése következett be. A bizonytalanság továbbra is azon van, hogy vannak-e különálló DA-neuronok, amelyek eltérően reagálnak az étvágyas és averzív ingerekre, és hogy a neuronok milyen arányban reagálnak mindegyikre, de úgy tűnik, kevés a kétség, hogy a mesolimbikus DA-aktivitás legalább néhány elrettentő feltételekkel javítható, és ezért nem kifejezetten kötődik a hedoniumhoz vagy a pozitív megerősítéshez.
Számos évtizede visszatekintő bizonyíték (Salamone és mtsai., 1994), és folytatja a legújabb irodalmat (Faure és mtsai, 2008; Zweifel et al., 2011) azt mutatja, hogy a DA-átvitel zavarása károsíthatja az averzíven motivált viselkedés megszerzését vagy teljesítését. Valójában sok éven át a DA-antagonisták az antipszichotikus aktivitás preklinikai szűrésén mentek keresztül, részben annak következtében, hogy képesek voltak tompítani az elkerülő viselkedést (Salamone és mtsai., 1994). Accumbens DA kiürülések rontják a lengéscsillapító kart (McCullough és mtsai., 1993). A DA-antagonisták szisztémás vagy intra-accumbens injekciói szintén megzavarják a helymegtérülést és az ízérzést (Acquas és Di Chiara, 1994; Fenu és mtsai., 2001), valamint a félelem kondicionálása (Inoue és mtsai, 2000; Pezze és Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 arról számolt be, hogy az NMDA receptorok kiütése, amely csökkenti a gyors fázisú DA felszabadulást, károsította a cue-függő félelem kondicionálásának megszerzését.
A humán tanulmányok is kimutatták a ventrális striatum szerepét az averzív motiváció és a tanulás szempontjából. A poszt-traumás stressz-rendellenességgel rendelkező háborús veteránok fokozott véráramlást mutattak a ventrális striatum / nucleus accumbensben az averzív ingerek (azaz a harci hangok) bemutatására; Liberzon és mtsai., 1999). Az emberi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az fMRI-vel mért ventrális striatális BOLD válaszok az előrejelzési hibák hatására növekednek, függetlenül attól, hogy az inger jutalmazó vagy averzív eseményeket jósolt-e (Jensen és mtsai, 2007), és hogy a DA antagonista haloperidol blokkolta az averzív predikciós hibákat (Menon és mtsai., 2007). Baliki és mtsai, 2010 számoltak be arról, hogy normális egyéneknél a fázisos BOLD válaszok mind a fájdalmas termikus inger megjelenésére, mind pedig ellensúlyozására fordultak elő. Delgado et al., 2011 kimutatta, hogy a ventrális striatalis BOLD válaszok fokozódtak az elsődleges averzív ingerre (sokkra) gyakorolt averzív kondicionálás, valamint a monetáris veszteség során. Egy PET vizsgálat, amely az in vivo racloprid elmozdulásának mérését eredményezte az emberek DA-felszabadulásának értékelésére, arról számolt be, hogy a pszichoszociális stressznek való kitettség növelte az extracelluláris DA markereit a ventrális striatumban oly módon, amely korrelált a megnövekedett kortizol-felszabadulással (Pruessner et al., 2004). Így a humán képalkotó vizsgálatok azt is mutatják, hogy a ventrális striatum és annak mezolimbikus DA-beidegzése érzékeny az enyhe és az étvágyú ingerekre.
