J Neurosci. 2011 június 8, 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
forrás
Pszichológiai és Agykutató Központ, Brit Columbia Egyetem, Vancouver, Brit Columbia V6T 1Z4, Kanada
Absztrakt
A különböző nagyságrendű és bizonyos bizonytalan jutalmak közötti választást javasolják, hogy mind a frontális lebeny, mind a mezokortikolimbikus dopamin (DA) rendszer közvetíti. Patkányokban a DA aktivitás szisztémás manipulációja vagy a mediális prefrontális kéreg (PFC) inaktiválása megzavarja a kockázatok és jutalmak döntéshozatalát. Nem világos azonban, hogy a PFC DA átvitel hogyan járul hozzá ezekhez a folyamatokhoz. Ezt a problémát a D1 és D2 receptorok farmakológiai manipulációinak a mediális (prelimbic) PFC-ben kifejtett hatásainak vizsgálatával vizsgáltuk a kis, bizonyos és nagy, mégis valószínűségi jutalmak között. A patkányokat egy valószínűségi diszkontálási feladatra képezték, ahol az egyik kar egy 100% valószínűségű pelletet adott, a másik pedig négy pelletet szállított, de a jutalom fogadásának valószínűsége a kísérletek blokkjai között csökkent (100, 50, 25, 12.5%). A D1 blokád (SCH23390) a mediális PFC-ben csökkentette a nagy / kockázatos opció preferenciáját. Ezzel ellentétben a D2 blokád (eticlopride) csökkentette a valószínűségi diszkontálást és növelte a kockázatos választást. Az SKF1 D81297 agonista enyhe, jelentéktelen növekedést okozott a nagy / kockázatos karhoz képest. Azonban a D2 receptor stimuláció (quinpirole) valódi károsodást váltott ki a döntéshozatalban, a diszkontálási görbét lecsökkentve és a kockázatos opciótól távolabbi irányú választás esetén, amikor többé-kevésbé előnyös volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PFC D1 és a D2 receptorok a kockázat / jutalom elbíráláshoz hozzájárulnak, de kiegészítik egymást. A D1 / D2 receptor aktivitás közötti egyensúly megteremtésével a DA segíthet ezeknek az ítéleteknek a finomításában, elősegítve vagy a jelenlegi kedvező körülmények kiaknázását, vagy a jövedelmezőbbek feltárását, ha a körülmények megváltoznak.
Bevezetés
A mezokortikolimbikus dopamin (DA) rendellenességei összefüggenek az egyes pszichiátriai betegségekkel kapcsolatos döntéshozatal mély hiányaival. Ide tartoznak a skizofréniában szenvedő személyek (Hutton és mtsai, 2002), a Parkinson-kór (Pagonabarraga és mtsai, 2007) és a stimuláns-függőség (Rogers és mtsai, 1999). A döntéshozatal állatmodelljeiből kiderült, hogy a DA átvitelének manipulációja mélyen megváltoztathatja a választásokat a kicsi, könnyen megszerezhető jutalmak és a nagy, ugyanakkor költségesebb jutalmak között. A D1 vagy D2 receptorok szisztémás blokkolása csökkenti azt a preferenciát, hogy hosszabb ideig várjon, vagy többet dolgozzon, hogy nagyobb jutalmat érjen el, míg a növekvő DA átvitel különbözõ hatásokat fejt ki az erõfeszítés vagy késleltetés alapú döntéshozatalban, növeli vagy csökkenti a nagyobb jutalmak preferenciáját, amelyek egy nagyobb költség (Cousins és mtsai, 1994; Cardinal és mtsai, 2000; Denk és mtsai, 2005; van Gaalen és mtsai, 2006; Floresco és mtsai, 2008a; Bardgett és mtsai, 2009). Hasonlóképpen, ha a patkányok kis, bizonyos és nagy, de kockázatos jutalmak közül választhatnak a valószínűségi diszkontálási feladatból, a D1 vagy D2 antagonisták szisztémás alkalmazása csökkenti a nagy, kockázatos lehetőségek előnyét. (St. Onge és Floresco, 2009). Ezzel ellentétben a D1 vagy a D2 agonisták nagy, kockázatos lehetőségeket választanak. Tekintettel azonban arra, hogy számos agyrégiót bevonnak a kockázat / jutalom ítéletekbe (pl. Frontális lebeny, ventrális striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), a terminális régiók, amelyeken a DA befolyásolhatja ezeket a folyamatokat, még nem tisztázott. .
DA modulálja a prefrontális kéreg különböző területei által közvetített többszörös kognitív funkciókat, például a viselkedési rugalmasságot, a munkamemóriát és a figyelmi folyamatokat (Williams és Goldman-Rakic, 1995; Granon és munkatársai, 2000; Chudasama és Robbins, 2004; Floresco és munkatársai, 2006), gyakran egy „invertált U” alakú görbe, ahol a túl kevés vagy túl sok DA-aktivitás rontja bizonyos végrehajtó funkciókat. Ugyanakkor viszonylag kevés tanulmányt vizsgáltak a PFC DA átvitelének a költség-haszon döntéshozatal különböző formáihoz való hozzájárulásáról. A DA aktivitás csökkentése az elülső cingulátumban megváltoztatja az erőfeszítés alapú döntéseket (Schweimer et al., 2005; Schweimer és Hauber, 2006), míg a mediális PFC D1 receptorok blokádja vagy stimulálása csökkenti a nagyobb, késleltetett jutalmak preferenciáját (Loos et al., 2010 ). Különösen nem volt olyan tanulmány, amely a különböző PFC DA receptorok kockázat-alapú döntéshozatalhoz való hozzájárulását vizsgálta.
A közelmúltban végzett munka a prelimbikus mediális PFC-t a valószínűségi diszkontálás mediációjában kritikus területként azonosította, míg a többi alrégióban (anterior cingulate, orbitofrontal, insular) végzett tevékenység nem járul hozzá ehhez a viselkedéshez (St. Onge és Floresco, 2010). A mediális PFC inaktiválása a nagyobb, valószínűsíthető jutalmak előnyben részesült, amikor a szertartás esélyei csökkentek egy munkamenet során, de a választás csökkenése, amikor a jutalom valószínűségei növekedtek egy munkamenet során. A tanulmány eredményei arra a következtetésre jutottak, hogy a mediális PFC arra szolgál, hogy integrálja a változó jutalmi valószínűségekkel kapcsolatos információkat az értékmegjelenítések frissítéséhez, amelyek megkönnyítik a hatékonyabb döntéshozatalt. Tekintettel a mezokortikális DA kritikus szerepére a kognitív más formákban (Floresco és Magyar, 2006), a jelen tanulmány azt vizsgálta, hogy a prefrontális D1 / D2 receptor aktivitása a kockázatalapú döntéshozatalban valósul meg egy valószínűségi diszkontációs feladat alkalmazásával.
Anyagok és módszerek
Animals.
A kísérlethez 275–300 g tömegű hím Long – Evans patkányokat (Charles River Laboratories) használtak a kísérlethez. Megérkezésük után a patkányoknak 1 hetet adtak a telephez való akklimatizálódásra, és a táplálékot a táplálkozási súlyuk 85–90% -ára korlátozták egy további héten át a viselkedési tréning előtt. A kísérlet ideje alatt a patkányok ad libitum hozzáférést kaptak a vízhez. Az etetés a kísérleti nap végén történt a patkányok házi ketreceiben, és a testtömegeket naponta ellenőriztük, hogy biztosítsuk az egyenletes fogyást az élelemkorlátozás és a kísérlet hátralévő részében történő fenntartás vagy súlygyarapodás során. Minden vizsgálat összhangban volt a Kanadai Állatgondozási Tanáccsal és a British Columbia Egyetem Állatgondozási Bizottságával.
