A legjobb rugalmasság molekuláris útja
A stresszellenállás egy fehérjéből és sok hatásából származhat
November 25, 2014
A legtöbb egér sok időt tölt a barátokkal. De egyes egerek, akiket egy másik egér lábainál megfélemlítettek, inkább távol maradnak. Ezt az érzékenységet a vereségre gyakran a depresszió proxyjaként használják a vizsgálatokban.
Mindannyian stresszt tapasztalunk, de némelyik jobb, mint mások. Sok kutatás arra összpontosított, hogy az állatokat és az embereket stresszre hajlamosítja, és hogy ez hogyan válthat ki depressziót. Jó értelme tanulmányozni az állapotot, nem pedig azokat, akik nem tapasztalják meg. A depresszió és az érzékenység a törött állapot. A rugalmasság az összehasonlítás alapján normálisnak tűnik.
De a rugalmasság nem csak a fogékonyság hiánya. Kiderült, hogy a béta-catenin nevű fehérje aktív szerepet játszik a rugalmasságban. Egy új tanulmány Eric Nestler laboratóriumától a New York-i Sinai-i Orvostudományi Iskolában is számos új célt azonosít, amelyek segíthetik a tudósokat abban, hogy megértsék, hogy egyesek miként hajlamosak a stresszre - és hogyan lehetne rugalmasabbá tenni őket.
„Amikor az emberek a stresszválaszokat tanulmányozzák, gyakran azt feltételezzük, hogy egy olyan állatban, amely hangsúlyozta, van egy aktív folyamat, amely ezeket a depresszió-szerű viselkedéseket hozza létre” - mondja Andre Der-Avakian, a Kaliforniai Egyetem neurológusa. „De ez a tanulmány és mások által végzett tanulmányok azt mutatják, hogy a rugalmasság is aktív folyamat.”
A nucleus accumbens az agy olyan területe, amely leggyakrabban jutalommal és örömmel kapcsolódik az általunk kedvelt tárgyakhoz, például az ételhez vagy a gyógyszerekhez. A terület azonban változásokat is mutat depressziós emberek. „Jó értelme - itt van egy olyan régió, amely fontos a jutalmakra válaszolva” - magyarázza Nestler. „A depresszióban szenvedő emberek egyik tünete az, hogy nem örömet szereznek az életből.”
A depresszió és a stressz molekuláris célpontjait vizsgáló vizsgálatokban a magok akumbensében különböző utak jelennek meg. Ezek közül néhány, a Nestler laborja észrevette, hogy a béta-catenin nevű fehérjéhez vezet. A béta-catenin az egész testben megtalálható, ahol fontos szerepet játszik abban, hogy a gének hogyan válnak fehérjékké. De az agyban ez kettős kötelességet jelent, és szabályozza az agysejtek közötti kapcsolatokat is, amelyek segítik a neuronjaink kommunikációját.
A béta-catenin sok funkciója megnehezíti a tanulmányozás célját. Nehéz megmondani, hogy növeli a béta-catenin szintjét az agyban, és meghatározza, hogy az agysejt-kapcsolatokra gyakorolt hatások vagy az agysejten belüli DNS-re gyakorolt hatások megváltoztak-e.
A Nestler laborja olyan vírussal dolgozott, amely géneket helyez be az egerek genomjába, és növeli a béta-catenin szintjét. De a szerencseütés révén a technika csak a béta-catenint fokozta a sejtmagokban, nem pedig a sejtek közötti kapcsolatokban. Így a labor a béta-catenin DNS-funkcióit szűkítheti az agyban.
A tudósok behelyezték a vírust az egerek accumbens-es sejtjeibe, majd az egereket társadalmi vereségnek vetették alá. „Ez egy nagyon releváns és hasznos modell” - mondja Olivier Berton, a Philadelphiai Pennsylvania Perlman Egyetem Orvostudományi Egyetem neurobiológusa. „A domináns egeret a kísérleti állat vereségének megakadályozására használják. Tehát az állatok egy részhalmaza ismételt megfélemlítésnek van kitéve, és a depresszióhoz hasonló viselkedési változásokat alakít ki. A társadalmi interakciók stresszje, ami az emberi stressz leggyakoribb típusa. ”A társadalmi vereségre hajlamos egerek antiszociálisak lesznek, elkerülve más új egereket, bár ezek az új egerek soha nem voltak agresszívak.
Míg a kontroll egerek a társadalmi vereség tüneteit mutatták, az egerekben a baktériumok fokozott béta-catenin szintje ellenálló képességet mutatott. A béta-catenin blokkolása ellenkezőleg, az egerek érzékenyebbek voltak a társadalmi vereség stresszre.
A Nestler laboratóriumában az emberi cadaver agyát is tanulmányozták, és megállapították, hogy a depresszióban diagnosztizált embereknek alacsonyabb béta-cateninszintük volt a magban, mint a depresszióban.
