Különbségek a D2 dopamin receptor elérhetőségében és az újdonságra adott reakciók a szociálisan elhelyezett hím majmokban a kokainból való tartózkodás során (2010)

MEGJEGYZÉSEK: Bizonyítja, hogy a domináns állatok magasabb D2 receptorokat tartalmaznak, és hosszabb időt vesz igénybe, mielőtt egy új elemet vizsgálnak a ketrecbe. Az emberekben a dominancia azt jelenti, hogy jól érzi magát magát és az életét. Az újdonság kevésbé vonzza azt, hogy kevésbé valószínű, hogy rabja lesz, és elégedett lesz azzal, amivel van.

Pszichofarmakológia (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Absztrakt

Indoklás

A szociálisan elhelyezett majmokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a társadalmi dominancia hierarchiában a pozíció befolyásolja az agy dopamin D2 receptorait és a kokain erősítő hatásait, amelyek a hosszú távú kokain önadagolás után szétterjednek.

Objektív

A vizsgálat célja, hogy megvizsgálja a kokainból való absztinencia hatását a D2 receptorokra a szociálisan elhelyezett majmokban, és hogy a viselkedési jellemzőket az új objektumra adott reaktivitás mértékére kiterjesszék.

Anyagok és metódusok

Tizenkét, nagymértékben kokain önbevezetési tapasztalattal rendelkező, férfiasan elhelyezett hím majmat használtak (átlagos élettartam ~ 270 és 215 mg / kg a domináns és alárendelt majmok esetében). Az absztinencia körülbelül 8 hónapig tartott, majd a D2 receptor elérhetőségét pozitron emissziós tomográfiával és a D2 ligandummal értékeltük [18F] fluoroclebopride. Az újdonságra adott reakciót ezekben a témákban, valamint kilenc egyedileg elhelyezett majmban is értékelték.

Eredmények

Az absztinencia idején a D2 receptorok rendelkezésre állása a caudate magban szignifikánsan magasabb volt a domináns és az alárendelt majmoknál. Az új tárgy megérintésének átlagos késleltetése szignifikánsan magasabb volt a domináns majmoknál, mint az alárendelt vagy egyedileg elhelyezett majmok. Szociálisan tapasztalt majmoknál szignifikáns pozitív korrelációt figyeltek meg a caudate mag D2 receptor elérhetősége és a késleltetés között az új objektum érintésére.

Következtetések

Bár a krónikus kokain önadagolás megzavarja a társadalmi dominancia képességét, hogy megváltoztassa a D2 receptor elérhetőségét és érzékenységét a kokain erősítő hatásaira, ez a hatás az absztinencia idején visszavonul. Ezen túlmenően az adatok arra utalnak, hogy a társadalmi dominanciával kapcsolatos korábbi tapasztalatok hosszabb késleltetést eredményezhetnek az újdonságra adott válaszként - a személyiségjellemzőt, amely a kokain-visszaélésekkel szembeni alacsony sebezhetőséghez kapcsolódik.

Kulcsszavak: Társadalmi rang, Újdonságra adott reakció, PET képalkotás, sebezhetőség, nem humán főemlősök

Korábban a szociálisan elhelyezett nem humán főemlősökben végzett munkák azt mutatták, hogy a dopamin (DA) D2 receptor elérhetősége, a pozitron emissziós tomográfia (PET) alapján, a domináns majmoknál magasabb volt az alárendelt állatokhoz képest.Grant és mtsai. 1998; Morgan és mtsai. 2002). Ezen vizsgálatok egyikében a D2 receptorok elérhetősége kb.Morgan és mtsai. 2002). Ezek a D2 receptorok elérhetőségének változásai olyan viselkedési következményekkel rendelkeztek, hogy a domináns majmok önmagukban szignifikánsan kevesebb kokainot adtak be, mint az alárendelt állatok. Így úgy tűnik, hogy a magas D2-receptorszint „védi” a domináns majmokat a kokain erősítő hatásaitól, ami összhangban van az emberek és a laboratóriumi állatok adataival (Volkow és mtsai. 1999; Thanos et al. 2001; Nader és mtsai. 2006; Dalley és mtsai. 2007).

