Curr Opin Neurobiol. 2013 május 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.
forrás
Viselkedési és molekuláris idegtudományi laboratórium, molekuláris terápiás tanszék, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Neurotudományi Tanszék, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Kellogg Tudományos és Technológiai Iskola, The Scripps Research Institute, FL, USA. Elektronikus cím: [e-mail védett].
Absztrakt
A kábítószer-függőségnek és az elhízásnak az a fő jellemzője, hogy a betegség által érintettek kifejezik a kábítószer- vagy élelmiszerfogyasztás korlátozásának szándékát, mégis fennállnak a negatív következmények ellenére. A feltörekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a rendellenességek meghatározó kompulzivitása legalább bizonyos mértékig előfordulhat a szokásos neurobiológiai mechanizmusokból. Közelebbről, mindkét rendellenesség összefügg a striatális dopamin D2 receptor (D2R) csökkenésével.y, valószínűleg tükrözi csökkent érésüket és felületi expressziójukat. A striatumban a D2R-ket az elsődleges közepes tüskés vetületi neuronok (MSN) körülbelül fele, az úgynevezett „közvetett” útvonal striatopallidális neuronjai fejezik ki. A D2R-ek preszinaptikusan expresszálódnak a dopamin terminálokon és a kolinerg interneuronokon is. A D2R expressziójának ez a heterogenitása akadályozta azokat a kísérleteket, amelyek nagyrészt a hagyományos farmakológiai megközelítéseket alkalmazták, hogy megértsék a kényszeres gyógyszer- vagy táplálékbevitelhez való hozzájárulásukat.
A genetikai technológiák megjelenése a neuronok diszkrét populációinak megcélzásához, az optogenetikai és a kemicogenetikai eszközökhöz kapcsolva, hogy manipulálni tudják a striatopallid és a kolinerg hatásokat a kompulzivitásra. Itt áttekintjük a legújabb bizonyítékokat, amelyek a striatális D2R jelzés fontos szerepét támasztják alá a kényszeres kábítószer-használatban és az élelmiszer-bevitelben. Különös figyelmet fordítunk a striatopallidális vetületi neuronokra és azok szerepére az élelmiszerek és a gyógyszerek kompulzív válaszában. Végül, azonosítjuk a jövőbeli elhízáskutatás lehetőségeit, a heurisztikus ismert függőségi mechanizmusokat alkalmazva, és új eszközöket használva a striatális neuronok specifikus populációinak aktivitását manipulálni, hogy megértsük a függőséghez és az elhízáshoz való hozzájárulását.
Az ételfogyasztás ellenőrzésének elvesztése az elhízott személyeknél, akik küzdenek és nem ellenőrzik testtömegüket, sok tekintetben hasonlóak a kábítószerfüggőknél megfigyelt kényszeres gyógyszerhez [1,2]. E hasonlóságok alapján feltételezhető, hogy analóg vagy akár homológ mechanizmusok is hozzájárulhatnak ezekhez a kényszeres viselkedésekhez [1,3-6]. Érdekes, hogy az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a dopamin D2 receptor (D2R) rendelkezésre állása általában alacsonyabb az elhízott striatumban a sovány egyedeknél [7 ••, 8 ••, 9]. Hasonló hiányosságok tapasztalhatók a D2R hozzáférhetőségében azoknál is, akik szenvednek a kábítószer-fogyasztási zavaroktól [10-12]. Azok a személyek, akik a TaqIA A1 allél, amely ~ 30 – 40% -os csökkenést eredményez a striatális D2R-ekben, mint azok, akik nem hordozzák az allélt [13-15], az elhízott és kábítószerfüggő populációkban túlzottan képviselteti magát [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Ezért a striatális D2R-ek megváltozása potenciálisan hozzájárulhat a kényszeres evéshez vagy a kábítószer-használathoz az elhízásban és a függőségben.
