John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012. (76. évfolyam, 3. szám, 470–485. O.))
Összegzésként
A Nucleus accumbens dopamin ismert szerepet játszik a motivációs folyamatokban, és a mesolimbikus dopamin diszfunkciói hozzájárulhatnak a depresszió és más rendellenességek motivációs tüneteihez, valamint az anyaggal való visszaélés jellemzőihez. Habár a dopamin neuronok „jutalmazó” neuronokként való megjelölése hagyományos lett, ez túlgenerálódás, és fontos különbséget tenni a dopaminerg manipulációk által differenciáltan befolyásolt motivációs szempontok között. Például az accumbens dopamin nem közvetíti az elsődleges élelmiszer-motivációt vagy étvágyat, hanem részt vesz az étvágyias és averzív motivációs folyamatokban, beleértve a viselkedési aktiválást, az erőfeszítés gyakorlását, a megközelítési magatartást, a tartós feladatkötést, a Pavlovi folyamatokat és az instrumentális tanulást. Ebben a felülvizsgálatban megvitatjuk a dopamin összetett szerepét a motivációval kapcsolatos viselkedési funkciókban.
Fő szöveg
A Nucleus accumbens dopamin (DA) számos, a motivációval kapcsolatos viselkedési funkcióban szerepet játszik. Ennek a részvételnek a sajátosságai mégis összetettek, és időnként nehéz lehet őket szétválasztani. E megállapítások értelmezésénél fontos szempont az a képesség, hogy meg lehessen különböztetni a motivációs funkció különböző aspektusait, amelyeket a dopaminerg manipulációk különböző módon befolyásolnak. Bár a ventrális tegmentális idegsejteket hagyományosan „jutalom” neuronoknak és mezolimbikus DA-nak nevezik „jutalom” rendszerként, ennek a homályos általánosításnak nem felelnek meg a megfigyelt specifikus eredmények. A „jutalom” kifejezés tudományos jelentése nem világos, és gyakran rosszul van meghatározva az olyan fogalmakhoz való viszony, mint a megerősítés és a motiváció. Farmakológiai és DA-kimerítési vizsgálatok azt mutatják, hogy a mezolimbikus DA kritikus fontosságú a motivációs funkció egyes vonatkozásai szempontjából, mások szempontjából azonban alig vagy egyáltalán nem fontos. A mezolimbikus DA néhány motivációs funkciója átfedési területeket képvisel a motiváció szempontjai és a motoros kontroll jellemzői között, ami összhangban áll a nucleus accumbens jól ismert részvételével a mozgásban és a kapcsolódó folyamatokban. Továbbá, annak ellenére, hogy hatalmas mesolimbikus DA-t kapcsol össze az averzív motiváció és a tanulás szempontjaival, egy olyan irodalom, amely több évtizedes múltra tekint vissza (pl. Salamone et al., 1994), a megállapított tendencia a dopaminerg szerepvállalás hangsúlyozása volt a jutalomban, az örömben, az addikcióban és a jutalomhoz kapcsolódó tanulás, kevésbé figyelembe véve a mezolimbikus DA részvételét az averzív folyamatokban. Jelen áttekintés a mezolimbikus DA részvételét tárgyalja a motiváció különböző aspektusaiban, különös hangsúlyt fektetve a DA átvitelét zavaró kísérletekre, különösen a nucleus accumbensben.
Mesolimbikus DA és motiváció: a változó elméleti tájkép
Ha más nem, az emberek megrögzött mesemondók; végül is azoknak az embereknek a leszármazottai vagyunk, akik éjjel a tűz körül ültek, élénk mítoszok, mesék és szóbeli történetek uralkodtak rajta. Az emberi memória hatékonyabb, ha véletlenszerű tények vagy események szövődhetnek egy összefüggő történet értelmes kárpitjába. A tudósok sem különbek. A hatékony egyetemi előadást vagy tudományos szemináriumot gyakran „jó történetnek” nevezik. Így van ez a tudományos hipotézisekkel és elméletekkel is. Úgy tűnik, hogy agyunk egy egyszerű és világos tudományos hipotézis által kínált gondolkodás rendjére és koherenciájára vágyik, amelyet csak elég bizonyíték támaszt alá annak megalapozásához. A probléma az - mi van akkor, ha a történet koherenciáját egyes megállapítások túlértelmezésével, mások figyelmen kívül hagyásával növeljük? Fokozatosan a nem megfelelő puzzle-darabok továbbra is megeszik az egészet, végül az egész történetet siralmasan alkalmatlanná teszik.
Azt állíthatjuk, hogy ez a fajta evolúció megtörtént a DA „jutalom” hipotézisét illetően. Fel lehetne építeni egy „történetet”, amely a következőképpen alakul: a depresszió fő tünete az anhedonia, és mivel a DA „jutalom-továbbító”, amely közvetíti a hedonikus reakciókat, akkor a depresszió a DA által szabályozott örömélmény csökkenésének köszönhető. . Hasonlóképpen felvetődött, hogy a kábítószer-függőség az agy „jutalmazási rendszerét” eltérítő gyógyszerek által kiváltott élvezet élményétől függ, amelyet a DA-átvitel közvetít, és a természetes ingerek, például az étel által keltett öröm közvetítésére alakult ki. Ez még azt is sugallhatja, hogy a DA receptorok blokkolása könnyen hatékony kezelést kínálhat a függőség kezelésében. Végül fel lehetne ajánlani egy „történetet” is, amely arra az előfeltevésre épül, hogy a DA idegsejtek kizárólag az olyan kellemes ingerekre reagálnak, mint az ételek, és hogy ez a tevékenység közvetíti az érzelmi reakciót ezekre az ingerekre, ami viszont megalapozza az étkezési étvágyat. Az ilyen történetek nem „szalmabábok”, amelyeket mesterségesen építenek fel ezekhez a részekhez. De sajnos, népszerűségük ellenére, ezeket az elképzeléseket egyik sem támasztja alá teljes mértékben a szakirodalom alapos vizsgálata.
Például a dopaminerg depresszióban való részvételével meg lehet kezdeni ennek az elképzelésnek a dekonstrukcióját azzal, hogy rámutatunk arra, hogy a depresszióban szenvedő „anhedóniát” a klinikusok gyakran félreértelmezik vagy rosszul címkézik (Treadway és Zald, 2011). Számos tanulmány kimutatta, hogy a depressziós emberek gyakran viszonylag normális önértékeléssel rendelkeznek az élvezetes ingerekkel való találkozásról, és hogy az öröm tapasztalatával kapcsolatos problémákon felül a depressziós embereknél a viselkedés aktiválódása, a jutalomra törekvő magatartás károsodottnak tűnik. erőfeszítés (Treadway és Zald, 2011). Valójában a depressziós emberek többsége a motivációs zavarok megnyomorító konstellációjában szenved, amelyek magukban foglalják a pszichomotoros retardációt, az anergiát és a fáradtságot (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), és jelentős bizonyítékok vonják maguk után a DA-t ezekben a tünetekben (Salamone et al. , Salamone és mtsai., 2006). Ezek a megfigyelések, párosulva azzal az irodalommal, amely azt jelzi, hogy nincs egyszerű megfelelés a DA aktivitás és a hedonikus tapasztalatok között (pl. Smith és mtsai., 2007), valamint azok a tanulmányok, amelyek összekapcsolják a DA-t a viselkedési aktiválással és az erőfeszítéssel (Salamone és mtsai, 2011 ; lásd az alábbi megbeszélést), arra a következtetésre juthatunk, hogy a depresszióban való dopaminerg szerepvállalás bonyolultabbnak tűnik, mint amit az egyszerű történet megengedett volna.
Hasonlóképpen nyilvánvaló, hogy a kábítószer-függőség és -függőség kutatásának jelentős része nem felel meg a DA jutalom-hipotézisének hagyományos tételeinek. Számos tanulmány kimutatta, hogy a DA-receptorok blokkolása vagy a DA-szintézis gátlása nem tompítja következetesen a visszaélés kábítószerei által kiváltott vagy önmagában közölt eufóriát („magas”) (Gawin, 1986; Brauer és De Wit, 1997; Haney és mtsai, 2001 ; Nann-Vernotica és mtsai, 2001; Wachtel és mtsai, 2002; Leyton és mtsai, 2005; Venugopalan és mtsai, 2011). A legújabb kutatások a patkányok által a pavlovi megközelítés kondicionálása során mutatott viselkedési mintákban megmutatták azokat az egyéni különbségeket, amelyek összefüggenek az önadagoló gyógyszerek hajlandóságával. Azok a patkányok, amelyek nagyobb reakciót mutatnak a kondicionált jelekre (jelkövetők), a dopaminerg adaptáció különböző mintáit mutatják az edzéshez képest, összehasonlítva azokkal az állatokkal, amelyek jobban reagálnak az elsődleges erősítőre (célkövetők; Flagel et al., 2007). Érdekes, hogy azok a patkányok, amelyek nagyobb pavlovi feltételes megközelítést mutatnak be az étvágygerjesztő ingerre és nagyobb ösztönző kondicionálást mutatnak a kábítószer-jelzésekre, hajlamosak nagyobb félelmet mutatni a sokkot előrejelző jelekre és a kontextus szerinti nagyobb félelem-kondicionálásra adott válaszként (Morrow et al., 2011). További kutatások vitatták a függőség alapjául szolgáló idegrendszeri mechanizmusokkal kapcsolatos régóta ismert nézeteket, szemben a drogok kezdeti megerősítő jellemzőivel. Egyre gyakoribb a függőséget az extenzív drogfogyasztásra épülő neostriatalis szokásképző mechanizmusok szempontjából tekinteni, amelyek viszonylag függetlenek lehetnek a műszeres megerősítési kontingenciáktól vagy a drogerősítők kezdeti motivációs jellemzőitől (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Ezek a kialakuló nézetek a kábítószer-függőség idegi alapjairól és annak lehetséges kezeléséről jóval túlmutattak a „jutalom” DA-hipotézisének eredeti történetén.