Berendezés.
A viselkedési teszteket 12 operátorkamrákban (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) végeztük hangcsillapító dobozokban, amelyek mindegyike ventilátorral felszerelt, hogy szellőzést biztosítson, és elfedje az idegen zajt. Mindegyik kamrát két visszahúzható karral szereltük fel, az egyiket egy központi élelmiszer-tartály mindkét oldalán helyeztük el, ahol az élelmiszer-erősítést (45 mg; Bio-Serv) pellet adagolón keresztül szállítottuk. A kamrákat egyetlen 100 mA házfénnyel megvilágították, amely a falak középső részén található a karokkal szemben. Az egyes kamrák oldalain négy infravörös fénysugarat szereltek. A mozgásszervi aktivitást a munkamenet során bekövetkezett fotobeam törések száma alapján indexeltük. Az összes kísérleti adatot egy IBM személyi számítógép rögzítette, amely egy interfészen keresztül csatlakozott a kamrákhoz.
Feszítő tréning.
Kezdeti képzési protokolljaink azonosak voltak a St. Onge és a Floresco (2009), a Cardinal et al. (2000). A kamrákkal való első expozíciót megelőző napon patkányokat kaptunk sugar25 cukor jutalmú pelletet a saját ketrecükben. Az edzés első napján az 2 – 3 pelletet az élelmiszer-csészébe szállítottuk, és az aprított pelleteket egy karra helyeztük, mielőtt az állatot a kamrába helyezték. A patkányokat először az 1 ütemben rögzített arányban, 60 min. Kritériumban képezték, először egy karra, majd megismételjük a másik karral (ellensúlyozva balra / jobbra az alanyok között). A patkányokat ezután a teljes feladat egyszerűsített változatával képezték. Ezek az 30 próbamenetek a visszahúzott karokkal és az operáns kamrával kezdődtek. Minden 90-ot megkezdtek a házfény megvilágításával és a két karnak a kamrába való beillesztésével. Ha a patkány nem válaszolt a karon az 40 s-n belül, a kar visszahúzódott, a kamra elsötétült, és a vizsgálatot mulasztásként értékeljük. Ha a patkány az 10 s-ben válaszolt, a kar visszahúzódott, és egyetlen pelletet szállítottunk 10% valószínűséggel. Ezt az eljárást alkalmaztuk a patkányok megismertetésére a teljes feladat valószínűségével. Minden kísérleti párban a bal vagy a jobb oldali kar egyszeri bemutatásra került, és a próbapáron belüli sorrend véletlenszerű volt. A patkányokat ∼50 – 5 d-re képezték az 6 vagy a sikeresebb kísérletek (azaz ≤80 kihagyások) kritériumának megfelelően.
Valószínűsítő diszkontálási feladat.
Az ezekben a vizsgálatokban használt elsődleges feladatot korábban leírták (Floresco és Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge és Floresco, 2009, 2010; Utca. Onge és munkatársai, 2010), és eredetileg a kardinális és Howes (2005) által leírtaktól módosították. 1). Röviden, a patkányok napi 72 kísérletekből álló üléseket kaptak, amelyek 4-vizsgálatokban 18-blokkokat választottak. A teljes munkamenetet 48 percig tartották, és az állatokat heti 6 – 7 d-vel képezték. A munkamenet sötétségben kezdődött, mindkét kar visszahúzva (az intertrialis állapot). Minden egyes 40-ot megkezdtek a házfény megvilágításával, majd 3-ekkel később egy vagy mindkét kar behelyezése a kamrába (egyetlen kísérlet formátuma az 1. ábrán látható). 1). Az egyik kar a nagy / kockázatos kar volt, a másik a kicsi / bizonyos kar, amely az edzés során következetesen maradt (ellensúlyozott bal / jobb). Ha a patkány nem reagál a karok 10 s-ben lévő karjának megnyomásával, a kamrát a következő kísérletig (mulasztásig) visszaállítottuk az intertrial állapotba. Amikor egy kart választottak, mindkét kar visszahúzódott. A kicsi / bizonyos karok választása mindig egy pelletet szállított 100% valószínűséggel; A nagy / kockázatos kar megválasztása az 4 pelletet adott, de különösen valószínű. Amikor a táplálékot eljuttatták, a ház fénye egy másik 4-éra maradt, miután a válasz megtörtént, majd a kamra visszatért az intertrial állapotba. Több pelletet szállítottunk egymástól 0.5-től. Az 4 blokkok 8 kényszer választási kísérletekből álltak, amelyekben csak egy kart mutattak be (4 kísérletek mindegyik karhoz, véletlenszerűen párosítva), lehetővé téve az állatok számára, hogy megismerjék a nagyobb vagy kisebb jutalmat minden blokkban. Ezt követte 10 szabadon választott kísérletek, amelyekben mindkét karat bemutatták, és az állat a kis / bizonyos vagy a nagy / kockázatos karot választotta. A nagy / kockázatos kar megnyomása után az 4 pelletek megszerzésének valószínűsége a blokkok között változott: kezdetben 100%, majd 50%, 25% és 12.5% volt minden egymást követő blokknál. A nagy jutalom fogadásának valószínűsége minden próba során egy meghatározott valószínűségi eloszlásból származik. Ezeket a valószínűségeket figyelembe véve a nagy / kockázatos kar kiválasztása előnyös lenne az első két blokkban, és az utolsó blokkban hátrányos, míg a patkányok az 25% blokk során bármelyik karra adott válasz után ekvivalens számú élelmiszer-pelletet kaphatnak. Ezért ennek a feladatnak az utolsó három kísérleti blokkjában a nagyobb jutalomopció kiválasztása magában hordozza azt a „kockázatot”, hogy nem kap jutalmat egy adott tárgyaláson. Felvették a választás és a teljes mozgásszervi aktivitás (fotobeam törések) megkezdését. A patkányokat addig kiképezték, amíg csoportként nem (1) választották a nagy / kockázatos karot az első kísérleti blokk során (100% valószinűség) a sikeres vizsgálatok legalább 80% -ánál, és (2) stabil kiindulási szinteket mutatott. Winstanley et al. (2005) és St. Onge és Floresco (2009). Röviden összefoglalva, három egymást követő szekció adatait elemeztük meg ismételt mérésekkel ANOVA-val, két tárgyon belüli tényezővel (nap és próba blokk).
Ábra 1.
Feladat kialakítása. Költség / haszon függvények, amelyek a valószínűsíthető diszkontálási feladatra vonatkozó (A) kar és az egy szabad választás (B) formátumának megválaszolásához kapcsolódnak.
Jutalom nagyságú diszkriminációs feladat.
Ahogy korábban tettük (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper és Floresco, 2011), előzetesen meghatároztuk, hogy ha egy adott kezelés kifejezetten csökkenti a nagy / kockázatos kar preferenciáját a valószínűségi diszkontálási feladatnál, különálló állatok csoportjai képeznék és tesztelik a jutalom nagyságú diszkriminációval kapcsolatos feladatot annak megállapítására, hogy ez a hatás a két karhoz kapcsolódó jutalom nagyságrendek megkülönböztetésének következménye. Ezekben a kísérletekben a patkányokat kiképezték a visszahúzható karok megnyomására, mint a valószínűségi diszkontálási feladatban, amely után kiképezték őket a diszkriminációs feladatról. Itt a patkányok egy kar közül választottak, amely egy pelletet szállított, és egy másik, amely négy pelletet szállított. Mind a kicsi, mind a nagy jutalmat egy egyszeri válasz után 100% valószínűséggel adtuk meg. A munkamenet négy kísérleti blokkból állt, minden egyes blokk 2 kényszer választásból, majd 10 szabad választásból állt.
