A koffein növeli a striatális dopamin D2 / D3 receptor elérhetőségét az emberi agyban (2015)

Idézet: Átültető pszichiátria (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Megjelent online 14. április 2015-én

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ és D Tomasi¹

¹Intramural kutatási program, Nemzeti Alkoholfogyasztási és Alkoholizmusügyi Intézet, Bethesda, MD, USA
²Brookhaven Nemzeti Laboratórium, Upton, NY, USA
³Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszék, Barcelonai Egyetem, Barcelona, Spanyolország
⁴Intramural kutatási program, Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete, Baltimore, MD, USA

Levelezés: Dr. ND Volkow, Intrammural Kutatási Program, Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete, 6001 Executive Boulevard, 5274 terem, Bethesda, MD 20892, USA. Email: [e-mail védett]

29. december 2014-én kapott; Elfogadva 10. február 2015-én

Absztrakt

A koffeint, a világ legszélesebb körben fogyasztott pszichoaktív anyagát az ébrenlét elősegítésére és az éberség fokozására használják. Más ébresztést elősegítő gyógyszerekhez (stimulánsok és modafinil) hasonlóan a koffein fokozza a dopamin (DA) jelátvitelt az agyban, amelyet elsősorban az adenozin A antagonizálásával csinál._2A receptorok (A_2AR). Nem világos azonban, hogy a koffein az emberek által alkalmazott adagokban növeli-e a DA felszabadulását, vagy módosítja-e a posztszinaptikus DA receptorok funkcióit az adenozin receptorokkal való kölcsönhatás révén, amely ezeket modulálja. Pozitron emissziós tomográfiát és [¹¹C] racloprid (DA D₂/D₃ endogén DA-ra érzékeny receptor radioligandum) annak meghatározására, hogy a koffein növelte-e a DA felszabadulását a striatumban az 20 egészséges kontrollokban. A koffein (300 mg po) szignifikánsan növelte a D elérhetőségét₂/D₃ receptorok a putamenben és a ventrális striatumban, de a caudatesben nem, a placebóval összehasonlítva. Ezen túlmenően a koffein által indukált D növekedés₂/D₃ A ventrális striatumban a receptorok elérhetősége a koffein által kiváltott éberség növekedésével jár. Megállapításaink azt mutatják, hogy az emberi agyban a koffein, általában fogyasztott adagokban, növeli a DA D elérhetőségét₂/D₃ receptorok, ami azt jelzi, hogy a koffein nem növeli a DA a striatumban, mert ez csökkentette volna a D-t₂/D₃ receptorok elérhetősége. Ehelyett az eredményeinket úgy értelmezzük, hogy tükrözzék a D növekedését₂/D₃ receptor szintek a striatumban a koffeinnel (vagy az affinitás változásai). A D növekedés közötti kapcsolat₂/D₃ A receptorok elérhetősége a ventrális striatumban és az éberség arra utal, hogy a koffein fokozhatja az izgalmat, részben a D₂/D₃ receptorok.

Bevezetés

A koffein a legszélesebb körben fogyasztott pszichoaktív anyag.¹ Magatartásában felidéző farmakológiai hatása hasonló az stimuláns gyógyszerek (amfetamin és metilfenidát) és a modafinil hatására, amelyek olyan gyógyszerek, amelyek növelik a dopamin (DA) jelátvitelt azáltal, hogy blokkolják a DA transzportereket és / vagy fokozzák a DA felszabadulását a terminálokból.²^,³^,⁴ Ezeknek a gyógyszereknek a DA-fokozó hatása felerősíti őket⁵^,⁶ és erősítő hatások.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ Ezzel szemben a preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a koffein farmakológiai hatásait az adenozin receptorok antagonizmusa közvetíti (A₁ és A_2A altípus).¹¹ Különösen az A antagonizmusa_2A receptorok (A_2AAz R) a striatumban szerepet játszik dopaminerg hatásában.¹² Hasonlóképpen, a koffein által kiváltott mozgásszervi aktivitás is növekszik¹³ és izgalom¹⁴ úgy tűnik, hogy A közvetíti_2AR, mivel hiányzik az A-ban_2AR knockout egerek, és elnémítja az A expresszióját_2AR rövid hajtűvel rendelkező RNS-sel az atommagos magban zavarja a koffein ébrenlétre gyakorolt hatásait.¹⁵