Ezek a tanulmányok azt mutatták, hogy a társadalmi hierarchiában a helyzet a korai expozíció során befolyásolhatja a kokain erősítő hatásainak sérülékenységét; azonban kevésbé ismert a kiterjedt kokain önadagolási történetével rendelkező majmok társadalmi rangjának hatása. A fentiekben leírt csoportos majmokban a D2 receptorok elérhetőségének és a kokain önadagolásának társadalmi rang-függő különbségeit nem figyelték meg, ha a majmok több évig önmagukban adták be a kokainot.Czoty és mtsai. 2004). Így a társadalmi környezet idővel eloszlatott hatása, látszólag a kokainnak a D2 receptorokra gyakorolt ​​közvetett farmakológiai hatásai miatt. Jelen tanulmány elsődleges célja az volt, hogy megvizsgáljuk, hogy a D2 receptorok elérhetőségének társadalmi rang-függő különbségei ismétlődnek-e a kokainból való tartózkodás során, vagy pedig, hogy a hosszú távú kokain expozíció véglegesen megváltoztatta-e az agyat úgy, hogy a szociális ranghoz kapcsolódó neuroplasztika már nem volt lehetséges.

A vizsgálat másik célja, hogy megvizsgálja a D2 receptor elérhetőségét és a személyiségvonások mérését a kokain tapasztalt majmoknál. A preklinikai vizsgálatok kapcsolatot teremtettek a személyiség aspektusai és a kábítószerrel való visszaélés veszélye között (Dawe és Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Laboratóriumi állatokban az impulzivitás különböző aspektusainak mérése, mint például az újdonságra adott reakció, megjósolhatja a pszichostimulánsok visszaéléssel kapcsolatos viselkedési hatásainak érzékenységét (pl. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo és mtsai. 1996; Perry és mtsai. 2005; Dalley és mtsai. 2007). A nagy újdonságkeresést általában alacsonyabb szubkortikális D2-receptor elérhetőséggel, magasabb extracelluláris DA-szintekkel társították, és fokozottan sebezhető a gyógyszer önadagolására (Piazza et al. 1991; Hooks és mtsai. 1991; Rouge-Pont és mtsai. 1993; Dalley és mtsai. 2007). A jelen tanulmányban meghatároztuk az újdonságra és a D2 receptor elérhetőségére gyakorolt ​​összefüggést a kokain-tapasztalt szociálisan majmozott majmok caudate magjában és putamenben; az új objektum megérintésének késleltetését összehasonlítottuk az egyedileg elhelyezett kokain-naiv kontroll majmok adataival. A D2 receptor elérhetősége és a patkányok újdonságkeresésének mértéke alapján feltételeztük, hogy a domináns majmok kevésbé reaktívak, mint az alárendeltek (azaz hosszabb késleltetés az új tárgyhoz való érintkezéshez), és hogy az újdonságra adott társadalmi rangú különbségek az újdonságra reagálnak. párhuzamos különbségek a D2 receptor elérhetőségében.

Anyagok és metódusok

Tantárgyak

Huszonegy felnőtt férfi cynomolgus majom (Macaca fascicularis) tárgyaként szolgált. Ezek közül a majmok közül tizenkettő 2-évet megelőzően három vagy négy csoportba kerültek.Czoty és mtsai. 2004, 2005b). A jelen kísérletek kezdetén hat majom élt csoportonként három majom két társadalmi csoportjában, és hat majmot párosítottunk egymással. Valamennyi 12-nek hetente több napja volt önmagában beadva a kokain több mint 2 éven át, a kokain-prezentáció rögzített arányú (FR) menetrendjében (Czoty és mtsai. 2004) vagy egyidejű FR menetrend az élelmiszer- és kokain bemutatására (Czoty és mtsai. 2005b). A domináns és az alárendelt majmok átlagos élettartamában vagy az elmúlt években nem mutattak különbséget az átlagos élettartamban vagy az elmúlt években, bár az előbbi a domináns majmoknál valamivel magasabb volt (Táblázat 1). A fennmaradó kilenc majom egyedileg elhelyezett, és nem volt korábbi kokain expozíciója. Ezeket az állatokat felvették annak érdekében, hogy jobban meg lehessen becsülni a szociális lakások elsődleges viselkedési végpontunkra gyakorolt ​​hatását (az új objektumra való reaktivitás). Mindegyik majom nylon gallérral (Primate Products, Redwood City, CA, USA) volt felszerelve, és képzett arra, hogy nyugodtan üljön egy szabványos főemlős pihenő székben (Primate Products) egy speciálisan kialakított rozsdamentes acél pólus segítségével, amely a gallérhoz csatlakozik (Primate Products) . A majmokat hetente lemértük, és naponta elegendő mennyiségű táplálékot tápláltunk (Purina Monkey Chow és friss gyümölcs és zöldség), hogy a testtömegeket a szabad táplálkozás szintje kb. A testtömeg, amely átlagosan 95 kg volt (SEM, 5.3 kg), nem változott szignifikánsan az absztinencia során, és nem különbözött a domináns és alárendelt majmok között. A háztartási ketrecben víz ad libitum.