Műtét.
A patkányokat műtétnek vetettük alá, miután a csoport stabil mintákat választott az 3 egymást követő napokban. A stabilitási kritérium elérése után a patkányoknak táplálékot ad libitum, majd 2 d később sztereotaxikus műtéten mentek át. A patkányokat 100 mg / kg ketamin-hidrokloriddal és 7 mg / kg xilazinnal érzéstelenítettük, majd kétoldalú 23 gauge rozsdamentes acél vezetőcsatornákkal beültettük a mediális PFC (lapos koponya, anteroposterior, + 3.4 mm; 0.7 mm a bregmától, és a dorsoventrális, −2.8 mm a dura-tól). Harminc mérőmérő, a vezető kanül végével párhuzamosan, addig maradtak a helyükön, amíg az infúziók elkészültek. A patkányoknak legalább 7 d-t kaptak a műtét előtt a vizsgálat előtt. Ebben a helyreállítási időszakban az állatokat naponta legalább 5 percen át kezeltük, és az ételeket a szabad táplálásuk súlyának 85% -ára korlátozta. A testtömegeket naponta folyamatosan nyomon követtük annak érdekében, hogy biztosítsuk a súlyveszteséget ebben a helyreállítási időszakban.
Mikroinfúziós protokoll.
A műtét utáni helyreállítást követően a patkányokat legalább a 5 d valószínűségi diszkriminációs vagy jutalom nagyságrendű diszkriminációs feladatára átköltözték, míg csoportként stabil választási magatartást mutatnak. 3 d esetében az első mikroinfúziós teszt napja előtt az obdurátorokat eltávolítottuk, és egy ál-infúziós eljárást alkalmaztunk. Rozsdamentes acél befecskendező szelepeket helyeztünk a vezető kanülbe 2 percre, de nem történt infúzió. Ez az eljárás a patkányokat az infúziók rutinjához szoktatta, hogy csökkentsék a stresszt a következő tesztnapokon. A stabil diszkontálás megjelenését követő napon a csoport megkapta az első mikroinfúziós teszt napját.
Mindegyik kísérlet során egy tárgyakat használtunk. A következő gyógyszereket használták: a D1 antagonista R - (+) - SCH23390 hidroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), a D2 antagonista etikloprid-hidroklorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), a D1 receptor agonista SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) és a D2 agonista quinpirol (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Minden gyógyszert fiziológiás 0.9% sóoldatban oldottunk fel, ultrahanggal, amíg fel nem oldódott és fénytől védve volt. A kiválasztott dózisokat mind csoportunk, mind mások jól dokumentálták, hogy intracerebrálisan adott viselkedés szempontjából aktívak legyenek (Seamans és munkatársai, 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama és Robbins, 2004; Floresco és Magyar, 2006; Floresco és mtsai. 2006, Haluk és Floresco, 2009, Loos és munkatársai, 2010).
A D1 és D2 antagonisták, agonisták és fiziológiás sóoldat infúzióját kétoldalúan adtuk be a mediális PFC-be egy PE-csőhöz csatlakoztatott mikroszirup-szivattyúval és 30 mm-es kanülhöz, amely 0.8 mm-re túllépte a vezető végét, 0.5 μl / 75 sebességgel s. A diffúzió lehetővé tétele érdekében az injekciós kanüleket további 1 min. Minden patkány a viselkedésvizsgálat előtt egy másik 10 min periódusig maradt otthonában.
Négy különálló patkánycsoportot használtunk mind a négy vegyület (D1 antagonista, D2 antagonista, D1 agonista, D2 agonista) hatásainak tesztelésére. A kezelések sorrendjét (sóoldat, alacsony dózis, nagy dózis) ellensúlyozták a patkányok között egy adott kezelési csoportban. Az első infúziós tesztnap után a patkányok kiindulási edzésnapot kaptak (infúzió nélkül). Ha bármelyik patkány esetében a nagy / kockázatos kar választása ezen a napon> 15% -kal tér el az infúzió előtti alapvonaltól, a patkány a második infúziós teszt előtt további napos kiképzést kapott. Másnap a patkányok egy második kiegyensúlyozott infúziót kaptak, majd egy újabb kiindulási nap következett, végül az utolsó infúzió.
Szövettan.
Az összes viselkedési vizsgálat befejezése után a patkányokat egy szén-dioxid-kamrában leöltük. Az agyakat eltávolítottuk és 4% -os formalin oldatban rögzítettük. Az agyakat fagyasztottuk és szeleteltük 50 μm-es metszetekben, majd szereltük őket és festettük krezil-ibolyával. Az elhelyezéseket a Paxinos és Watson (1998) neuroanatómiai atlaszára való hivatkozással ellenőriztük. Az elfogadható infúziók helyét a mediális PFC-ben az 2 ábra jobb oldali paneljeiben mutatjuk be.
Ábra 2.
Szövettan. A patkány agyi koronális részeinek vázlata, amely az összes patkány számára a mediális PFC-nek a rialtás-caudális kiterjedésén belüli elfogadható helyek tartományát mutatja.
Adatelemzés.
Az érdeklődés elsődleges függő mértéke a szabadon választott kísérletek minden blokkjára a nagy / kockázatos kar felé irányuló döntések százalékos aránya volt, figyelembe véve a próba mulasztásait. Minden blokk esetében ezt úgy számoltuk ki, hogy elosztottuk a nagy / kockázatos kar választási lehetőségeinek számát a sikeres kísérletek teljes számával. Az egyes gyógyszercsoportok választási adatait kétirányú egyénen belüli ANOVA-k alkalmazásával elemeztük, kezelést (fiziológiás sóoldat, alacsony dózis, nagy dózis) és vizsgálati blokkot (100, 50, 25, 12.5%) a vizsgálati alany tényezőként. A blokk fő hatása a választási adatokra minden diszkontálási kísérletben szignifikáns volt (p <0.05), jelezve, hogy a patkányok diszkontálták a nagy / kockázatos kar választását, mivel a nagy jutalom valószínűsége megváltozott a négy blokkban. Ezt a hatást nem említjük tovább. A válasz késleltetéseit, a mozgásszervi aktivitást (fénysugár-szünetek) és a kísérleti kihagyások számát egyirányú ANOVA-val elemeztük.
Előző szakaszKövetkező szakasz
Eredmények
Az állatok négy csoportját külön kísérletekben képezték ki, és a négy gyógyszercsoport egyikéhez osztották. Az 16 első két csoportja, melyeket D1 és D2 antagonista kísérleteknek neveztek, átlagosan 28 d képzést igényeltek a stabil választási teljesítmény elérése és a kiegyensúlyozott mikroinfúziós tesztek elérése előtt. Az 14 és 14 patkányok második két csoportja a D1 és a D2 agonisták esetében a stabil választási teljesítmény elérése előtt átlagosan 34 d képzést igényelt. A válaszadási késleltetés, a mozgásszervi és a kísérleti mulasztási adatok, amelyeket mind a négy csoportban tesztnapokon kaptak, a 1 táblázatban találhatók.
Táblázat 1.
A fiziológiás sóoldat vagy a gyógyszeres infúzió beadása után nyert mozgás-, kísérleti mulasztás és válaszadat-késleltetési adatok
D1 és D2 receptor antagonizmus és valószínűségi diszkontálás
D1 blokád
Kezdetben 16 patkányt képeztek ki erre a kísérletre. Egy állat elpusztult a műtét során, és három másik adatait a pontatlan elhelyezés miatt kiküszöbölték, ami végső n = 12 értéket eredményezett. A választási adatok elemzésével kiderült, hogy az SCH1 D23390 antagonista PFC-n belüli infúziói a kezelés jelentős fő hatását eredményezték. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), de nincs kezelés × blokk kölcsönhatás (F (6,66) = 0.92, ns). Az SCH23390 nagy dózisa (1 μg) az utóbbi három blokkban jelentősen csökkentette a nagy / kockázatos kar előnyben részesítését (p <0.05; 3A. Ábra), míg az alacsony dózis (0.1 μg) nem eredményezett megbízható változást a választási viselkedésben. A D1 blokádnak nem volt hatása a válasz késleltetéseire (F (2,22) = 0.18, ns), a kísérleti kihagyásokra (F (2,22) = 0.54, ns) vagy a mozgásszámaira (F (2,22) = 1.66, ns ).