A striatum magas A szintet fejez ki_2AR, ahol a posztszinaptikus D-vel együtt expresszálódnak₂ receptorok (D₂R) A képződik_2ARD₂R heteromerek.¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ Az alloszterikus és a második messenger kölcsönhatások révén az adenozin gátolja a D-t₂R jelzés. Így a striatális idegsejtekben A_2AAz R agonisták csökkentik a D értéket₂R-agonista kötés.¹⁹ Koffein, az A gátlásával_2AR fokozhatja a DA jelátvitelt a nem ellenkező D-en keresztül₂R.²⁰ Noha eredetileg feltételezték, hogy az adenozin A koffein antagonizmusa van₁ a receptorok DA növekedést eredményeztek a nucleus activumban,²¹ ezt a megállapítást csak nagyon magas koffein adagok után szerezték meg, és mások nem erősítették meg.²²^,²³ Ezen felül egy agyi képalkotó vizsgálat [¹¹C] racloprid, amely olyan radioligandum, amely az endogén DA-val verseng a D-hez való kötődésért₂ és D₃ receptorok (D₂/D₃R) kimutatta, hogy az orális koffein (200 mg) fokozza a kötődést a striatumban,²⁴ ami ellentétes a DA növekedésével. A vizsgálat kis mintája azonban (n= 8) kizárja általánosíthatóságát. Tehát továbbra sem tisztázott a kérdés, hogy a koffein növeli-e a striatális DA-t, és a koffein riasztási hatásainak mechanizmusa (i) az emberi agyban.

Annak felmérésére, hogy a koffein növeli-e a DA-t az emberi agyban, pozitron emissziós tomográfiát (PET) és [¹¹C] rakloprid²⁵ és tesztelték az 20 egészséges kontrollokat egyszer placebóval és egyszer orális koffeinnel. Az 300-mg koffein adagot úgy választottuk meg, hogy az tükrözze az átlagos koffeinmennyiséget az 2 – 3 csésze kávéban. Feltételeztük, hogy a koffein nem növeli a DA-t a striatumban, hanem ehelyett fokozza a striatalis DA jelátvitelt a D növelésével₂R.

Anyagok és metódusok

Tantárgyak

Ez a tanulmány magában foglalta az 20 egészséges férfi kontrollokat (38 ± 8 éves kor, testtömeg-index 26 ± 3; oktatási év 14 ± 2), amelyeket a helyi újságokban hirdettek fel. A kizárási kritériumok magukban foglalják a napi kétnél több koffein ital fogyasztását, a jelenlegi vagy korábbi pszichiátriai betegséget, a DSM IV szerint, beleértve az összes anyaghasználati rendellenességet (a dohányosokat kizártuk); neurológiai, kardiovaszkuláris vagy endokrinológiai betegség múltbeli vagy jelenlegi anamnézise; fej trauma, amelynek eszméletvesztése nagyobb, mint 30 min; és a jelenlegi orvosi betegség. A résztvevők közül tizenhét jelentette, hogy nem isznak kávét (vagy koffeinmentes italokat), az egyik napi egy csésze, a másik kettő napi két csésze jelentett. Valamennyi alany írásbeli tájékozott beleegyezését kapta, és a tanulmányokat a Stony Brook Egyetemi Orvosi Központ Intézményi Felülvizsgálati Testülete vizsgálta felül és hagyta jóvá.

Önjelentések, skálák és kardiovaszkuláris intézkedések

A koffein viselkedésbeli hatásainak tanulmányozása céljából kiértékeljük az „éberség”, „fáradtság”, „álmosság” és a „hangulat” szubjektív észlelésének analóg skálákkal (1-től 10-ig) elért önjelentéseit, amelyeket az 30 elõtt és azelőtt kaptak, és 120 perc placebo vagy koffein beadása után, a korábban leírtak szerint.²⁶ Az analóg skálák használata a gyógyszerhatásokra vonatkozó önjelentések felméréséhez reprodukálhatónak bizonyult és a gyógyszerre adott válaszok előrejelzésére szolgál.²⁷ A korrelációs elemzéshez a koffein beadása után kapott 120 perc mért értékeket (a [¹¹C] racloprid letapogatás), amely a koffein csúcshatásainak határidején belül van (60 – 120 min).²⁸

A pulzusszámot és a vérnyomást háromszor, ötperces időközönként regisztráltuk a placebo vagy a koffein beadása előtt, majd ezt követően időszakosan az 120 min-ig, a placebo vagy post-caffeine beadásáig. A placebó vagy a koffein előtti intézkedések átlagát (a kábítószer előtti intézkedések) átlagát, az 60 – 120 percet beadását követő intézkedések átlagát pedig a kábítószer utáni intézkedések átlagaként értékelték. A gyógyszer hatásait párosítva értékeltük t- a kábítószer előtti és utáni intézkedések közötti összehasonlítás.

