(L) A depresszió két oldala - két vizsgálat egerekben kikapcsolja a tüneteket, de ellentétes módon - dopamin (2012)

A depresszió két oldala - két vizsgálat kikapcsolja a tüneteket egerekben, de ellentétes módon

Ed Yong December 12, 2012 

Egy Stanford Egyetem laboratóriumában az egér depresszió jeleit mutatja. Az 10-hetei körökben számos irritációt tapasztaltak, az ételektől vagy a vízektől mentesen, a rendellenes alvási mintákig. Most, hogy a motivációja alacsony - amikor a farok felvette, néhány kísérletet tesz a menekülésre, és nem próbál új tereket feltárni. Az is kevésbé hajlandó egy cukros folyadékból kortyolgatni, ami azt jelenti, hogy kevésbé élvezi a normális élményt. Soha nem könnyű megítélni egy állat mentális egészségét, de ez az egér egyértelműen mutatja a depresszió klasszikus tüneteit.

De nem sokáig.

Korábban, Kay Tye és a Julie Mirzabekov megváltoztatta az egeret úgy, hogy a fény villanása aktiválja az agyának egy kis részét - a ventrális tegmentális terület (VTA), az agy alja közelében, közel a középvonalhoz. A fénysugár és az egér viselkedése szinte azonnal megváltozik. Kihúzódik, amikor felemelte, nyílt területeket fed le, és visszanyeri édes fogát. A fény tört és tünetei eltűnnek.

De az ország másik oldalán, a Sínai-hegyi Orvostudományi Iskolában, Dipesh Chaudhury és Jessica Walsh ugyanazt csinálják teljesen más hatással. Az egerüket hasonló módon változtatták meg, így a fény bekapcsolhatja a VTA neuronjaikat is. De ezek a rágcsálók rövidebb, de intenzívebb stressz formát öltenek el: 10 napok a ketrecekben, domináns, agresszív riválisokkal. A kapott támadások miatt néhányan depressziós tünetekkel rendelkeznek. Mások rugalmasabbak. De amikor Chaudhury és Walsh felvillantotta a VTA-kat ezek egerek, rugalmas egyének érzékenyekké alakultak.

Mindkét vizsgálat ugyanazt a módszert alkalmazta, hogy az agy ugyanazon részében neuronokat indítson el… és teljesen eltérő hatásokat kapott. Tye és Mirzabekov kísérletében a depressziós egerek folytatták normális viselkedésüket. Chaudhury és Walsh tanulmányában a rugalmas egerek mutatják több depressziós tünetek.

A depresszió számos útja

Mindkét csapat úgy véli, hogy a látszólag ellentmondó eredmények a rágcsálók által tapasztalt különböző stresszfajtáknak köszönhetők. Tye állatai krónikus enyhe stresszt tapasztaltak, mint az emberi erő, amikor állandó munkahelybizonytalanságot értek el. Chaudury és Walsh egerek rövid időn keresztül súlyos „társadalmi-vereség” stresszrel szembesültek, ami inkább olyan, mintha valakit kapnának. Ezek a kontrasztos tapasztalatok befolyásolhatják az agy ugyanazokat a részeit, de ezt különböző módon teszik. „Mindenkinek megvan a maga élete története, és különböző stresszeket vagy traumákat tapasztal” - mondja Ming-Hu Han, aki a második tanulmányt vezette. „Ez lehet, hogy ha két depressziós ember tüneteit hasonlítja össze, akkor másak.”

Ezek az eredmények hangsúlyozzák a depresszió bonyolult természetét. Számos lehetséges oka van, amelyek ellentétes módon hathatnak az agyra, még akkor is, ha ugyanazt a területet befolyásolják, és hasonló tüneteket képeznek.

Ez is megmagyarázhatja, hogy miért nincs egy-egyfajta kezelés a depresszióra. „Még a leghatékonyabb gyógyszerek is csak egy részhalmazra dolgoznak, és bizonyos kezelések szépen működnek néhány beteg számára, de még rosszabbak másoknak” - mondja Tye, aki most saját laboratóriumát vezeti a Massachussetts Institute for Technology-ban. Az antidepresszánsok kutatása… jó… egy kicsit depressziós. Az öt évtizedes történelem ellenére az elmúlt évtizedben nagyon kevés előrelépés történt. „Az elmúlt fél évszázadban nem sikerült igazán úttörő előrehaladást elérni” - mondja Gal Yadid Bar-Ilan Egyetemen Izraelben.

De ezek az új tanulmányok, bár egerekben készültek, sok nyomot adnak, ami új kezelésekhez vezethet. Az agy azon részeit határozzák meg, amelyek tünetekkel járnak, azt mutatják, hogy ezek a tünetek potenciálisan nagyon gyorsan megfordulhatnak, és többet közölnek az érintett vegyi anyagokról.