Évtizedes kutatások és a folytatódó elméleti fejlesztések után jelentős fogalmi átalakítás történt a DA kutatás területén. Jelentős bizonyíték arra utal, hogy a mezolimbikus DA átvitel zavarása érintetlenül hagyja az ételre adott motivációs és hedonikus reakció alapvető aspektusait (Berridge, 2007; Berridge és Kringelbach, 2008; Salamone és mtsai, 2007). Az olyan magatartási intézkedések, mint a progresszív arány töréspontjai és az önstimulációs küszöbök, amelyekről korábban azt hitték, hogy hasznosak a DA „jutalom” vagy „hedonia” funkciójának markereiként, ma már úgy gondolják, hogy az erőfeszítéssel, az erőfeszítés észlelésével járó folyamatokat tükrözik. kapcsolatos vagy alternatív költségek és döntéshozatal (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Számos újabb elektrofiziológiai tanulmány kimutatta, hogy a feltételezett vagy azonosított ventrális tegmentális DA idegsejtek reagálnak az averzív ingerekre (Anstrom és Woodward, 2005; Brischoux és mtsai, 2009; Matsumoto és Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin és mtsai, 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Sok kutató most a mezolimbikus és a nigrostriatalis DA részvételét hangsúlyozza a megerősítő tanulásban vagy a szokások kialakításában (Wise, 2004; Yin és mtsai, 2008; Belin és mtsai, 2009), nem pedig a hedonia önmagában. Ezek a tendenciák mind hozzájárultak a dopaminerg motivációban való részvételének történetének drámai átírásához.
Motivációs folyamatok: történelmi és fogalmi háttér
A motiváció kifejezés egy olyan konstrukcióra utal, amelyet széles körben használnak a pszichológiában, a pszichiátria és az idegtudományban. Mint sok pszichológiai koncepció esetében, a motiváció megvitatása a filozófiából ered. A német filozófus, a Schopenhauer, az 1999, a viselkedést szabályozó ok-okozati tényezők leírása során a motiváció fogalmát vitatta meg azzal kapcsolatban, hogy a szervezeteknek képesnek kell lenniük arra, hogy „megelégedjenek, megragadjanak, sőt keressék meg az elégedettség eszközeit”. a pszichológia kezdeti fejlesztése során fontos érdeklődési terület. A korai tudományos pszichológusok - köztük Wundt és James - motívumként szerepeltek a tankönyveikben. A Neobehavioristák, mint például a Hull és a Spence gyakran alkalmaztak olyan motivációs fogalmakat, mint az ösztönzés és a hajtás. A fiatalok, az 1961 a „cselekvések felkeltésének folyamatát, a folyamatban lévő tevékenység fenntartását és a tevékenység mintázatának szabályozását” határozta meg. A legutóbbi definíció szerint a motiváció a „folyamatok halmaza, amelyen keresztül az élőlények szabályozzák a valószínűséget, közelséget és ingerek elérhetősége ”(Salamone, 1992). Általánosságban elmondható, hogy a modern pszichológiai konstrukció a viselkedés szempontjából releváns folyamatokra utal, amelyek lehetővé teszik, hogy a szervezetek mind külső, mind belső környezetüket szabályozzák (Salamone, 2010).
Talán a motiváció konstrukciójának fő haszna az, hogy a viselkedés megfigyelhető jellemzőinek kényelmes összefoglalását és szervezeti felépítését biztosítja (Salamone, 2010). A viselkedés bizonyos ingerekre irányul, vagy attól távol, valamint olyan tevékenységek, amelyek az ilyen ingerekkel kölcsönhatásba lépnek. A szervezetek az ingerlési feltételekhez (pl. Élelmiszer, víz, nem) férhetnek hozzá, és mások (pl. Fájdalom, kellemetlen érzés) elkerülése, mind aktív, mind passzív módon. Ezenkívül a motivált viselkedés általában fázisokban történik (1 táblázat). A motivált viselkedés terminális stádiumát, amely a cél ingerrel való közvetlen kölcsönhatást tükrözi, általában a fogyasztó fázisnak nevezik. A „fogyasztó” szó (Craig, 1918) nem utal „fogyasztásra”, hanem a „teljességre”, ami azt jelenti, hogy „teljes” vagy „befejezés”. Tekintettel arra, hogy a motivációs ingerek általában elérhetők fizikai vagy pszichológiai távolság a szervezettől, az egyetlen módja annak, hogy ezekhez az ingerekhez juthasson, az a magatartás, amely közelebb hozza őket, vagy valószínűbbé teszi azok előfordulását. A motivált viselkedés e szakaszát gyakran „étvágynak”, „előkészítőnek”, „instrumentálisnak”, „megközelítésnek” vagy „keresnek” nevezik. Így a kutatók néha megkülönböztetnek egy „természetes” inger „vételét” és „keresését”, mint pl. élelmiszer (pl. Foltin, 2001) vagy egy gyógyszer-erősítő; valójában a „kábítószer-kereső magatartás” kifejezés a pszichofarmakológia nyelvén közös kifejezésévé vált. Amint az alábbiakban tárgyaltuk, ez a különbségsorozat (pl. Instrumentális versus fogyasztás vagy keresés a befogadással szemben) fontos a dopaminerg manipulációk hatásának megértéséhez a természetes ingerek, mint például az élelmiszer motivációjában.
A motiváció „irányított” aspektusain kívül (azaz, hogy a viselkedés az ingerek felé irányul vagy attól távol van) a motivált viselkedésnek „aktivációs” aspektusai is vannak (Cofer és Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; 1. táblázat). Mivel az organizmusokat általában nagy távolság választja el a motivációs ingerektől, vagy különféle akadályok vagy válaszköltségek, az instrumentális viselkedés folytatása gyakran munkával jár (pl. Takarmányozás, labirintus futás, karnyomás). Az állatoknak jelentős erőforrásokat kell elkülöníteniük az ingerkereső magatartásra, ami ezért jelentős erőfeszítésekkel, azaz gyorsasággal, kitartással és magas szintű munkaképességgel jellemezhető. Annak ellenére, hogy ennek az erőfeszítésnek időnként viszonylag rövid lehet (pl. Egy ragadozó, aki a zsákmányára csapódik), sok esetben hosszú ideig fenn kell tartani. Az erőfeszítéssel kapcsolatos képességek rendkívül adaptívak, mivel a természetes környezetben a túlélés függhet attól, hogy az organizmus mennyire képes legyőzni az idővel vagy a munkával kapcsolatos válaszköltségeket. Ezen okok miatt a viselkedési aktiválást több évtizede a motiváció alapvető szempontjának tekintik. A pszichológusok már régóta használják a hajtás és az ösztönzés fogalmát, hogy hangsúlyozzák a motivációs feltételek energikus hatásait az instrumentális viselkedés mérésére, például az útvesztőben történő futási sebességre. Cofer és Appley, 1964 azt sugallta, hogy létezik olyan várakozás-élénkítő mechanizmus, amelyet kondicionált ingerek aktiválhatnak, és amely az instrumentális viselkedés élénkítésére szolgál. Az elsődleges motivációs ingerek, például az élelmiszer-erősítő pelletek ütemezett, nem folyamatos bemutatása különféle tevékenységeket indukálhat, beleértve az ivást, a mozgást és a kerékfutást (Robbins és Koob, 1980; Salamone, 1988). Számos kutató tanulmányozta a munkakövetelmények hatását az instrumentális feladatok elvégzésére, ami végül segített megalapozni az operáns viselkedés gazdasági modelljeinek kidolgozását (pl. Hursh et al., 1988). Az etológusok is hasonló fogalmakat használtak. A takarmányozási állatoknak energiát kell fogyasztaniuk ahhoz, hogy hozzájussanak az élelemhez, a vízhez vagy a fészkelő anyaghoz, és az optimális takarmányozási elmélet leírja, hogy az ezen ingerek megszerzésére fordított erőfeszítés vagy idő mennyire fontos meghatározója a választási magatartásnak.
Jelentős mértékű koncepcionális átfedés van a motorvezérlő folyamatok és a motiváció aktivációs aspektusai között. Például az élelmiszerhiány felgyorsíthatja a futási sebességet egy labirintusban. Ez tükrözi-e a motivációs, motorikus vagy a kettő valamilyen kombinációját? A mozgásszervi aktivitás egyértelműen a mozgást szabályozó idegrendszerek irányítása alatt áll. Mindazonáltal a rágcsálók mozgásszervi aktivitása nagyon érzékeny az olyan motivációs körülmények hatására is, mint az újdonság, az élelmiszerhiány vagy a kis étkezési pelletek időszakos bemutatása. Ezenkívül, ha egy szervezetnek munkával kapcsolatos kihívás elé állítják a hangszeres előadás során, gyakran nagyobb erőfeszítéssel reagál erre a kihívásra. Az operáns ütemtervekre vonatkozó, egy pontig növekvő arányi követelmények jelentős felfelé irányuló nyomást eredményezhetnek a válaszadási arányokra. Az akadályok, például az útvesztő akadályaival való szembenézés rágcsálókhoz vezethet, hogy fokozzák erőfeszítéseiket és átugorják az akadályt. Ezenkívül az elsődleges motivációs ingerhez, például az ételhez társított pavlovi feltételes inger bemutatása a megközelítés ösztönzésére vagy az instrumentális aktivitás felerősítésére szolgálhat, ezt a hatást Pavloviannak nevezik az instrumentális transzferre (Colwill és Rescorla, 1988). Tehát úgy tűnik, hogy a motoros kimenetet szabályozó idegrendszerek azoknak az idegrendszereknek a parancsára működnek, amelyek a viselkedést bizonyos ingerek felé vagy azoktól irányítják (Salamone, 2010). Természetesen a „motorvezérlés” és a „motiváció” kifejezések nem pontosan ugyanazt jelentik, és könnyen megtalálhatók az átfedés pontjai. Mindazonáltal nyilvánvaló, hogy van alapvető átfedés is (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Ennek a megfigyelésnek a fényében informatív annak a megfontolása, hogy az angol motiváció és mozgás szavak végső soron a latin szóból származnak movere, hogy mozogjon (azaz moti a múlt részese movere). Az instrumentális és a fogyasztó viselkedés (vagy a versengés) közötti megkülönböztetéshez hasonlóan a motiváció aktivációs és irányított aspektusainak megkülönböztetése széles körben alkalmazható a dopaminerg manipulációk hatásainak leírására (1 táblázat). A motivációs folyamatok sokfélesége a dopaminerg manipulációk viselkedési hatásairól, valamint a mesolimbikus DA neuronok dinamikus aktivitására összpontosító irodalom fontos jellemzője.