A koffein mérése a plazmában

Vénás vért vettünk a koffein beadása előtt és az 30, 60 és 120 percnél. A plazmában lévő koffeint nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával számszerűsítettük.²⁹

PET-vizsgálat

HR + tomográfiát használtunk (felbontás 4.5 × 4.5 × 4.5 mm teljes szélesség a maximum felénél, 63 szeletek) az [¹¹C] racloprid 4 – 8 mCi (fajlagos aktivitás 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 a bombázás végén). A képalkotó eljárásokat a korábban leírtak szerint végeztük.³⁰ Röviden: az 20 dinamikus emissziós vizsgálatát közvetlenül a befecskendezés után végeztük el összesen 54 min. A résztvevőket a [¹¹C] racloprid kétszer, egyszer placebóval és egyszer koffeinnel; a placebo vizsgálatot 2 h-vel végeztük el a koffein letapogatása előtt. A koffeint (300 mg) és a placebót (cukortabletta) orálisan adták be 60 perccel a [¹¹C] racloprid injekció. Az 60 min-et választottuk az orális koffein csúcshatásainak ~ 60 percnél, amikor tablettának adják be.²⁸ A koffein felezési ideje a plazmában ~ 3 – 5 h,³¹ tehát ez az idő biztosította a magas plazma-koffeinszintet a PET-mérések során (60 – 120 min. koffein után).

PET képanalízis

Elemeztük a nem helyettesíthető kötőképességet (BP_ND) képeket a statisztikai paraméteres leképezés (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Egyesült Királyság) segítségével, amely lehetővé tette számunkra, hogy pixel-pixel-alapú összehasonlításokat végezzünk.³² Pontosabban, minden voxelre becsüljük meg az eloszlási térfogatarányt, amely megegyezik a sugárvezető szöveti koncentrációjának a striatumban és a kisagyban mutatott arányának egyensúlyi mérésével, amelyet referenciarégióként használunk.³³ Ezeket a képeket azután 12-paraméter affin transzformációval és 2-mm izotropikus voxelekkel térbelilag normalizáltuk a Montreali Neurológiai Intézet sztereotaktikus téréhez. A Montreali Neurológiai Intézet egyedi sablonja, amelyet korábban fejlesztettek ki az 34 egészséges alanyokról származó képek felhasználásával, amelyeket a következővel szereztek be:¹¹C] racloprid és ugyanaz a PET-szkennelési szekvencia,³⁴ az eloszlási térfogatarányú képek térbeli normalizálására szolgált. Az eloszlási térfogatarányú képek voxelei megfelelnek a BP-nek_ND + 1.

Egy független érdeklődésre számot tartó régió (ROI) elemzést végeztünk előre kiválasztott ROI-kkal caudatában, putamenben és ventrális striatumban (VS), az előzőekben leírtak szerint²⁵ hogy megerősítsék az SPM megállapításait. A ROI-mértékeket alkalmaztuk a koffein által szignifikánsan befolyásolt viselkedési intézkedésekkel való korrelációs elemzéshez, valamint a plazma koffeinszintjével való korreláció értékeléséhez.

statisztikai elemzések

Az agy térképei (BP_ND) a SPM8-ben 8-mm izotróp Gauss-kernel alkalmazásával térben simultak, hogy minimalizáljuk az agyi anatómia változékonyságával járó hatásokat az alanyok között. Az MRIcro szoftverrel ellátott digitális anatómiai agyatlaszok segítségével létrejött egy striatális maszk (dorsalis striatum és VS).www.cabiatl.com/mricro/). Pontosabban, a striatumnak megfelelő voxeleket (caudate, putamen és VS) a Monreali Neurológiai Intézet sztereotaktikus térében határozták meg az Automatizált anatómiai címkézés atlasz segítségével.³⁵ Az egyirányú (alanyokon belüli) varianciaanalízist használták a gyógyszer hatásainak (placebo és koffein) BP-jére történő felmérésére_ND SPM8. A statisztikai szignifikanciát a szigorú küszöb határozta meg P_FWE<0.05, korrigálva többszörös összehasonlítással a voxel szintjén (egy striatális maszkon belül) a véletlenszerű mező elméletével, családonként hibajavítással. A placebó és a koffein között szignifikánsan különbözõ régiók MRI elhelyezkedésének vizualizálása céljából korrigálatlan P

A független ROI elemzéshez a statisztikai szignifikanciát 10% -on állítottuk be P<0.05, ha megerősítette az SPM eredményeit.

A viselkedésbeli és a kardiovaszkuláris mérésekhez az időpontokat összehasonlítottuk a placebo és a koffein pontszámok között, ismételt varianciaanalízissel. Korrelációs elemzéseket végeztünk a régiók közötti kapcsolat felmérésére, ahol a koffein megváltoztatta a BP-t_ND és a viselkedési intézkedések, amelyeket a koffein jelentősen befolyásolt. A jelentőségét: P

Eredmények

A koffein hatása az önjelentésekre és a kardiovaszkuláris intézkedésekre

A koffein és a placebo összehasonlítása a megfelelő időmérésekkel szignifikánsan magasabb „éberségi” önjelentéseket mutatott mind az 30-nél,P= 0.05) és az 120 '(P= 0.01) és az „álmosság” alacsonyabb pontszáma az 120-nél ”(P= 0.04), mint a placebo. A koffein és a placebo közötti különbségek a hangulat és a fáradtság pontszámai tekintetében csak trendhatásokat értek el (P> 0.06 <0.09; ábra 1).

