A dopamin D2-receptorhoz való kötődés megváltozása a pszichoterápia utáni tünetek csökkenéséhez társul a szociális szorongásos zavarban (2012)

Idézet: Átültető pszichiátria (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ és N Lindefors¹

¹Klinikai idegtudományi Osztály, Pszichiátriai Osztály, Karolinska Intézet, Stockholm, Svédország
²Klinikai idegtudományi Osztály, Osher Integratív Orvostudományi Központ és Pszichológiai Osztály, Karolinska Intézet, Stockholm, Svédország
³Molekuláris képalkotó központ, Nemzeti Radiológiai Tudományos Intézet, Chiba, Japán

Levelezés: Dr. Cervenka, klinikai idegtudományi osztály, Pszichiátriai osztály, Karolinska Intézet, Karolinska Egyetemi Kórház Solna, R5 épület, 171 76 Stockholm, Svédország. Email: [e-mail védett]

19. március 2012-én kapott; Elfogadva 10. április 2012

Absztrakt

A dopamin-rendszernek javasolt szerepe van a szociális szorongásos zavarokban (SAD), részben a molekuláris képalkotó vizsgálatok alapján, amelyek a striatális dopaminerg markerek csökkent szintjét mutatják a betegekben a kontroll alanyokhoz képest. A dopamin-rendszert azonban nem vizsgálták frontális és limbikus agyi régiókban, amelyek a SAD patofiziológiájában központi szerepet játszanak. A jelen tanulmányban feltételeztük, hogy a pozitron emissziós tomográfiával (PET) mért extrastriatális dopamin D2-receptor (D2-R) szintek a kognitív viselkedésterápia (CBT) után jelzik a tünetek csökkenését. Kilenc SAD beteget vizsgáltunk nagyfelbontású PET és a nagy affinitású D2-R antagonista radioligandum alkalmazásával [¹¹C]FLB 457, a CBT 15 hetei előtt és után. A tünetek szintjét a Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) szorongási alskálájával értékeltük_ANX). A kezelés utáni kezelés során statisztikailag szignifikánsan csökkent a szociális szorongás tünetei (P<0.005). A kovariancia ismételt mértékének elemzése, az időre és időre gyakorolt jelentős hatások × LSAS_ANX a D2-R-kötési potenciál változása (BP_ND) (P<0.05). Egy ezt követő régiónkénti elemzés során a D2-R BP változásának negatív összefüggései vannak_ND és LSAS_ANX a mediális prefrontális kéreg és a hippocampus változása (P Ez az első tanulmány, amely a pszichológiai kezelés és agyi neurotranszmisszió jelzője közötti közvetlen összefüggésről számol be. Az egyénen belüli összehasonlító konstrukció alkalmazásával a vizsgálat támogatja a dopamin rendszer szerepét a kortikális és limbikus agyrégiókban az SAD patofiziológiájában.

Bevezetés

A dopamin rendszer részt vesz a társadalmi viselkedésben, a tanulásban és az érzelmi szabályozásban, amely a társadalmi szorongásos zavar (SAD) patofiziológiájában szerepet játszik. A molekuláris képalkotó vizsgálatok előzetes támogatást nyújtottak ennek a hipotézisnek, és a striatális dopaminerg markerek csökkentett szintjét mutatják mind a pre-, mind a posztszinaptikusan a betegekben a kontroll alanyokhoz képest.^{1, 2, 3} Ugyanakkor negatív eredményeket is jelentettek.⁴ Ennek az ellentmondásnak az egyik lehetséges magyarázata lehet, hogy az eddig elvégzett vizsgálatok egyike sem vizsgálta a dopamin rendszert limbikus vagy prefrontális agyrégiókban, amelyek bizonyítottan részt vesznek az SAD-ban az agyaktiválási vizsgálatok alapján (a vizsgálathoz lásd a ref. 5). Ez részben a módszertani korlátok miatt következett be, mivel az első generációs D2-receptor (D2-R) pozitron emissziós tomográfia (PET) radioligandái, mint a [¹¹A C] racloprid elégtelen affinitást mutat a kis sűrűségű extrastriatális agyterületek mérésére.

A PET-vizsgálatok során az egészséges kontroll személyeknél a dopaminerg markerek szintjeiben jelentős egyéni variabilitás mutatkozott.⁶ Ez hátrányt jelent azokban a vizsgálatokban, ahol a betegeket és a kontroll alanyokat hasonlítják össze, mivel a kis különbségek kimutatásához nagy mintaméretek szükségesek. Továbbá a biomarker-szintek csoportbeli különbségei nem igazolják közvetlenül a betegség tüneteihez kapcsolódó okozati összefüggéseket. Ebből a szempontból erőteljesebb stratégiának tekinthető egy kísérleti tervezés, ahol a biológiai marker a betegség állapotának változásának függvényében figyelhető meg. A pszichiátria területén a pszichoterápia hatékony formáinak kifejlesztése egyedülálló lehetőséget kínál a tünetek javítására az agyi biokémia közvetlen befolyásolása nélkül. Az SAD esetében a kognitív viselkedési terápia (CBT) a betegek 75% -áig klinikai javulást eredményez.^{7, 8}