Összefoglalás és következtetések
Összefoglalva: a DA-ról, mint a „hedonia” közvetítőjéről szóló hagyományos elképzelések, valamint a DA-átvitel és a „jutalom” (és a „jutalom” és a „hedonia”) egyenlőségének tendenciája átengedi a dopaminerg szerepvállalás hangsúlyozását a motiváció bizonyos aspektusaiban és a tanulással kapcsolatos folyamatok (2. ábra), ideértve a viselkedés aktiválását, az erőfeszítések megterhelését, a jelzéssel indított megközelítést, az események előrejelzését és a pavlovi folyamatokat. A DA-átvitel a nucleus accumbens-ben nem gyakorol erőteljes hatást az ízekre adott hedonikus reaktivitásra, és úgy tűnik, hogy nem közvetíti az elsődleges étkezési motivációt vagy étvágyat (Berridge és Robinson, 1998; Salamone és Correa, 2002; Kelley és mtsai, 2005; Barbano és mtsai., 2009). Továbbá, bár a dopaminerg manipulációk befolyásolhatják a tanulási feladatokra képzett állatok viselkedési kimenetelét, nincs erős bizonyíték arra, hogy a DA-ok kritikusak az instrumentális tanulás sajátos aspektusa szempontjából, amely magában foglalja az instrumentális cselekvés és a megerősítő eredmény közötti kapcsolatot (Yin és mtsai, 2008). Mindazonáltal az accumbens DA nyilvánvalóan fontos az étvágygerjesztő és az elrettentő motiváció szempontjából.Salamone és mtsai., 2007; Cabib és Puglisi-Allegra, 2012) és részt vesz a tanulási folyamatokban, legalábbis részben olyan folyamatok útján, amelyek Pavloviai megközelítést és Pavlovian-t az instrumentális átadáshoz kötik (Yin és mtsai, 2008; Belin és mtsai, 2009). Az accumbens DA-átvitele zavarja a Pavlovian-megközelítési válaszok megszerzését, amelyeket a táplálék eljuttatását előidéző, és az averzív ingereket előidéző jelek által kiváltott elkerülési válaszok károsítják. Az Accumbens DA kimerülése vagy az antagonizmus csökkenti a kondicionált ingerek aktiváló hatásait, és az állatok nagyon érzékenyek a munkahelyi eszközökkel kapcsolatos válaszköltségekre (pl. Az arányarányok aránya nagy arányú követelményekkel, barlangmászás; Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2012; Barbano és mtsai., 2009). Így a nucleus accumbens DA egyértelműen részt vesz a motiváció és a célorientált cselekvések szabályozásában, de meglehetősen specifikus és összetett módon, amelyet nem az egyszerű „jutalom” szó közvetít. Egyes instrumentális feladatok beilleszkednek a mezolimbikus DA által alárendelt funkciókba (pl. A motiváció aktivációs aspektusai, az erőfeszítések), és így a mezolimbikus DA károsodása könnyen befolyásolja ezeknek a feladatoknak a teljesítését, miközben reagál más pozitívan megerősített feladatokra vagy az elsődleges táplálék mérésére. motiváció, sértetlenek maradnak.
Az elmúlt években az a kép alakult ki, hogy a neostriatum (azaz a dorsalis striatum) és DA beidegződése egyértelműbb összefüggésben van az instrumentális asszociációk feldolgozásával, mint a nucleus accumbens (Yin és mtsai, 2008). A dorsomedialis neostriatum sérüléseinek következtében az állatok érzéketlenek voltak mind az újbóli leértékelésre, mind a vészhelyzeti degradációra (Yin és mtsai, 2005). Kimutatták, hogy a dorsolaterális striatumban a sejttestek és a DA-károsodások is károsítják a szokásos kialakulástYin és mtsai, 2004; Faure és mtsai, 2005). A neostriatum bevonása a szokásképződésbe a bazális ganglionok feltételezett szerepével függ össze az akciószekvenciák kialakulásának előmozdításában vagy a műszeres viselkedés összetevőinek „darabolásában” (Graybiel, 1998; Matsumoto és mtsai., 1999). Azt az elképzelést, hogy átmenet van az instrumentális válasz ventralis striatális szabályozásától a szokás kialakulását szabályozó neostriatalis mechanizmusokig, széles körben alkalmazták a kábítószer-függőség számos jellemzőjének magyarázatára (lásd: Belin és mtsai, 2009), és fontos a természetes erősítők hatásainak megértése szempontjából is (Segovia et al., 