Dopamin D2 receptorok függőségben és elhízásban
A közelmúltban azt vizsgáltuk, hogy a kényes táplálékfogyasztással mért kényszerszerű táplálkozási viselkedés, amely ellenáll-e a szuppresszív hatások büntetésének (vagy a büntetés előrejelzésének), olyan patkányokban jelentkezik, akik széles körű hozzáférést biztosítanak az ízletes étrendhez, ami hiperfágiát és túlzott súlygyarapodást vált ki. A patkányoknak szinte korlátlan napi hozzáférést biztosítottunk egy „kávézó-étrendhez”, amely a legtöbb kávézóban és az emberi fogyasztásra szánt árusító automatákban, mint pl. mint a humán ekvivalens patkányok [19,20]. Mivel ezek a patkányok súlyt szereztek, kimutatták, hogy a táplálkozási viselkedés ellenállt az averzív lábfejek kezdetét előre jelző jelek elnyomó hatásainak [21 ••]. Hasonló kompulzív-szerű bevételt figyeltek meg a kokaininfúzióra reagáló patkányok esetében, miután a gyógyszerekhez való kiterjesztett hozzáférést követően [22,23 ••].
Ia túlzott zsírszövetükön és a kényszeres táplálkozáson kívül a cafeteria diétás patkányok csökkentették a D2R expresszióját a striatumban. [21 ••]. Ezért azt vizsgáltuk, hogy a striatális D2R-ek leállása felgyorsíthatja-e a kényszerszerű bevitel kialakulását a cafeteria diétás patkányokban. Figyelembe véve, hogy a lentivírus nagyon alacsony a retrográd közlekedés aránya, ez a megközelítés biztosította, hogy a strinium neuronjain lévő posztszinaptikus D2R-ek, és nem azok, amelyek a dopamin bemeneteken előzetesen vannak jelen,21 ••]. A striatális D2R knockdown valóban felgyorsította a kalorikusan sűrű, ízletes ételek kompulzív jellegű fogyasztásának megjelenését. A striatális D2R knockdown azonban nem váltott ki kényszeres válaszreakciót a standard chow-ra, ami arra utal, hogy az állatoknak a D2R kiütés és még a nagyon ízletes ételhez való nagyon korlátozott expozíció kombinációját kellett tapasztalniuk, mielőtt a kompulzivitás kialakulna [21 ••]. Meglepő módon még nem értékelték a striatális D2R jelzés zavarásának hatását a kábítószer-bevitel kompulzív mintájára.
Striatopallidális transzmisszió és kábítószer-jutalom
A fő MSN vetítési neuronok a striatum neuronjainak 90 – 95% -át teszik ki. Az MSN-ket általában két diszkrét populációra szegregálják, amelyeket közvetlen és közvetett útvonali neuronoknak neveznek, bár ez a jellemzés szinte minden bizonnyal a striatális MSN-ek összekapcsolhatóságának túlzott egyszerűsítése; például a Refs. [24-26]. Tirányítja az útvonali MSN-eket, más néven striatonigrális neuronokat, expresszálja a dopamin D1 receptorokat (D1R) és közvetlenül a striatumról a globus pallidus (GPi) belső szegmensére irányítja.. A közvetett út MSN-ek, más néven striatopallid neuronok, expresszálják a D2R-eket és közvetetten a striatumból az SNr / GPi-be a globus pallidus (GPe) és a subthalamicus mag (STN) külső szegmensén keresztül.
A striatonigrális neuronok aktiválása általában elősegíti a mozgásszervi viselkedést, míg a striatopallid neuronok ellentétes gátló hatást fejtenek ki. A striatopallidákon kívül a striatumban lévő kolinerg interneuronok szintén expresszálják a D2R-eket. [27, 28 ••, 29]. A striatumban a D2R expressziójának ezen heterogenitása bonyolult kísérleteket tesz arra, hogy megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a D2R-ek hozzájárulhatnak a kompulzív gyógyszer- és táplálékfelvétel kialakulásához. Azonban az olyan egerek kifejlesztése, amelyek a neuronok meghatározott populációiban Cre-rekombinázt expresszálnak, és Cre-függő technikák kialakulása a Cre-expresszáló neuronok, például optogenetika aktivitásának szabályozására [30 •] és Designer Receptorok, amelyeket kizárólag a Designer Drugs (DREADD-k) aktiválnak [31,32 •] elkezdi meghatározni a striatális sejtek specifikus populációinak hozzájárulását a drog- és táplálékfelvételhez. Amint az alábbiakban összefoglaljuk, ezek az új megközelítések a D2-et expresszáló neuronok kulcsszereplőit mutatják be a striatumban az addiktív drogok stimuláló és jutalmazó tulajdonságainak ellentmondásáért, valamint ellenzik a rugalmatlan, kényszerszerű, élelmiszer- vagy drogfogyasztási minták megjelenését.