Táblázat 1  

A majmok kokaintörténetének leírása (milligramm kilogrammonként), absztinencia időtartama (nap) és az operáns viselkedés az absztinencia során a társadalmi rang szerint

A majmok rozsdamentes acél ketrecekben éltek (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, USA), eltávolítható dróthálót tartalmazó partíciókkal, amelyek a majmokat négyszögekké választották (0.71 × 0.84 × 0.84 m). A szociálisan elhelyezett majmokat naponta több órán át elválasztották az operáns viselkedési ciklusok és etetés során; az egyedileg elhelyezett majmok számára a partíciók helyben maradtak. Az egyes majmok számára korábban az agonista találkozások eredményei alapján megállapították a társadalmi státuszt, a korábban leírtakhoz hasonló eljárásokkal (lásd Kaplan és mtsai. 1982; Czoty és mtsai. 2005b, 2009). Röviden, két megfigyelő külön-külön végzett számos 15-min megfigyelési munkamenetet tollonként. Az agresszív, alázatos és affiliatív viselkedéseket egy korábban leírt etogram szerint rögzítettük (lásd: 1. Morgan és mtsai. 2000) a Noldus Observer szoftver használatával (Noldus Informatika; Wageningen, Hollandia). Ezekben a fókuszcsoportos munkamenetekben mind a kezdeményezők, mind a viselkedések címzettjeit rögzítették. Mindegyik tollban a többi majom felé forduló majom, és senki sem érkezett be, a #1 (a leginkább domináns). A leginkább alárendelt majom az agresszív viselkedés alacsony gyakoriságát mutatta, és az összes többi majomnak a tollban. A három majom mindegyik tollában a # 2-rangsorolt ​​majom a leginkább domináns majomhoz került, és a leginkább alárendelt majom felé fordult; így a három majomból álló tollak hierarchiái lineárisak és tranzitívek voltak. A jelen vizsgálatokban az 1-rangú majmok dominánsnak tekinthetők (n= 5), és az összes többi majom alárendeltnek tekinthető (n= 7). Az állattartást és a kezelést és az összes kísérleti eljárást az 2003 Nemzeti Kutatási Tanács szerint végeztük Útmutató az emlősök gondozásához és használatához idegtudományi és viselkedési kutatások során és a Wake Forest Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága jóváhagyta. A környezet-gazdagodást a Wake Forest Egyetem nem emberi főemlősítő környezetvédelmi gazdálkodási tervének Állatgondozási és Használati Bizottságának vázlata szerint nyújtották be.

MR és PET képalkotás

Az agy anatómiai ábrázolását szereztük be minden egyes, társadalmilag elhelyezett majomnál, mágneses rezonancia leképezéssel (MRI). Körülbelül 20 perccel a vizsgálat előtt, az alanyokat ketaminnal (15 mg / kg, im) érzéstelenítettük és az MRI-berendezésbe szállítottuk. Az érzéstelenítést a szkennelés során szükség esetén ketamin-kiegészítőkkel tartottuk fenn. Az 3D elrontott gradiens-visszahívott folyamatos állapotú agyi képeket szereztük meg (echo time 5, ismétlési idő 45, 45 flip szög, vevő sávszélesség 15.6 kHz, látómező 18 cm, 256 × 192 mátrix, szeletvastagság 2 mm, 3) az 1.5-T GE Signa NR szkennerrel (GE Medical Systems). A T1-súlyozott egész agyi képeket anatómiailag definiáltuk a szóban forgó érdekes területek (ROI-k) anatómiai meghatározására, beleértve a jobb és bal caudate magot, a putamen-t (0.5 mm sugár), és a kisagy (0.8 mm sugár), a PET képekkel való későbbi regisztráláshoz. Az egyedileg elhelyezett állatokat nem vizsgálták PET-sel.

Az absztinencia során minden egyes majomban PET-vizsgálatokat végeztünk a D2 receptorok D2 receptor radioligandum felhasználásával történő mérésére [18F] fluorocleboprid (FCP), amely nem különbözteti meg a D2-szerű szupercsalád altípusait (pl.2, D3és D4 receptorok; Mach és mtsai. 1996). A kokainból való absztinencia időtartama nem különbözött szignifikánsan a domináns és alárendelt majmok között.Táblázat 1). Minden vizsgálatot megelőzően a majmokat 10 mg / kg ketaminnal érzéstelenítettük és a PET-központba szállítottuk. Részletek a [18F] Az FCP szintézisét, a PET adatgyűjtési protokollt, a vérmintavételi eljárást és a metabolit elemzést már korábban leírták (Mach és mtsai. 1993a, b, 1996, 1997; Nader és mtsai. 1999). Röviden, az artériás és a vénás katétert beültetjük a perkután pálca segítségével a vérmintavételhez és a nyomjelző injekcióhoz. Paralytikus hatóanyagot (0.07 mg / kg vekuronium Br, iv) adtunk be, és a szellőztetést egy légzőkészülék tartotta az 3-h PET vizsgálat során. A vizsgálat során a vekuronium (0.1 mg / h) kiegészítő adagjait adták be. A testhőmérsékletet 40 ° C-on tartottuk, és a szkennelési folyamat során az életjeleket (szívfrekvencia, vérnyomás, légzési sebesség és hőmérséklet) figyeltük meg.