2012). Ebben az összefüggésben azonban hasznos hangsúlyozni, hogy a nukleáris accumbens DA részvétele a műszeres tanulás vagy a teljesítmény szempontjából, vagy a neostriatális DA bevonása az akció-kimeneti összefüggések vagy szokások kialakulásának szabályozásába nem jelenti azt, hogy ezek a hatásokat a természetes erősítők, például az élelmiszer elsődleges motivációjával vagy étvágyával kapcsolatos intézkedések közvetítik. Például, Smith-Roe és Kelley, 2000 kimutatta, hogy a D együttes injekciója1 Az antagonisták és az NMDA antagonisták olyan adagokban, amelyek csökkentették az élelmiszer-megerősített karnyomást, nem befolyásolták a táplálékfelvételt, és ezt az eredményt úgy értelmezték, hogy ez a manipuláció általános motivációs hatásának hiányát mutatja. Továbbá, a DA-transzmissziónak a dorsolaterális neostriatumban való interferenciája károsította a szokásképződést, de a célirányos (azaz motivált módon) reagálást nem érinti (Faure és mtsai, 2005). Így a neostriatalis DA részvétele a szokások kialakításában nem nyújt bizonyítékot az elsődleges étkezési motiváció vagy étvágy dopaminerg közvetítésére. Valójában az ételbevitelt leginkább a ventrolaterális neostriatum DA-kimerülései befolyásolják, és ezek a károsodások motoros diszfunkciókhoz kapcsolódnak, amelyek befolyásolják az etetési sebességet és az előmellék használatát az etetés során, és párhuzamosan fordulnak elő a parkinsoni nyugalmi jellemzőkkel rendelkező orális remegés kiváltásával. remegés (Jicha és Salamone, 1991; Salamone és mtsai., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Bár ez nem a hedonia, vagy az elsődleges táplálék-motiváció és étvágy egyszerű jelzője, a DA a nucleus accumbens-ben úgy tűnik, hogy szabályozza az ezen a magon áthaladó több információs csatornát, és így részt vesz a motiváció szempontjaival kapcsolatos különféle viselkedési folyamatokban. Évtizedek óta a kutatók azt sugallják, hogy a bazális ganglion struktúrák a szenzomotoros működés szabályozóiként működnek, ami nem azt jelenti, hogy a bazális ganglionokba történő beavatkozás egyszerű bénulást vagy mozgásképtelenséget eredményez, hanem ehelyett arra az elképzelésre utalnak, hogy ezek a struktúrák, beleértve az accumbeneket is az érzékszervi input viselkedési kimenetre gyakorolt hatásának kapuzásában (azaz a küszöbértékben). Hasonlóképpen, Mogenson és mtsai, 1980 és munkatársai évekkel ezelőtt azt javasolták, hogy a nucleus accumbens „limbikus-motoros” interfészként működik, kapcsolatot teremtve az érzelemben és a kognícióban részt vevő limbikus területek és a viselkedési kimenetet szabályozó idegi áramkörök között. Számos forrásból származó jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a nucleus accumbens kapuként, szűrőként vagy erősítőként működik az információk különböző agykérgi vagy limbikus területekről az agy különböző motoros területeire (pl. Roesch et al., 2009). Az elektrofiziológiai és voltammetriás vizsgálatok azt mutatják, hogy a nucleus accumbens a DA által modulált feladatspecifikus neuronok együttesekbe és mikrociklusokba szerveződik.O'Donnell, 2003; Carelli és Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 arról számolt be, hogy a nukleáris accumbens neuronok integrálják a várható hozam értékére vonatkozó információkat a döntéshozatal során előforduló motor kimenet (vagyis a válaszsebesség vagy a választás) jellemzőivel. A DA kiadás küszöbértéket állapíthat meg az értékes költségkiadások számára, és bizonyos körülmények között az erőforrások kiaknázására szolgáló opportunista hajtást jelenthet (Fields et al., 2007; Gan és mtsai., 2010; Beeler és mtsai, 2012). Ez a javaslat összhangban van az accumbens DA javasolt részvételével az instrumentális viselkedés viselkedési közgazdaságtanában, különösen a költség-haszon döntéshozatal tekintetében (Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2009).
