Dopamin D2 receptorok és striatopallid transzmisszió függőségben és elhízásban (2013)

Curr Opin Neurobiol. 2013 május 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.

Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.

forrás

Viselkedési és molekuláris idegtudományi laboratórium, molekuláris terápiás tanszék, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Neurotudományi Tanszék, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Kellogg Tudományos és Technológiai Iskola, The Scripps Research Institute, FL, USA. Elektronikus cím: [e-mail védett].

Absztrakt

A kábítószer-függőségnek és az elhízásnak az a fő jellemzője, hogy a betegség által érintettek kifejezik a kábítószer- vagy élelmiszerfogyasztás korlátozásának szándékát, mégis fennállnak a negatív következmények ellenére. A feltörekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a rendellenességek meghatározó kompulzivitása legalább bizonyos mértékig előfordulhat a szokásos neurobiológiai mechanizmusokból. Közelebbről, mindkét rendellenesség összefügg a striatális dopamin D2 receptor (D2R) csökkenésével.y, valószínűleg tükrözi csökkent érésüket és felületi expressziójukat. A striatumban a D2R-ket az elsődleges közepes tüskés vetületi neuronok (MSN) körülbelül fele, az úgynevezett „közvetett” útvonal striatopallidális neuronjai fejezik ki. A D2R-ek preszinaptikusan expresszálódnak a dopamin terminálokon és a kolinerg interneuronokon is. A D2R expressziójának ez a heterogenitása akadályozta azokat a kísérleteket, amelyek nagyrészt a hagyományos farmakológiai megközelítéseket alkalmazták, hogy megértsék a kényszeres gyógyszer- vagy táplálékbevitelhez való hozzájárulásukat.

A genetikai technológiák megjelenése a neuronok diszkrét populációinak megcélzásához, az optogenetikai és a kemicogenetikai eszközökhöz kapcsolva, hogy manipulálni tudják a striatopallid és a kolinerg hatásokat a kompulzivitásra. Itt áttekintjük a legújabb bizonyítékokat, amelyek a striatális D2R jelzés fontos szerepét támasztják alá a kényszeres kábítószer-használatban és az élelmiszer-bevitelben. Különös figyelmet fordítunk a striatopallidális vetületi neuronokra és azok szerepére az élelmiszerek és a gyógyszerek kompulzív válaszában. Végül, azonosítjuk a jövőbeli elhízáskutatás lehetőségeit, a heurisztikus ismert függőségi mechanizmusokat alkalmazva, és új eszközöket használva a striatális neuronok specifikus populációinak aktivitását manipulálni, hogy megértsük a függőséghez és az elhízáshoz való hozzájárulását.

Az ételfogyasztás ellenőrzésének elvesztése az elhízott személyeknél, akik küzdenek és nem ellenőrzik testtömegüket, sok tekintetben hasonlóak a kábítószerfüggőknél megfigyelt kényszeres gyógyszerhez [1,2]. E hasonlóságok alapján feltételezhető, hogy analóg vagy akár homológ mechanizmusok is hozzájárulhatnak ezekhez a kényszeres viselkedésekhez [1,3-6]. Érdekes, hogy az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a dopamin D2 receptor (D2R) rendelkezésre állása általában alacsonyabb az elhízott striatumban a sovány egyedeknél [7 ••, 8 ••, 9]. Hasonló hiányosságok tapasztalhatók a D2R hozzáférhetőségében azoknál is, akik szenvednek a kábítószer-fogyasztási zavaroktól [10-12]. Azok a személyek, akik a TaqIA A1 allél, amely ~ 30 – 40% -os csökkenést eredményez a striatális D2R-ekben, mint azok, akik nem hordozzák az allélt [13-15], az elhízott és kábítószerfüggő populációkban túlzottan képviselteti magát [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Ezért a striatális D2R-ek megváltozása potenciálisan hozzájárulhat a kényszeres evéshez vagy a kábítószer-használathoz az elhízásban és a függőségben.