A placebo és a koffein viselkedésbeli hatásai az alkalmazás előtt és az 30 és az 120 min. A szignifikancia megegyezik a placebo (szürke szimbólumok) és a koffein (fekete szimbólumok) összehasonlításával, és az értékek megfelelnek az átlagnak és a standard hibáknak.

Teljes alak és legenda (54K)

Az átlagos kardiovaszkuláris méréseket a koffein nem befolyásolta szignifikánsan (pre vs post). Pontosabban, a pulzusszám szempontjából: pre vs post placebo (70 ± 10 vs 64 ± 9) vagy pre vs post koffein (66 ± 9 vs 65 ± 11); szisztolés nyomás esetén: pre vs post placebo (124 ± 6 vs 122 ± 7) vagy pre vs post koffein (128 ± 11 vs 129 ± 9); vagy diasztolés nyomás esetén: pre vs post placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) vagy pre vs post koffein mérések (71 ± 12 vs 69 ± 11); egyikük sem különbözik jelentősen egymástól.

A koffein mérése a plazmában

A koffein beadása előtt vett plazmamintákon nem volt kimutatható koffeinszint. A plazma koffeinkoncentrációjának mértéke 4.7 ± 2 μg ml volt^-1 30 percnél, 5.2 ± 1 μg ml^-1 60 percnél és 4.8 ± 0.6 μg ml-nél^-1 120 percnél. Ez megerősítette, hogy a plazmában a koffein csúcsszintje a [¹¹C] racloprid injekció (60 min. Koffein után) és magas szint a viselkedési intézkedések idején (30 és 120 min. Koffein).

A koffein hatása a D-re₂/D₃R rendelkezésre állás

Az SPM feltárta, hogy a koffein növelte a D-értéket₂/D₃R rendelkezésre állás (a BP növekedésében megfigyelhető)_ND) a jobb és bal striatumban (beleértve a hátsó putamenet és a VS-t is), amint azt mind az átlagolt statisztikai térképek, mind a jelentős klaszterek középpontjából kinyert egyedi értékek mutatják (ábra 2, Táblázat 1).

(a) A statisztikai paraméteres leképezéssel (SPM) kapott agytérképek, amelyek szignifikáns különbségeket mutatnak a D-ben₂/D₃Az R rendelkezésre állása, amelyet nem cserélhető kötőképességként (BP_ND), a placebo és a koffein között a kontrasztos koffein> placebo esetében. A szignifikancia küszöbértéke megfelel P_u<0.01, klaszterek> 100 voxel. (b) A BP egyedi értékei_ND a dorsalis putamenben és a ventrális striatumban extrahált intézkedésekből placebó és koffein után.

Teljes alak és legenda (133K)

1. táblázat - A BP változásainak statisztikai szignifikanciája_ND a kontrasztú koffeinnél nagyobb, mint a placebónál.

A független ROI elemzések megerősítették, hogy a koffein a placebóval összehasonlítva kicsi, de szignifikáns emelkedést okozott a BP-ben_ND, putamenben (placebo: 2.84 ± 0.37 vs. koffein: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) és VS-ben (placebo: 2.69 ± 0.31 vs. koffein: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), de nem caudates.

Összefüggések a koffein által kiváltott D változások között₂/D₃R rendelkezésre állás és viselkedés, valamint a plazmaszint

A striatális ROI-val és a viselkedési mutatókkal való korrelációs elemzés szignifikáns pozitív összefüggést mutatott a VS és az éberség között (r= 0.56, P= 0.01), amely növekszik D-ben₂/D₃A koffeinnel történő R rendelkezésre állás az éberség fokozódásával jár.

A koffein-indukált D változások közötti korrelációs elemzés₂/D₃Az R rendelkezésre állása a striatumban és a koffeinszint a plazmában nem volt szignifikáns.

Megbeszélés

Itt megmutatjuk, hogy a koffein növeli a D-értéket₂/D₃Az R rendelkezésre állása a striatumban (ezt a BP emelkedése bizonyítja)_ND dorsalis putamenben és VS-ben) egészséges kontrollcsoportokban, alacsony napi koffeinbevitel mellett. Ezek a megállapítások összhangban állnak a korábbi PET megállapításaival [¹¹C] racloprid tanulmány, melyet kis csoportban (nyolc szokásos kávéfogyasztó) végeztek, amely szintén a D₂/D₃R rendelkezésre állása striatumban koffeinnel (200 mg).²⁴ A két tanulmány eredményei tehát arra utalnak, hogy az emberek által általában fogyasztott koffein fokozhatja a DA jelátvitelt a D emelésével₂/D₃R szint vagy affinitásuk, nem pedig az, hogy növelik a DA felszabadulását a striatumban.