Bár számos tanulmány vizsgálta a pszichoterápia hatását az agy aktiválására, amit PET és funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alkalmazásával értékeltek, a neurotranszmisszió változásairól szóló jelentések szűkösek. A depresszióban szenvedő betegek alcsoportjában kimutatták, hogy a 12 hónapos pszichodinamikai terápia után a szerbinális transzporterhez való kötődés fokozódik. A dopamin transzporter szintjeiben nem volt változás.⁹ Egy későbbi PET-et és [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a-represszor-kötődés kimutathatóan nőtt a súlyos depressziós betegségben szenvedő betegeknél rövid pszichodinamikai pszichoterápia után.¹⁰ Mindazonáltal e vizsgálatok egyikében sem mutatható ki összefüggés a biomarker szintek és a tünetek javulása között. Végül, egy újabb, depresszióban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a pszichodinamikai pszichoterápia hatása nem volt kimutatható a diatamin D2-R kötődésére a striatumban.¹¹ Eddig egyetlen vizsgálat sem vizsgálta a CBT hatását az agy neurotranszmissziójára. Mivel a CBT intenzív kezelés, amely a szorongásos ingerek ismételt expozíciójára helyezi a hangsúlyt a szorongás szintjének csökkentése érdekében (például lásd ref. 12), a pszichoterápia ilyen formája ígéretesebb hely lehetne a neurobiológiai korrelációknak a tünetek változásával való kimutatására.

A jelen vizsgálatban az elsődleges cél az volt, hogy vizsgáljuk meg a dopamin rendszer szerepét az SAD-ban egy egyénközi összehasonlító konstrukció alkalmazásával, a CBT utáni tünetszint-változás és a dopamin D2-R kötődés változása közötti kapcsolat vizsgálata. Azt jósoltuk, hogy a megnövekedett kötési potenciál (BP)_ND) kifejezetten a szociális helyzetekben a csökkent szorongási szintekkel járna. A vizsgálatot nagy affinitású D2-R antagonista radioligandummal végeztük [¹¹C] FLB 457,¹³ amely lehetővé teszi a SAD számára különösen érdekes extrasztriatális agyterületek mérését, és a nagy felbontású kutatási tomográf PET rendszerrel végzett vizsgálatokat a fokozott anatómiai pontosság érdekében.¹⁴

Anyagok és metódusok

Tantárgyak

Kilenc, SAD-val rendelkező beteg vett részt az interneten és a csoportterápiában alkalmazott CBT-t összehasonlító vizsgálatból, amelynek eredményeit máshol jelentették be.¹⁵ A kezelési vizsgálat részeként az összes alanyot egy magas rangú pszichiáter interjút készített, és úgy találták, hogy teljesítik a DSM IV kritériumokat az SAD-ra vonatkozóan.¹⁶ a strukturált klinikai interjú segítségével a DSM-IV I. tengely rendellenességeihez. A Comorbiditást, beleértve a kábítószer-függőséget és a visszaélést, a Mini-International Neuropsychiatric Interview segítségével értékeltük.¹⁷ A PET-vizsgálatba való felvétel után a betegeket csoportos formában vagy az interneten keresztül történő kezelésre randomizálták. Az alanyok egészségesek voltak a fizikai vizsgálat és a rutin vérvizsgálatok, valamint az agyi MRI vizsgálat alapján. Három személyt korábban szerotonin- vagy szerotonin- és noradrenalin-újrafelvétel-gátlókkal kezeltek, de egyikük sem kapott farmakológiai kezelést a SAD-nak a vizsgálat előtti 2 hónapokban. Egyik sem volt nikotin felhasználó. Az egyik beteg az agorafóbiával párhuzamos pánikbetegség kritériumait teljesítette, ellenkező esetben nem volt társbetegség. További tárgyi jellemzőkért lásd: Táblázat 1. A tanulmányt a regionális etikai felülvizsgálati bizottság, valamint a stockholmi Karolinska Kórház sugárbiztonsági bizottsága hagyta jóvá. Az alanyokat csak írásos beleegyezés megadása után vették fel.