Mint fentebb említettük, az organizmusokat tipikusan az elsődleges motivációs ingerektől vagy céloktól az akadályok vagy korlátozások választják el. Egy másik módja ennek az, hogy a motivált viselkedés folyamata megköveteli, hogy a mikroorganizmusok leküzdjék a „pszichológiai távolságot” maguk és a motivációs szempontból releváns ingerek között. A pszichológiai távolság fogalma egy régi ötlet a pszichológiában (pl. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman és Forster, 2008) és számos különböző elméleti konnotációt vállalt a pszichológia különböző területein (pl. kísérleti, társadalmi, személyiség stb.). A jelen kontextusban egyszerűen csak általános utalásként szolgál arra az elképzelésre, hogy az objektumok vagy események gyakran nem közvetlenül jelen vannak vagy tapasztaltak, ezért az organizmusok több dimenzióban vannak elválasztva (pl. Fizikai távolság, idő, valószínűség, instrumentális követelmények). ezek az objektumok vagy események. Különböző módon a mesolimbikus DA hídként szolgál, amely lehetővé teszi az állatok számára, hogy átmásolják a pszichológiai távolságot, amely elválasztja őket a célobjektumoktól vagy eseményektől. Több nyomozó ezt különbözőképpen fogalmazta meg, vagy hangsúlyozta a folyamat különböző aspektusait (Everitt és Robbins, 2005; Kelley és mtsai, 2005; Salamone és mtsai., 2005, Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2009; Phillips és mtsai., 2007; Nicola, 2010; Lex és Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler és mtsai, 2012; lásd a 2. ábrát), de sok olyan funkció, amelyben az accumbens DA szerepet játszik, beleértve a viselkedéses aktiválást, az erőfeszítéseket az instrumentális viselkedés során, Pavlovian az instrumentális transzferre, reagálás a feltételes ingerekre, az esemény előrejelzése, a rugalmas megközelítési viselkedés, a keresés és az energia A kiadások és a szabályozás mind fontosak ahhoz, hogy megkönnyítsék az állatok képességét az akadályok leküzdésére és bizonyos értelemben a pszichológiai távolság meghaladására. Összességében elmondható, hogy a nucleus accumbens DA fontos az aktív instrumentális válaszok végrehajtásához, amelyeket kondicionált ingerek váltanak ki vagy tartanak fenn (Salamone, 1992) az erőfeszítések fenntartása az időbeli reagálás során, elsődleges megerősítés hiányában (Salamone és mtsai., 2001; Salamone és Correa, 2002), valamint a viselkedési erőforrások elosztásának szabályozása a költség-haszon elemzések alapján megerősítésre kiválasztott instrumentális válaszok korlátozásainak meghatározásával (Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2012; Hernandez és mtsai., 2010).
Transzlációs és klinikai hatások
A fentiekben ismertetett állatkísérletekkel párhuzamosan az emberekkel végzett kísérleti és klinikai vizsgálatok elkezdték megismerni a ventrális és a dorsalis striatális DA néhány motivációs funkcióját, és potenciális klinikai jelentőségükre mutatnak. Az emberekkel kapcsolatos, a képalkotást és a farmakológiai módszereket alkalmazó új kutatások olyan eredményeket hoztak létre, amelyek összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a striatális rendszerek általában, és különösen a DA a műszeres viselkedés, a megerősítés előrejelzése, a viselkedési aktiválás és az erőfeszítések vonatkozásában vesznek részt. kapcsolódó folyamatok. Knutson és mtsai., 2001 számoltak be arról, hogy az accumbens fMRI aktiválása nyilvánvaló volt a szerencsejátékot végző embereknél, de a megnövekedett aktivitás inkább a jutalom előrejelzésével vagy előrejelzésével volt összefüggésben, mint a monetáris jutalom tényleges bemutatásával. O'Doherty és mtsai., 2002 megfigyelte, hogy a glükóz-leadás előrejelzése fokozott fMRI-aktivációval járult hozzá a középső és striatális DA-területeken, de ezek a területek nem reagáltak a glükóz-leadásra. A közelmúltbeli képalkotó vizsgálatok költség / haszon döntéshozatalban ventrális striatumot érintettek (Croxson és mtsai., 