Itt értelmezzük a BP növekedésének eredményeit_ND (BP-ben_ND elérhetőség) koffeinnel annak feltárására, hogy ezek tükrözik a D növekedését₂/D₃Az R szintek, nem pedig az endogén DA csökkenésének visszatükröződése helyett, ami általában növeli a BP-t_ND értelmezése (csökkent verseny a DA-tól a D-hez való kötődéshez)₂/D₃R). Ennek az értelmezésnek az okai a következők. Először is felismerték, hogy a riasztó szerek (amfetamin, metilfenidát és modafinil) növelik a DA felszabadulását a striatumban.³^,²⁵^,³⁶ Másodszor, a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a stimulátorok által kiváltott striatum DA növekedése az éberség növekedésével jár.⁵ Végül, a preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a striatas DA növekedése, amelyet stimulánsok és a modafinil indukáltak, szükségesek ébrenlét-elősegítő tevékenységükhöz.⁶ Tehát, ha a koffein csökkentené a DA-t a striatumban, ez a fáradtság és az álmosság fokozódását eredményezte volna ahelyett, hogy a koffein beadása után megfigyelték volna az éberséget. Értelmezésünk, miszerint a striatális D növekedése₂/D₃Az R rendelkezésre állása VS-ben koffeinnel növeli a D növekedését₂/D₃Az R szint szintén összhangban van azon megállapításainkkal, hogy a D2 / D3R VS-ben az alvásmentesség utáni alsóbbrendű szabályozása csökkent éberséget jelent.⁵

A striato-paldiális neuronok D megváltoztatásával beállítják az izgalomtól való eltérést₂R szint a membránban.³⁷ Így D₂R újraszabályozzuk DA stimulációval³⁸ és csökkentett DA jelátvitel mellett szabályozhat.³⁹^,⁴⁰ A DA DA stimulációja₂R kiváltja a internalizálódást,³⁸ amelyet ezután újrahasznosítani vagy lebontani lehet.³⁸^,⁴¹ A D2R internalizálását az A szabályozza_2AR,⁴² az agonisták megkönnyítik annak internalizálódását az 2 β-arrestin A-hez történő kötődésével_2ARD₂R-receptor heteromerek⁴³ mivel A_2AAz R antagonisták zavarják a D-t₂Az R internalizálása a striatális idegsejtekben.⁴⁴ Így a koffein befolyásolhatja a tonik A-t_2AA D R-függő internalizálása₂Az R endogén adenozin közvetíti, amely hozzájárulhat annak pszichostimuláns hatásához.¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ Valójában, a korábban beszámoltakkal együtt megállapításaink azt mutatják, hogy a koffein növelte a D-értéket₂R rendelkezésre állás striatumban,²⁴ támogassa ezt az értelmezést. Mivel a koffein modulálja a DA jelátvitelt részben az A antagonizmusával_2AR,⁴⁷ koffein-indukált D₂A striatum R-növekedése összhangban lenne a koffein A-antagonizmusával_2Aközvetített D₂R internalizáció. Valójában A_2A A receptor kieséses egerekben megnövekedett D érték mutatkozik₂R szint a striatumban;⁴⁸ bár nem feltétlenül azonosíthatjuk a knockout krónikus állapotát az akut koffein-expozíció következményeivel.

Függetlenül attól a mechanizmustól, amely a D-striatális szintek növekedéséért felelős₂/D₃R rendelkezésre állás esetén eredményeink azt mutatják, hogy az embereknél a koffein általában nem növeli a striatum DA-ját a tipikusan fogyasztott dózisokban. Ez összhangban van rágcsálókkal végzett mikrodialízis-vizsgálatok eredményeivel, amelyek azt mutatják, hogy a koffein (0.25 – 5 mg kg^-1 intravénásan vagy 1.5 - 30 mg mg^-1 intraperitoneálisan) nem növeli a DA-t a nucleus activumban,²²^,²³ bár egy beszámolt tanulmány növeli a nagy (10 mg kg kg) adagot^-1 intraperitoneálisan), de nem alacsonyabb koffein adagot (3 mg kg^-1 intraperitoneálisan).²¹ Így a jelenlegi és korábbi megállapítások alapján²⁴ és a preklinikai eredmények alapján úgy tűnik, hogy az emberi fogyasztás szempontjából releváns dózisokban alkalmazott koffein nem növeli a DA mennyiségét a nucleus akumulénben. Mivel a visszaélésszerű drogok DA növekvő képessége szükséges jövedelmező hatásukhoz és a függőség fenotípusához kapcsolódó neuroadapciókhoz,⁴⁹ ez megmagyarázhatja, hogy a koffein miért nem eredményezi a kényszeres adagolást és az ellenőrzés elvesztését, amely a függőséget jellemzi.⁵⁰