A striatopallid neuronok, de nem kolinerg interneuronok adenozin 2A receptorokat expresszálnak (A2AR). Ennek alapján Durieux és munkatársai az A2AR-Cre egereket használták a diftéria toxin receptor expressziójának (DTR) striatopallidális neuronokban való meghajtására, majd az állatoknak diftéria toxinnal injektálták, hogy ezeknek a neuronoknak rendkívül specifikus elváltozásokat indukáljanak [33 ••]. Ez a manipuláció mély hiperlokomotúrát váltott ki, és az amfetamin jutalmazó hatásai iránti érzékenység jelentős növekedését eredményezte [33 ••]. Ezután Lobo és munkatársai arról számoltak be, hogy a tropomyozinhoz kapcsolódó kináz B (TrkB), az agyi eredetű neurotróp faktor (BDNF) receptorának célzott törlése a striatonigrálisban csökkentette a kokain jutalmazó tulajdonságait, míg a TrkB kiütés a D2-et expresszáló MSN-ekben fokozott kokain jutalmat [34 ••]. Ezen túlmenően a DKNUMX-expresszáló MSN-ekben a TrkB kiütés növelte az ingerlékenységüket, ennek a neuronoknak az optogenetikus stimulálása hasonlóan csökkenti a kokain jutalmat [34 ••]. Nemrégiben Neumeier és munkatársai a DREADD-t használták arra, hogy megmutassák, hogy a striatonigrális neuronok gátlása megakadályozta az amfetaminra érzékenyített mozgásszervi válaszok kialakulását, míg a striatopallid neuronok gátlása fokozott érzékenységet okozott [35 •]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a striatopallidális jelzés ellenzi a jutalomhoz kapcsolódó folyamatokat, és megvédheti a függőséggel kapcsolatos neuroplasztikát.
Striatopallid transzmisszió és kényszeres kábítószer-használat
A legújabb eredmények megállapították, hogy a „rugalmas” válaszadás során a striatopallidális jelzés bekövetkezik - az a képesség, hogy a viselkedés megszakításakor nem válaszolhat, negatív következményekkel járhat - a zavarok, amelyek valószínűleg a kompulzivitás kialakulásához vezetnek. Kravitz és munkatársai azt találták, hogy a striatopallidális neuronok optogenetikus stimulációja az állatokban büntetőszerű válaszokat eredményezett, ami az optikai stimuláció elkerülését tükrözi [36 •]. A tetanusz toxin sejtspecifikus expressziója blokkolja a neurotranszmitter felszabadulását, Nakanishi és munkatársai megállapították, hogy a striatopallidális jelzés megszakítása eltörölte az állatok azon képességét, hogy megtanulják a gátló magatartást (elkerülve az olyan környezetet, amelyben elektromos lábnyomok kerültek).37 ••]. Ugyanezt a tetanusz-toxin-alapú megközelítést alkalmazva Nakanishi és munkatársai azt is megállapították, hogy a striatopallidális transzmisszió megzavarása rugalmatlan viselkedést váltott ki egerekben, amelyekben nem tudták megváltoztatni magatartásukat a riasztott feladatok függvényében [38]. Ezek az eredmények összhangban vannak a striatopallidális idegsejtek szerepével a viselkedési rugalmasság szabályozásában, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a különböző viselkedési stratégiák közötti váltásban a jutalmi lehetőségek maximalizálása érdekében [38]. Ennélfogva a striatopallidális neuronokban a gyógyszer által kiváltott plaszticitás, amely csökkenti az aktivitását, potenciálisan rugalmatlan, kényszerszerű, kábítószer-viselkedési mintákat okozhat. Ezzel a lehetőséggel összhangban Alvarez és munkatársai a közelmúltban kimutatták, hogy a D2-et expresszáló MSN-ek szinaptikus megerősödése a nukleinsavban az egerekben intravénás kokain önadagolással történik [39 ••]. Ez a szinaptikus erősítés fordítottan korrelált a kényszerszerű kokain válaszadásával [39 ••]. Ezenkívül a striatopallidális neuronok DREADD által közvetített gátlása vagy optikai stimulációja megnövelte vagy csökkentette a kokainra adott kényszeres válaszreakciót egerekben [39 ••].