Táblázat 1

Beteg demográfia

Tünetek értékelése

A kezelési vizsgálatban és a kezelés után a betegeket a klinikus által alkalmazott Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) segítségével értékelték.¹⁸ Azonos skála önértékelő változata (LSAS-SR)¹⁹ az interneten keresztül közvetlenül a kezelés előtt és után fejeződött be. Az LSAS két alskálából áll, az egyik a szorongást a különböző helyzetekben (LSAS)_ANX), a másik pedig az elkerülés mértékét ugyanazon helyzetekben (LSAS)_{elkerülése érdekében}). Feltételeztük, hogy a D2-R kötés elsősorban a szorongás szintjéhez kapcsolódik, LSAS_ANX volt a fő érdeklődésre számot tartó változó. Több esetben a klinikai besorolás és a PET-vizsgálatok között eltelt idő több hónapig meghosszabbodott, és egyes esetekben a pszichiáterek a kezelést megelőzően és után végezték el a minősítést. Ezért csak az LSAS-SR pontszámok kerültek be az elemzésbe. A PET1-et átlagosan 13 ± 14 (átlag ± sd) napokon végezték a kezelés előtti besorolások előtt, és a kezelés utáni besorolások és a PET 2 közötti idő 17 ± 15 nap volt.

Kezelés

Három beteg kognitív viselkedési csoportterápiát kapott¹² és hat beteg internet-alapú CBT.²⁰ A kezelés időtartama mindkét esetben 15 hét volt. A vizsgálatban alkalmazott kezelés mindkét szállítási formátumban egy CBT-modellt követett, amely hangsúlyozta az elkerülés és a biztonsági viselkedés fontosságát, valamint a társadalmi események és a belső fókusz helytelen értelmezését, mint az SAD tényezőinek fenntartását.^{21, 22} Az elméleti alap és a javasolt mechanizmusok ugyanazok voltak, és a kezelési vizsgálat fő megállapítása, amelyből a jelenlegi mintát felvették, az volt, hogy az internet alapú CBT és a CBT csoport egyenértékű kezelési hatásokat eredményez.¹⁵ A befejezett ülések vagy modulok medián száma mindkét szállítási formátumra 13 volt az 15-ban (átlag = 11.5; sd = 3.5). Minden résztvevő a kezelés fő összetevőinek volt kitéve.

MR vizsgálatok

Az inkluzív folyamat részeként minden beteg T1- és T2-súlyozott MRI-vizsgálatot végzett 1.5T GE Signa szkennerrel (Milwaukee, WI, USA). A T2 képet makroszkópos patológiára vizsgálták, és a T1 képet használtuk a következő képelemzéshez.

Radiokémiai

A radioligand [¹¹C] Az FLB457 az 0.02 affinitással rendelkező szubsztituált benzamidnmoll^-1 D2 és D3 dopamin receptorok esetében in vitro, amely lényegesen magasabb, mint a [¹¹C] racloprid (1 – 2nmoll^-1).¹³ Ez a jellemző lehetővé teszi az extrasztriális agyterületek vizsgálatát, ahol a D2-R sűrűség alacsony. [¹¹C] Az FLB457-et az előzőekben ismertetett módon szintetizáltuk.²³ A PET1 és a PET2 injektált adagja 468 ± 16 és 465 ± 19 volt.MBq. Technikai okokból egy adott PET1 és egy PET2 esetében a specifikus aktivitásra és az összes befecskendezett tömegre vonatkozó információ elveszett. A fennmaradó vizsgálatokhoz az átlagos fajlagos aktivitás 1436 ± 2348 és 658 ± 583 voltGBqumol^-1 PET1 és PET2 esetében az injektált FLB 457 tömege 0.41 ± 0.3 és 0.58 ± 0.6 voltμg. Az injektált dózis, a specifikus aktivitás és a tömeg nem különbözött a kezelés előtti és utókezelés között (P> 0.5, párosítva t-test), és fontos, hogy nem volt összefüggés az injektált tömeg és a BP között_ND vagy tünetek változása.

PET vizsgálatok

A PET-vizsgálatokat nagy felbontású kutatási tomográf rendszeren végeztük (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Az első PET vizsgálatot megelőzően minden egyes tárgyra egy gipsz sisakot készítettek, hogy csökkentse a fejmozgást a mérések során. A PET1 és a PET2 közötti idő 146 ± 23 nap volt. Az injekció beadásának átlagos ideje 12: 24 PET 1 és 11: 53 PET2 esetében. A kibocsátás előtt egy 5-min átviteli vizsgálatot végeztünk a csillapítás és a szórás korrekciójához. [¹¹C] Az FLB 457-et az antecubitalis vénába injektáltuk, míg a bolus dózist és a radioaktivitást 87-re mérjük.min. Két személy esetében a második vizsgálat megszakadt az 910 és az 1416 közötts és 3361 és 3623s. Ezeket az intervallumokat kizártuk az ezt követő kinetikai elemzésből. A képeket a szokásos Poisson háromdimenziós rendezett részhalmaz-elvárás maximalizálásával rekonstruáltuk, beleértve a pontterjedési függvény algoritmust, ami egy 1.5 síkbeli felbontásban jött létre.mm-enként a maximális látómező közepén.¹⁴