A koffein által indukált D növekedés₂/D₃Az R-ben a VS-ben az éberség fokozódásával jártak. Az éberség és a D közötti kapcsolat₂/D₃R korábbi eredményeinket alvásmentességgel, de ellentétes irányban replikálja, amelyben megmutattuk, hogy a D csökkenése csökken₂/D₃Az alváshiányos VS-ben a R rendelkezésre állását az éberség csökkenésével társították.⁵ Az előző PET-vizsgálatban a koffein-indukált D-striatia növekedése volt₂/D₃Az R rendelkezésre állása csökkent fáradtsággal járt.²⁴ Ez tehát bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a továbbfejlesztett jelzés a D-en keresztül történik₂/D₃Az R striatális régiókban fokozhatja az éberséget vagy csökkentheti a fáradtságot, míg a csökkent jelzés csökkentheti az éberséget vagy fokozhatja a fáradtságot.

Tanulmányi korlátok

Hagyományosan a D növekedése₂/D₃R rendelkezésre állás a [¹¹C] racloprid, amint azt itt megfigyeltük, úgy értelmezték, hogy az tükrözze a DA felszabadulásának csökkenését. Ehelyett modellünk arra készteti minket, hogy D növekedésként értelmezzük őket₂/D₃R szint és / vagy az affinitás növekedése. Modellünk azonban nem zárhatja ki azt a lehetséges összetéveszthetőséget, amely szerint egynél több tényező befolyásolhatja a [¹¹C] rakloprid. Ebben a tekintetben olyan preklinikai kísérleteket kell végezni, amelyek szelektívebb vegyületeket használnak annak megvizsgálására, hogy a koffein hatással van-e a [¹¹C] racloprid-kötés tükrözi a D expressziójának vagy affinitásának változásait₂/D₃R, és hogy ezek a hatások tükrözik-e a koffein antagonizmusát az A-nál_2AR. azért is, mert [¹¹C] a racloprid mindkét D-hez kötődik₂R és D₃R,⁵¹ nem tudjuk megkülönböztetni, hogy a koffein-indukált emelkedése van-e a striatális BP-ben_ND csak a D növekedését tükrözi₂R vagy D-ben is₃R. Ugyanakkor putamenben, ahol a D relatív sűrűsége₃R sokkal alacsonyabb, mint D₂R,⁵² a koffein hatása valószínűleg a D-et tükrözi₂R. Egy másik lehetséges zavar a tanulmányunkban az, hogy a koffein jelentősen csökkenti az agyi véráramot,⁵³ ami zavarhatja a BP-t_ND az agyi véráramlás hatása eltér a cerebellum és a striatum között.⁵⁴ Mivel azonban a koffein nagyobb mértékben csökkenti az agyi véráramlást a striatumban, mint a kisagyban,⁵⁴ ez a striatális BP csökkenéséhez vezetne_ND, mivel az ellenkezőjét mutattuk be; azaz növekszik a striatális BP_ND a koffeinnel, jelezve, hogy eredményeink nem az agyi véráramlás koffein által okozott változásaiból származnak. Noha a racloprid PET módszer nem képes megkülönböztetni a preszinaptikus és a posztszinaptikus D2 / D3R, az a tény, hogy a koffein antagonista az A2A receptorokon, amelyek a D2R-t expresszáló közepes tüskés idegsejtekben expresszálódnak, a DA idegsejtekben nem, azt feltételezi, hogy a hatások posztszinaptikusak. Vizsgálatainkban egy másik félreértés a rendhatás, mivel a placebót mindig 2 h adták a koffein előtt. Ugyanakkor azok a tanulmányok, amelyek kiértékelték a racloprid kötődésének teszt-utólagos reprodukálhatóságát (ideértve a miénket is)⁵⁵^,⁵⁶ még nem jelentettek szignifikáns különbségeket az intézkedések között, még akkor sem, ha az ismételt intézkedéseket ugyanazon a napon hajtották végre⁵⁷ a jelenlegi tanulmány szerint, jelezve, hogy a sorrend hatása valószínűleg nem veszi figyelembe eredményeinket. Nem tudjuk felmérni, hogy a résztvevők képesek voltak-e meghatározni, kapott-e koffeint vagy placebót, mivel a vizsgálat végén nem kérdeztük őket. Végül nem vettünk vérmintákat az epinefrinre és a norepinefrinre vonatkozóan, amelyeket a koffein növel.⁵⁸ Ezért nem zárhatjuk ki, hogy a koffein az autonóm rendszerben befolyásolja a koffein viselkedésbeli hatásait. Mindazonáltal a VS-ben a D2R elérhetőségének növekedése és az éberség közötti jelentős összefüggés azt jelzi, hogy a koffein D2R jelátvitelre gyakorolt hatása hozzájárul a riasztási hatásokhoz.