Striatopallid transzmisszió és kényszeres evés
TA fenti megállapítások közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak a D2-et kifejező MSN-ek kulcsfontosságú szerepének alátámasztására a kényszeres kokain-válaszban. Ez felveti azt a fontos kérdést, hogy a striatopallidális idegsejtek is szerepet játszanak-e az ízletes ételek kényszeres fogyasztásában az elhízásban. Meglepő módon ezt a lehetőséget még nem vizsgálták, és ez jelentős tudásbeli szakadékot jelent. Mindazonáltal érdekes tippek vannak, hogy ez valójában így van. Amint fentebb említettük, az A2AR-ok sűrűn expresszálódnak a striatopallidális neuronok által [40]. Mint ilyen, az A2AR aktivitást moduláló farmakológiai hatóanyagok várhatóan elsősorban a striatopallidális A2AR agonistákra hatnak, amelyek fokozzák a striatopallid transzmissziót, csökkentik a nagyon ízletes és standard chow fogyasztását patkányokban [41] és csökkentett karnyomással az élelmiszer jutalmakhoz [42]. Ezzel ellentétben az A2A receptorok farmakológiai blokkolása önmagában adva növelte az ízletes ételfogyasztást, és fokozott ízletes táplálékfelvételt váltott ki, amelyet egy µ-opioid receptor agonista (DAMGO) intra-akumbens beadása váltott ki [43]. Tezek a megállapítások a fentiekben leírt közvetett útvonal stimuláció hatására emlékeztetnek, és arra utalnak, hogy a D2-et expresszáló közvetett út MSN-ek ugyanolyan módon szabályozhatják az élelmiszer-bevitelét, mint a gyógyszerek jutalmát.
Következtetések és jövőbeli irányok
A fenti eredmények alátámasztják azt a kontextusbeli keretet, amelyben a kábítószer-használat vagy a súlygyarapodás a striatopallidális neuronokban az adaptív válaszokat eredményezi, ami a bevitel rugalmatlan mintáit eredményezi, amelyek a természetben fokozatosan kényszeresebbé válnak. Ezért az elhízáskutatásban a jövőbeni tevékenység egyik fő területe valószínűleg meghatározza a striatopallidális neuronok pontos szerepét a kényszeres evés kialakulásában. Fontos továbbá meghatározni, hogy az ilyen rugalmatlan étkezési módszerek javítása hatékony stratégiák alapját képezheti-e a hosszú távú fogyás eléréséhez. Egy másik kutatási terület, amely valószínűleg nagy érdeklődést mutat mind a függőség, mind az elhízás terén, jobban meghatározza a kolinerg interneuronokon található D2 receptorok szerepét. A kolinerg interneuronok striatumban történő optikai gátlása megszünteti a kokain jutalmazó hatását [44]. A kolinerg interneuronokon lévő D2 receptorok szabályozzák ezen sejtek tüzelésének jellegzetes szüneteltetési mintáit a dopamin terminálokon presinaptikusan található nikotin acetil-kolin receptorokkal (nAChR) való kölcsönhatások hatására.28]. Érdekes, hogy a nAChR-ek antagonizmusa gátolja a kokain-bevitel kompulzív növekedését patkányoknál, akiknek a hatóanyaghoz való hozzáférése kiterjedt [45]. Ezért fontos annak meghatározása, hogy a D2 receptor jelátvitel striatális kolinerg interneuronokban is hozzájárul-e a kényszeres kábítószer-használathoz és a táplálkozási viselkedéshez.
Főbb
- Az elhízás és a függőség csökkenti a D2 receptorok elérhetőségét a striatumban.
- A D2 receptorok kontrollálják a kényszeres étkezést.
- A DREADD-k és az optogenetika feltárta a striatopallidális neuronok kulcsszerepét a kényszeres kábítószer-használatban.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát az Országos Kábítószer-visszaélésügyi Intézet (DA020686 PJK) támogatásával támogatta. Ez az 23035 kéziratszáma a Scripps Research Institute-tól.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák és ajánlott olvasás
A felülvizsgálati időszak alatt közzétett, különösen érdekes dokumentumokat kiemelték:
• különösen érdekes
• kiemelkedő érdeklődés