A képeket a General Electric Advance NXi PET szkennerrel szereztük be. Egyetlen szkennelésben az Advance NXi 35 keresztirányú szeleteket adott 4.25 mm-es középponttól a 15.2-cm-es axiális látómezőig. A lapolvasó transaxiális felbontása az 3.8 mm-től a FOV közepén 7.3 mm-es radiális és 5.0 mm-es tangenciális tartományban mozog 20 cm-es rámpa-szűrővel. A tengelyirányú felbontás az 4.0 mm-től a középen 6.6 mm-ig terjed 20 cm sugarú körben, rámpa-szűrővel történő rekonstrukció esetén. A lapolvasó teljesítményéről további információkat talál DeGrado és mtsai. (1994). A vizsgálat elején, körülbelül 5 mCi [18F] FCP-t injektáltunk, majd 3 ml heparinizált sóoldatot adtunk be. A szkenneléseket végeztük, és a képeket regisztráltuk az egyes tárgyak MRI-jére (lásd Czoty és mtsai. 2005a). Az egyes alanyok együttesen regisztrált MRI-jében meghatározott ROI-kban a szövet-idő-aktivitás görbéket generáltuk a radioterápiás koncentrációkhoz. A caudate mag és a putamen eloszlási térfogatarányát (DVR) a cerebellum mint referencia régió és a grafikus módszer segítségével számítottuk ki. Logan és mtsai. (1996). Így a DVR egy adott [18F] FCP kötés minden ROI-ben.

Élelmiszer-fenntartott válasz

A kokain-tartózkodás alatt nyolc majom nem kapott más kábítószert. Három majom (C-6528, C-6628 és C-6629) a szerotonin 1A receptor agonista 8-OH-DPAT (összesen <0.4 mg / kg több héten át) injekcióit kapta a viselkedési ülések előtt, amelyeken egy az élelmiszer- és sóoldatok rendelkezésre állásának egyidejű FR ütemezése (Czoty és mtsai. 2005b). A C-6526 több hónapon át 4.7 mg / kg benzodiazepin midazolámnak volt kitéve az étrend és a midazolám egyidejű alkalmazási ideje alatt (nem publikált vizsgálatok). Legalább 4.5 hónap eltelt a gyógyszer expozíció után a PET vizsgálat előtt. Ez alatt az idő alatt és az összes állatnál az absztinencia időtartamára a majmok hetente egyszer vettek részt viselkedési vizsgálatokban az operatív viselkedés fenntartása céljából az önigazgatás befejezése után. Minden nap a majmokat elválasztottuk a ketrecek kvadránsokba való osztásával. Ezután minden majom egy utasbiztonsági székbe ült, és egy szellőztető, hangcsillapító kamrába (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA) helyezkedett el. Az ülés során az 50 válaszok az operációs karon (FR50) 1-g táplálék pellet szállítását eredményezték. Az ülések addig tartottak, amíg az 30 erősítők meg nem szereztek, vagy az 60 min eltelt, attól függően, hogy melyik jött előbb.

Válasz az újdonságra

A kokaintól való elszalasztás során a szociálisan elhelyezett majmokban és minden egyedileg elhelyezett állatban meghatározták az új objektum érintésének késleltetését. Először az alany házában lévő ketrecben lévő ketrecben lévő majomot eltávolítottuk, a partíciót eltávolítottuk a ketrecek között, és az alanyot a szomszédos ketrecbe mozgattuk. Ezután a partíciót kicserélték, és az új objektumot, a fekete plexiüvegből készült 30.5 × 20.3 × 20.3 cm méretű dobozot helyeztük el a majom üres ház ketrecébe. Végül a partíciót ismét eltávolították, és rögzítették a majom késleltetését az objektum megérintésére. Ha a majom nem érte el az objektumot 15 percen belül, akkor az 900 s pontszámot kaptuk. Minden szekciót videofelvételt készítettünk, és egy megfigyelő vakon értékelte a majom társadalmi rangját. Bár az 900 maximális időtartama kissé önkényes volt, előzetes adatokon alapult (A Bennett és P Pierre, nem publikált), és ezt a kísérlet megkezdése előtt állapították meg.