Következtetés

A D szignifikáns növekedését mutatjuk be₂/D₃Az R rendelkezésre állása a striatumban koffein adagolással, ami azt jelzi, hogy az emberek által fogyasztott koffein nem növeli a striatum DA-ját. Ehelyett az eredményeinket úgy értelmezzük, hogy azt jelezzük, hogy a koffein DA-fokozó hatása az emberi agyban közvetett és a D₂/D₃R szintek és / vagy a D változásai₂/D₃R affinitás.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Referenciák

Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Ital-koffeinbevitel az USA Food Chem Toxicol 2014-ben; 63: 136–142. | Cikk | PubMed | ISI |
Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Az orális D-amfetamin a [11C] racloprid elhúzódó elmozdulását okozza PET-vel mérve. Synapse 2004; 51: 27–31. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. A modafinil hatása a férfi emberi agy dopaminjára és dopamin transzportereire: klinikai következmények. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Az orális metilfenidát terápiás dózisa jelentősen növeli az extracelluláris dopamint az emberi agyban. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Bizonyíték arra, hogy az alváshiány csökkenti a dopamin D2R-t az emberi agyban a ventrális striatumban. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Cikk | PubMed | ISI |
Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminerg szerep a stimulánsok által kiváltott ébrenlétben. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Az amfetamin pozitív megerősítő hatásainak dopamin-közvetítése stimuláns, naiv, egészséges önkéntesekben: nagy kohorsz eredményei. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Cikk | PubMed | ISI |
Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinil által kiváltott kondicionált helypreferencia egerek dopaminerg rendszerén keresztül. Synapse 2011; 65: 733–741. | Cikk | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Az emberben a pszichostimulánsok megerősítő hatása összefügg az agy dopamin növekedésével és a D (2) receptorok foglaltságával. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. A modafinil addiktív potenciálja és a kokainnal való kereszt-szenzibilizáció: preklinikai vizsgálat. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Cikk | PubMed | ISI |
Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterápia a túlzott nappali álmosság ellen. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Cikk | PubMed | ISI |
Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotekció koffeinnel és A (2 A) adenozin receptor inaktivációval a Parkinson-kór modelljében. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. A koffein egerek mozgásszervi viselkedésére gyakorolt stimuláló hatását az adenozin A (2A) receptorok blokádja közvetíti. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Az adenozin A2A, de nem az A1 receptorok közvetítik a koffein izgalmi hatását. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. A koffein izgalmi hatása az adenosin A2A receptoroktól függ a nucleus accumbens héjában. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. A neurotranszmitter receptor heteromerjeinek funkcionális relevanciája a központi idegrendszerben. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. A dopamin D2 és az adenozin A2A receptorok szabályozzák az NMDA által közvetített gerjesztést az accumbens idegsejtekben az A2A-D2 receptor heteromerizációja révén. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986. | Cikk | PubMed | ISI |
Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Az antigén kölcsönhatások kimutatása ex vivo proximity ligation assay segítségével: endogén dopamin D2-adenozin A2A receptor komplexek a striatumban. Biotechniques 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
Ferre S. A központi felszálló neurotranszmitter rendszerek szerepe a koffein pszichostimuláns hatásaiban. J Alzheimers Dis 2010; 20 (1. kiegészítés): S35 – S49. | PubMed | ISI |
Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. A koffein hatása az agyban, különös tekintettel azokra a tényezőkre, amelyek hozzájárulnak annak széles körű használatához. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. A koffein dopamin és glutamát felszabadulást vált ki a nucleus accumbens héjában. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. A koffein differenciális hatásai a dopamin és az acetilkolin átvitelére a gyógyszerrel szemben naiv és koffeinnel előkezelt patkányok agyterületein. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Cikk | PubMed | ISI |
De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Koffein és accumbens héj dopamin. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. A koffein dopaminerg hatása az emberi striatumban és a thalamusban. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Cikk | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Az endogén dopamin-verseny képalkotása a [11C] raclopriddal az emberi agyban. Synapse 1994; 16: 255–262. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Az intravénás metilfenidát viselkedési és kardiovaszkuláris hatásai normál személyeknél és kokain-visszaélőknél. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Cikk |
Fischman MW, Foltin RW. A szubjektív hatások mérésének hasznossága a kábítószerekkel való emberekkel szembeni visszaélések felmérésében Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Cikk | PubMed |
Liguori A, Hughes JR, Grass JA. A kávé, kóla és kapszula koffein felszívódása és szubjektív hatása. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Cikk | PubMed | ISI |