A Nucleus Accumbens DA transzmissziójának zavaró hatásainak disszociatív jellege
Az accumbens DA motivációs funkcióiról szóló szakirodalom megértésénél figyelembe kell vennünk a fentiekben kiemelt fogalmi elvek közül többet. Egyrészt fel kell ismernünk, hogy a motivációs folyamatok részekre bonthatók, és hogy az accumbens DA átvitel manipulációja időnként képes lebontani ezeket az összetevőket, például egy gyémánt vágó alkalmazásával, egyeseket lényegesen megváltoztatva, míg másokat nagyrészt érintetlenül hagyva (Salamone Correa, 2002; Berridge és Robinson, 2003; Smith és mtsai, 2011). Másrészt azt is be kell látnunk, hogy a motivációs folyamatok kölcsönhatásba lépnek az érzelmekhez, a tanuláshoz és más funkciókhoz kapcsolódó mechanizmusokkal, és hogy a viselkedési folyamatok és az idegrendszerek között nincs pontos pont-feltérképezés. Így a dopaminerg manipulációk egyes hatásai a motiváció, a motoros funkció vagy a tanulás specifikus aspektusaira tett cselekvések szempontjából érthetők meg a leghatékonyabban, míg más hatások ennél a funkciónál nagyobb mértékben átfedésben lehetnek. Végül figyelembe kell venni azt is, hogy nagyon valószínűtlen, hogy az accumbens DA csak egy nagyon specifikus funkciót tölt be; nehéz elképzelni egy olyan összetett gépet, mint az emlősagy, amely ilyen egyszerűen működik. Így az accumbens DA valószínűleg több funkciót is ellát, és bármelyik viselkedési vagy idegtudományi módszer alkalmas lehet e funkciók némelyikének jellemzésére, de mások számára rosszul. Ennek fényében kihívást jelenthet egy koherens nézet összeállítása.
Az agyi manipulációk nagyon specifikus módon megváltoztathatják a viselkedési folyamat alkomponenseit. Ez az elv nagyon hasznos volt a kognitív idegtudományban, és fontos megkülönböztetésekhez vezetett a disszociálható memóriafolyamatok szempontjából (azaz a deklaratív versus eljárási memória, a munka versus referencia memória, a hippokampustól függő és a független folyamatok). Ezzel szemben az accumbens DA viselkedési funkcióit tárgyaló szakirodalom nagy részében az a tendencia mutatkozott, hogy meglehetősen tompa fogalmi eszközöket használtak, vagyis nagyon általános és homályos kifejezéseket, például a „jutalom” a drogok vagy más manipulációk cselekvésének összefoglalására. Valóban, a „jutalom” kifejezést részletesen kritizálták másutt (Cannon és Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin és mtsai, 2008; Salamone és mtsai, 2012). Noha a jutalom kifejezésnek jelentése a „megerősítő” szinonimája, a „jutalom” következetes tudományos jelentése nincs, ha egy neurobehaviorális folyamatot leírnak; egyesek az „erősítés” szinonimájaként használják, míg mások „elsődleges motivációra” vagy „étvágyra”, vagy az „öröm” vagy a „hedonia” vékonyan leplezett szinonimájaként használják (az „anhedonia hipotézis történeti áttekintése céljából”). ”(Lásd Wise, 2008). Sok esetben úgy tűnik, hogy a „jutalom” szót általános kifejezésként használják, amely az étvágygerjesztő tanulás, a motiváció és az érzelem minden aspektusára utal, beleértve a feltételes és a feltétel nélküli szempontokat is; ez a használat olyan széles, hogy lényegében értelmetlen. Azt állíthatjuk, hogy a „jutalom” kifejezés túlzott használata ezen a területen óriási zavart okoz. Míg az egyik cikk használhatja a jutalmat az öröm jelentésére, egy másik a megerősítő tanulásra utal, de nem az örömre, a harmadik pedig az étvágygerjesztő motivációra utal nagyon általános módon. Ez a szó három nagyon különböző jelentése, ami homályosítja a mezolimbikus DA viselkedési funkcióinak tárgyalását. Ezenkívül a mezolimbikus DA „jutalmazási rendszerként” való megjelölése az averzív motivációban betöltött szerepének csekély értékét szolgálja. A „jutalom” kifejezés talán legnagyobb problémája, hogy sok olvasóban felidézi az öröm vagy a hedonia fogalmát, még akkor is, ha ezt a szerző nem szándékozza.
A jelen áttekintés az accumbens DA részvételére összpontosít a természetes erősítők, például az élelmiszer motivációjának jellemzőiben. Általánosságban elmondható, hogy kevés az a kétség, hogy az accumbens DA részt vesz az élelmiszer-motiváció egyes aspektusaiban; de mely szempontok? Amint az alábbiakban látni fogjuk, az accumbens DA-átvitelre gyakorolt interferencia hatása rendkívül szelektív vagy disszociatív jellegű, ami hátrányosan befolyásolja a motiváció egyes aspektusait, miközben mások sértetlenek maradnak. A szakasz hátralevő részében olyan kísérletek eredményeit fogjuk vizsgálni, amelyekben a dopaminerg gyógyszerek vagy neurotoxikus szerek a viselkedési funkció megváltoztatására szolgálnak.
Bár általánosan elismert tény, hogy az előagy DA kimerülése károsíthatja az étkezést, ez a hatás szorosan összefügg a DA kimerülésével vagy antagonizmusával a laterális vagy ventrolaterális neostriatum szenzomotoros vagy motoros területein, a nucleus accumbens azonban nem (Dunnett és Iversen, 1982; Salamone és mtsai., 1993). Egy nemrégiben végzett optogenetikai tanulmány kimutatta, hogy a ventrális tegmentális GABA neuronok stimulálása, amely a DA idegsejtek gátlását eredményezi, a táplálékfelvétel elnyomására hatott (van Zessen et al., 2012). Az azonban nem világos, hogy ez a hatás kifejezetten dopaminerg hatásoknak köszönhető-e, vagy pedig az ezzel a manipulációval is előidézhető averzív hatásoktól függ (Tan és mtsai, 2012). Valójában az accumbens DA kimerülése és antagonizmusa ismételten kimutatták, hogy nem befolyásolja jelentősen az élelmiszer-bevitelt (Ungerstedt, 1971; Koob és mtsai, 1978; Salamone és mtsai, 1993; Baldo és mtsai, 2002; Baldo és Kelley, 2007) . Megállapításaik alapján, hogy a D1 vagy D2 a családi antagonisták az accumbens magjába vagy héjába károsították a motoros aktivitást, de nem fojtották el a táplálékfelvételt, Baldo és mtsai., 2002 megállapította, hogy az accumbens DA antagonizmus „nem szüntette meg az elsődleges étkezési motivációt”. Az Accumbens DA kimerülése nem csökkentette a táplálékfelvételt vagy az etetési sebességet, és nem rontotta az élelmiszerkezelést, bár a ventrolaterális neostriatum hasonló kimerülése hatással volt ezekre az intézkedésekre (Salamone et al., 1993). Ezenkívül a DA antagonisták vagy az accumbens DA kimerülésének az ételekkel megerősített instrumentális viselkedésre gyakorolt hatása nem hasonlít szorosan az étvágycsökkentő gyógyszerek hatására (Salamone és mtsai., 2002; Sink és mtsai., 2008), vagy a megerősítő leértékelésre, amelyet a előtáplálás (Salamone és mtsai, 1991; Aberman és Salamone, 1999; Pardo és mtsai, 2012). Lex és Hauber, 2010 kimutatták, hogy az accumbens DA kimerülésével járó patkányok érzékenyek voltak az étel megerősítésének leértékelésére egy műszeres feladat során. Továbbá, Wassum és mtsai, 2011 kimutatta, hogy a DA antagonista flupenthixol nem befolyásolta az étel jutalmának ízét, vagy a megnövekedett élelmiszer-nélkülözés okozta motivációs állapotban bekövetkező emelkedés által kiváltott jutalom ízének növekedését.
Jelentős bizonyíték arra is utal, hogy a nucleus accumbens DA nem közvetíti közvetlenül a hedonikus reakcióképességet az ételekkel szemben. Berridge és munkatársai óriási munkája bizonyította, hogy a DA antagonisták szisztémás beadása, valamint a teljes előagyban vagy a nucleus accumbensben a DA kimerülése nem tompítja az étkezés iránti étvágygerjesztő ízreakciót, ami széles körben elfogadott mértéke a hedonikus reakciónak az édes oldatokra. (Berridge és Robinson, 1998, Berridge és Robinson, 2003; Berridge, 2007). Sőt, a DA transzporter leütése (Peciña és mtsai, 2003), valamint az amfetamin sejtmagba történő beinjektálása (Smith és mtsai, 2011), amelyek mind az extracelluláris DA-t megemelik, nem javították az étvágygerjesztő ízreaktivitást a szacharóz ellen. Sederholm és munkatársai, 2002 arról számoltak be, hogy a nucleus accumbens héjában található D2 receptorok szabályozzák az averzív ízreaktivitást, és hogy az agytörzs D2 receptor stimulációja elnyomta a szacharózfogyasztást, de a receptorok egyike sem közvetítette az íz hedonikus megjelenítését.