Ábra 3.
A mediális PFC-ben végzett DA-receptor-manipulációk hatása a valószínűségi diszkontálásra. Az adatokat a nagy / kockázatos kar százalékos megválasztása alapján ábrázoljuk a szabadon választott vizsgálatok során valószínűségi blokk (x tengely) szerint. A szimbólumok jelentik az átlagot + SEM. A szürke csillagok jelentős fő hatást jeleznek (sóoldat vs nagy dózis, p <0.05). A fekete csillagok szignifikáns különbséget jelölnek (p <0.05) a kezelési körülmények között egy adott valószínűségi blokk főhatás alatt. A, A D1.0 antagonista SCH1 23390 μg-os adagjának infúziói felgyorsították a valószínűségi diszkontálást, csökkentve a kockázatos választást. B, Ezzel szemben a D1.0 antagonista etikloprid 2 μg-os adagjának infúziója késleltette a diszkontálást és fokozta a kockázatos választást. C, A D1 agonista SKF81297 a kockázatos választás enyhe, jelentéktelen növekedését váltotta ki. D, A D10 agonista quinpirol 2 μg-os adagjának infúziói eltörölték a diszkontálást, csökkentve a kockázatos választási lehetőséget a kezdeti blokk során és növekvő választékot az utolsó blokk során.
D2 blokád
Kezdetben 16 patkányt képeztek ki erre a kísérletre. Egy állat elpusztult a műtét során, és három másik adatait a pontatlan elhelyezés miatt kiküszöbölték, ami végső n = 12-t eredményezett. A választási adatok elemzése a kezelés jelentős fő hatását is feltárta (F (2,22) = 3.76, p <0.05), de nincs kezelés × blokk interakció (F (6,66) = 0.84, ns). A D1 receptor blokád hatásaitól eltérően azonban az etikloprid nagy dózisa (1 μg) jelentősen megnövelte a nagy / kockázatos kar preferenciáját az összes blokkon (p <0.05; 3B. Ábra), alacsony dózis mellett (0.1 μg ) a választék enyhe, de jelentéktelen növekedését eredményezi. Az etiklopridnak nem volt hatása a válasz késleltetéseire (F (2,22) = 0.63, ns), a kísérleti kihagyásokra (F (2,22) = 1.45, ns) vagy a mozgásszámaira (F (2,22) = 0.99, ns) . Így a mediális PFC-ben található D1 vagy D2 receptor blokkolása minőségileg ellentétes hatást gyakorolt a valószínűségi diszkontálásra. A D1 receptor aktivitásának csökkentése megnövelte a nagyobb, bizonytalan jutalmak diszkontálását, míg a D2 receptor antagonizmus csökkentette a diszkontálást, ami nyilvánvaló csökkenésként és kockázatos választás növekedésként jelentkezik.
D1 és D2 receptor stimuláció és valószínűségi diszkontálás
D1 stimuláció
Kezdetben 14 patkányokat képeztek erre a kísérletre. Egy állat meghalt a műtét során, és az egyik patkányból származó adatokat kizártuk, mert az alapválasztási adatai 2 SD-k voltak a csoport többi részének átlaga alatt, ami végső n = 12-t eredményezett. A D1 agonista SKF81297 beadása a mediális PFC-be történő beadás után a patkányok a D1 antagonista által kiváltott hatással ellentétesnek bizonyultak, mérsékelt növekedést mutatva a nagy / kockázatos karhoz képest, ez a hatás számszerűen nagyobb volt a kezelés után. alacsonyabb, 0.1 μg dózis. E tendencia ellenére a választási adatok elemzése nem mutatott szignifikáns hatást a kezelésben (F (2,22) = 2.05, ns) vagy kezelés × blokk kölcsönhatás (F (6,66) = 0.10, ns; 3C. Ábra), bár közvetlen az alacsony dózisú és sóoldat-kezelési körülmények közötti összehasonlítás a statisztikai szignifikancia irányába mutatott (p = 0.086). A D1 agonistának sem volt hatása a válasz latenciákra (F (2,22) = 0.67, ns), kísérleti kihagyásokra (F (2,22) = 0.06, ns) vagy mozgásszámlálásra (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 stimuláció
Ismét 14 patkányt képeztek ki erre a kísérletre. Az egyik patkány adatait kizártuk, mert az alapválasztási adatai nem mutattak kiugró diszkontálást a 34 d edzés után, míg egy másik patkányra vonatkozó adatok pontatlan elhelyezés miatt kiküszöbölődtek, és ebben a csoportban a végső n = 12 lett. A D2 agonista quinpirollal végzett kezelés egyedülálló hatást váltott ki a választásban, összehasonlítva a DA receptor antagonista vagy a D1 agonista által kiváltottal. A választási adatok elemzése nem mutatott ki szignifikáns fő kezelési hatást (F (2,22) = 0.05, ns), de szignifikáns kezelés × blokk interakció volt (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett p <0.05). Az egyszerű fő hatáselemzések azt is kimutatták, hogy míg a quinpirol alacsony dózisa (1 μg) nem volt hatással a választásra, a magas dózis (10 μg) a diszkontálási görbe kifejezett „ellaposodását” eredményezte. Pontosabban, ez a dózis szignifikánsan (p <0.05) csökkentette a nagy / kockázatos kar választékát a kezdeti 100% -os blokkban, de az utolsó blokk során jelentősen megnövelte a kockázatos választási lehetőséget (12.5%) a sóoldatos infúziókhoz képest (3D ábra). Ezenkívül sóoldat vagy az 1.0 μg quinpirol infúzióját követően a patkányok jelentős diszkontálást mutattak a nagy / kockázatos lehetőség mellett, mivel a nagyobb jutalom megszerzésének esélye csökkent egy munkamenet során (p <0.005). Ezzel szemben az opció választásának aránya nem változott szignifikánsan a négy blokkban 10 μg quinpirollal végzett kezelést követően (p> 0.25). A quinpirolnak nem volt hatása a kísérleti mulasztásokra (F (2,22) = 0.84, ns) vagy a mozgásszámaira (F (2,22) = 1.72, ns), bár a nagy dózis jelentősen megnövelte a választási késleltetéseket a négy blokkon (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 és Dunnett's, p <0.05; 1. táblázat).
Win-stay / veszteségeltolás elemzés
A szelektív D1 vagy D2 receptor agonisták vagy antagonisták infúziói a mediális PFC-ben mind különálló hatást váltottak ki a döntéshozatalban. Annak érdekében, hogy további betekintést nyerjünk abba, hogy ezek a kezelések hogyan befolyásolták a választási mintákat és a diszkontálás ebből következő változásait, elvégeztük a választási adatok kiegészítő elemzését. Pontosabban, választásonkénti elemzést végeztünk annak megállapítására, hogy a viselkedésbeli változások a nagyobb jutalom megszerzése után a kockázatos kar választásának valószínűségében bekövetkezett változások (nyereség-tartózkodás teljesítmény) vagy a negatív visszacsatolási érzékenység (vesztés-eltolódás) következményei voltak-e. teljesítmény) (Bari et al., 2009; Stopper és Floresco, 2011). Az állatok választásait a feladat során minden egyes szabadon választott próba (jutalom vagy nem jutalom) eredményének megfelelően elemezték és arányként fejezték ki. A nyereség-tartózkodás próbák arányát úgy számoltuk, hogy hányszor választotta a patkány a nagy / kockázatos kart, miután kiválasztotta az előző kísérlet kockázatos opcióját és megszerezte a nagy jutalmat (nyeremény), elosztva a szabadon választható összes számmal kísérletek, amelyek során a patkány megszerezte a nagyobb jutalmat. Ezzel szemben a vesztéseltolódási teljesítményt abból a hányadból számoltuk, hogy a patkányok az előző vizsgálat kockázatos opciójának kiválasztása után a választást a kis / bizonyos kart emelték át, és nem jutalmazták (veszteség), elosztva a szabadon választott kísérletek teljes számával veszteséget eredményezve.