Dopamin D2 receptorok függőségben és elhízásban

A közelmúltban azt vizsgáltuk, hogy a kényes táplálékfogyasztással mért kényszerszerű táplálkozási viselkedés, amely ellenáll-e a szuppresszív hatások büntetésének (vagy a büntetés előrejelzésének), olyan patkányokban jelentkezik, akik széles körű hozzáférést biztosítanak az ízletes étrendhez, ami hiperfágiát és túlzott súlygyarapodást vált ki. A patkányoknak szinte korlátlan napi hozzáférést biztosítottunk egy „kávézó-étrendhez”, amely a legtöbb kávézóban és az emberi fogyasztásra szánt árusító automatákban, mint pl. mint a humán ekvivalens patkányok [19,20]. Mivel ezek a patkányok súlyt szereztek, kimutatták, hogy a táplálkozási viselkedés ellenállt az averzív lábfejek kezdetét előre jelző jelek elnyomó hatásainak [21 ••]. Hasonló kompulzív-szerű bevételt figyeltek meg a kokaininfúzióra reagáló patkányok esetében, miután a gyógyszerekhez való kiterjesztett hozzáférést követően [22,23 ••].

Ia túlzott zsírszövetükön és a kényszeres táplálkozáson kívül a cafeteria diétás patkányok csökkentették a D2R expresszióját a striatumban. [21 ••]. Ezért azt vizsgáltuk, hogy a striatális D2R-ek leállása felgyorsíthatja-e a kényszerszerű bevitel kialakulását a cafeteria diétás patkányokban. Figyelembe véve, hogy a lentivírus nagyon alacsony a retrográd közlekedés aránya, ez a megközelítés biztosította, hogy a strinium neuronjain lévő posztszinaptikus D2R-ek, és nem azok, amelyek a dopamin bemeneteken előzetesen vannak jelen,21 ••]. A striatális D2R knockdown valóban felgyorsította a kalorikusan sűrű, ízletes ételek kompulzív jellegű fogyasztásának megjelenését. A striatális D2R knockdown azonban nem váltott ki kényszeres válaszreakciót a standard chow-ra, ami arra utal, hogy az állatoknak a D2R kiütés és még a nagyon ízletes ételhez való nagyon korlátozott expozíció kombinációját kellett tapasztalniuk, mielőtt a kompulzivitás kialakulna [21 ••]. Meglepő módon még nem értékelték a striatális D2R jelzés zavarásának hatását a kábítószer-bevitel kompulzív mintájára.

Striatopallidális transzmisszió és kábítószer-jutalom

A fő MSN vetítési neuronok a striatum neuronjainak 90 – 95% -át teszik ki. Az MSN-ket általában két diszkrét populációra szegregálják, amelyeket közvetlen és közvetett útvonali neuronoknak neveznek, bár ez a jellemzés szinte minden bizonnyal a striatális MSN-ek összekapcsolhatóságának túlzott egyszerűsítése; például a Refs. [24-26]. Tirányítja az útvonali MSN-eket, más néven striatonigrális neuronokat, expresszálja a dopamin D1 receptorokat (D1R) és közvetlenül a striatumról a globus pallidus (GPi) belső szegmensére irányítja.. A közvetett út MSN-ek, más néven striatopallid neuronok, expresszálják a D2R-eket és közvetetten a striatumból az SNr / GPi-be a globus pallidus (GPe) és a subthalamicus mag (STN) külső szegmensén keresztül.

A striatonigrális neuronok aktiválása általában elősegíti a mozgásszervi viselkedést, míg a striatopallid neuronok ellentétes gátló hatást fejtenek ki. A striatopallidákon kívül a striatumban lévő kolinerg interneuronok szintén expresszálják a D2R-eket. [27, 28 ••, 29]. A striatumban a D2R expressziójának ezen heterogenitása bonyolult kísérleteket tesz arra, hogy megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a D2R-ek hozzájárulhatnak a kompulzív gyógyszer- és táplálékfelvétel kialakulásához. Azonban az olyan egerek kifejlesztése, amelyek a neuronok meghatározott populációiban Cre-rekombinázt expresszálnak, és Cre-függő technikák kialakulása a Cre-expresszáló neuronok, például optogenetika aktivitásának szabályozására [30 •] és Designer Receptorok, amelyeket kizárólag a Designer Drugs (DREADD-k) aktiválnak [31,32 •] elkezdi meghatározni a striatális sejtek specifikus populációinak hozzájárulását a drog- és táplálékfelvételhez. Amint az alábbiakban összefoglaljuk, ezek az új megközelítések a D2-et expresszáló neuronok kulcsszereplőit mutatják be a striatumban az addiktív drogok stimuláló és jutalmazó tulajdonságainak ellentmondásáért, valamint ellenzik a rugalmatlan, kényszerszerű, élelmiszer- vagy drogfogyasztási minták megjelenését.