Ha a nucleus accumbens DA önmagában nem közvetíti az étvágyat vagy az étel okozta hedonikus reakciókat, akkor mi a szerepe az étel motivációjában? Jelentős egyetértés van abban, hogy a DA kimerülése vagy antagonizmusa az élelmiszer okozta hedónia, az étvágy vagy az elsődleges étkezési motiváció alapvető aspektusait érintetlenül hagyja, de mindazonáltal befolyásolja az instrumentális (azaz ételt kereső) viselkedés kritikus jellemzőit (1. táblázat; 1. ábra) . A kutatók szerint a nucleus accumbens DA különösen fontos a viselkedési aktiválás szempontjából (Koob et al., 1978; Robbins és Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus és Hauber, 2007; Lex és Hauber, 2010), erőfeszítések kifejtése az instrumentális viselkedés során (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavlovian-instrumentális transzfer (Parkinson és mtsai, 2002; Everitt és Robbins, 2005; Lex és Hauber, 2008), rugalmas megközelítési magatartás (Nicola, 2010), energiafogyasztás és szabályozás (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), valamint a jutalom tanulásának kiaknázása (Beeler et al., 2010). Az Accumbens DA kimerülése és antagonizmusa csökkenti a spontán és újdonságok által okozott mozgásszervi aktivitást és a nevelést, valamint az stimulánsok által kiváltott aktivitást (Koob és mtsai., 1978; Cousins és mtsai., 1993; Baldo és mtsai., 2002). Az olyan tevékenységeket, mint a túlzott ivás, kerékfutás vagy mozgásszervi aktivitás, amelyet az étkezési pelletek időszakos bemutatása okoz az élelmiszer nélkülöző állatok számára, csökkent az accumbens DA kimerülése (Robbins és Koob, 1980; McCullough és Salamone, 1992). Ezenkívül a DA antagonisták alacsony dózisa, valamint a DA antagonizmusa vagy kimerülése csökkentik az ételekkel megerősített reakciókat bizonyos feladatokra annak ellenére, hogy az élelmiszer-bevitel ilyen körülmények között megmarad (Salamone et al., 1991, Salamone et al. 2002; Ikemoto és Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Az accumbens DA kimerülésének a táplálékkal megerősített viselkedésre gyakorolt hatása a feladat követelményeitől vagy a megerősítési ütemezéstől függően nagyon eltérő. Ha az accumbens DA kimerülésének elsődleges hatásai az étvágy csökkenésével függenek össze, akkor arra lehet számítani, hogy a fix 1-es (FR1) ütemtervnek nagyon érzékenynek kell lennie erre a manipulációra. Mindazonáltal ez az ütemezés viszonylag érzéketlen a károsodott DA-átvitel hatásaira az accumbensben (Aberman és Salamone, 1999; Salamone és mtsai, 2007; Nicola, 2010). Az egyik kritikus tényező, amely érzékenységet mutat az accumbens DA kimerülésének az ételekkel megerősített viselkedésre gyakorolt hatása iránt, az arány követelmény nagysága (azaz az erősítőnként szükséges karnyomások száma; Aberman és Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Ezenkívül az accumbens DA receptorok blokkolása rontja a jelek bemutatásával kiváltott instrumentális megközelítés teljesítményét (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
A DA antagonisták vagy a DA kimerülésének képessége az élelmiszer-fogyasztás és az étellel megerősített instrumentális viselkedés, illetve a különböző instrumentális feladatok közötti elhatárolódásra nem valami triviális részlet vagy epiphenomenális eredmény. Sokkal inkább azt mutatja, hogy olyan körülmények között, amikor az ételekkel megerősített instrumentális viselkedés megszakadhat, az étkezési motiváció alapvető szempontjai ennek ellenére érintetlenek. Számos olyan nyomozó, aki írt az erősítő ingerek alapvető jellemzőiről, arra a következtetésre jutott, hogy a pozitív erősítőként működő ingereket általában viszonylag előnyben részesítik, vagy megközelítést, célirányos vagy fogyasztói magatartást váltanak ki, vagy nagyfokú igényt generálnak, és hogy ezek a hatások a pozitív megerősítés alapvető szempontjai (Dickinson és Balleine, 1994; Salamone és Correa, 2002; Salamone és mtsai, 2012). Amint azt Hursh, 1993 felajánlotta a viselkedés-gazdasági elemzés: „a válaszadás másodlagos függő változónak számít, ami azért fontos, mert fontos szerepet játszik a fogyasztás ellenőrzésében.” Így a fent leírt eredmények azt mutatják, hogy a DA antagonisták és az accumbens DA kimerülésének alacsony dózisa nem rontja az elsődleges vagy feltétel nélküli táplálék motivációjának és megerősítésének alapvető szempontjait, de érzékennyé teszi az állatokat az instrumentális válaszkövetelmény néhány jellemzőjére, tompa reagálásra a kondicionált jelekre, és csökkenti az állatok hajlandóságát az élelmiszer-megerősítésre.
A DA antagonisták alacsony szisztémás dózisainak és az accumbens DA kimerülésének vagy antagonizmusának viselkedési hatásainak disszociatív jellegének egyik megnyilvánulása az, hogy ezek a feltételek befolyásolják az állatok viselkedésének relatív eloszlását olyan feladatokra válaszolva, amelyek értékelik az erőfeszítésen alapuló döntéshozatalt. (Salamone és mtsai, 2007; Floresco és mtsai, 2008; Mai és mtsai, 2012). Az egyik feladat, amelyet a dopaminerg manipulációk hatásainak felmérésére használtak a válaszmegosztásra, felajánlja a patkányoknak a választást a viszonylag előnyös táplálék leadásával megerősített karnyomás között, szemben az egyidejűleg elérhető, de kevésbé előnyös táplálék megközelítésével és fogyasztásával (Salamone et al., 1991 , Salamone és mtsai., 2007). Kiindulási vagy kontroll körülmények között a kiképzett patkányok táplálékuk nagy részét karnyomással kapják meg, és kis mennyiségű chow-t fogyasztanak. Alacsony-közepes dózisú DA-antagonisták, amelyek blokkolják a D-t1 vagy D2 a családi receptor altípusok jelentősen megváltoztatják a válaszmegosztást az ezt a feladatot ellátó patkányokban, csökkentve az ételekkel megerősített kar megnyomását, de jelentősen növelve a chow bevitelét (Salamone és mtsai, 1991; Koch és mtsai, 2000; Sink és mtsai, 2008) . Ezt a feladatot több kísérletben is érvényesítették. A DA-antagonisták olyan adagjai, amelyek a karnyomásról a chow-bevitelre váltanak, nem befolyásolják a teljes táplálékfelvételt, és nem változtatják meg a preferenciát e két specifikus étel között a szabadon táplálkozó választási tesztekben (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Ezzel szemben a különböző osztályokból származó étvágycsökkentők, beleértve a fenfluramint és a kannabinoid CB1 antagonistákat (Salamone és mtsai., 2007; Sink és mtsai., 2008), nem tudták növelni a chow bevitelt olyan adagokban, amelyek elnyomták a kar megnyomását. A DA antagonizmus hatásaival ellentétben az előtáplálás, amely egyfajta megerősítő leértékelés, csökkentette a kar nyomását és a chow bevitelét (Salamone et al., 1991). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DA-átvitel zavarása nem egyszerűen csökkenti az elsődleges táplálék-motivációt vagy -bevitelt, hanem megváltoztatja a válasz-elosztást az alternatív táplálék-források között, amelyeket különböző válaszok révén kapnak. Ezek a viselkedési hatások az accumbens DA-tól függenek, és az accumbens DA kimerülésével és a D1 vagy D2 család antagonistái accumbens magba vagy héjba (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
A T-labirintus eljárást is kidolgozták az erőfeszítésekhez kapcsolódó választás tanulmányozására. Ehhez a feladathoz a labirintus két választókarja különböző erősítési sűrűséghez vezet (pl. 4 kontra 2 étkezési pellet vagy 4 szemben 0), és bizonyos körülmények között egy akadályt helyeznek a karba, nagyobb sűrűségű étel-megerősítéssel. erőfeszítéssel kapcsolatos kihívás elrendelésére (Salamone és mtsai, 1994). Amikor a nagy sűrűségű karon a helyén van az akadály, és az akadály nélküli kar kevesebb erősítőt tartalmaz, az accumbens DA kimerülés vagy az antagonizmus csökkenti a magas költség / magas jutalom kar választékát, és növeli az alacsony költség / alacsony jutalom kar választékát (Salamone és munkatársai, 1994; Denk és mtsai, 2005; Pardo és mtsai, 2012; Mai és mtsai, 2012). Amikor a labirintusban nem volt akadály, a rágcsálók a nagy megerősítési sűrűségű karot részesítették előnyben, és sem a DA receptor antagonizmusa, sem az accumbens DA kimerülése nem változtatta meg választásukat (Salamone és mtsai, 1994). Amikor a gáttal ellátott kar 4 pelletet tartalmazott, de a másik kar nem tartalmazott pelletet, az accumbens DA kimerülésével patkányok mégis a nagy sűrűségű karot választották, felmásztak a gáton és elfogyasztották a pelletet. Egy nemrégiben végzett egerekkel végzett T-labirintus-vizsgálatban, míg a haloperidol csökkentette a gátat tartalmazó kar választékát, ez a gyógyszer nem volt hatással a választásra, amikor mindkét karnak gátja volt (Pardo et al., 2012). Így a dopaminerg manipulációk nem változtatták meg a megerősítés nagyságán alapuló preferenciát, és nem befolyásolták a kar preferenciájához kapcsolódó diszkriminációt, memóriát vagy instrumentális tanulási folyamatokat. Bardgett és mtsai., 2009 kifejlesztett egy T-labirintus erőfeszítéseket leszámító feladatot, amelynek során a labirintus nagy sűrűségű ágában az élelem mennyisége csökkent minden olyan kísérlet során, amelyen a patkányok kiválasztották ezt a karot. Az erőfeszítések diszkontálását megváltoztatták a D beadásával1 és D2 család antagonistái, ami valószínűbbé tette, hogy a patkányok az alacsony megerősítést / alacsony költségű karot választják. Az amfetamin beadásával történő fokozott DA átvitel blokkolta az SCH23390 és a haloperidol hatásait, és a patkányokat is előtérbe helyezte a magas erősítésű / magas költségű kar választása felé, ami összhangban áll a DA transzporter kopogtató egerek alkalmazásával végzett operáns választási vizsgálatokkal (Cagniard et al., 2006).
Az egyik fontos kérdés ezen a területen az, hogy a károsodott DA-átvitelű állatok mennyire érzékenyek az erőfeszítéssel kapcsolatos feladatok munkaigényére, vagy más tényezőkre, például az időbeli késésekre (pl. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Összességében a DA antagonizmus késleltetett diszkontálására gyakorolt hatása meglehetősen vegyesnek bizonyult (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), és Winstanley és mtsai, 2005 arról számoltak be, hogy az accumbens DA kimerülései nem befolyásolták a késleltetett diszkontálást. Floresco és mtsai., 2008 kimutatták, hogy a DA antagonista haloperidol megváltoztatta az erőfeszítéseket, még akkor is, ha kontrollálták a gyógyszer késedelmekre adott válaszait. Wakabayashi és mtsai, 2004 megállapították, hogy a nucleus accumbens D blokádja1 vagy D2 a receptorok nem rontották a teljesítményt egy progresszív intervallum ütemtervben, amely magában foglalja a hosszabb és hosszabb időintervallumokra való várást annak érdekében, hogy megerősítést kapjon. Ezenkívül a tandem megerősítés ütemezésével végzett vizsgálatok, amelyek időintervallum követelményekhez kötik az arány követelményeit, azt mutatják, hogy az accumbens DA kimerülés érzékenyebbé teszi az állatokat a hozzáadott arány követelményeivel szemben, de nem teszi az állatokat érzékennyé a 30–120 s időintervallum követelményekre (Correa és mtsai. (2002; Mingote és mtsai., 2005).