Számos sejttípus létezik ezen az agyterületen, de a legtöbbet vizsgált közülük a dopamin D1 receptorokat és a dopamin D2 receptorokat expresszáló sejtek. A D1 és D2 receptorok egyaránt fehérjék, amelyek specifikusak a kémiai hírvivő dopaminra. A dopamin kötődik a receptorokhoz, jelváltozásokat okozva. De a D1 receptorokkal rendelkező sejteknek és a D2 receptorokkal rendelkező sejteknek nagyon különböző funkcióik vannak. "A D1 a közvetlen út a substantia nigra felé, míg a D2 közvetett" - magyarázza Der-Avakian. "Más laboratóriumok kimutatták, hogy a D1 részt vesz a jutalmazó viselkedésben, míg a D2 út fontos az averzív és rugalmas viselkedésben."
Kiderült, hogy a béta-catenin hatásai csak a D2 receptorokat tartalmazó neuronokra korlátozódtak, ami arra utal, hogy a béta-catenin különösen fontos a viselkedési rugalmasság szempontjából. Ezen sejteken belül a béta-catenin a Dicer fehérjét veszi fel. A Dicer egy olyan enzim, amely az RNS-t apró töredékekké, a mikroRNS-eknek nevezi.
Ezek a mikroRNS-ek kapcsolódnak a hírvivő RNS-hez, a fehérjék előállításához szükséges kódhoz, és levágják tevékenységüket. Ily módon a béta-catenin képes arra, hogy olyan molekulákat toborozzon, amelyek megváltoztatják a sejtek által létrehozott fehérjéket, hozzájárulva egy olyan útvonalhoz, amely az egér rugalmasabbá teszi a vereséget.
Tehát a stresszre való ellenálló képesség magában foglalja a béta-catenin növekedését a magban, ami más hatások kaszkádját indítja el a mikroRNS szabályozásán keresztül a fehérjék előállításának módján. Az eredmények azt mutatják, hogy a rugalmasság a jelzés megváltoztatásához szükséges. Nem csak a stressz-reakció hiánya. Ehelyett a rugalmasság, mint a fogékonyság, változást igényel.
Berton azt mondja, hogy a felfedezés megnyitja a „lehetséges utak könyvtárát, amelyet mások is használhatnak kiindulópontként több kísérlethez”.
Lehet, hogy a munka a kutatók számára számos célt tűzött ki a jövőbeni vizsgálatokhoz - de nem jelentenek azonnal új ötleteket a kezelésre. „Nehéz ezt a klinikai kezelést azonnal lefordítani a béta-catenin más sejttípusokban betöltött különböző szerepe miatt” - mondja Der-Avakian. „De új molekuláris célokat azonosít a stresszre való fogékonyságra és rugalmasságra.”
A Nestler reméli, hogy az új molekuláris részletek ebben a tanulmányban segíthetnek felfedni a depresszió új gyógyszercéljait. „A mai antidepresszánsok ugyanazokkal a mechanizmusokkal rendelkeznek, mint a gyógyszerek több generációval ezelőtt” - mondja. „Új megközelítésekre van szükségünk a jobb kezelések megtalálásához, és ez a tanulmány egy alapvető neurobiológiát ad nekünk, amellyel ilyen javulásokat találhatunk.”
A TANULMÁNY
A β-catenin a Dicer1 / microRNS szabályozás révén közvetíti a stressz rugalmasságát.
Nature. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub nyomtatás előtt]
Absztrakt
A β-catenin egy többfunkciós fehérje, amely fontos szerepet játszik az érett központi idegrendszerben; diszfunkciója számos neuropszichiátriai rendellenességben, köztük a depresszióban is szerepet játszott. Itt azt mutatjuk be, hogy az egerekben a β-catenin közvetíti a pro-rugalmas és anxiolitikus hatásokat a nukleáris accumbensben, ami a legfontosabb agy jutalmi régió, a D2 típusú közepes tüskés neuronok által közvetített hatás. Genom-széles β-catenin dúsító térképezéssel azonosítjuk a Dicer1-et a kis RNS (például mikroRNS) biogenezisben, mint a β-catenin célgén, amely a rugalmasságot közvetíti. A p-katenin nukleáris accumbensből történő kivágása után a kis RNS-profilozás a krónikus stressz összefüggésében β-catenin-függő mikroRNS-szabályozást tár fel a rugalmassághoz kapcsolódóan. Ezek együttesen β-catenint hoznak létre kritikus szabályozóként a viselkedési rugalmasság kialakításában, aktiválva a Dicer1 és a downstream mikroRNS-eket tartalmazó hálózatot. Ezért új terápiás célpontok kifejlesztésére alapozunk, amelyek elősegítik a stressz rugalmasságát.
;