A striatopallid neuronok, de nem kolinerg interneuronok adenozin 2A receptorokat expresszálnak (A2AR). Ennek alapján Durieux és munkatársai az A2AR-Cre egereket használták a diftéria toxin receptor expressziójának (DTR) striatopallidális neuronokban való meghajtására, majd az állatoknak diftéria toxinnal injektálták, hogy ezeknek a neuronoknak rendkívül specifikus elváltozásokat indukáljanak [33 ••]. Ez a manipuláció mély hiperlokomotúrát váltott ki, és az amfetamin jutalmazó hatásai iránti érzékenység jelentős növekedését eredményezte [33 ••]. Ezután Lobo és munkatársai arról számoltak be, hogy a tropomyozinhoz kapcsolódó kináz B (TrkB), az agyi eredetű neurotróp faktor (BDNF) receptorának célzott törlése a striatonigrálisban csökkentette a kokain jutalmazó tulajdonságait, míg a TrkB kiütés a D2-et expresszáló MSN-ekben fokozott kokain jutalmat [34 ••]. Ezen túlmenően a DKNUMX-expresszáló MSN-ekben a TrkB kiütés növelte az ingerlékenységüket, ennek a neuronoknak az optogenetikus stimulálása hasonlóan csökkenti a kokain jutalmat [34 ••]. Nemrégiben Neumeier és munkatársai a DREADD-t használták arra, hogy megmutassák, hogy a striatonigrális neuronok gátlása megakadályozta az amfetaminra érzékenyített mozgásszervi válaszok kialakulását, míg a striatopallid neuronok gátlása fokozott érzékenységet okozott [35 •]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a striatopallidális jelzés ellenzi a jutalomhoz kapcsolódó folyamatokat, és megvédheti a függőséggel kapcsolatos neuroplasztikát.

Striatopallid transzmisszió és kényszeres kábítószer-használat

A legújabb eredmények megállapították, hogy a „rugalmas” válaszadás során a striatopallidális jelzés bekövetkezik - az a képesség, hogy a viselkedés megszakításakor nem válaszolhat, negatív következményekkel járhat - a zavarok, amelyek valószínűleg a kompulzivitás kialakulásához vezetnek. Kravitz és munkatársai azt találták, hogy a striatopallidális neuronok optogenetikus stimulációja az állatokban büntetőszerű válaszokat eredményezett, ami az optikai stimuláció elkerülését tükrözi [36 •]. A tetanusz toxin sejtspecifikus expressziója blokkolja a neurotranszmitter felszabadulását, Nakanishi és munkatársai megállapították, hogy a striatopallidális jelzés megszakítása eltörölte az állatok azon képességét, hogy megtanulják a gátló magatartást (elkerülve az olyan környezetet, amelyben elektromos lábnyomok kerültek).37 ••]. Ugyanezt a tetanusz-toxin-alapú megközelítést alkalmazva Nakanishi és munkatársai azt is megállapították, hogy a striatopallidális transzmisszió megzavarása rugalmatlan viselkedést váltott ki egerekben, amelyekben nem tudták megváltoztatni magatartásukat a riasztott feladatok függvényében [38]. Ezek az eredmények összhangban vannak a striatopallidális idegsejtek szerepével a viselkedési rugalmasság szabályozásában, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a különböző viselkedési stratégiák közötti váltásban a jutalmi lehetőségek maximalizálása érdekében [38]. Ennélfogva a striatopallidális neuronokban a gyógyszer által kiváltott plaszticitás, amely csökkenti az aktivitását, potenciálisan rugalmatlan, kényszerszerű, kábítószer-viselkedési mintákat okozhat. Ezzel a lehetőséggel összhangban Alvarez és munkatársai a közelmúltban kimutatták, hogy a D2-et expresszáló MSN-ek szinaptikus megerősödése a nukleinsavban az egerekben intravénás kokain önadagolással történik [39 ••]. Ez a szinaptikus erősítés fordítottan korrelált a kényszerszerű kokain válaszadásával [39 ••]. Ezenkívül a striatopallidális neuronok DREADD által közvetített gátlása vagy optikai stimulációja megnövelte vagy csökkentette a kokainra adott kényszeres válaszreakciót egerekben [39 ••].