Összefoglalva, a T labirintus és a rágcsálókon végzett operánsválasztási vizsgálatok eredményei alátámasztják azt az elképzelést, hogy a DA antagonisták és az accumbens DA kimerülésének alacsony dózisa az elsődleges motiváció és megerősítés alapvető aspektusait érintetlenül hagyja, de ennek ellenére csökkenti a viselkedés aktiválódását, és arra készteti az állatokat, hogy átcsoportosítsák eszközeiket. válasz kiválasztása a feladat válaszkövetelményei alapján, és válasszon alacsonyabb költségű alternatívákat az erősítők megszerzéséhez (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Jelentős bizonyíték arra utal, hogy a mezolimbikus DA egy szélesebb áramkör része, amely szabályozza a viselkedési aktiválást és az erőfeszítéssel kapcsolatos funkciókat, és amely más adókat is tartalmaz (adenozin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes és mtsai, 2010; Salamone és mtsai, 2012) és az agyterületek (basolaterális amygdala, elülső cinguláris kéreg, ventrális pallidum; Walton és mtsai, 2003; Floresco és Ghods-Sharifi, 2007; Mingote és mtsai, 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber és Sommer, 2009).
A mezolimbikus DA bevonása az étvágyas motivációba: a DA rendszerek dinamikus aktivitása
Bár néha azt mondják, hogy a nucleus accumbens DA felszabadulása vagy a ventrális tegmentális DA idegsejtek aktivitása pozitív erősítők, például táplálék bemutatásával jön létre, a mezolimbikus DA reakcióját az étvágygerjesztő ingerekre ismertető szakirodalom valójában meglehetősen bonyolult (Hauber, 2010). Általános értelemben az étel kiszerelése növeli-e a DA neuron aktivitását, vagy az accumbens DA felszabadulást? A feltételek széles skáláján és a motivált viselkedés különböző fázisain keresztül a motiváció mely fázisai vagy aspektusai kapcsolódnak szorosan a dopaminerg aktivitás ösztönzéséhez? Ezekre a kérdésekre adott válasz a mérés időtartamától és a vizsgált viselkedési feltételektől függ. A DA aktivitás ingadozása több időintervallumban is előfordulhat, és gyakran különbséget tesznek a „fázisos” és a „tónusos” tevékenység között (Grace, 2000; Floresco és mtsai, 2003; Goto és Grace, 2005). Az elektrofiziológiai rögzítési technikák képesek feltételezett DA idegsejtek gyors fázisú aktivitásának mérésére (pl. Schultz, 2010), és a voltammetriás módszerek (pl. Gyors ciklikus voltammetria) olyan DA „tranzienseket” rögzítenek, amelyek az extracelluláris DA gyors fázisos változásai, amelyekről azt gondolják, hogy reprezentálják a DA idegsejt aktivitásának töréseit (pl. Roitman és mtsai, 2004; Sombers és mtsai, 2009; Brown és mtsai, 2011). Azt is felvetették, hogy a DA felszabadulás gyors fázisos változásai viszonylag függetlenek lehetnek a DA idegsejtek tüzelésétől, és ehelyett tükrözhetik a kolinerg sztriatális interneuronok szinkronizált tüzelését, amelyek preszinaptikus nikotinreceptor mechanizmus révén elősegítik a DA felszabadulását (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier és Graybiel, 2012). A mikrodialízis módszerek viszont az extracelluláris DA-t mérik oly módon, hogy a nagyobb idő- és téregységekre integrált felszabadulási és felvételi mechanizmusok nettó hatását képviseljék az elektrofiziológiához vagy a voltammetriához képest (pl. Hauber, 2010). Így gyakran felvetik, hogy a mikrodialízis módszerek mérik a „tonikus” DA szintet. Mindazonáltal, tekintettel arra a tényre, hogy a mikrodialízis képes mérni az extracelluláris DA viselkedésével vagy gyógyszerrel kapcsolatos ingadozásait (pl. Növekedés, majd csökkenés), amelyek percek alatt zajlanak le, talán a leghasznosabb a „gyors fázisos” kifejezés használata a beszélgetéshez a DA-val kapcsolatos aktivitás gyors változásairól, amelyek elektrofiziológiával vagy voltammetriával mérhetők, és „lassú fázisosak”, a mikrodialízis módszerekkel mért lassabb időskálán végbemenő változásokra hivatkozva (pl. Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az új vagy váratlan ételerősítők bemutatása a feltételezett ventrális tegmentális DA idegsejtek aktivitásának átmeneti növekedésével jár, de ez a hatás megszűnik a rendszeres bemutatással vagy az edzésen keresztüli ismételt expozícióval (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). A DA-felszabadulás gyors fázisos változásainak mérésére voltammetriás módszereket alkalmazva Roitman és mtsai, 2004 kimutatták, hogy kiképzett állatokban a kondicionált ingernek való kitettség, amely jelzi, hogy a kar megnyomása szacharóz-szállítást eredményez, a DA-tranziensek növekedésével jár, a szacharózerősítő tényleges bemutatása nem az volt. Hasonló megállapításról évekkel ezelőtt számolt be Nishino és munkatársai, 1987, akik majmokban tanulmányozták a szabad operáns fix arányú karnyomást, és megfigyelték, hogy a feltételezett ventrális tegmentális DA idegsejtek aktivitása megnőtt a karnyomás alatt a kiképzett állatoknál, de valójában csökkent a megerősítés során . Az előre nem látható ételszállítás, valamint az ételszállítást megjósló jelek bemutatása megnövelte a gyors fázisos jelátvitelt, amelyet a nucleus accumbens magának voltmérésével mérünk (Brown és mtsai, 2011). DiChiara és munkatársai kimutatták, hogy az új ízletes ételek expozíciója mikrodialízissel mérve átmenetileg megnövelte az extracelluláris DA-t a nucleus accumbens héjban, de ez a válasz gyorsan megszokta (pl. Bassareo et al., 2002). Egy nemrégiben készült mikrodialízis tanulmány kimutatta, hogy a magas szénhidráttartalmú táplálék-erősítõk bemutatása korábban kitett patkányoknak nem okozott változást az extracelluláris DA-ban az accumbens magban vagy a héjban (Segovia et al., 2011). Ezzel szemben a rögzített arányú kar megnyomásának megszerzése és fenntartása a DA felszabadulás növekedésével járt (Segovia et al., 2011). Hasonló mintát mutattunk, amikor a DA-val kapcsolatos jelátvitel markereit (c-Fos és DARPP-32) mértük (Segovia et al., 2012). Összességében ezek a tanulmányok nem támasztják alá azt az elképzelést, hogy az élelmiszer-kiszerelés önmagában, beleértve az ízletes ételeket is, a feltételek széles skáláján egységesen növeli az accumbens DA felszabadulását.
Ennek ellenére jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a DA átvitelének növekedése összefüggésben áll a természetes erősítőkkel, például táplálékkal kapcsolatos ingerek megjelenésével vagy az instrumentális viselkedés teljesítésével; ezt a mikrodialízissel végzett vizsgálatokban látták (Sokolowski és Salamone, 1998; Ostlund és mtsai, 2011; Hauber, 2010; Segovia és mtsai, 2011), voltammetria (Roitman és mtsai, 2004; Brown és mtsai, 2011; Cacciapaglia et al., 2011) és elektrofiziológiai felvételek a szabad operáns válaszadás során (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia és mtsai., 2011 arról számoltak be, hogy a volt fázisú DA gyors felszabadulás a nucleus accumbensben voltméréssel mérve egy olyan jel kezdetén következett be, amely jelezte az erősítő rendelkezésre állását, valamint a kar megnyomásával reagált, és hogy ennek a fázisos felszabadulásnak az ingerlő hatásai az accumbens neuronokra tompított a robbantás inaktiválása a ventrális tegmentális DA idegsejtekben. Ezenkívül az elektrofiziológiai kutatások jelentős része meghatározta azokat a feltételeket, amelyek aktiválják a feltételezett ventrális tegmentális DA idegsejtekben a robbanást, ideértve az elsődleges megerősítőhöz kapcsolódó ingerek bemutatását, valamint azokat a körülményeket, amelyeknél a a korábbi tapasztalatok által generált elvárás (Schultz et al., 1997). A későbbi megfigyelés ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a DA neuronaktivitása képviselheti azt a fajta predikciós hiba jelet, amelyet egyes tanulási modellek leírnak (pl. Rescorla és Wagner, 1972). Ez a feltételezett DA idegsejtek aktivitási mintája hivatalos elméleti alapot adott a gyors fázisos DA jelzés bevonásához a megerősítő tanulási modellekbe (Schultz és mtsai., 1997; Bayer és Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Habár a jelen cikk elsődleges célja a dopaminerg manipulációknak a motiváció különböző aspektusaira gyakorolt hatása, célszerű figyelembe venni a gyors fázisos és a lassú fázisos (azaz „tonikus”) jelzés fontosságát a zavaró körülmények hatásainak értelmezésében. DA átvitellel. A dopaminerg aktivitás különböző időtartamai nagyon különböző funkciókat tölthetnek be, ezért egy adott manipuláció hatása nagyban függhet attól, hogy megváltoztatja-e a gyors vagy lassú fázisos aktivitást vagy a DA kiindulási szintjét. A kutatók különféle farmakológiai vagy genetikai manipulációkat alkalmaztak a gyors fázisos DA aktivitás és a DA felszabadulás különbözõ befolyásolására lassabb idõskálán (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012), és beszámoltak arról, hogy ezek a manipulációk eltérő viselkedési hatásokat fejthet ki. Például Grieder és munkatársai, 2012 kimutatták, hogy a fázisos DA aktivitásba történő szelektív beavatkozás megakadályozta a kondicionált hely averziók kifejeződését a nikotin egyetlen akut dózisától való megvonásig, de nem a krónikus nikotin megvonásától. Ezzel szemben a D2 receptorok blokádja károsította a kondicionált idegenkedés kifejeződését krónikus, de nem akut megvonás során. Zweifel és munkatársai, 2009 arról számoltak be, hogy az NMDA receptorok szelektív genetikai inaktiválása, amely tompította a VTA DA idegsejtjeiben a robbanásveszélyt, rontotta a jelfüggő étvágygerjesztő tanulás elsajátítását, de nem zavarta meg az étel megerősítéséért folytatott viselkedés progresszív arányú ütemtervét. Valójában számos DA-val kapcsolatos viselkedési funkció megmarad azoknál az állatoknál, akiknek károsodott a gyors fázisos DA-aktivitása (Zweifel és mtsai, 2009; Wall és mtsai, 2011; Parker és mtsai, 2010). Ezek a megfigyelések kihatással vannak a gyors fázisos aktivitás vizsgálatából származó információk integrálására azokra, amelyek a DA antagonizmus vagy kimerülés hatásaira összpontosítanak. Mindenekelőtt azt javasolják, hogy körültekintően kell eljárni az elektrofiziológiai vagy voltammetriai vizsgálatok során generált fogalmakból (például, hogy a DA felszabadulás „tanító jelként működik”) azokhoz a viselkedési funkciókhoz, amelyek károsodnak, ha gyógyszereket vagy DA-kimerüléseket alkalmaznak. hogy megzavarják a DA átvitelét. Továbbá jelzik, hogy a mezolimbikus DA idegsejtek gyors fázisos aktivitásának vizsgálata feltárhatja azokat a körülményeket, amelyek gyorsan növelik vagy csökkentik a DA aktivitást, vagy diszkrét DA jelet adnak, de nem szigorúan tájékoztatnak minket arról, hogy a DA átvitel milyen funkciók széles skáláját eredményezi többszörösen vagy a DA átvitelének megzavarása által károsodott időkeretek.