Az antidepresszánsok jelenlegi hulláma, mint például a Prozac, az agykémiai szerotonin szintjét növeli, mivel az alacsony szint depresszióhoz vezet. De ez a hipotézis nem lehet teljesen helyes. Kezdetben ezek a gyógyszerek nem működnek mindenki számára. És ha igen, hónapokba is belehelyezhetnek. Ha a gyógyszerek azért dolgoztak, mert növelték a szerotoninszintet, akkor órán belül kell dolgozniuk. Mintha ez úgy néz ki, mintha közvetetten cselekednének.

Jobban tudunk. A mély agyi ingerléssel végzett vizsgálatok, ahol az implantált eszköz elektromosan stimulálja az agyat, kimutatták, hogy a depresszió tünetei nagyon gyorsan visszafordíthatók. Ugyanez történik néhány gyógyszerrel, mint a ketamin, bár súlyos mellékhatásokkal. Tehát egyértelműen lehetséges, hogy az agyban nagyon gyorsan antidepresszáns hatást érjünk el; ez csak a megfelelő áramkörök célzása. A két új tanulmány alapján úgy tűnik, hogy ezek az áramkörök a VTA-ban találhatók, és különösen a közeli nukleáris accumbens (NA) kapcsolataiban.

Adja meg: dopamin

A VTA a szekretáló neuronok hubja dopamin, egy másik agykémia, amely a jutalom érzésében vesz részt. A dopamin viszonylag új szereplő a depresszió kutatásában. Az elmúlt évtized soránkülönböző csoportok manipulálták a VTA-t és az NA-t összekötő dopamin-neuronokat, és egerekben depresszió tüneteit termelték.

Tye és Chaudhury csoportjai ugyanezt tették, de sokkal pontosabban, mint bárki korábban. Az ászkártyájuk technikának nevezték optogenetics, amely a neuronokat olyan fényérzékeny fehérjékkel implantálja, amelyek lehetővé teszik, hogy ezeket optikai szálakkal szabályozzák. Ezekkel a fehérjékkel a tudósok különböző színekkel képesek a neuronokat be- vagy kikapcsolni. Meghatározhatják az agy bizonyos részeit, vagy bizonyos típusú sejteket. Megvizsgálhatják az agyat, mint még soha (és nem meglepő, hogy a technika egyik feltalálója - Karl Deisseroth - mindkét papírra jellemző).

Tye csoportja az optogenetikát használta, hogy először csendesítse a VTA neuronokat, amelyek azonnal és reverzibilissé tették a normál egereket úgy, mintha depressziósak lennének. Ezzel ellentétben, amikor ugyanazt a neuronokat szabályos törésekben („phasically”) tûzték ki, az egereknél enyhén stresszelt hetekre fordultak vissza.

Han csoportja az optogenetikát alkalmazta, hogy megmutassa az ellentétes hatásokat az egerekben, amelyek napjainkban rendkívüli "társadalmi vereség" stresszt tapasztaltak. Amikor a VTA neuronokat fázisosan tûzték ki, a rugalmas állatok depresszió-szerû tüneteket mutattak. Amikor elhallgatják ezeket a neuronokat, a fogékony állatok rugalmassá váltak.

A stressz két ízét ellentétes dolgok végezhetik, de mindketten a VTA-ra hatnak, és hatásaikat mindkettő azonnal visszafordíthatja. „Egyértelműen bizonyítja a dopamin rendszer fontosságát a depresszióban” - mondja Yadid. Gyanítja, hogy a szerotonin-fokozó antidepresszánsok a dopaminszintet közvetve befolyásolják. És ha ez a helyzet, akkor a dopamin áramkörök közvetlen irányítása erősebb, gyorsabb hatásokat eredményez.

„Hatásokat látunk másodpercek vagy percek alatt” - mondja Tye. „Ez azt mondja nekünk, hogy a közvetlenül a depresszióval kapcsolatos tüneteket szabályozó közvetlen áramkörökre irányulunk.” Mindkét esetben nemcsak a VTA jelent meg, hanem a nukleáris accumbens-hez (NA). A VTA-ból származó jelek szabályozzák a dopamin felszabadulását az NA-ban, és ez befolyásolja a depresszióhoz hasonló viselkedést.

- Ez a cél ott van - mondja Tye. Reméli, hogy ennek az áramkörnek - akár kábítószerekkel, akár elektromos ingerléssel - történő irányítása jobb depresszió kezelésére vezethet, ami nagyon gyorsan működne és kevés mellékhatást hordoz. „Jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely specifikus agyrégiókat céloz meg, de ez nem képzelhető el” - mondja.