Képelemzés

A PET-képeket korrigálták a fejmozgásra a keretenként történő átirányítási eljárás alkalmazásával,²⁴ a kép minden képkocka a következőre hivatkozik. A T1 MR képeket az elülső commissure - posterior commissure síkhoz igazítottuk. Az érdeklődésre számot tartó területeket (ROI-k) manuálisan határoztuk meg az MRI-ben minden egyes egyed esetében, a Human Brain Atlas szoftver segítségével²⁵ (ábra 1). A kiválasztott régiók az amygdala, a hippocampus és a prefrontális cortices voltak, az SAD-ban javasolt szerepük alapján.⁵ és a ROI-kat a korábban közzétett irányelvek alapján határozták meg.^{26, 27} A prefrontális kéreg dorsolaterális, mediális és orbitofrontális régiókra oszlik.²⁷ A striatális régiókat nem értékelték, mivel a [¹¹C] Az FLB 457 nem tesz lehetővé egyensúlyt a PET-kísérlet keretén belül, így megakadályozva a radioligand-kötés értelmes számítását.²⁸ Az MRI-ket szürke anyagba, fehéranyagba és cerebrospinális folyadékba szegmentáltuk, és a két PET-képre SPM5 segítségével regisztráltuk. A kapott transzformációs paramétereket a dinamikus PET-képek ROI-jának későbbi alkalmazására alkalmaztuk az idő aktivitási görbék (TAC-ok) generálására. A frontális kortikális régiók esetében csak a szürkeanyag-szegmenshez tartozó voxeleket vettük fel a ROI-ba. Ezenfelül a Meltzer módszerrel végzett részleges térfogat-korrekciót alkalmaztuk ezekre a régiókra, hogy elkerüljük a szomszédos CSF-voxelek elszennyeződését.²⁹ A képfeldolgozást a Matlab R5b-on (MathWorks, Natick, MA, USA) működő SPM2007-en végeztük.

ábra 1

(a-c) Mágneses rezonancia képek az amygdala (piros), a hippocampus (sárga), a dorsolaterális prefrontális kéreg (cián), a mediális prefrontális kéreg (kék) és az orbitofrontális kéreg (zöld) között. (d-f) A [¹¹C] FLB (több …)

BP_ND a TAC-okból számítottuk ki az egyszerűsített referencia-szövetmodell (SRTM) alapján, a kisagy mint referencia. Ebben az összefüggésben a BP_ND ábrán a specifikusan kötött radioligandum és a nem szelektálható radioligandum közötti egyensúlyi arányt értjük.³⁰ Az SRTM-et korábban [[¹¹C] FLB 457.²⁸ Mivel nem volt hipotézisünk a dopaminerg neurotranszmisszió SAD-ban való részvételében bekövetkező oldali különbségekre, BP_ND minden régió esetében a TAC statisztikájának javítása érdekében a jobb és bal oldalak területére számított TAC-eket számították ki.

Statisztikai analízis

Változások a LSAS-pontszámokban és a D2-R BP-ben_ND párosított t-teszt. A D2-R BP egyesületei_ND és az LSAS pontszámokat a kiindulási értékben részkorrekciókkal számoltuk ki, a korhatárt szabályozva. A regionális D2-R kötés változásai és a LSAS változásai közötti kapcsolat_ANX a pontszámokat a kovariancia ismételt mérési elemzésével, idő és térséggel értékeltük, mint a tárgyakon belüli tényezőket és az LSAS-t_ANX százalékos változás kovarianciaként. A másodlagos elemzéseket LSAS-ra végezzük_{elkerülése érdekében} és a két alskálát kombinálták. Ezt követően a korrelációs együtthatókat a D2 BP százalékos változása között számítottuk ki_ND és százalékos változás az LSAS-ban_ANX pontszámok. Az a post-hoc elemzés alapján az egyéneket válaszadókra osztották (50% tünetcsökkenés) és a nem reagálók, valamint a csoportbeli különbségek a BP változásában_ND értékeit egyirányú varianciaanalízissel vizsgáltuk. Minden vizsgálatnál az eredményeket szignifikánsnak tekintették P<0.05. A statisztikai elemzést a PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA) alkalmazásával végeztük.

Eredmények

Változások a szociális szorongás szintjén és a D2-R BP_ND

Minden beteg javult a kezelés után, és a teljes LSAS pontszámok, valamint a szorongás és az elkerülés alskálák változása statisztikailag szignifikáns (Táblázat 2). A csoportterápiában részesülő és az interneten keresztül kezelt betegek között nem volt különbség a LSAS változásában sem a teljes skálán, sem az alskáláknál (P> 0.74). Az utókezelés során négy (44%) résztvevő már nem felelt meg az SAD diagnosztikai kritériumainak. Csoportszinten a D2-R-kötő elő- és utókezelés különbsége egyik régióban sem érte el a statisztikai szignifikanciát, párosítva t-teszt (Táblázat 2). A változás iránya és mértéke azonban jelentős interindividuális variabilitást mutatott, ami lehetővé tette a tünetek változásával való értelmes korrelációk számítását.