Az adatok elemzése

A caudate magban és a putamenben lévő DVR-eket domináns és alárendelt majmok között hasonlítottuk össze t tesztek. Az új objektumreaktivitást illetően, mivel egyes domináns majmok nem érintkeztek az 900-eken belüli objektummal, és így 900 értéket kaptak, egy (nem paraméteres) Kruskal – Wallis egyirányú varianciaanalízist (ANOVA) használtunk, amelyet post hoc Mann követett. -Whitney U tesztek. Végül, a társadalmilag elhelyezett majmokban a latenciák közötti összefüggések az új objektumhoz és [18F] Az FCP DVR-eket a caudate magban és a putamenben egy (nem paraméteres) Spearman-féle rangkorrelációs együtthatóval számítottuk ki. Minden esetben a különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, amikor p

Eredmények

PET-képalkotás absztinencia közben

Az átlagos DVR a caudate magban szignifikánsan magasabb volt a domináns majmoknál, mint az alárendelt majmok (t10= 2.96, p<0.05; Ábra 1). A domináns majmok szintén magasabb átlagos DVR-vel rendelkeztek a putamenben, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát (p= 0.121).

Ábra 1  

D2 receptor rendelkezésre állása ([18F] FCP DVR) a caudate magban és az öt domináns putamenben (D) és hét alárendelt (S) majmok. Betűk jelöli az egyes majmokat (lásd Táblázat 1). Vízszintes vonal jelzi az átlagot [18F] FCP DVR. *p

Élelmiszer-fenntartott válasz az absztinencia során

Az utolsó öt viselkedési ciklusban az erősítők és az átlagos (± SEM) válaszarányok (válaszok másodpercenként) átlagértéke (± SEM) a majmok PET-beolvasása előtt látható. Táblázat 1. Ezen változók egyike sem különbözött a rangsorban meghatározottak szerint t tesztek.

Válasz az újdonságra

A Kruskal – Wallis ANOVA jelezte a csoport késedelemre gyakorolt ​​fő hatását az új objektum megérintésére (K= 8.73, p<0.05). Ahogy látható Ábra 2, a domináns majmok késleltetése az új tárgyhoz képest lényegesen hosszabb volt, mint az alárendelt majmoké (Mann – Whitney U= 3.00, p<0.05) és egyedileg tartott majmok (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Ez utóbbi két csoport nem különbözött szignifikánsan egymástól. Sőt, társadalmilag tapasztalt majmoknál szignifikáns pozitív korrelációt figyeltek meg az új objektum megérintésének késleltetése és a caudate sejtmagban lévő D2 receptor elérhetősége között (Ábra 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), de a putamenben nem (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Ábra 2  

A késleltetés másodpercben egy új objektum megérintéséhez öt domináns (DOM), hét alárendelt (SUB), és kilenc egyedileg elhelyezett (IND) majmok. Betűk jelöli az egyes majmokat (lásd Táblázat 1), *p
Ábra 3  

A D2 receptor elérhetőségének összefüggése ([18F] FCP DVR) a caudate magban vagy putamenben és reakció az újdonságra (latencia másodpercben egy új objektum megérintésére) a szociálisan elhelyezett majmokban

Megbeszélés

A majmokon végzett korábbi kutatások azt mutatták, hogy a társadalmi dominancia elérése a D2 receptorok bazális ganglionokban való rendelkezésre állásának növekedésével és a kokain erősítő hatásával szembeni alacsonyabb érzékenységgel jár együtt a szubjektív majmokhoz képest.Morgan és mtsai. 2002). Az adatok azt is mutatják, hogy a D2 receptorok elérhetősége és a kokain erősítő hatásával szembeni érzékenysége fordított összefüggést mutat, ahogy azt más laboratóriumi állatokon és emberekben végzett vizsgálatok is megfigyelték (Volkow és mtsai. 1999; Thanos et al. 2001; Nader és mtsai. 2006; Dalley és mtsai. 2007). Miután a majmok több éven át önmagukban adták be a kokainot, a folyamatos szociális lakások ellenére a D2 receptorok rendelkezésre állása a caudate magban és a putamenben már nem különbözött a domináns és alárendelt majmok között.Czoty és mtsai. 2004). A jelen vizsgálatban a D2-receptorok elérhetőségének rangsorban mutatkozó különbségei ismételten csökkentek, míg a majmok a kokain önadagolásából való tartózkodás során szociálisan tartózkodtak. A kokaintól körülbelül 8 hónapos absztinencia után az átlagos D2 receptorok rendelkezésre állása a domináns majmok caudatális magjában magasabb volt, mint az alárendelteké, ami statisztikailag szignifikáns. A D26 rendelkezésre állása a putamenben 2% -kal magasabb volt a domináns majmoknál, mint az alárendeltek, de az egyének közötti variabilitás elég nagy volt ahhoz, hogy kizárja a statisztikai szignifikanciát. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a neuroplasticitás olyan, hogy az önmagában beadott kokain 15 napok / hét többszöri expozíciója ellenére az agyi D5 receptorok továbbra is reagálnak a környezeti tényezőkre, amikor a kokain expozíciót megszakították. Ezenkívül a domináns majmok kevésbé voltak reaktívak az újdonságra, mint az alárendeltek, és ez az intézkedés pozitívan korrelált a D2 receptor elérhetőségével a caudate magban.