A mezolimbikus és a neostriatális mechanizmusok bevonása az étvágyas instrumentális tanulásba
Noha a motivációt olyan fogalmakkal definiálhatjuk, amelyek megkülönböztetik más konstrukcióktól, el kell ismerni, hogy a viselkedés jellemzőinek vagy a motiváció idegi alapjának teljes megvitatásakor figyelembe kell venni a kapcsolódó funkciókat is. Az agynak nincsenek olyan doboz-nyíl diagramok vagy elhatárolások, amelyek szépen szétválasztanák az alapvető pszichológiai funkciókat diszkrét, nem átfedő idegrendszerekre. Ezért fontos megérteni a motivációs folyamatok és más olyan funkciók kapcsolatát, mint a homeosztázis, az allosztázis, az érzelem, a megismerés, a tanulás, a megerősítés, az érzés és a motoros funkció (Salamone, 2010). Például Panksepp, 2011 hangsúlyozta, hogy az agyban az érzelmi hálózatok bonyolultan fonódnak össze olyan motivációs rendszerekkel, amelyek olyan folyamatokban vesznek részt, mint a keresés, a düh vagy a pánik. Ezenkívül a kereső / instrumentális viselkedést nemcsak az ingerek érzelmi vagy motivációs tulajdonságai befolyásolják, hanem természetesen a tanulási folyamatok is. Az állatok megtanulnak konkrét instrumentális válaszokat folytatni, amelyek különös megerősítő kimenetelekhez kapcsolódnak. Az instrumentális kondicionálás asszociatív struktúrájának kritikus részeként az organizmusoknak meg kell tanulniuk, hogy mely cselekedetek mely ingerekhez vezetnek (azaz cselekvés-kimenetel asszociációk). Így a motivációs funkciók összefonódnak a motoros, kognitív, érzelmi és egyéb funkciókkal (Mogenson et al., 1980). Noha a jelen áttekintés a mezolimbikus DA részvételére összpontosít a természetes erősítők motivációjában, hasznos egy rövid megbeszélés a mezolimbikus DA feltételezett részvételéről az instrumentális tanulásban.
Elképzelhető, hogy viszonylag egyszerű lenne bizonyítani, hogy a nukleáris accumbens DA közvetíti a megerősítő tanulást, vagy kritikusan részt vesz a szinaptikus plaszticitási folyamatokban, amelyek az operáns válasz és a megerősítő (azaz a cselekvési eredmény társítások) szállításához kapcsolódnak. Ez a kutatási terület azonban olyan nehéz és bonyolult értelmezhető, mint a fentiekben áttekintett motivációs kutatás. Például Smith-Roe és Kelley, 2000 azt mutatta, hogy a DA D egyidejű blokádja1 és az NMDA receptorok a magmagok magjában megakadályozták a műszeres kar megnyomásának megszerzését. Ezenkívül a memória konszolidációját befolyásoló poszt-szenzációs manipulációk hatással voltak az instrumentális kar megnyomásának megszerzésére is (Hernandez et al., 2002). Mindazonáltal a nucleus accumbens-ről és az instrumentális tanulásról szóló szakirodalom áttekintése során Yin és mtsai., 2008 arra a következtetésre jutott, hogy „az accumbens nem szükséges és nem is elegendő az instrumentális tanuláshoz”. Hasonlóképpen, Belin és mtsai, 2009 megjegyezte, hogy a nucleus accumbens mag elváltozásai és gyógyszeres manipulációi befolyásolhatják a természetes ingerek által megerősített instrumentális viselkedés elsajátítását, de kijelentették, hogy az accumbenek és más agyi struktúrák „pontos pszichológiai hozzájárulása” továbbra sem tisztázott. Bár számos tanulmány kimutatja, hogy a sejttest elváltozásai, DA antagonistái vagy DA kimerülése befolyásolhatják a tanulással kapcsolatos eredményeket olyan eljárásokban, mint a helypreferencia, a kar megnyomásának megszerzése vagy más eljárások, ez önmagában még nem bizonyítja, hogy a nucleus accumbens neuronok vagy a mezolimbikus DA átvitel elengedhetetlen az instrumentális tanulás alapjául szolgáló egyesületek számára (Yin et al., 2008). A műszeres tanuláshoz kapcsolódó specifikus hatásokat a reinforcer leértékelődésének vagy a kontingencia-degradáció hatásainak értékelésével lehet kimutatni, amelyek gyakran nem végeznek farmakológiai vagy sérülési vizsgálatokat. Ezt szem előtt tartva fontos megjegyezni, hogy a sejttest elváltozásai az accumbens magjában vagy héjában nem változtatták meg az érzékenységet a kontingencia lebomlására (Corbit et al., 2001). Lex és Hauber, az 2010 megállapította, hogy a nukleáris accumbens DA-lecsökkenésű patkányok még mindig érzékenyek voltak a visszaeső leértékelődésre, és azt javasolják, hogy az accumbens mag DA-t ezért nem lehet döntő az akció kimenetelű szövetségek kódolásához. Bár nem világos, hogy az accumbens DA kritikus-e a válasz és az erősítő közötti összefüggések szempontjából, jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a nucleus accumbens DA fontos a pavlovi megközelítés szempontjából, és a pavlovi az instrumentális transzfer szempontjából (Parkinson et al., 2002; Wyvell és Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex és Hauber, 2008, Lex és Hauber, 2010; Yin és mtsai, 2008). Az ilyen hatások olyan mechanizmusokat biztosíthatnak, amelyek révén a kondicionált ingerek aktiváló hatásokat fejthetnek ki az instrumentális válaszadásra (Robbins és Everitt, 2007; Salamone és mtsai, 2007), amint azt fentebb tárgyaltuk. A kondicionált ingerek aktiváló vagy felkeltő hatásai lehetnek a már megszerzett instrumentális válaszok erősítésében, de a válaszadás és a viselkedés változékonyságának növelésével is elősegíthetik a megszerzés elősegítését, ezáltal lehetőséget adva arra, hogy több lehetőséget kapjunk a válasz megerősítésére.
Érdekes, bár a DA D kiütése1 receptorok tompították a pavlovi megközelítés viselkedésének elsajátítását, az NMDA receptorok kiütése, ami az ételhez kapcsolódó jelzések bemutatásával kiváltott gyors fázisos DA felszabadulás 3-szoros csökkenését eredményezte, nem késleltette a pavlovi megközelítés viselkedésének elsajátítását (Parker et al. ., 2010). Ez azt jelzi, hogy a gyors fázisos DA felszabadulás és a tanulás közötti kapcsolat továbbra is bizonytalan. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a gyors, fázisos DA jelátvitelt befolyásoló manipulációk hatásait olyan eljárások alkalmazásával, amelyek közvetlenül értékelik a megerősítő tanulást (azaz a devalválódás és a kontingencia degradációjának megerősítését). Ezenkívül tovább kell értékelni azokat a genetikai és farmakológiai módszereket, amelyek a gyors, fázisos DA aktivitás elnyomásához vezetnek a viselkedésük aktiválására és a motiváció erőfeszítéssel kapcsolatos aspektusaira vonatkozóan.
A mezolimbikus DA bevonása az averzív motivációba és a tanulásba: a DA rendszerek dinamikus aktivitása
A DA szakirodalom néhány cikkének rövid áttekintése azt a benyomást keltheti, hogy a mezolimbikus DA szelektíven részt vesz a hedonikus folyamatokban, az étvágygerjesztő motivációban és az erősítéssel kapcsolatos tanulásban, a tanulás és a motiváció averzív aspektusainak kizárásával. Ez a nézet azonban ellentmondana az irodalomnak. Amint azt a fentiekben leírtuk, jelentős bizonyítékok jelzik, hogy az accumbens DA átvitel nem közvetlenül közvetíti a hedonikus reakciókat az ingerekre. Ezenkívül nagyon sok szakirodalom utal arra, hogy a mezolimbikus DA részt vesz az averzív motivációban, és befolyásolhatja az averzív tanulási eljárások viselkedését. Számos különféle averzív állapot (pl. Sokk, farokcsípés, visszatartó stressz, averzív kondicionált ingerek, averzív gyógyszerek, társadalmi vereség) növelheti a DA felszabadulást mikrodialízis módszerekkel mérve (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey és Miczek, 1996; Young, 2004). Sok éven át azt gondolták, hogy a ventrális tegmentális DA neuronaktivitást nem növelik az averzív ingerek; azonban a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a feltételezett vagy azonosított DA idegsejtek elektrofiziológiai aktivitását averzív vagy stresszes körülmények fokozzák (Anstrom és Woodward, 2005; Brischoux és mtsai, 2009; Matsumoto és Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin és mtsai, 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Habár Roitman és mtsai, 2008 arról számoltak be, hogy egy averzív ízinger (kinin) csökkentette a DA tranzienseket a nucleus accumbens-ben, Anstrom és mtsai., 2009 megfigyelték, hogy a társadalmi vereség stressz a gyors fázisos DA aktivitás növekedésével járt együtt, mind elektrofiziológia, mind a voltammetria segítségével mérve . Marad a bizonytalanság arról, hogy vannak-e különálló DA idegsejtek, amelyek eltérően reagálnak az étvágygerjesztő és az averzív ingerekre, és hogy az idegsejtek mekkora hányada reagál mindegyikre, de aligha kétséges, hogy a mezolimbikus DA aktivitást legalább néhány averzív állapot fokozhatja, ezért nincs kifejezetten a hedóniához vagy a pozitív megerősítéshez kötve.