2009; Botvinick és mtsai., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway és mtsai, 2012 megállapította, hogy az emberi erőfeszítésekben az egyéni különbségek a striatális DA-transzmisszió képalkotó markereivel társultak. Továbbá, Wardle és mtsai., 2011 kimutatta, hogy az amfetamin fokozta az emberek hajlandóságát a jutalom megszerzésére irányuló erőfeszítésekre, különösen akkor, ha a jutalom valószínűsége alacsony volt, de nem változtatta meg a jutalom nagyságának az erőfeszítésekre való hajlandóságra gyakorolt hatását. Egy nemrégiben készült képalkotási cikk azt mutatta, hogy az L-DOPA olyan adagjai, amelyek fokozták az apetitívan motivált cselekvések sztriatális reprezentációját, nem befolyásolták a megerősítés értékének neurális megjelenítését (Guitart-Masip és mtsai, 2012). Egy másik közelmúltbeli jelentés a katekolamin manipulációk azon képességét írta le, hogy az emberben a motiváció és az érzelem különböző aspektusai között szétváljon (Venugopalan et al., 2011). Ebben a vizsgálatban a cigaretta-dohányzáshoz való hozzáférést alkalmazták, és a kutatók a DA-transzmissziót manipulálták, ha átmenetileg gátolták a katekolamin-szintézist fenilalanin / tirozin-kimerüléssel. A katekolamin szintézis gátlása nem tompított önmagában bejelentett vágyat cigarettára, vagy dohányzással indukált hedonikus válaszokat. Mindazonáltal csökkentette a cigaretta megerősítésének progresszív arányú töréspontjait, jelezve, hogy a csökkent DA szintézisű emberek csökkent cigarettára való hajlandóságot mutatnak. Továbbá, a képalkotó kutatások kimutatták, hogy az emberi magszemcsék / ventrális striatum nemcsak az étvágyra reagál, hanem a stresszre, az elszenvedésre és a hiperarousálisra / ingerlékenységre is reagál.Liberzon és mtsai., 1999; Pavic et al., 2003; Phan és mtsai., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita és mtsai., 2009; Delgado et al., 2011). Összefoglalva, ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy sok hasonlóság áll fenn az állati modellek és az emberi kutatásból származó eredmények között, a mesostriatális DA rendszerek motivációs funkcióinak számos vonatkozásában.
Mivel a DA-ra vonatkozó fogalmak tovább fejlődnek, a DA viselkedési funkcióinak kutatásai mélyrehatóan befolyásolják a depresszió, a skizofrénia, az anyaggal való visszaélés és más rendellenességek esetében megfigyelhető motivációs zavarok klinikai vizsgálatát. Emberben a viselkedési aktivációs folyamatok kóros aspektusai jelentős klinikai jelentőséggel bírnak. A depresszió gyakori tünetei a fáradtság, apátia, anergia (vagyis az önmagukban jelentett energiahiány) és a pszichomotoros retardáció.Marin és mtsai., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone és mtsai., 2006), és hasonló motivációs tünetek is jelen lehetnek más pszichiátriai vagy neurológiai rendellenességekben, mint például a skizofrénia (pl.Volkow és mtsai, 2001), Parkinsonizmus (Friedman és mtsai., 2007; Shore és mtsai, 2011), sclerosis multiplex (Lapierre és Hum, 2007), valamint a fertőző vagy gyulladásos betegség (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Mind az állati, mind az emberi vizsgálatokból származó jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a mesolimbikus és striatális DA részt vesz a motiváció ilyen kóros aspektusaiban (Schmidt és mtsai., 2001; Volkow és mtsai, 2001; Salamone és mtsai., 2006, Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai., 2012; Miller, 2009; Treadway és Zald, 2011). A mentális egészség kutatásában a közelmúltbeli trend a hagyományos diagnosztikai kategóriák hangsúlyozásának csökkentése volt, és inkább a specifikus kóros tüneteket közvetítő neurális áramkörökre összpontosít (pl. Morris és Cuthbert, 2012). Lehetséges, hogy a DA motivációs funkcióinak folyamatos kutatása rávilágít a pszichopatológia néhány motivációs tünetének alapjául szolgáló idegi körre, és elősegíti új tünetek kezelését, amelyek több rendellenesség esetén is hasznosak.
;