Tanaka E. A koffein és primer demetilezett metabolitjainak egyidejű meghatározása az emberi plazmában nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Cikk | PubMed |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. A dopamin D2 receptorok rendelkezésre állásának csökkenése a frontális metabolizmus csökkenésével jár együtt a kokainhasználók körében. Synapse 1993; 14: 169–177. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. A koffein és primer demetilezett metabolitjai, a paraxantin, a teobromin és a teofillin összehasonlító farmakokinetikája emberben. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Az fMRI idősorainak elemzése felülvizsgálva. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Eloszlási térfogat arányok vérvétel nélkül PET adatok grafikus elemzéséből. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Függőség: túl a dopamin-jutalom áramkörön. Proc Natl Acad Sci USA, 2011; 108: 15037–15042. | Cikk | PubMed |
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Az aktivációk automatizált anatómiai jelölése az SPM-ben, az MNI MRI egyetlen személy agyának makroszkopikus anatómiai parcellázásával. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Martinez D., Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Az emberi mezolimbikus dopamin átvitel képalkotása pozitronemissziós tomográfiával. II. Rész: amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás a striatum funkcionális alosztályaiban. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Bizonyíték arra, hogy a BLOC-1 fehérje diszbindin modulálja a dopamin D2 receptorok internalizációját és jelátvitelét, de nem a D1 internalizációját. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. A dopamin reakciókészségét a D2 receptorok célzott válogatása szabályozza. Proc Natl Acad Sci, USA, 2005; 102: 11521–11526. | Cikk | PubMed | CAS |
Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. A D2-receptor upregulációja a D2-foglaltság időbeli lefolyásától függ: longitudinális [11C] -acikloprid PET-vizsgálat macskákban. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662–671. | Cikk | PubMed | ISI |
Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. A dopamin receptorok aszimmetrikus változásai a striatumban az egyoldalú dopamin kimerülés után. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Cikk | PubMed | ISI |
Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Két funkcionálisan elkülönülő endoszomális újrafeldolgozási útvonal azonosítása a dopamin D (2) receptorhoz. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Cikk | PubMed | ISI |
Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Az adenozin A2A receptorok és a dopamin D2 receptorok koaggregációja, kointernalizációja és kódszenzitizálása. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Egy lehetséges A2A-D2-béta-Arrestin2 komplex létezéséről: A D2 agonista által indukált béta-arrestin2 toborzás A2A agonista modulációja. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Az A (2) receptor antagonista modulálása a D (2) receptor internalizációján és az ERK foszforilációján. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Cikk | PubMed | ISI |
Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. A koffein és a teofillin, mint adenozin-receptor antagonisták emberben. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Az N6-ciklopentiladenozin és a koffein hatása patkány alvásszabályozására. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, F Ciruela, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenozin A1-A2A receptor heteromerek: új célpontok a koffein számára az agyban. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Cikk | PubMed | ISI |
Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Funkcionális striatális hipodopaminerg aktivitás egerekben, amelyekből hiányoznak adenozin A (2A) receptorok. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Függőségi áramkörök az emberi agyban. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Cikk | PubMed | ISI |
Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Koffein: A megvonás viselkedési hatásai és a kapcsolódó kérdések. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Cikk | PubMed | ISI |
Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. A dopaminerg gyógyszerek relatív affinitása a dopamin D2 és D3 receptorokon. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Cikk | PubMed | ISI |
Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Dopamin D3 receptorok képalkotása az emberi agyban pozitronemissziós tomográfiával, [11C] PHNO és szelektív D3 receptor antagonista. Biol Pszichiátria 2010; 68: 392–399. | Cikk | PubMed | ISI |
Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Koffein és az emberi agyi véráramlás: pozitronemissziós tomográfiai vizsgálat. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. A fekete tea és a koffein hatása a regionális agyi véráramlásra artériás spin jelöléssel mérve. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Cikk | PubMed | ISI |
Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Az emberi agy dopamin-D2 / 3-receptor-kötődésének reprodukálhatóságának teszt-újbóli tesztelhetősége PET-ben [11C] MNPA és [11C] raclopriddal mérve. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Cikk | PubMed | ISI |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Az emberi agyban a szén-11-racloprid megkötésének ismételt mértékének reprodukálhatósága. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. A striatális és a talamikus dopamin D2 receptorok megkötésének reprodukálhatósága [11C] racloprid alkalmazásával, nagy felbontású pozitronemissziós tomográfiával. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Cikk | PubMed | ISI |
Riksen NP, Rongen GA, Smits P. A kávé akut és hosszú távú kardiovaszkuláris hatásai: következmények a szívkoszorúér betegségre. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog és Ruben Baler hozzájárulásaikat. Ezt a kutatást az NIH Intramural Research Program (NIAAA) támogatta.