Referenciák: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. A dopamin neuronok modulálják a depresszióval kapcsolatos viselkedés idegi kódolását és kifejeződését. Természet. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740

Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. A depresszióval kapcsolatos magatartások gyors szabályozása a középagy dopamin neuronjainak vezérlésével. Természet http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713


 

A dopamin neuronok modulálják a neurális kódolást és a depresszióval kapcsolatos viselkedés expresszióját

Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,B. Witten Ilana& Karl Deisseroth

Természet (2012) doi: 10.1038 / nature11740

Megjelent online12 December 2012

A súlyos depressziót sokféle legyengítő tünet jellemzi, amelyek közé tartozik a reménytelenség és az anhedonia1. A dopamin neuronok részt vesznek a jutalomban és a motivációban2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 számos neurális populáció közül, amelyek feltételezhetően relevánsak10és bizonyos antidepresszáns kezelések, beleértve a gyógyszereket és az agyi stimulációs terápiákat, befolyásolhatják a komplex dopamin rendszert. Eddig még nem volt lehetséges a hipotézis közvetlen vizsgálata, még állatmodellekben is, mivel a meglévő terápiás beavatkozások nem képesek specifikusan a dopamin neuronokra célozni. Itt közvetlenül meghatároztuk a meghatározott dopamin neuronok okozati hozzájárulását a krónikus enyhe stressz által kiváltott többdimenziós depressziószerű fenotípusokhoz, a viselkedési, farmakológiai, optogenetikai és elektrofiziológiai módszerek beépítésével a szabadon mozgó rágcsálókba. Megállapítottuk, hogy a meghatározott középső agyi dopamin neuronok kétirányú kontrollja (gátlása vagy gerjesztése) azonnal és kétirányúan modulálja (indukálja vagy enyhíti) a krónikus stressz okozta többszörös független depressziós tüneteket. Az ilyen hatások áramköri megvalósításának vizsgálatával azt tapasztaltuk, hogy ezeknek a dopamin neuronoknak az optogenetikus felvétele erőteljesen megváltoztatja a depresszióval kapcsolatos viselkedések neurális kódolását a szabadon mozgó rágcsálók lefelé irányuló magjaiban, ami arra utal, hogy a depressziós tüneteket befolyásoló folyamatok az idegi akció kódolása limbikus áramkörben.


 

Gyors szabályozás of depresszióval összefüggő viselkedés by ellenőrzés of középagy dopamin neuronok.

Természet. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub előtt nyomtatás]

forrás

1] Farmakológiai és Rendszerterápiás Tanszék, Friedman Brain Intézet, Sínai-hegyi Orvostudományi Iskola, New York, New York 10029, USA [2].

Absztrakt

Ventrális tegmentális terület (VTA) dopamin neuronok az agy jutalomkörében döntő szerepe van a stresszreakciók közvetítésében, ideértve a szociális stressz által kiváltott viselkedési rendellenességek iránti érzékenység és a rugalmasság meghatározását. VTA dopamin neuronok két in vivo égési mintázatot mutatnak: alacsony frekvenciájú tonikus tüzelés és nagyfrekvenciás fázisos tüzelés. A. \ T neuronok, amely jól ismert, hogy a jutalomjeleket kódolja, az ismételt társadalmi-vereség stressz, a depresszió erősen validált egérmodellje szabályozza. Meglepő módon ezt a patofiziológiai hatást csak érzékeny egerekben láthatjuk, a rugalmas személyekben nem észlelhető változás az égési sebességben. Közvetlen bizonyítékok valós időben történő összekapcsolása dopamin hiányzik a fogékony (depresszió-szerű) fenotípus előmozdítása a neuron fázisos tüzelése. Itt kihasználtuk az optogenetika időbeli pontosságát és sejt-típusú és vetületi útspecifikus tulajdonságait, hogy megmutassuk, hogy ezek fokozott fázikus tüzelése neuronok a szabadon viselkedő egerekben a társadalmi-vereség stresszre való hajlamot közvetíti. Megmutatjuk, hogy a fázisos, de nem tonikus, optikai indukció VTA-ban dopamin neuronok az alsó küszöbértékű szociális vereséges paradigmában szenvedő egerek közül a betegek által érzékeny fenotípust gyorsan indukáltak a társadalmi elkerülés és a csökkent szacharóz-preferencia alapján. Ezek optogenetikus fázisos stimulálása neuronok szintén gyorsan indukált fenotípust indukált a korábban rugalmas rugalmas egerekben, amelyeket ismételten társadalmi-vereséges stressznek vetettek alá. Ezen túlmenően a vetületi pálya specifitása különbségeket mutat a stresszérzékenység előmozdításában: a VTA fázisos aktiválása neuronok a nukleáris accumbens (NAc) felé vetítve, de nem a mediális prefrontális kéregre (mPFC), a társadalmi-vereség stresszre való hajlamra. Ezzel ellentétben a VTA-NAc vetítés által indukált rugalmasság optogenetikus gátlása, míg a VTA-mPFC vetítés gátlása elősegítette az érzékenységet. Összességében ezek a vizsgálatok rávilágítanak a depresszió új tüzelő-mintázati és neurális áramkör-specifikus mechanizmusaira.