Eredményeink azt mutatták, hogy a D2 receptorok elérhetősége megnövekedett a domináns, de alárendelten változatlan majmoknál.Morgan és mtsai. 2002). A dominancia hierarchiát a társadalmi tapasztalat folytonosságaként fogalmaztuk meg, az alárendelt majmok egyértelmű tapasztalatától a domináns állatok által tapasztalt környezeti gazdagodáshoz képest.Nader és Czoty 2005). A jelen eredmények egyik értelmezése az, hogy a D2 receptorok elérhetőségének 8 hónapok után megfigyelt rangsorban mért különbsége a domináns majmok környezeti gazdagodásának következménye. Ezeknek a kísérleteknek a kezdetén a hipotézist közvetlenül az egyéni majmok százalékos változásának meghatározásával szándékoztuk értékelni [[18F] FCP DVR-ek éppen korábban (azaz Czoty és mtsai. 2005b) és az absztinencia idején. Sajnos ez az összehasonlítás bonyolult volt az egyes majmok absztinenciája során bekövetkezett társadalmi rangú változásokkal. Lehetséges, hogy a jelen eredményeket befolyásolhatják az egyedi különbségek a D2 receptorok rendelkezésre állásának csökkenéséből adódó, a hosszú távú kokain önadagolásából eredő gyógyulás mértékében vagy mértékében, amit korábban kimutattunk egyénileg elhelyezett rhesus majmokban (Nader és mtsai. 2006). Érdemes azonban megjegyezni, hogy a majmok átlagos múlt évi kokainbevétele a Nader és mtsai. (2006) A vizsgálatban ez a vizsgálat majdnem tízszer nagyobb volt, mint a majmoké (787.8 ± 128.0 mg / kg, szemben az 84.4 ± 29.7 mg / kg). Bár ezek a problémák megnehezítik azon mechanizmusok megértését, amelyek révén a domináns és alárendelt majmok különböztek a D2 receptor elérhetőségében, kb. 8 hónapos absztinencia után a domináns majmok DVR-jei szignifikánsan magasabbak voltak, mint az alárendeltek. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége abban rejlik, hogy a környezet által vezérelt agyi DA receptor rendszerek plaszticitását demonstrálják, ami arra utal, hogy a kokainfüggő egyén agya továbbra is képes reagálni a környezet pozitív változásaira.

A tanulmányok további célja a társadalmi tapasztalat, a D2 receptor elérhetősége és az újdonságra adott reakció közötti összefüggés vizsgálata volt, amely a visszaélésszerű kábítószerek erősítő hatásainak fokozottan sebezhetőségével társult (pl. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo és mtsai. 1996). A jelen tanulmányban az uralkodó majmok átlagos késleltetése az otthoni ketrecben elhelyezett új tárgyhoz képest lényegesen hosszabb volt, mint az alárendelt és egyénileg elhelyezett majmoké, ami arra utal, hogy a domináns (azaz a környezetgazdagodás) tapasztalata csökkentette ezt a mértéket. reakció az újdonságra. Fontos megjegyezni, hogy a korábbi vizsgálatok során a betegek a kokainnal kapcsolatos kezdeti tapasztalatait vizsgálták, míg a jelenlegi vizsgálatokban a majmok nagy tapasztalattal rendelkeztek a kokain önadagolásával. Ezeknek az eredményeknek az egyik fontos következménye, hogy a majomok kokain-bevitelének története miatt a társadalmi dominancia hatása az újdonságra nem volt kiküszöbölve. Az egyik alternatív magyarázat az, hogy az egyéni különbségeknek előzőleg szociális lakhatása lehet, és befolyásolta az esetleges rangsor kialakulását. Vagyis lehetséges, hogy a majmok, akik hajlamosak nagyobb reaktivitást mutatni az újdonságra, nagyobb valószínűséggel alárendeltek. Ezt a lehetőséget támogatva a női cynomolgus majmok késleltetése, hogy megérintjenek egy új tárgyat, amelyet a szociális lakások előtt értékeltek, előrejelezték a lehetséges társadalmi rangot, és a hatások iránya hasonló volt a jelen tanulmányban megfigyeltekhez.Riddick és mtsai. 2009). A jelen tanulmányban azonban az egyedileg elhelyezett hím majmok latenciái alacsonyak voltak, és az alanyok közti változékonyságuk kevés volt, ami azt sugallja, hogy megjósolhatják a jövőbeni társadalmi rangot. Valójában, ha ezeket a majmokat végül társadalmi csoportokba helyezték, akkor a latenciák nem valószínűsítették az esetleges rangot az új objektum (nem ábrázolt) érintésére. Meg kell jegyeznünk azonban, hogy a jelen vizsgálatban a majmok közvetlen és szociális tapasztalattal nem rendelkező összehasonlítása megzavarhatja a kokain önadagolását. A férfi és női majmok eredményeinek különbségét meghatározó tényezőket még meg kell vizsgálni, de ezek a vizsgálatban a viszonylag kis mintaméretnek tudhatók be.