Striatopallid transzmisszió és kényszeres evés

TA fenti megállapítások közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak a D2-et kifejező MSN-ek kulcsfontosságú szerepének alátámasztására a kényszeres kokain-válaszban. Ez felveti azt a fontos kérdést, hogy a striatopallidális idegsejtek is szerepet játszanak-e az ízletes ételek kényszeres fogyasztásában az elhízásban. Meglepő módon ezt a lehetőséget még nem vizsgálták, és ez jelentős tudásbeli szakadékot jelent. Mindazonáltal érdekes tippek vannak, hogy ez valójában így van. Amint fentebb említettük, az A2AR-ok sűrűn expresszálódnak a striatopallidális neuronok által [40]. Mint ilyen, az A2AR aktivitást moduláló farmakológiai hatóanyagok várhatóan elsősorban a striatopallidális A2AR agonistákra hatnak, amelyek fokozzák a striatopallid transzmissziót, csökkentik a nagyon ízletes és standard chow fogyasztását patkányokban [41] és csökkentett karnyomással az élelmiszer jutalmakhoz [42]. Ezzel ellentétben az A2A receptorok farmakológiai blokkolása önmagában adva növelte az ízletes ételfogyasztást, és fokozott ízletes táplálékfelvételt váltott ki, amelyet egy µ-opioid receptor agonista (DAMGO) intra-akumbens beadása váltott ki [43]. Tezek a megállapítások a fentiekben leírt közvetett útvonal stimuláció hatására emlékeztetnek, és arra utalnak, hogy a D2-et expresszáló közvetett út MSN-ek ugyanolyan módon szabályozhatják az élelmiszer-bevitelét, mint a gyógyszerek jutalmát.

Következtetések és jövőbeli irányok

A fenti eredmények alátámasztják azt a kontextusbeli keretet, amelyben a kábítószer-használat vagy a súlygyarapodás a striatopallidális neuronokban az adaptív válaszokat eredményezi, ami a bevitel rugalmatlan mintáit eredményezi, amelyek a természetben fokozatosan kényszeresebbé válnak. Ezért az elhízáskutatásban a jövőbeni tevékenység egyik fő területe valószínűleg meghatározza a striatopallidális neuronok pontos szerepét a kényszeres evés kialakulásában. Fontos továbbá meghatározni, hogy az ilyen rugalmatlan étkezési módszerek javítása hatékony stratégiák alapját képezheti-e a hosszú távú fogyás eléréséhez. Egy másik kutatási terület, amely valószínűleg nagy érdeklődést mutat mind a függőség, mind az elhízás terén, jobban meghatározza a kolinerg interneuronokon található D2 receptorok szerepét. A kolinerg interneuronok striatumban történő optikai gátlása megszünteti a kokain jutalmazó hatását [44]. A kolinerg interneuronokon lévő D2 receptorok szabályozzák ezen sejtek tüzelésének jellegzetes szüneteltetési mintáit a dopamin terminálokon presinaptikusan található nikotin acetil-kolin receptorokkal (nAChR) való kölcsönhatások hatására.28]. Érdekes, hogy a nAChR-ek antagonizmusa gátolja a kokain-bevitel kompulzív növekedését patkányoknál, akiknek a hatóanyaghoz való hozzáférése kiterjedt [45]. Ezért fontos annak meghatározása, hogy a D2 receptor jelátvitel striatális kolinerg interneuronokban is hozzájárul-e a kényszeres kábítószer-használathoz és a táplálkozási viselkedéshez.

Főbb

  • Az elhízás és a függőség csökkenti a D2 receptorok elérhetőségét a striatumban.
  • A D2 receptorok kontrollálják a kényszeres étkezést.
  • A DREADD-k és az optogenetika feltárta a striatopallidális neuronok kulcsszerepét a kényszeres kábítószer-használatban.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Országos Kábítószer-visszaélésügyi Intézet (DA020686 PJK) támogatásával támogatta. Ez az 23035 kéziratszáma a Scripps Research Institute-tól.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák és ajánlott olvasás

A felülvizsgálati időszak alatt közzétett, különösen érdekes dokumentumokat kiemelték:

• különösen érdekes

• kiemelkedő érdeklődés

1. Baicy K. Vajon az élelmiszer addiktív-e? Tájékoztatás az elhízásról az idegrendszeri képalkotás és a kábítószer-fogyasztás kezelésével és kutatásával kapcsolatban. Táplálás Figyelemre méltó. 2005; 7: 4.
2. Bölcs RA. A kábítószer-önigazgatás lenyűgöző viselkedésnek tekinthető. Étvágy. 1997; 28: 1-5. [PubMed]
3. Volkow ND, Wise RA. Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. A természetes jutalmak idegtudománya: relevancia az addiktív gyógyszerekhez. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
5. Kenny PJ. Gyakori sejtes és molekuláris mechanizmusok az elhízásban és a kábítószer-függőségben. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
6. Kenny PJ. Az elhízás jutalmazási mechanizmusai: új ismeretek és jövőbeli irányok. Idegsejt. 2011; 69: 664-679. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
7. E stice, Spoor S, Bohon C, kis DM. Az elhízás és a táplálékra adott tompa striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány. 2008; 322: 449-452. [PubMed] •• Ez a fontos dokumentum erős bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a striatális D2 receptor jelátvitel szabályozza a ízletes ételekre és a hosszú távú súlygyarapodásra gyakorolt ​​sebezhetőséget.
8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Agyi dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed] •• Egy szeminárium, amely bizonyítja, hogy a striatális dopamin D2 receptor elérhetősége alacsonyabb volt az elhízott egyéneknél, szemben a sovány kontrollokkal.
9. Barnard ND, Noble EP, Ritchie T, Cohen J, Jenkins DJ, Turner-McGrievy G, Gloede L, Green AA, Ferdowsian H. D2 dopamin receptor Taq1A polimorfizmus, testtömeg és táplálékfelvétel 2 típusú diabéteszben. Táplálás. 2009; 25: 58-65. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
10. Asensio S, Romero MJ, Romero FJ, Wong C, Alia-Klein N, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Volkow ND, Goldstein RZ. A striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állása a thalamic és medialis prefrontális válaszokat a kokain-bántalmazók jutalmára számít három évvel később. Szinapszis. 2010; 64: 397-402. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
11. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R és munkatársai. Agyi dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin bántalmazókban: az orbitofrontális kéregben az anyagcserével való kapcsolat. J J Pszichiátria. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
12. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. A dopamin D2 receptorok csökkenésének csökkenése a kokainbántalmazók csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. A táplálkozási áramkörre adott válaszreakció a testtömeg jövőbeli növekedését jelzi: a DRD2 és a DRD4 moderáló hatásai. Neuroimage. 2010; 50: 1618-1625. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Ritchie T, Noble EP. A D2 dopamin receptor génjének hét polimorfizmusa az agy receptor receptor kötődési jellemzőivel. Neurochem Res. 2003; 28: 73-82. [PubMed]
15. Jonsson EG, Nothen MM, Grunhage F, Farde L, Nakashima Y, Propping P, Sedvall GC. Polimorfizmusok a dopamin D2 receptor génben és azok összefüggései az egészséges önkéntesek striatális dopamin receptor sűrűségével. Mol Psychiatry. 1999; 4: 290-296. [PubMed]
16. Noble EP, Zhang X, Ritchie TL, Sparkes RS. Hablotípusok a DRD2 lókuszon és súlyos alkoholizmus. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 622-631. [PubMed]
17. Noble EP, Blum K, Khalsa ME, Ritchie T, Montgomery A, Wood RC, Fitch RJ, Ozkaragoz T, Sheridan PJ, Anglin MD és mtsai. A D2 dopamin receptor gén alléles összefüggése kokainfüggőséggel. A kábítószer-alkohol függ. 1993; 33: 271-285. [PubMed]
18. Lawford BR, Young RM, Noble EP, Sargent J, Rowell J, Shadforth S, Zhang X, Ritchie T. A D (2) dopamin receptor A (1) allél és opioidfüggőség: összefüggés a heroinnal és a metadon kezelésre adott válasz. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 592-598. [PubMed]
19. Sclafani A, Springer D. Diétás elhízás felnőtt patkányokban: hasonlóságok a hipotalamusz és az emberi elhízás szindrómákhoz. Physiol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