Táblázat 2

A D2-receptor-kötődési potenciál és a tünetek a kezelés előtti és utáni kezelésben

A D2-R BP egyesületei_ND változás és a társadalmi szorongás változása

Az ismételt mérések során a kovariancia vizsgálata során az LSAS esetében jelentős hatásokat mutattak az időre és az időre_ANX (F = 7.61, P= 0.028 és F = 7.77, P= 0.027). Egy későbbi régiónkénti elemzés során a D2-R BP változása közötti negatív korreláció_ND és LSAS_ANX a dorsolaterális prefrontális kéreg változása látható (r= -0.78, P= 0.013), mediális prefrontális kéreg (r= -0.82, P= 0.007), valamint a hippocampus (r= -0.81, P= 0.008; ábra 2). A mediális prefrontális kéreg és a hippocampus korrelációi túlélték a Bonferroni korrekciót (korrigáltuk) Pérték <0.01). Ezekben a régiókban a válaszadók növekedtek a kötődésben (5.0%, illetve 9.5%, n= 4), míg a nem válaszolók átlagosan csökkentek (−8.6% és −8.3%, n= 5). Annak ellenére, hogy mindegyik csoportban kevés személy van, ez a különbség szignifikáns volt az \ tP= 0.003) és a hippocampusra jellemző trendszint (P= 0.097). Az idő és az idő nem volt szignifikáns hatása a tünetek változására az elkerülési alskálára. Az alosztályok közötti effektusbeli különbség is tükröződik abban, hogy a két skála kovariancia kombinálásakor az időbeli trendszintű hatásokat figyelték meg (F = 3.93, P= 0.088) és az idő × változás interakciós időtartama (F = 3.74, P= 0.095).

ábra 2

Szórólapok, amelyek a Liebowitz Szociális szorongás skála (LSAS) szorongáspontok és a dopamin D2 receptor kötődési potenciál (BP) változása közötti összefüggést jelzik a dorsolaterális prefrontális kéregben (DLPFC), a mediális prefrontális kéregben (MFC) és a hippocampusban (HIP). (több …)

A D2-R BP közötti elő- és utókezelési korrelációk_ND és a társadalmi szorongás

Nem volt korreláció a D2-R BP között_ND és LSAS_ANX vagy LSAS_{elkerülése érdekében} a kezelés előtti vagy utáni kezelés után, az életkor ellenőrzése után.

Megbeszélés

Ebben a tanulmányban az extrastriatális dopamin rendszer szerepét vizsgáltuk a SAD-ban, a CBT után a tünetek változásának függvényében vizsgálva a dopamin D2-R kötődésének változásait. Fontos, hogy ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja a pszichológiai kezelés hatásait az SAD-ban a D2-R kötődésre, mivel ez egy kontrollfeltétel használatát vonja maga után. Ehelyett CBT-t alkalmaztak a betegség állapotának nem farmakológiai módosítására. Következésképpen a tüneti pontszámok változása és a receptor-kötődés változása közötti összefüggés volt az elsődleges eredmény, nem pedig a kezelés előtti és utáni kezelést csoport szinten. Ennek megfelelően, míg a PET1 és a PET2 közötti átlagos különbség a korábban a [¹¹C] FLB 457,³¹ a változás interindividualis variabilitása elegendő volt a korrelációs vizsgálatokhoz. Hasonló kialakítással a közelmúltban kimutatták, hogy a D1-receptor kötődésében bekövetkezett változások kapcsolódnak a munkamemória-kapacitás javulásához a munkamemória-képzés után,³² és most először mutatjuk be a pszichoterápia utáni tünetcsökkenés és az agy neurotranszmissziójának megváltozása közötti közvetlen kapcsolatot.

A dopamin rendszer szerepét a társadalmi viselkedésben az állatkísérletek és az emberi tanulmányok egyaránt bizonyították. A molekuláris képalkotó vizsgálatok negatív korrelációkat mutattak ki a striatális DA markerek és a személyiségvonás leválasztása, valamint a különböző társadalmi megfelelőség és az alacsony társadalmi státusz között.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} A közelmúltban ezt a kutatási vonalat kiterjesztettük a társadalmi kívánatosság és a D2-R kötés közötti összefüggés bemutatására a mediális temporális lebenyben a [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ Az interperszonális doménben ezek a személyiségjellemzők úgy tekinthetők, hogy a társadalmi uralkodástól eltérően társadalmi befogadást jeleznek.⁴⁰ így az eredmények tükrözik a rágcsálók és nem emberi főemlősök kutatását, ahol a dopaminerg neurotranszmisszió kapcsolódik a dominancia-alázatos viselkedés dimenziójához.^{41, 42, 43, 44} Különösen érdekes a Morgan tanulmánya és mtsai.,⁴⁴ ahol a majmokban a D2-R kötődése a hierarchikus rang függvényében változik, mivel az állatok az egyénről a szociális lakásba költöztek. A D2-R kötődés és a társadalmi szorongás tüneteinek változása közötti összefüggés figyelhető meg ezeknek a kutatási vonaloknak, és az interperszonális viselkedés domináns-engedelmes dimenziója és az SAD közötti javasolt kapcsolat támogatásának tekinthető.⁴⁵ A korreláció nem volt szignifikáns a LSAS esetében_{elkerülése érdekében}, ami magyarázható az elkerülő viselkedés heterogénebb jellegével. Például nem várható, hogy a csökkentett megakadályozás a megőrzött biztonsági viselkedéssel kevesebb aggodalmat okoz.²¹