Figyelembe véve, hogy a domináns majmok szignifikánsan magasabb Caudate mag D2 receptor elérhetőséggel és nagyobb késleltetéssel rendelkeznek az új objektum megérintéséhez, nem meglepő, hogy az utóbbi két intézkedés pozitívan korrelált. Ezek az adatok összhangban vannak a PET-adatokkal az emberekben, amelyek fordított kapcsolatot mutatnak az újdonságkeresés és a D2-receptor elérhetősége között.Zald és mtsai. 2008) és tovább támogatja a D2 dopamin receptorok és a hőmérsékleti változók közötti kapcsolatot, amelyek tükröződnek az impulzivitás különböző dimenzióinak, beleértve az újdonságkeresést, laboratóriumi értékelésében. A jelen vizsgálatban használt, az FCP-ben használt radiotracer a D-hez kötődik2, D3és D4 a D2 receptorcsalád altípusai; a genetikai vizsgálatok ezeket az altípusokat az újdonságra és az impulzivitással kapcsolatos egyéb intézkedések közvetítésében érintették (pl. Retz és mtsai. 2003; Mufano és mtsai. 2008). Ráadásul, Dalley és munkatársai (2007) viszonylag alacsonyabb D2-receptor hozzáférhetőségről számoltak be a patkányok magvakban, akiknél kimutatták, hogy impulzívabbak, és később önmagukban nagyobb mennyiségű kokain. Bár a különböző „impulzivitás” laboratóriumi vizsgálatokkal mért kognitív folyamatok és az emberi és állati eredetű temperamentum e szempontjainak átfedése nem világos (Dellu és mtsai. 1996; Stoffel és Cunningham 2007), ezeknek az intézkedéseknek a prediktív kapacitása azt sugallja, hogy megbízható viselkedési fenotípust képviselnek, ami a pszichostimulánsok visszaélésekkel kapcsolatos hatásainak fokozott sebezhetőségét tükrözi. Ezen túlmenően a jelenlegi és korábbi tanulmányok a szociálisan \ tMorgan és mtsai. 2002; Czoty és mtsai. 2004, 2005b) bizonyítják, hogy a három jellemzőt környezeti változók befolyásolhatják. Pontosabban támogatják az érdekes hipotézist, miszerint a társadalmi dominancia a környezet gazdagításának egyik formája, amely a D2 receptor elérhetőségének növekedéséhez vezethet, az újdonságra adott válaszként csökken (azaz hosszabb késleltetés az új objektumhoz való közelítéshez és érintéshez), és az érzékenység csökkenése a következőre: a kokain visszaélésekkel kapcsolatos hatásai. A klinikus számára ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a gyógyszermegállapodás helyreállítása pozitív változásai lehetnek a kábítószer-bánásmód kezelésének hatékony összetevője.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást az R37 DA10584 Országos Kábítószer-visszaélési Intézet támogatta. A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget, és szeretnék elismerni a dr. Allyson Bennett és Peter Pierre, valamint Kimberly Black, Robert W. Gould és Michelle Icenhower technikai segítsége.