A feladat valószínűségi jellege miatt a négy kísérletben legalább 4 – 5 példányok voltak, ahol az egyes állatok nem választották ki a nagy / kockázatos karot (és ezért nem tudtak „nyerni” vagy „eltolódni”) vagy egy veszteség), vagy egy bizonyos valószínűségi blokk (különösen az utóbbi két blokk) során egyáltalán nem szerezte meg a nagy jutalmat. Ilyen esetekben az ilyen arányok kiszámításához használt egyenlet nevezője legalább egy blokk esetében nulla lenne, ami kizárta, hogy ezeket az adatokat blokk-blokk elemzéssel végezzük. Ennek kiküszöbölésére a négy blokk minden vizsgálatára vonatkozóan elemzést végeztünk, amint azt korábban (Stopper és Floresco, 2011) végeztük el. A win-stay teljesítmény változásait általános indexként használták a nagy, kockázatos jutalomnak a későbbi választási viselkedésre gyakorolt hatására, míg a veszteségeltolódás teljesítményének változása a negatív visszacsatolási érzékenység mutatójaként szolgált a teszt teljes időtartama alatt. ülés.
Tekintettel arra, hogy mind a négy vegyület különféle hatásokat váltott ki a választási viselkedésben, különös figyelmet fordítottunk az egyes vegyületek sóoldattal való kezelésének közvetlen összehasonlítására. Ehhez az elemzéshez az egyes gyógyszerek leghatékonyabb adagjaival és a megfelelő vivőanyag-injekciókkal végzett kezelés után nyert adatokat használtuk fel (az SKF81297 esetében az alacsonyabb, 0.1 μg-os dózissal végzett kezelés után kapott adatokat használtuk fel). A win-stay és a loss-shift kísérletek elemzése a próbatípus (win-stay vs vesztés-shift) × kezelés (sóoldat vs gyógyszer) × receptor (D1 vs D2) × gyógyszertípus (antagonista vs agonista) szignifikáns négyirányú kölcsönhatását mutatta ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; 4. ábra, 2. táblázat). Amint azt a teljes választási magatartás elemzésével megfigyelték, ezt a négyirányú interakciót az a tény vezette, hogy mindegyik gyógyszer külön hatást váltott ki a győzelem-tartózkodás / vesztés-eltolás tendenciákra. Ami a győzelem-tartózkodás teljesítményt illeti, kontroll körülmények között a patkányok erős tendenciát mutatnak (80 és 90% között) a kockázatos kar kiválasztására, miután ezt a kart kiválasztották az előző próbán és jutalmat kaptak, amint azt korábban megfigyeltük (Stopper és Floresco , 2011). Ezzel ellentétben az állatok hajlamosak voltak a „veszteség” után a kis / bizonyos karra váltani, miután kontroll körülmények között a vizsgálatok ~ 25–30% -án a nagy / kockázatos kart választották.
Ábra 4.
A PFC DA receptor manipulációk hatása a nyugalmi (szürke sávokra) és a elveszett eltolás (fehér sávok) tendenciákra. Az érthetőség és összehasonlíthatóság érdekében az adatokat itt a gyógyszeres és fiziológiás sóoldatokkal kapott arányok közötti különbségértékek alapján mutatjuk be (a pozitív értékek megnövekedett arányt mutatnak, negatív értékek csökkenése a gyógyszeres kezelés után a kontroll infúziókhoz képest). A teljes elemzésben használt nyers adatokat, amelyekből ezeket az értékeket kaptuk, a 2 táblázatban mutatjuk be. A nyugalmi arányok azt a kísérletet mutatják, amelyre a patkányok a nagy / kockázatos karot választották, miután megkapta a korábbi jutalékot. A veszteségeltolódási arányok azt a vizsgálati arányt mutatják, amelyre a patkányok a nagy / kockázatos kar nem megfelelő megválasztását követően a kis / bizonyos karra váltottak. A csillagok jelentős különbséget jelentenek a sóoldattal szemben az 0.05 szintjén. ns, nem jelentős.
Táblázat 2.
A valószínűségi diszkontálási feladatot végrehajtó patkányok nyugalmi / veszteségeltolódási arányai a fiziológiás sóoldat infúziója és a D1 és D2 antagonista vagy agonisták legmagasabb vagy leghatékonyabb adagja után
A négyirányú interakció egyszerű fő hatáselemzéséből kiderült, hogy a D1 antagonista SCH23390 nem befolyásolta a nyereség-tartózkodás teljesítményét, de jelentősen növelte a veszteség-eltolódási tendenciákat (Dunnett's, p <0.05), ami arra utal, hogy a kockázatos választás csökkenése ezen kezelések hatására részben a negatív visszacsatolás iránti fokozott érzékenységnek (azaz jutalom mellőzésének) tulajdonítható. Ezzel szemben a D2 blokkolása etiklopriddal (1 μg) jelentősen megnövelte a kockázatos opció választásának valószínűségét egy „győzelem” után (p <0.05), miközben a vesztés-eltolódási tendenciák jelentéktelen csökkenését okozta. Tehát a D2 blokád által kiváltott kockázatos választási lehetőségek növekedése elsősorban a nagy jutalom megszerzésének a későbbi választásokra gyakorolt fokozott hatásának tulajdonítható.
A D1 agonista SKF81297 (0.1 μg) szignifikánsan növelte a nyereség-tartózkodás teljesítményét a sóoldattal szemben (p <0.05), de ennek ellentétes hatása volt az SCH23390-nek is, csökkentve a hajlandóságot az elmozdulásra a nagy / kockázatos kar elvesztése után (p <0.05) . Ezzel szemben a quinpirol (10 μg) a D1 agonistának ellentétes hatást gyakorolt a győzelem-tartózkodás tendenciákra, jelentősen csökkentve annak valószínűségét, hogy a „győzelem” után a nagy / kockázatos kart választják (p <0.05), ami csökkentett érzékenységre utal. nagyobb, mégis bizonytalan jutalmakból. Ez a kezelés nem volt szignifikáns hatással a veszteség-tartózkodás arányára. Ezek a megállapítások azt jelzik, hogy a D1 vs D2 receptor moduláció különbségeket vált ki a választási teljesítményben, amelyekre úgy tűnik, hogy a nagyobb jutalom vagy a negatív visszacsatolási érzékenység megszerzésének hatása egyértelműen változik.