Jelentős több évtizedes múltra visszatekintő bizonyíték (Salamone és mtsai., 1994), és folytatja a legújabb irodalmat (Faure és mtsai., 2008; Zweifel és mtsai., 2011), azt bizonyítja, hogy a DA-átvitelbe való beavatkozás ronthatja a szerzést vagy a teljesítményt az averzívan motivált viselkedés. Valójában sok éven át a DA antagonisták az antipszichotikus aktivitás preklinikai szűrésén estek át, részben azon a képességükön alapulva, hogy képesek tompítani az elkerülő viselkedést (Salamone és mtsai, 1994). Az Accumbens DA kimerülése rontja a sokk elkerülésére szolgáló kar megnyomását (McCullough et al., 1993). A DA antagonisták szisztémás vagy intra-accumbens injekciói szintén megzavarják a hely- és ízléstelenség megszerzését (Acquas és Di Chiara, 1994; Fenu és mtsai, 2001), valamint a félelem kondicionálását (Inoue és mtsai, 2000; Pezze és Feldon, 2004). Zweifel és munkatársai, 2011 arról számoltak be, hogy az NMDA-receptorok kiütése, amelyek csökkentik a gyors fázisos DA-felszabadulást, rontotta a jelektől függő félelem-kondicionálás megszerzését.
Humán vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a ventrális striatum szerepet játszik az averzív motiváció és a tanulás szempontjából. A poszttraumás stressz zavarban szenvedő háborús veteránok fokozott véráramlást mutattak a ventrális striatumban / nucleus accumbensben az averzív ingerek (azaz harci hangok; Liberzon és mtsai, 1999) megjelenésére reagálva. Az emberi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az fMRI-vel mért ventralis striatalis BOLD válaszok fokozódnak a predikciós hibákra reagálva, függetlenül attól, hogy az inger jutalmazó vagy averzív eseményeket jósolt-e (Jensen és mtsai, 2007), és hogy az averzív predikciós hibákat a DA antagonista haloperidol (Menon és mtsai, 2007). Baliki és mtsai, 2010 arról számoltak be, hogy normális alanyokban a fázisos BOLD válaszok mind a fájdalmas termikus inger megjelenésére, mind pedig ellensúlyozására fordultak elő. Delgado és mtsai., 2011 kimutatták, hogy a ventrális striatalis BOLD válaszok fokozódtak az elsődleges averzív ingerre (sokk) való averzív kondicionálás, valamint a monetáris veszteség során. Egy PET vizsgálat, amely az in vivo racloprid elmozdulásának mérését végezte az emberek DA-kibocsátásának értékelésére, arról számolt be, hogy a pszichoszociális stressznek való kitettség megnövelte az extracelluláris DA markereit a ventralis striatumban, olyan módon, amely korrelált a megnövekedett kortizol-felszabadulással (Pruessner et al., 2004) . Így az emberi képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a ventrális striatum és annak mezolimbikus DA beidegződése reagál az averzív és az étvágygerjesztő ingerekre is.
Összefoglalás és következtetések
Összefoglalva: a DA-val, mint a „hedonia” közvetítőjével kapcsolatos hagyományos elképzelések, valamint a DA-átvitel és a „jutalom” (és a „jutalom” és a „hedonia”) egyenlőségének tendenciája átengedi a dopaminerg szerepvállalás hangsúlyozását a motiváció bizonyos aspektusaiban és a tanulással kapcsolatos folyamatok (2. ábra), ideértve a viselkedés aktiválását, az erőfeszítések megterhelését, a jelzéssel indított megközelítést, az események előrejelzését és a pavlovi folyamatokat. A DA-átvitel a nucleus accumbens-ben nem gyakorol erőteljes hatást az ízekre adott hedonikus reaktivitásra, és úgy tűnik, hogy nem közvetíti az elsődleges étkezési motivációt vagy étvágyat (Berridge és Robinson, 1998; Salamone és Correa, 2002; Kelley és mtsai, 2005; Barbano és mtsai., 2009). Sőt, bár a dopaminerg manipulációk befolyásolhatják a tanulási feladatokra kiképzett állatok viselkedési eredményeit, nincs erős bizonyíték arra, hogy az accumbens DA kritikus fontosságú lenne az instrumentális tanulás sajátos szempontja szempontjából, amely magában foglalja az instrumentális cselekvés és a megerősítő eredmény közötti kapcsolatot (Yin et al. , 2008). Mindazonáltal az accumbens DA egyértelműen fontos az étvágygerjesztő és az averzív motiváció szempontjából (Salamone és mtsai, 2007; Cabib és Puglisi-Allegra, 2012), és részt vesz a tanulási folyamatokban, legalábbis részben olyan folyamatokon keresztül, amelyek magukban foglalják a pavlovi megközelítést és a pavlovi megközelítést. instrumentális transzferre (Yin és mtsai, 2008; Belin és mtsai, 2009). Az accumbens DA-transzmisszióval való beavatkozás tompítja a pavlovi megközelítés olyan válaszainak megszerzését, amelyeket az ételszállítást megjósló jelek indítanak el, és rontják az averzív ingereket megjósló jelek által kiváltott elkerülési válaszokat. Az Accumbens DA kimerülése vagy antagonizmusa csökkenti a kondicionált ingerek aktiváló hatását, és nagyon érzékenyé teszi az állatokat a munkával kapcsolatos instrumentális válaszköltségekre (pl. Nagy arányú követelményekkel rendelkező arányos ütemtervek kimenetele, akadálymászás; Salamone és mtsai., 2007, Salamone és mtsai. (2012; Barbano és mtsai, 2009). Így a nucleus accumbens DA egyértelműen részt vesz a motiváció és a célirányos cselekvések szabályozásában, de meglehetősen specifikus és összetett módon, amelyet nem az egyszerű „jutalom” szó közvetít. Egyes instrumentális feladatok beilleszkednek a mezolimbikus DA által alárendelt funkciókba (pl. A motiváció aktivációs aspektusai, az erőfeszítések), és így a mezolimbikus DA károsodása könnyen befolyásolja e feladatok teljesítését, miközben reagál más pozitívan megerősített feladatokra vagy az elsődleges táplálék mérésére. motiváció, sértetlenek maradnak.
Az elmúlt években az a kép alakult ki, hogy a neostriatum (azaz a dorsalis striatum) és annak DA beidegződése egyértelműbb összefüggésben van az instrumentális asszociációk feldolgozásával, mint a nucleus accumbens (Yin et al., 2008). A dorsomedial neostriatum elváltozásai érzéketlenné tették az állatokat mind a megerősített leértékelés, mind az esetleges lebontás szempontjából (Yin és mtsai, 2005). A sejttest elváltozásai és a dorsolaterális striatum DA kimerülései kimutatták, hogy károsítják a szokások kialakulását (Yin és mtsai, 2004; Faure és mtsai, 2005). A neostriatum részvétele a szokások kialakulásában összefüggésbe hozható a bazális ganglionok feltételezett szerepével a cselekvési szekvenciák kialakulásának elősegítésében vagy az instrumentális viselkedés komponenseinek „darabolásában” (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Azt az elképzelést, hogy átmenet van az instrumentális válasz ventralis striatális szabályozásától a szokás kialakulását szabályozó neostriatalis mechanizmusokhoz, széles körben alkalmazták a kábítószer-függőség számos jellemzőjének magyarázatára (lásd Belin és mtsai., 2009). releváns a természetes erősítők hatásainak megértése szempontjából (Segovia et al., 2012). Ebben az összefüggésben azonban hasznos hangsúlyozni, hogy a nucleus accumbens DA részvétele az instrumentális tanulás vagy teljesítmény szempontjaiban, vagy a neostriatalis DA részvétele az akció-kimenetel társulások kódolásának vagy a szokások kialakulásának szabályozásában nem jelenti azt, hogy ezek a hatásokat az elsődleges motivációra vagy a természetes erősítők, például az élelmiszer iránti étvágyra irányuló cselekvések közvetítik. Például Smith-Roe és Kelley, 2000 kimutatta, hogy a D együttes injekciója1 antagonista és egy NMDA-antagonista olyan dózisokban, amelyek csökkentik az étellel megerősített karnyomás megszerzését, nem befolyásolták a táplálékfelvételt, és ezt az eredményt úgy értelmezték, hogy e manipuláció általános motivációs hatásának hiányát bizonyítják. Ráadásul a dorsolaterális neostriatumban a DA-transzmisszióval való beavatkozás rontotta a szokások kialakulását, de a célirányos (azaz motivációsan vezérelt) reagálást érintetlenül hagyta (Faure és mtsai, 2005). Így a neostriatalis DA részvétele a szokások kialakításában nem szolgáltat bizonyítékot az elsődleges étkezési motiváció vagy étvágy dopaminerg közvetítésére. Valójában az ételbevitelt leginkább a ventrolaterális neostriatum DA kimerülése befolyásolja, és ezek a károsodások motoros diszfunkciókhoz kapcsolódnak, amelyek befolyásolják az etetési sebességet és az elülső lábak használatát az etetés során, és párhuzamosan fordulnak elő a parkinsoni nyugalmi jellemzőkkel rendelkező orális remegés kiváltásával. remegés (Jicha és Salamone, 1991; Salamone és mtsai, 1993; Collins-Praino és mtsai, 2011).