Az SPECT tanulmányok korábban kimutatták, hogy az 2-ben szenvedő SAD-ban szenvedő betegeknél csökkent a dopamin D10-R kötődés, valamint a kontroll alanyokkal összehasonlítva az 7 mintában az OCD-vel.^{1, 2} A presinaptikus oldalon az alacsonyabb dopamin transzporter kötődést 11 betegeknél mutatták ki.³ Egy újabb PET-ben végzett vizsgálatban nem volt különbség a D2-R hozzáférhetőségében sem az alapvonalban, sem az amfetamin-kihívás után, és a dopamin transzporterhez való kötődésben sem volt különbség (n= 15, 12 és 12).⁴ Mindazonáltal ezek közül egyik vizsgálatban sem vizsgálták a dopamin receptorokat extrasztriális agyi régiókban.

Az agyi aktiválási vizsgálatokban az egyik legelterjedtebb eredmény az amygdala fokozott aktivációja a félelmetes társadalmi ingerekre adott válaszként.^{46, 47, 48} de különösen negatív eredményeket jelentettek.^{49, 50} Más régiókban, amelyek megváltozott aktiválódást mutatnak a SAD-ban, a hippokampusz és a prefrontális korpusok.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} A mediális prefrontális kéreg esetében a SAD-betegeknél kifejezetten a társadalmi értékelés ellenőrzésére szolgáló szerep mutatkozott^{51, 52} és ez a régió a félelem kipusztulásához is kapcsolódik.^{54, 55} A hippocampusban a dopaminerg transzmisszió kimutatta, hogy részt vesz a memóriafunkcióban az állatkísérletekben és a molekuláris képalkotó vizsgálatokban.^{56, 57, 58, 59} Összefoglalva, a hippocampus és a prefrontális kortikális területek dopaminerg funkciója közötti korreláció jelenlegi eredményei összefügghetnek e régiók szerepével a tanulásban és a társadalmi értékelésben.

A vizsgálat elsődleges korlátozása a kis minta mérete. Bár a 126-kezelésben részesült betegek száma összesen \ t¹⁵ a jelen tanulmányban szigorúbb befogadási kritériumokat alkalmaztunk annak érdekében, hogy elkerüljük a D2-R hozzáférhetőségének zavaró hatásait, például egyidejű farmakológiai kezelés vagy nikotin alkalmazásával. Továbbá néhány beteg elveszett az időbeli korlátok miatt. Másodszor, nem tudjuk meghatározni, hogy a BP-ben bekövetkezett változások_ND a receptor-sűrűség vagy a látszólagos affinitás változásai, mivel ezeket a paramétereket egyetlen PET-mérés alapján nem lehet szétválasztani.³⁰ A látszólagos affinitást befolyásoló tényezők közül az endogén dopaminszintek befolyásolják a [¹¹C] FLB 457 kötés,^{60, 61, 62} más tanulmányok azonban negatívak voltak.^{63, 64} Azoknál a rágcsálóknál, ahol a neurotranszmitter szintek hozzáférhetőbbek, a stresszes ingerekre adott válaszként megnövekedett DA felszabadulás figyelhető meg.^{65, 66} Bár több PET-vizsgálatot alkalmaztak a [¹¹C] Az FLB 457 kimutatta, hogy a receptor-sűrűség a BP nagy szórásának felel meg_ND,⁶⁷ nem zárható ki, hogy az endogén dopaminszintek közötti különbségek részben figyelembe vehetik a megfigyelt egyesületeket, például a DA-reaktivitást a vizsgálati eljárás során a kezelés után kisebb javulású betegeknél.

Összefoglalva, az előzetes vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a dopamin rendszerben bekövetkezett műanyag változások a CBT-kezelés után csökkenthetik a SAD-ban szenvedő betegek szorongásos tüneteit. A tanulmány támogatja a dopamin rendszer szerepét a SAD-ban, és azt mutatja, hogy az egyénen belüli összehasonlítás ígéretes megközelítés lehet a pszichiátriai rendellenességek agyi biomarkereinek azonosításában.

Köszönetnyilvánítás

A tanulmányt Söderström Königska Stiftelsen, a Nemzeti Egészségügyi és Jóléti Tanács, Stockholm Megyei Tanács és a Psykiatrifonden támogatta. A Karolinska PET-központ munkatársai és a Karolinska Egyetemi Kórház Huddinge internetes pszichiátriai egysége szerencsére elismert.