Jutalom nagyságú diszkrimináció
A D1 receptorok blokkolása vagy a D2 receptorok stimulálása csökkentette a nagyobb, bizonytalan jutalmat a diszkontálási feladat egyes próbatestjei során. Annak értékelésére, hogy ezek a hatások a különböző nagyságrendű jutalmak közötti megkülönböztetés általános zavarának tulajdoníthatóak-e, egy másik kísérletet végeztünk, ahol a patkányok két külön csoportját egy egyszerűbb feladatra képezték. A patkányok két kar közül választottak, amelyek egy vagy négy pelletet szállítottak, mindkettő 100% valószínűséggel. Tizenöt patkányt képeztek az 11 d-re ezen a feladaton, mielőtt ellensúlyozott mikroinfúziót kaptak a nagy adag SCH23390 (1 μg) vagy quinpirole (10 μg) és sóoldatból. Egy állatra vonatkozó adatokat egy pontatlan elhelyezés miatt távolítottuk el, így az 6-csoport utolsó n-ét az XXHUMX-csoportban és az 23390-ban a quinpirole csoportban.
D1 blokád
A sóoldatos infúziókat követően a patkányok nagyon erős elfogultságot mutattak a nagyobb jutalom felé, ezt a lehetőséget választva a vizsgálatok közel 100% -ánál (5A. Ábra). Az SCH23390 (1 μg) infúzióját követően nem változott a preferencia a négy pelletes opcióval szemben (F (1,5) = 1.72, ns). A választással ellentétben a D1 blokádot követően a válasz késleltetései enyhe növekedést tapasztaltunk (fiziológiás sóoldat = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). A mozgásszervi aktivitást (F (1,5) = 4.86, ns) és a kísérleti kihagyásokat (F (1,5) = 1.0, ns) az SCH23390 nem befolyásolta. Így annak ellenére, hogy az SCH23390 ezen adagjának infúziói csökkentették a valószínűbb diszkontálási feladat során a nagyobb jutalom opció választását, ez a hatás nem tűnik a nagyobb jutalmak szubjektív értékének általános csökkenésének tulajdonítható.
Ábra 5.
A DA receptor moduláció hatása a mediális PFC-ben a jutalom nagyságú diszkriminációra. A patkányokat úgy képezték, hogy két kar közül választhassanak, amelyek egy vagy négy pellet jutalmat kaptak közvetlenül egy egyszeri préselés után 100% valószínűséggel. A, D1 blokád (SCH23390, 1 μg) nem befolyásolta szignifikánsan a nagyobb négyes pellet jutalom előnyét a szabad választás során a sóoldat kezeléséhez képest. B, D2 receptor stimuláció (quinpirole, 10 μg) szintén nem változtatta meg a nagy jutalom preferenciáját.
D2 receptor stimuláció
Hasonló választási profilt figyeltek meg azoknál a patkányoknál, akik a mediális PFC-ben nagy dózisú (10 μg) quinpirolt kaptak. Ismét a patkányok a sóoldatos infúziókat követően a szabadon választott vizsgálatok szinte mindegyikében a négy pellet lehetőséget választották. Ezt a preferenciát a D2 receptorok stimulálása nem változtatta meg (F (1,6) = 0.53, ns; 5B. Ábra). A quinpirolnak szintén nem volt szignifikáns hatása a látenciára, a mozgásra vagy a kihagyásokra (az összes F érték <1.76, ns). Megjegyezzük, hogy a hasonló kezelések csökkentették a valószínűségi diszkontálási feladat nagyobb jutalmának választását az első, 100% -os valószínűségi blokk során (3B. Ábra). Ennek a különbségnek a lehetséges magyarázata az, hogy a jutalom nagyságának megkülönböztetésére kiképzett patkányokkal ellentétben a diszkontálási feladatra kiképzettek megtanulták, hogy a nagy / kockázatos opció relatív haszna csökken egy munkamenet során. Így a nagy jutalom opció relatív értékének ábrázolása várhatóan labilisabb lesz, mint az egyszerűbb feladatra kiképzett patkányoké, és ezért hajlamosabb a zavarokra. Összességében ennek a kísérletnek az eredményei azt mutatják, hogy annak ellenére, hogy a D1 receptorok blokkolása és a D2 receptorok stimulálása lényegesen megváltoztatja a választási lehetőségeket a kicsi, bizonyos és nagy valószínűségi jutalmak között, úgy tűnik, hogy ezek a hatások nem tulajdoníthatók a diszkrimináció képességének alapvető problémáinak. nagyobb és kisebb jutalmak között.
Megbeszélés
Itt azt jelentjük, hogy a mediális PFC-ben lévő D1 és D2 receptorok kritikus befolyást gyakorolnak a valószínűségi és bizonyos jutalmak közötti választásokra. Továbbá, ezeknek a receptoroknak a csökkenése vagy növekvő aktivitása eltérő és néha ellentétes változásokat eredményezett, ami arra utal, hogy ezek mindegyike külön-külön, mégis egymást kiegészítő modulációs kontrollt gyakorol ezen döntési folyamatok felett.
A D1 / D2 receptor blokád hatásai
Tudomásunk szerint ez az első bizonyíték, hogy a D1 vagy D2 receptor blokkolása a mediális PFC-ben ellentétes hatást vált ki a viselkedésre. Az ilyen jellegű korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a D1, de nem D2, az antagonizmus megzavarja az olyan funkciókat, mint a figyelem vagy a munkamemória (Williams és Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon és mtsai, 2000) vagy a receptorok együttműködnek, hogy megkönnyítsék a beállított eltolódást vagy az elfogultságot a kondicionált büntetőktől (Ragozzino, 2002, Floresco és Magyar, 2006). Megállapításaink, hogy a SCH23390 és az eticlopride által okozott ellentétes hatások a választásra utalnak, arra utalnak, hogy a normál döntéshozatal a frontális lebeny D1 és D2 receptor aktivitásának kritikus egyensúlyától függ, és hogy ennek az egyensúlynak a megváltoztatása az egyes / bizonytalan jutalmak megválasztásában disszociálható változásokat vált ki.
A PFC D1 blokád csökkentette a nagy / kockázatos lehetőség preferenciáját dózisfüggő módon, leginkább az utolsó három valószínűségi blokk alatt. SCH23390 növelte a valószínűségi diszkontálást, hasonlóan a vegyület hatására, amikor szisztémásan adták be őket (St. Onge és Floresco, 2009). Érdekes, hogy a DA-transzmisszió csökkentése a humán alanyokban tirozin-kimerülés mellett a Cambridge-i szerencsejáték-feladat (McLean et al., 2004) konzervatívabb és gyengébb minőségi döntését eredményezi. Eredményeink arra utalnak, hogy ezek a hatások részben a csökkentett prefrontális D1 aktiválás által közvetíthetők. A választásonkénti elemzés azt is kimutatta, hogy ez a csökkentett preferencia a kockázatos opcióhoz azzal a tendenciával függ össze, hogy a kicsi / bizonyos opciót nem jutalmazott kockázatos választás alapján választották ki, ami arra utal, hogy a döntéshozatalra gyakorolt hatások a megnövekedett érzékenység negatív visszacsatolásra. Hasonlóképpen a D1 receptorok blokkolása elő- vagy elülső cingulátumban csökkenti a nagyobb jutalmak előnyét, ha késleltetik (Loos és mtsai., 2010), vagy nagyobb erőfeszítéssel járnak (Schweimer és Hauber, 2006). Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy a PFC D1 jelzés mélyreható hatást gyakorol a költség-haszon értékelésre, megkönnyítve annak a költségnek a leküzdését, amely a hosszú távú nyereség maximalizálása érdekében nagyobb jutalmakkal járhat.