Bár ez nem a hedonia, vagy az elsődleges táplálék-motiváció és étvágy egyszerű jelzője, a DA a nucleus accumbens-ben úgy tűnik, hogy szabályozza az ezen a magon áthaladó több információs csatornát, és így részt vesz a motiváció szempontjaival kapcsolatos különféle viselkedési folyamatokban. Évtizedek óta a kutatók azt sugallják, hogy a bazális ganglion struktúrák a szenzomotoros működés szabályozóiként működnek, ami nem azt jelenti, hogy a bazális ganglionokba való beavatkozás egyszerű bénulást vagy motoros alkalmatlanságot eredményez, ehelyett arra az elképzelésre utal, hogy ezek a struktúrák, beleértve az accumbenseket is az érzékszervi input viselkedési kimenetre gyakorolt hatásának kapuzásában (azaz a küszöbértékben). Hasonlóképpen, Mogenson és munkatársai, 1980 és munkatársai évekkel ezelőtt azt javasolták, hogy a nucleus accumbens „limbikus-motoros” interfészként működik, kapcsolatot teremtve az érzelemben és a kognícióban részt vevő limbikus területek és a viselkedési kimenetet szabályozó idegi áramkörök között. Számos forrásból származó jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a nucleus accumbens kapuként, szűrőként vagy erősítőként működik az információ különböző agykérgi vagy limbikus területekről átjutva az agy különböző motoros területeire (pl. Roesch et al., 2009 ). Elektrofiziológiai és voltammetriás vizsgálatok azt mutatják, hogy a nucleus accumbens feladatspecifikus idegsejtek együtteseivé és mikrokeringéseivé szerveződik, amelyeket DA modulál (O'Donnell, 2003; Carelli és Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch és munkatársai, 2009 arról számoltak be, hogy a nucleus accumbens neuronok integrálják a várható jutalom értékére vonatkozó információkat a motor kimenetének jellemzőivel (azaz a válasz sebességével vagy a választással), amelyek a döntéshozatal során jelentkeznek. A DA kiadás meghatározhat egy küszöböt az értékes költségkiadásokra, és bizonyos körülmények között opportunista hajtóerőt adhat az erőforrások kiaknázására (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Ez a javaslat összhangban áll az accumbens DA javasolt szerepvállalásával az instrumentális viselkedés viselkedés-gazdaságtana terén, különös tekintettel a költség / haszon döntéshozatalra (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Amint fentebb említettük, az organizmusokat jellemzően akadályok vagy korlátok választják el az elsődleges motivációs ingerektől vagy céloktól. Ennek egy másik módja az, hogy a motivált magatartás folyamata megköveteli, hogy az organizmusok legyőzzék a „pszichológiai távolságot” maguk és a motiváció szempontjából releváns ingerek között. A pszichológiai távolság fogalma régi gondolat a pszichológiában (pl. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman és Forster, 2008), és sokféle elméleti konnotációt öltött fel a pszichológia különböző területein (pl. Kísérleti, társadalmi, személyiségi, stb.). Jelen összefüggésben egyszerűen általános hivatkozásként használják arra az elképzelésre, hogy az objektumok vagy események gyakran nincsenek közvetlenül jelen vagy tapasztalhatók meg, és ezért az organizmusok több dimenzióban (pl. Fizikai távolság, idő, valószínűség, instrumentális követelmények) különülnek el ezeket a tárgyakat vagy eseményeket. Különböző módon a mezolimbikus DA hidaként szolgál, amelyek lehetővé teszik az állatok számára, hogy átlépjék azt a pszichológiai távolságot, amely elválasztja őket a cél tárgyaktól vagy eseményektől. Több kutató ezt sokféleképpen fogalmazta meg, vagy hangsúlyozta a folyamat különböző aspektusait (Everitt és Robbins, 2005; Kelley és mtsai, 2005; Salamone és mtsai, 2005, Salamone és mtsai, 2007, Salamone és mtsai, 2009; Phillips és mtsai, 2007; Nicola, 2010; Lex és Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler és mtsai, 2012; lásd a 2. ábrát), de számos olyan funkció, amelyben az accumbens DA szerepet játszik, beleértve a viselkedés aktiválását is, erőfeszítés az instrumentális viselkedés során, a Pavlovian az instrumentális transzferre, a feltételezett ingerekre való reagálás, az esemény előrejelzése, a rugalmas megközelítési viselkedés, a keresés, valamint az energiafogyasztás és a szabályozás egyaránt fontosak az állatok akadályok leküzdésére és bizonyos értelemben meghaladja a pszichológiai távolságot. Összességében elmondható, hogy a nucleus accumbens DA fontos az aktív instrumentális válaszok elvégzéséhez, amelyeket kondicionált ingerek váltanak ki vagy tartanak fenn (Salamone, 1992), az instrumentális válaszreakció erőfeszítésének fenntartása érdekében az idő múlásával primer megerősítés hiányában (Salamone et al., 2001; Salamone és Correa, 2002), valamint a magatartási erőforrások elosztásának szabályozásához azáltal, hogy korlátozásokat szab az instrumentális válaszokra, amelyeket a költség-haszon elemzések alapján választanak ki a megerősítés beszerzésére (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Transzlációs és klinikai hatások
A fentiekben ismertetett állatkísérletekkel párhuzamosan az emberekkel végzett kísérleti és klinikai vizsgálatok elkezdték megismerni a ventrális és a dorsalis striatális DA néhány motivációs funkcióját, és potenciális klinikai jelentőségükre mutatnak. Az emberekkel kapcsolatos, a képalkotást és a farmakológiai módszereket alkalmazó új kutatások olyan eredményeket hoztak létre, amelyek összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a striatális rendszerek általában, és különösen a DA a műszeres viselkedés, a megerősítés előrejelzése, a viselkedési aktiválás és az erőfeszítések vonatkozásában vesznek részt. kapcsolódó folyamatok. Knutson és munkatársai, 2001 arról számoltak be, hogy az accumbens fMRI aktiválása nyilvánvaló volt a szerencsejátékot végző embereknél, de a megnövekedett aktivitás inkább a jutalom előrejelzésével vagy a várakozással volt összefüggésben, mint a monetáris jutalom tényleges bemutatásával. O'Doherty és mtsai., 2002 megfigyelték, hogy a glükózszállítás előrejelzése a középagy és a striatalis DA területeken megnövekedett fMRI-aktivációval járt együtt, de ezek a területek nem reagáltak a glükózszállításra. A legújabb képalkotó vizsgálatok a ventrális striatumot vonják maguk után a költség / haszon döntéshozatalban (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway és mtsai, 2012 azt találták, hogy az emberek erőfeszítéseinek egyéni különbségei a striatalis DA transzmisszió képalkotójához kapcsolódtak. Ezenkívül Wardle és mtsai, 2011 kimutatta, hogy az amfetamin fokozta az emberek hajlandóságát a jutalom megszerzésére irányuló erőfeszítésekre, különösen akkor, ha a jutalom valószínűsége alacsony volt, de nem változtatta meg a jutalom nagyságának az erőfeszítésekre való hajlandóságra gyakorolt hatását. Egy nemrégiben készült képalkotási cikk kimutatta, hogy az L-DOPA olyan dózisai, amelyek fokozták az apétikusan motivált cselekvések sztriatális reprezentációját, nem befolyásolták a megerősítés értékének neurális megjelenítését (Guitart-Masip et al., 2012). Egy másik nemrégiben készült jelentés leírta a katekolamin-manipulációk képességét az emberek motivációjának és érzelmének különböző aspektusai közötti elhatárolódásra (Venugopalan et al., 2011). Ebben a vizsgálatban a cigaretta-dohányzáshoz való hozzáférést alkalmazták, és a kutatók a DA-transzmissziót manipulálták, ha átmenetileg gátolták a katekolamin-szintézist fenilalanin / tirozin-kimerüléssel. A katekolamin szintézis gátlása nem tompított önmagában bejelentett vágyat cigarettára, vagy dohányzással indukált hedonikus válaszokat. Mindazonáltal csökkentette a cigaretta megerősítésének progresszív arányú töréspontjait, jelezve, hogy a csökkent DA szintézisű emberek csökkent cigarettára való hajlandóságot mutatnak. Ezenkívül képalkotó kutatások bebizonyították, hogy az emberi sejtmag / ventrális striatum nemcsak reagál az étvágygerjesztő ingerekre, hanem reagál a stresszre, az idegenkedésre és a hiperarousal / ingerlékenységre is (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan és munkatársai, 2004; Pruessner és mtsai, 2004; Levita és mtsai, 2009; Delgado és mtsai, 2011).
Amint a DA-val kapcsolatos fogalmak folyamatosan fejlődnek, a DA viselkedési funkcióinak kutatásának mélyreható következményei lesznek a depresszióban, skizofréniában, szerekkel való visszaélésekben és más rendellenességekben szenvedőknél tapasztalt motivációs diszfunkciók klinikai vizsgálatában. Emberben a viselkedési aktivációs folyamatok kóros aspektusainak jelentős klinikai jelentőségük van. A fáradtság, az apátia, az anergia (vagyis az energiahiány önjelzése szerint) és a pszichomotoros retardáció a depresszió gyakori tünete (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) , és hasonló motivációs tünetek más pszichiátriai vagy neurológiai rendellenességeknél is jelen lehetnek, mint például a skizofrénia (azaz „avolíció”), stimuláns megvonás (Volkow és mtsai, 2001), Parkinsonizmus (Friedman és mtsai, 2007; Shore és mtsai. , 2011), sclerosis multiplex (Lapierre és Hum, 2007), valamint fertőző vagy gyulladásos betegség (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Mind az állat-, mind az emberi vizsgálatokból származó jelentős bizonyítékok azt mutatják, hogy a mezolimbikus és a striatalis DA részt vesz a motiváció ezen kóros aspektusaiban (Schmidt és mtsai, 2001; Volkow és mtsai, 2001; Salamone és mtsai, 2006, Salamone és mtsai, 2007 , Salamone és mtsai, 2012; Miller, 2009; Treadway és Zald, 2011). A mentális egészség kutatásának legújabb tendenciája az volt, hogy csökkentette a hangsúlyt a hagyományos diagnosztikai kategóriákra, és ehelyett a specifikus kóros tüneteket közvetítő idegi áramkörökre összpontosított (azaz a kutatási terület kritériumainak megközelítése; Morris és Cuthbert, 2012). Lehetséges, hogy a DA motivációs funkcióinak folyamatos kutatása rávilágít a pszichopatológia néhány motivációs tünetének alapjául szolgáló idegi körre, és elősegíti új tünetek kezelését, amelyek hasznosak lehetnek több rendellenesség esetén is.
;