Referenciák

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Az újdonságkeresés és a kábítószer-kereső magatartás pszichobiológiája. Behav Brain Res. 1996; 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. A dopamin D1 és D2 receptorok jellemzése társadalmilag elhelyezett cynomolgus majmokban, amelyek önmagukban adagolják a kokainot. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. A striatális dopamin D2 receptorok PET képalkotása nem humán főemlősökben: a krónikus racloprid kezelés által termelt hozzáférhetőség növekedése. Szinapszis. 2005a; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. A kokain megerősítő erejének értékelése a szociálisan elhelyezett majmokban választási eljárás alkalmazásával. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Kapcsolat a társadalmi rangsor és a kortizol és a tesztoszteron koncentráció között a hím cynomolgus majmokban (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009; 21: 68-76. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, JC báró, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják a vonás impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány. 2007; 315: 1267-1270. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Az impulzivitás szerepe a kábítószer-használat és az étkezési zavarok kialakulásában. Neurosci Biobehav Rev. 2004: 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Teljes testű PET-szkenner teljesítmény-jellemzői. J Nucl Med. 1994; 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Újdonság-kereső patkányokban - viselkedési jellemzők és lehetséges kapcsolat az érzékenységet kereső tulajdonságokkal az emberben. Neuropsvchobioloqy. 1996; 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. A társadalmi státusz hatása a striatális dopamin D2 receptor kötődési jellemzőire a cynomolgus majmoknál, akiket pozitron emissziós tomográfiával értékeltek. Szinapszis. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr Válasz az újdonságra a kokainra adott lokomotoros és nucleus accumbens válaszokat jósolja. Szinapszis. 1991; 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Társadalmi állapot, környezet és atherosclerosis a cynomolgus majmoknál. Érelmeszesedés. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Eloszlási térfogat arányok vérmintavétel nélkül a PET adatok grafikus elemzéséből. J Cereb véráramlási metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV és mtsai. Az [18F] 4-fluor-benzil-jodid (FBI) alkalmazása PET-radioterápiás szintézisben: modellalkilezési vizsgálatok és alkalmazásuk dopamin D1 és D2 receptor alapú képalkotó szerek tervezésében. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH és munkatársai. 18F-vel jelölt benzamidok a dopamin D2 receptor pozitron emissziós tomográfiával történő vizsgálatához. J. Med. Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Két, a dopamin D18 receptorhoz reverzibilisen kötődő fluor-2 jelzett benzamidszármazék összehasonlítása: in vitro kötési vizsgálatok és pozitron emissziós tomográfia. Szinapszis. 1996; 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Pozitron emissziós tomográfia alkalmazása a pszichostimuláns által indukált dopamin felszabadulás dinamikájának tanulmányozására. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. A cynomolgus majmok (Macaca fascicularis) társadalmi státuszának előrejelzői a csoportképzés után. Am J Primatol. 2000; 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Szociális dominancia a majmoknál: dopamin D2 receptorok és a kokain önadagolása. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. A dopamin D4 receptor (DRD4) gén és a megközelítéssel kapcsolatos személyiségjellemzők társulása: meta-analízis és új adatok. Biol Psychiatry. 2008; 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. A dopamin D2 receptorok PET képalkotó vizsgálatai a kokain-visszaélés majommodelljeiben: genetikai hajlam a környezeti modulációval szemben. J J Pszichiátria. 2005; 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Dopamin D2 receptorok PET képalkotása [18F] fluorocleboprid majmoknál: az izoflurán és a ketamin által kiváltott érzéstelenítés hatása. Neuropsychop. 1999; 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. A dopamin D2 receptorok PET-képalkotása a majmok krónikus kokain-önadagolása során. Nature Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, német JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulzivitás (késleltetés diszkontálás), mint a IV. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktorok, amelyek az egyéni sebezhetőséget jelzik az amfetamin önigazgatásával szemben. Tudomány. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. A dopamin aktivitás csökken a prefrontális kéregben, és megnő az amfetamin önadagolására hajlamos patkányok magjában. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Függőleges eltolódások az önadagolás-válasz funkciókban azt jelzik, hogy a kábítószer-sebezhető fenotípus függ a függőségtől. J Neurosci. 2000; 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamin D3 receptor gén polimorfizmus és erőszakos viselkedés: az impulzivitással és az ADHD-val kapcsolatos pszichopatológiával. J Neural Transm. 2003; 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. A társadalmi hierarchia kialakulását befolyásoló viselkedési és neurobiológiai jellemzők női cynomolgus majmoknál. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Nagyobb és hosszabb stressz által kiváltott dopamin-koncentrációk növekedése az állatok amfetamin önadagolására hajlamos magvakban. Egy mikrodialízis vizsgálat Brain Res. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. A mozgásszervi válasz és az új környezetre adott viselkedésbeli megbetegedés közötti összefüggés. A kábítószer-alkohol függ. 2007; 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. A dopamin D2 receptorok túlzott expressziója csökkenti az alkohol önadagolását. J Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulzivitás az anyaghasználati zavarok sebezhetőségi jelzőjeként: A megállapítások áttekintése magas kockázatú kutatást, problémás szerencsejátékokat és genetikai társulási tanulmányokat tartalmaz. Neurosci Biobehav Rev. 2008: 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Az agyi D2 dopamin receptorok által a pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése. Amer J Pszichiátria. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. A midbrain dopaminreceptorok elérhetősége fordítottan kapcsolódik az újdonság keresési tulajdonságaihoz az emberekben. J Neurosci. 2008; 28: 14372-14378. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]