A PFC D2 receptor blokkolása a kontrasztban fokozta a nagy / kockázatos opció preferenciáját, lassítva a választási torzítás eltolódását, mivel a jutalom valószínűségek csökkentek egy munkamenet során. Nevezetesen, ez a hatás hasonlít a PFC inaktiválás által hasonló feladatkörülmények között (St. Onge és Floresco, 2010) indukált. Nem hiszem, hogy ez a „kockázatos” magatartás általános növekedését tükrözi. A korábbi megállapítások inkább arra a következtetésre jutottak, hogy a mediális PFC döntő szerepet játszik a jutalom valószínűségeinek változásainak nyomon követésében, hogy ennek megfelelően módosítsa a viselkedést. A jelenlegi eredmények kiterjednek erre, feltárva, hogy a D2 receptorok lényegesen hozzájárulnak a döntéshozatal e szempontjának PFC szabályozásához. A kockázatos választás ezt a nyilvánvaló növekedését a kockázatos lehetőség kiválasztásának nagyobb tendenciája vezérelte, miután az előző tárgyalás során nagy jutalmat kaptunk. Így a D2 blokád ahelyett, hogy integrálná a nagyobb jutalom megszerzésének valószínűségét a több próba során, a nagyobb jutalmat kapta, hogy nagyobb és azonnali hatást gyakoroljon a későbbi választás irányára. Ez összhangban van egy nemrégiben végzett, emberben végzett vizsgálatsal, amelyben a D2 antagonizmus növelte a magasabb jutalom valószínűségekkel és a ventromedialis PFC-aktivitás megfelelő változásaival kapcsolatos választási lehetőségeket (Jocham et al., 2011). Ezek a megállapítások együttesen azt mutatják, hogy a PFC D1 és a D2 receptorok külön, mégis kiegészítő hozzájárulást jelentenek a döntéshozatalhoz. A D1 receptor aktivitás elősegíti a nagyobb, mégis bizonytalan vagy költségesebb jutalmak megválasztását, míg a D2 receptorok enyhítik a nagyobb, valószínűsíthető jutalmaknak a választási torzításra gyakorolt közvetlen hatását, elősegítve a viselkedés hosszú távú beállításának lehetőségét, amikor az ilyen jutalmak megszerzésének valószínűsége változtatások.
A D1 / D2 receptor stimuláció hatása
A D1 receptor agonista SKF81297 belső PFC-infúziói olyan dózistartományokban, amelyek más kognitív formákra (figyelem, munkamemória) eltérő hatást fejtenek ki, nem változtattak szignifikánsan a kockázatos választást, bár ezek a kezelések kissé megnövekedtek a nagy / kockázatos kar, leginkább az alacsony dózissal. Ennek a nullhatásnak az értelmezését óvatosan kell megközelíteni, mivel ezek a nem monoton dózis / válasz hatások arra utalnak, hogy az SKF81297 hatásos dózistartománya szűkebb lehet, mint más kognitív funkciók esetében. Továbbá az 0.1 μg dózis jelentősen megváltoztatta a választási mintákat, a növekvő win-stay teljesítményt és a csökkenő eltolódási tendenciákat, ahol a patkányok nagyobb valószínűséggel választották ki a nagy / kockázatos karot mind a jutalmak, mind a jutalmak hiányában. Mindazonáltal, az a tény, hogy a SKF81297 növekvő dózisa nem változtatta meg jelentősen a választást, azt jelzi, hogy a PFC D1 receptorok szupranormális stimulációja nem befolyásolja lényegesen a kockázatok és előnyök döntéshozatalát. Ezzel ellentétben a hasonló kezelések csökkentik a nagyobb, késleltetett jutalmak megválasztását (Loos et al., 2010), további támogatást nyújtva arra, hogy a költség-haszon döntések különböző típusai farmakológiai szempontból elválaszthatók.
A D2 agonista kvinpirol valódi „károsodást” váltott ki a döntéshozatalban, jelentősen lecsökkentve a diszkontálási görbét. A négy pellet opció megválasztása csökkent az 100% blokkban (ha ez a legelőnyösebb), de nőtt az 12.5% blokkban (ha ez a legkevésbé előnyös). A D2 stimuláció után a nagy / kockázatos választások aránya nem változott a sóoldathoz képest (∼73%), de az állatok teljesen érzéketlenek ezen valószínűségek változására. Tehát a túlzott D2 receptor aktiválás súlyosan zavarta a választás beállításának képességét, nyilvánvalóan a patkányokat egyszerűbb alternatív stratégiák alkalmazásával hajtotta végre a blokkokon, miközben megtartja a nagy / kockázatos kar felé irányuló torzítást. Ez az eredmény az etikloprid hatásával kombinálva azt sugallja, hogy a D2 (nem D1) receptor relatív szintje a mediális PFC-ben kritikus hatással van a döntéshozatal ezen aspektusára, és vagy a tevékenység növelése vagy csökkentése zavarhatja a teljesítményt.
A quinpirole által előidézett hátrányos választási minta feltűnően hasonlít az élelmiszer motivációjának a hosszú távú, szabadon táplálkozással (St. Onge és Floresco, 2009) történő csökkentésével előidézett jelenségre. Ezek a kiegészítő megállapítások arra késztetik, hogy spekulálják, hogy ezek összefüggő jelenségek lehetnek. Valójában a mediális PFC DA efflux változásait javasolták egy általánosított élelmiszer-jutalom vagy ösztönző motivációs jel (Ahn és Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006) tükrözésére. Ily módon az idő múlásával kapott jutalom mennyiségének változásait a PFC-nek jelezhetjük a mezokortikális DA-szintek megfelelő ingadozásaival, amelyek a D2-receptorokra kifejtett hatások révén felhasználhatók az idő múlásával kapott jutalom változásainak kimutatására, és megkönnyítik a változásokat. választási torzítás. Ebből következik, hogy az árvíz D2 receptorok megzavarhatják ezt a dinamikus jelet, ami végül több statikus mintázatot eredményezhet.
A PFC D1 és a D2 receptorok elkülöníthető hozzájárulása a kockázatalapú döntéshozatalhoz
Felmerül a kérdés, hogy a D1 vagy D2 receptorok blokkolása ellentétes hatást gyakoroljon a kockázatos választásra, mivel az endogén DA aktiválja mindkét receptort. A mai elmélet arról, hogy ezek a receptorok hogyan befolyásolják egymástól a PFC neurális hálózati aktivitását, betekintést nyerhetnek a kérdésbe (Durstewitz et al., 2000; Seamans és Yang, 2004). A D1 receptorokat javasolják a gyenge bemenetek hatásának csökkentésére, a hálózati aktivitás stabilizálására, hogy a PFC kimenet egyetlen ábrázolása domináljon. Ezzel ellentétben a D2 aktivitás enyhíti a gátló hatásokat, lehetővé téve a PFC neurális együttesek számára, hogy több ingert / reprezentációt dolgozzanak fel, ezeket a hálózatokat egy labilisabb állapotba helyezve, amely lehetővé teszi a reprezentációk változását.
Az itt használt valószínűségi diszkontációs feladat különböző fázisaiban bizonyos pontokban az állatoknak meg kell tartaniuk (valószínűségi blokkon belül) vagy módosítaniuk (a blokkokon keresztül) a nagy / kockázatos lehetőség relatív értékét. Tehát az itt leírt D1 / D2 antagonizmus ellentétes hatásai tükrözhetik ezen receptorok differenciált hozzájárulását a feladat különböző fázisaiban. A D1 aktivitás stabilizálhatja a kockázatos opció relatív hosszú távú értékének reprezentációját egy adott blokkban, fenntartva a választási torzulást még akkor is, ha a kockázatos választ a jutalom elmaradásához vezet (a „szemmel tartva a díjat”). Ezeknek a receptoroknak a blokkolása érzékenyebbé tenné az állatokat a jutalmatlanságok (azaz a növekvő veszteség eltolódási tendenciák) ellen, és csökkenti a kockázatos választást. Ezzel ellentétben, mivel a nagy / kockázatos opció kevesebb jutalmat eredményez a blokkok között, a D2 receptorok (esetleg egy másik neuronális populáción) elősegíthetik az értékképek módosítását. Mint ilyen, tevékenységük csökkentése megzavarná ezeknek az ábrázolásoknak a frissítését és a választási torzítás megfelelő változásait. Ez a modell részben a D1 és a D2 receptorok aktivitásának növekedését is eredményezheti, ami várhatóan a nagyobb / kockázatos opció tartósabb választását eredményezi, vagy „hiper-rugalmas” állapotot vált ki. Eredményeink arra utalnak, hogy a PFC DA tónus kritikus és összetett hozzájárulást jelent a kockázat / jutalom ítéletekhez. A D1 / D2 receptor aktivitás közötti egyensúly megteremtésével a mezokortikális DA segíthet a költség-haszon döntések finomításában a különböző nagyságú és bizonytalan lehetőségek között, elősegítve a jelenlegi kedvező körülmények kiaknázását, vagy a jövedelmezőbbek feltárását, ha a körülmények megváltoznak.