20. Rothwell NJ, Stock MJ. A kávéfogyasztás folyamatos és folytonos periódusainak hatása a testtömegre, pihenő oxigénfogyasztásra és noradrenalinérzékenységre patkányokban [eljárás] J Physiol. 1979; 291: 59P. [PubMed]
21. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 receptorok függőség-szerű jutalmi diszfunkcióban és kényszeres étkezésben az elhízott patkányokban. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PubMed] •• Ez a dokumentum az első bizonyítékot szolgáltatta arra vonatkozóan, hogy az ízletes ételek kényszerszerű mintákat okozhatnak.
22. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. A büntetés alatt álló patkányok kényszeres kábítószer-keresése: a kábítószer-felvétel történetének hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 194: 127 – 137. [PubMed]
23. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Tudomány. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed] •• Ez a tanulmány megállapította, hogy a büntetéssel szemben ellenálló, vagy a büntetést előre jelző kokainra való reagálás laboratóriumi állatokban kimutatható. A patkányokban a kokainra adott kompulzív válaszreakciók mérésére szolgálnak, amelyek most felhasználhatók a kényszeres evés értékelésére.
24. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. A kokain által kiváltott adaptációk a D1 és a D2 elõfordulnak a vetületi idegsejtekben (a kettõsség nem feltétlenül szinonimája a közvetlen és közvetett útvonalaknak) Curr Opin Neurobiol. 2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
25. Perreault ML, Hasbi A, O'Dowd BF, George SR. A dopamin d1-d2 receptor heteromer striatális közepes tüskés neuronokban: bizonyíték a Basal Ganglia harmadik különálló idegsejt útjára. Első Neuroanat. 2011; 5: 31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
26. Thompson RH, Swanson LW. A hipotézis-vezérelt strukturális összekapcsolhatósági elemzés támogatja az agyi architektúra hierarchikus modelljét. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 15235 – 15239. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
27. Goldberg JA, Ding JB, Surmeier DJ. A striatális funkció és áramkör muszkarin modulációja. Handb Exp Pharmacol. 2012: 223-241. [PubMed]
28. Ding JB, Guzman JN, Peterson JD, Goldberg JA, Surmeier DJ. A kolinerg interneuronok által a kortikosztriatális jelátvitel thalamicus kapu. Idegsejt. 2010; 67: 294-307. [PubMed• Meghatározza a dopamin D2 receptorok szerepét és kölcsönhatását a nikotin receptorokkal a kolinerg interneuronok striatumban való aktivitásának szabályozásában.
29. Dawson VL, Dawson TM, Filloux FM, Wamsley JK. Bizonyíték a dopamin D-2 receptorokról a patkány caudate-putamen kolinerg interneuronjain. Life Sci. 1988; 42: 1933-1939. [PubMed]
30. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-időskála, a neurális aktivitás genetikailag célzott optikai kontrollja. Nat Neurosci. 2005; 8: 1263-1268. [PubMed] • Egy klasszikus papír, amely segíti a neuronális aktivitás optimális szabályozásának megvalósíthatóságát.
31. BN fegyverzet, Li X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL. A zárat úgy alakítjuk ki, hogy illeszkedjen a kulcshoz ahhoz, hogy egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor családot hozzon létre, amely egy inert ligandum hatásosan aktiválódik. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 5163 – 5168. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
32. Alexander GM, Rogan SC, Abbas AI, Armbruster BN, Pei Y, Allen JA, Nonneman RJ, Hartmann J, Moy SS, Nicolelis MA és munkatársai. A neuronális aktivitás távvezérlése a transzgenikus egerekben, amelyek kifejlett G-fehérje-kapcsolt receptorokat expresszálnak. Idegsejt. 2009; 63: 27-39. [PubMed• Egy kulcsfontosságú dokumentum, amely megállapítja a DREADD technológiák hatékonyságát a neuronális aktivitás szabályozásában.
33. Durieux PF, Bearzatto B, Guiducci S, Buch T, Waisman A, Zoli M, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. A D2R striatopallidális idegsejtek gátolják mind a mozgásszervi, mind a gyógyszerjutalom folyamatokat. Nat Neurosci. 2009; 12: 393-395. [PubMed] •• Az egyik első bizonyíték arra nézve, hogy a striatopallidális idegsejtek hatékonyan megsérülhetnek, és feltárják, hogy gátló hatást gyakoroltak a drog jutalmára.
34. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ és mtsai. A BDNF jelátvitel sejttípus-specifikus elvesztése utánozza a kokain jutalom optogenetikus kontrollját. Tudomány. 2010; 330: 385-390. [PubMed] •• Az egyik első bizonyíték, amely szerint a striatonigrális és a striatopallidális neuronok aktivitása optogenetikával diszkréten szabályozható. A kétféle neuron ellentétes szerepét is igazolta a kábítószer-jutalomban.
35. Ferguson SM, DE, MI, Wanat MJ, Phillips PEM, Dong Y, Roth BL, Neumaier JF. Az átmeneti neuronális gátlás a közvetett és közvetlen utak ellentétes szerepét tárja fel a szenzibilizáció során. Nature Neuroscience. 2011; 14: 22-24. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] • A DREADDS használatával kimutatták, hogy a közvetlen és közvetett útvonalak neuronjainak ellentétes szerepe van az ismétlődő gyógyszer-expozícióval összefüggő függőség-releváns neuroplaszticitás indukciójában.
36. Kravitz AV, Tye LD, Kreitzer AC. Különböző szerepek a közvetlen és közvetett striatális neurális neuronok megerősítésében. Nature Neuroscience. 2012; 15: 816-819. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] • Ez a tanulmány erős bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a közvetett útvonal neuronok a büntetéssel kapcsolatos információkat kódolják és megkönnyítik az elkerülő viselkedést.
37. Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. A szinaptikus transzmisszió megkülönböztető szerepe a közvetlen és közvetett striatális utakon a jutalom és az averzív viselkedés felé. Idegsejt. 2010; 66: 896-907. [PubMed] •• Fontos cikk, amely az első bizonyítékokat szolgáltatta arra vonatkozóan, hogy a közvetett útvonalú neuronok szabályozzák az elkerülő magatartást, és hogy tevékenységük fontos a viselkedési „rugalmasság” fenntartásához.
38. Yawata S, Yamaguchi T, Danjo T, Hikida T, Nakanishi S. A jutalom-tanulás út-specifikus irányítása és rugalmassága a nukleáris accumbensben lévő szelektív dopamin receptorokon keresztül. Proc Natl Acad Sci US A. 2012, 109: 12764 – 12769. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
39. Bock R, Shin HJ, Kaplan AR, Dobi A, E piac, Kramer PF, Gremel CM, Christensen CH, Adrover MF, Alvarez VA. Az elhúzódó közvetett útvonal megerősítése elősegíti a kényszeres kokainhasználatra való rugalmasságot. Nature Neuroscience. 2013 speciális online közzététel. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] •• Valószínűleg kulcsfontosságú kiadvány a területen, amely azt mutatja, hogy a striatopallidális idegsejtek szabályozzák a kokainra kifejtett kényszerszerű reakciók kialakulását.
40. Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferre S. Adenosine A2A receptorok és bazális ganglionok fiziológiája. Prog Neurobiol. 2007; 83: 277-292. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
41. Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C, Lambertucci C, Volpini R, Cristalli G, Massi M. A (2A) adenozin receptor agonisták csökkentik mind a magas ízű, mind az alacsony ízű táplálékfelvételt a nőstény patkányokban. Behav Pharmacol. 2012; 23: 567-574. [PubMed]
42. Jones-Cage C, Stratford TR, Wirtshafter D. Az A adenozin A (2) A agonista CGS-21680 és a haloperidol differenciált hatásai a táplálékkal erősített fix arányban, amely a patkányokban reagál. Pszichofarmakológia (Berl) 2012: 220: 205 – 213. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
43. Pritchett CE, Pardee AL, McGuirk SR, Will MJ. A mag magában foglalja az adenozin-opioid kölcsönhatást az ízletes ételbevitel közvetítésében. Brain Res. 2010; 1306: 85-92. [PubMed]
44. Witten IB, Lin SC, Brodsky M, Prakash R, Diester I, Anikeeva P, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. A kolinerg interneuronok szabályozzák a helyi áramkör aktivitását és a kokain kondicionálását. Tudomány. 2010; 330: 1677-1681. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
45. Hansen ST, Mark GP. A nikotin-acetil-kolin receptor antagonista mecamilamin megakadályozza a kokain önadagolásának fokozását patkányoknál, akiknek a napi hozzáférése hosszabb. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 194: 53 – 61. [PubMed]