Megjegyzések

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Referenciák

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Alacsony dopamin D (2) receptor kötési potenciál a szociális fóbiában. J J Pszichiátria. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR és mtsai. Striatális dopamin D (2) receptor elérhetőség OCD-ben, komorbid társadalmi szorongásos zavarokkal és anélkül: előzetes megállapítások. Nyomja meg a szorongást. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamin újrafelvételi hely sűrűsége a szociális fóbiában szenvedő betegeknél. J J Pszichiátria. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR és mtsai. Dopamin transzporterek, D2 receptorok és dopamin felszabadulás generalizált szociális szorongásos rendellenességben. Nyomja meg a szorongást. 2009;26: 411-418. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN et al. Neuroimaging a szociális szorongás zavarában: az irodalom szisztematikus áttekintése. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, H Hall, Pauli S, Halldin C. A D2-dopamin receptor sűrűségének és affinitásának változékonysága: PET-vizsgálat [11C] raclopriddel emberben. Szinapszis. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. A szociális fóbia pszichológiai és farmakológiai kezelése: meta-analízis. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Szociális fóbia: frissítés a kezelésről. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. A közép-agyi szerotonin transzporter elérhetőségének változása atipikusan depressziós alanyokban egy év pszichoterápia után. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK és mtsai. Kutatási levél: A pszichoterápia növeli az agyi szerotonin 5-HT1A receptorokat súlyos depressziós betegeknél. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Az antidepresszáns gyógyszeres kezelés és a pszichoterápia hatása a striatális és thalamikus dopamin D2 / 3 receptorokra a [11C] racloprid PET-sel vizsgált súlyos depressziós rendellenességben. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitív-viselkedési csoportterápia a szociális fóbiára: alapvető mechanizmusok és klinikai stratégiák. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: radioligandum extrasztrális D2 dopamin receptorokhoz. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Előrehaladás PET-kvantifikációban 3D-OP-OSEM pontterjedési funkció rekonstrukcióval a HRRT-vel. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internet alapú kognitív viselkedési terápia a kognitív viselkedési csoporttal szemben. Terápia a szociális szorongásos zavarra: egy randomizált, kontrollos, nem-alárendelt vizsgálat. PLoS ONE. 2011;6: E18001. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
APA A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve: DSM-IV-TR. Amerikai Pszichiátriai Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. A mini-nemzetközi neuropszichiátriai interjú (MINI): a DSM-IV és az ICD-10 strukturált diagnosztikai pszichiátriai interjú kidolgozása és validálása J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR és mtsai. A Liebowitz szociális szorongás skála pszichometriai tulajdonságai. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB és mtsai. A Liebowitz Szociális szorongás skála: az önjelentés és a klinikus által kezelt formátumok pszichometriai tulajdonságainak összehasonlítása. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E és munkatársai. Internet-alapú önsegély terapeuta visszajelzéssel és in vivo csoportos expozíció a szociális fóbiára: egy randomizált kontrollált vizsgálat. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. A társadalmi fóbia kognitív modelljeIn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (szerk.). 4 fejezet. Guilford sajtó: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. A szociális fóbia szorongásának kognitív-viselkedési modellje. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. A PET radioligand [11C] FLB 457 javított specifikus radioaktivitása a GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab használatával. J Címkézett Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. A fejmozgalom korrekciója a PET-vizsgálatokban: módszerek összehasonlítása. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A és mtsai. Emberi agyi atlasz a nagy felbontású funkcionális és anatómiai térképezéshez. Emberi agy térképezés. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N és mtsai. A hippocampus és az amygdala térfogata nagy felbontású MRI-vel és háromdimenziós elemző szoftverrel: a laboratóriumok közötti különbségek minimalizálása. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontális dopamin D1 receptorok és munkamemória a skizofrénia esetében. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Az [11C] FLB 457 kötődésének mennyiségi meghatározása az emberi agy extrastriatális dopamin receptoraihoz. J Cereb véráramlási metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. A PET-adatok korrekciója az emberi agykéreg részleges térfogathatásaira MR-képalkotással. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN és mtsai. Konszenzus nómenklatúra a in vivo reverzibilisen kötődő radioligandumok képalkotása. J Cereb véráramlási metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, május MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. A humán kéregben lévő dopamin D / receptorok pozitron emissziós tomográfiás képalkotása [¹¹C] FLB 457: reprodukálhatósági vizsgálatok. Szinapszis. 2011;65: 35-40. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. A kognitív képzéssel kapcsolatos kortikális dopamin D1 receptor kötődésének változása. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamin receptorok és személyiségjegyek. Nature. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ és mtsai. A striatális dopamin (D2) receptor rendelkezésre állása társadalmilag kívánatos reagálást jósol. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS et al. A Maudsley személyiségleltárának Lie-skála és a striatális dopamin D2 / D3 receptorok közötti egészséges kínai közösséghez való viszonya. Eur Pszichiátria. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE és mtsai. Igazság, hazugság vagy önbecsülés? A striatális D (2 / 3) receptor elérhetősége előrejelzi az egyéni különbségeket a társadalmi megfelelőségben. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A és mtsai. Dopamin D2 receptor sűrűsége és személyes leválasztása egészséges személyeknél. J J Pszichiátria. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O és mtsai. Személyiségjellemzők és striatális dopamin szintézis kapacitás egészséges személyeknél. J J Pszichiátria. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dopamin típusú 2 / 3 receptor rendelkezésre állása striatumban és társadalmi státusz az emberi önkénteseknél. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Egyesület a striatális és extrasztriatális dopamin D2-receptor-kötődés és a társadalmi kívánatosság között. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agresszív viselkedés, megnövekedett dombamin dopamin és csökkent kortikális szerotonin patkányokban. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. A társadalmi vereség stressz szelektíven módosítja a mezokortikolimbikus dopamin felszabadulást: an in vivo mikrodialízis vizsgálat. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Speciális hatás a társadalmi stresszre és agresszióra a regionális dopamin metabolizmusban patkány agyban. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O és mtsai. Szociális dominancia a majmoknál: dopamin D2 receptorok és a kokain önadagolása. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Kígyókról és arcokról: evolúciós perspektíva a félelem pszichológiájáról. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B és munkatársai. A citaloprammal kezelt vagy kognitív-viselkedési terápiával kezelt betegeknél az agyi véráramlás gyakori változásai. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB és munkatársai. A szociális fóbiában az averzív érzelmi reakciók differenciális klasszikus kondicionálásának szubkortikus korrelációja. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. A megnövekedett amygdala aktiválás dühös és megvető arcok felé az általánosított szociális fóbiában. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A és mtsai. Az amygdala-érzékenység genotípus-túldiagnózisa: affektív feldolgozás a szociális szorongásos zavarokban. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC et al. Egy PET-provokációs tanulmány az általánosított szociális fóbiáról. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M és mtsai. Idegrendszeri válasz az ön- és más referencia dicséretre és kritikára az általánosított szociális fóbiában. Boltív. Pszichiátria. 2008;65: 1176-1184. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C és munkatársai. Társadalmi normák feldolgozása felnőtt társadalmi fóbiában: atipikusan megnövekedett ventromedialis frontális kéregérzékenység a nem szándékos (kínos) vétségekre. J J Pszichiátria. 2010;167: 1526-1532. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. A társadalmi szorongásos zavar idegi bázisai: érzelmi reaktivitás és kognitív szabályozás a társadalmi és fizikai fenyegetések során. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. A félelem kihalásának agyi mechanizmusai: a prefrontális kéreg hozzájárulásának történelmi perspektívái. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronok a mediális prefrontális cortex jelmemóriában a félelem kihalásához. Nature. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. A dopaminerg antagonisták megakadályozzák a posttetanikus LTP hosszú távú fenntartását patkány hippokampális szeletek CA1 régiójában. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Memória és frontális lebeny funkciók; a hippocampusban lévő dopamin D2 receptorokkal való lehetséges kapcsolatok. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Dopamin D (2) receptorok bevonása komplex labirintus tanulásba és acetil-kolin felszabadulásba patkányok ventrális hippocampusában. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T és mtsai. A prefrontális és hippokampális Dopamin D (1) és D (2) receptorok differenciált hozzájárulása az emberi kognitív funkciókban. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Elülső és időbeli dopamin felszabadulás az egészséges emberek munkamemória és figyelemfelhívás során: a pozitív affinitású dopamin D2 receptor ligandum [11C] FLB 457 alkalmazásával végzett pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE és mtsai. Pozitron emissziós tomográfiás képalkotás az amfetamin által indukált dopamin felszabadulásról az emberi kéregben: a nagy affinitású dopamin D2 / 3 radiotracerek [11C] FLB 457 és [11C] fallypride összehasonlító értékelése. Szinapszis. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. A metilfenidát által kiváltott változás mérése az extrastriatális dopamin koncentrációban [(11) C] FLB 457 PET alkalmazásával. J Cereb véráramlási metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. A d-amfetamin hatása az extrastriatális dopamin D2 / D3 receptorokra: egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos PET-vizsgálat [11C] FLB 457-nel egészséges egyéneknél. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Az endogén dopamin hatása az endogén dopaminra az extrasztrált [(11) C] FLB 457 kötődésre PET-mel mért. Szinapszis. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Válasz a mesocortico-frontális dopaminerg neuronok stresszére patkányokon a hosszú távú izolálás után. Nature. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. A környezeti dúsítás hatása az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitásra, a dopamin szintézisre és a dopamin felszabadulásra. Neuropharmacology. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Az extrasztriatális dopamin D2 receptor sűrűségének és affinitásának differenciálása az emberi agyban PET alkalmazásával. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]