Lábjegyzetek
Ezt a munkát támogatta a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP 89861) támogatása az SBFSBF-nek Michael Smith Egészségügyi Kutatási Alapítványának vezetője A vezető tudós és a JRSO a Kanadai Természettudományi és Mérnöki Kutatási Tanács ösztöndíjainak támogatása. Smith Egészségügyi Kutatási Alapítvány.
A levelezést Dr. Stan B. Floresco-nak, a Brit Columbia Egyetem Pszichológiai és Agykutató Központjának, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-mail védett]
Copyright © 2011 a szerzők 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referenciák
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Az érzékszervi specifikus telítettség dopaminerg korrelációi a patkány mediális prefrontális kéregében és magjában. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
2. ↵
1. Bardgett ME
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. M pontok
5. Zöld L
(2009) A dopamin patkányokon modulálja az erőkifejtésen alapuló döntést. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) A noradrenalin, a dopamin és a szerotoninfelvétel blokkoló hatásának megszakítható hatásai a patkányok leállási feladatára. Pszichofarmakológia 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. RN bíboros,
2. Howes NJ
(2005) A magok károsodásának hatásai a magok között választanak a kicsi bizonyos jutalmak és a nagy bizonytalan jutalmak között patkányokban. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. RN bíboros,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) A d-amfetamin, a klordiazepoxid, az alfa-flupentixol és a viselkedési manipulációk hatása a jelzett és nem jelzett késleltetett megerősítés kiválasztására patkányokban. Pszichofarmakológia 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y
2. Robbins TW
(2004) A vizuális figyelem és a munkamemória dopaminerg modulációja a rágcsáló prefrontális kéregében. Neuropszichofarmakológia 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) A teljesítmény farmakológiai jellemzése egyidejűleg megnyomó / tápláló választási eljárással: dopamin antagonista, kolinomimetikus, nyugtató és stimuláló szerek hatása. Pszichofarmakológia 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F
2. Walton ME
3. Jennings KA
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) A szerotonin és a dopamin rendszerek differenciált bevonása a késedelem vagy erőfeszítés költség-haszon döntéseiben. Pszichofarmakológia 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) A munkamemória neurokomputációs modelljei. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O
(2006) A végrehajtó funkciók Mesocorticalis dopamin modulációja: a munkamemórián túl. Pszichofarmakológia 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB
2. Whelan JM
(2009) Az ismétlődő amfetamin expozíció által kiváltott költség-haszon döntések különböző formái. Pszichofarmakológia 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) A patkány mediális prefrontális kéregében található több dopamin receptor altípus szabályozza a beállított eltolódást. Neuropszichofarmakológia 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerg és glutamatergikus szabályozás az erőkifejtés és a késleltetésen alapuló döntéshozatalban. Neuropszichofarmakológia 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbikus-striatális áramkörök, amelyek a költség-haszon döntéshozatal különböző formáit használják. Cogn Affect Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) A basolaterális amygdala alapvető hozzájárulása a döntéshozatal különböző formáihoz. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
16. ↵
1. Granon S
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) A D1 dopaminerg receptorok infúziója után a patkány prefrontális kéregbe fokozott és csökkent figyelmes teljesítmény. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
17. ↵
1. Haluk DM
2. Floresco SB
(2009) Ventrális striatális dopamin moduláció a viselkedési rugalmasság különböző formáiban. Neuropszichofarmakológia 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. A Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD
5. Cuthbert I
6. Barnes TR
7. McKenna PJ,
8. Szaháki BJ
9. Robbins TW
(2002) Első epizód és krónikus skizofrénia esetén a hiányt okozó döntés. Schizophr Res 55: 249 – 257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA
3. Ullsperger M
(2011) A diatamin által közvetített megerősítő tanulási jelek a striatumban és a ventromedial prefrontális kéregben értékalapú döntések alapjául szolgálnak. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. DS gróf,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB
7. Spijker S
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamin receptor D1 / D5 gén expresszió a mediális prefrontális kéregben impulzív választást feltételez patkányokban. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
21. ↵
1. McLean A
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Szaháki BJ
(2004) A tirozin-kimerülés hatása egészséges egészséges önkéntesekre: az unipoláris depresszióra gyakorolt hatás. Pszichofarmakológia 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A
6. Kulisevsky J
(2007) A Parkinson-kór döntéshozatalának és kognitív károsodásának ellenőrzött vizsgálata. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) A patkány agya sztereotaxikus koordinátákban (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) A dopamin D (1) receptor blokád hatásai a prelimbikus-infralimbikus területeken a viselkedési rugalmasságon. Ismerje meg a Mem 9-et: 18 – 28.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
25. ↵
1. Rogers RD
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R
6. Wynne K,
7. Baker NB
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. E könyv,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Szaháki BJ
14. Robbins TW
(1999) A krónikus amfetamin-bántalmazók, az opiát-bántalmazók, a prefrontális kéregben szenvedő betegek, valamint a triptofán-kimerült normális önkéntesek disszociálható hiányosságai: a monoaminerg mechanizmusok bizonyítéka. Neuropszichofarmakológia 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) A dopamin D1 receptorok az elülső cinguláris kéregben szabályozzák az erőkifejtés alapú döntést. Ismerje meg a Mem 13-et: 777 – 782.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S
3. Hauber W
(2005) A katekolamin neurotranszmisszió bevonása a patkány elülső cingulátumába az erőfeszítéssel kapcsolatos döntéshozatalban. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) A dopamin moduláció fő jellemzői és mechanizmusai a prefrontális kéregben. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB
3. Phillips AG
(1998) D1 receptor moduláció a hippocampális-prefrontális kortikális áramkörökben, amelyek integrálják a terület memóriáját a végrehajtó funkciókkal a patkányban. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) A kockázatalapú döntéshozatal dopaminerg modulációja. Neuropszichofarmakológia 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC
3. Floresco SB
(2010) A dopaminerg manipulációk differenciális hatásai a kockázatos választásra. Pszichofarmakológia 211: 209 – 221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Előzetes kóros hozzájárulás a kockázatalapú döntéshozatalhoz. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
33. ↵
1. CM záró,
2. Floresco SB
(2011) A nukleáris accumbens és alrégióinak hozzájárulása a kockázatalapú döntéshozatal különböző aspektusaihoz. Cogn Affect Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) A dopaminerg neurotranszmisszió kritikus részvétele az impulzív döntéshozatalban. Biol Psychiatry 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) A memóriaterületek modulálása a dopamin D1 receptorokkal prefrontális kéregben. Természet 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) A szerotonin és a dopamin közötti kölcsönhatások patkányok impulzív választásának szabályozásában: az impulzus-szabályozási zavarok terápiás hatásai. Neuropszichofarmakológia 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. RN bíboros,
5. Robbins TW
(2006) Az impulzív választás mediális prefrontális és orbitofrontális kéregének szerotonerg és dopaminerg modulációja közötti kettős disszociáció. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
;