Megnövekedett impulzivitás Megakadályozza a kokain kereső dorsolaterális striatális dopamin kontroll átmenetét (2014)

Biológiai pszichiátria 76, 1 kiadás, 15–22. Oldal, 1. július 2014

Kapott: május 21, 2013; Átvételre került: szeptember 18, 2013; Elfogadva: szeptember 18, 2013; Megjelent Online: Október 23, 2013
 
 

Háttér

A rosszul alkalmazkodó kábítószer-keresési szokások kialakulása a dopaminerg kontrollban a viselkedés ventralis-dorsalis striatális eltolódása mellett alakul ki. Bár ezek a szokások könnyen fejlődnek, mivel a kábítószer-használat továbbra is fennáll, a magas impulzivitás előrejelzi a kábítószer-keresés és a bevétel ellenőrzésének elvesztését. Azonban, hogy az impulzivitás elősegíti-e a dorsolaterális striatum (DLS) dopamin-függő kokain-kereső szokásokra való átállást, vagy hogy az impulzivitás és a kokain által indukált intrastriatális eltolódások additív folyamatok, nem ismertek.

Mód

Az ötválasztásos soros reakcióidő-idő feladatokban azonosított magas és alacsony impulzív patkányokat arra tanították, hogy önmagukban adják be a kokainot (.25 mg / infúzió) infúzióval, melyet cue-light kondicionált inger jelenlétében végeztek. A dopaminátvitel a DLS-ben a tréning három szakasza után blokkolódott: korai, átmeneti és késői stádiumban az 0-min-kokain-keresés során a-flupentixol (5, 10, 15 vagy 15 μg / oldal) kétoldalú intrakraniális infúziója. tesztfolyamatok, amelyekben minden egyes választ megerősített egy kokainhoz kapcsolódó kondicionált stimulus bemutatása.

Eredmények

A korai stádiumú vizsgálatokban a DLS dopamin receptor blokkolása egyik csoportot sem érintette. Az átmeneti stádiumú vizsgálatokban az alacsony impulzusos patkányok jelentősen befolyásolták a kokainkeresést, míg a magas impulzív patkányokat még nem befolyásolta az α-flupentixol infúzió. A végső, késői stádiumú vizsgálatban mindkét csoport dózisfüggő érzékenységet mutatott a dopamin receptor blokádra.

Következtetések

Az eredmények azt mutatják, hogy a magas impulzivitás a kokainkeresés DLS-dopamin-függő kontrolljára való késleltetett átmenethez kapcsolódik. Ez arra utal, hogy ha az impulzivitás nagyobb függőséget kölcsönöz a függőségnek, nem egyszerűen a szokások gyorsabb fejlődése, hanem a kortikosztriatális és a striato-striatális folyamatok kölcsönhatása, amely végső soron a rosszul alkalmazkodó kábítószer-keresési szokásokhoz vezet.

A növekvő bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy a függőség a sebezhető személyek különböző neurobiológiai adaptációinak konvergenciájából ered, ami végül a maladaptív kábítószer-keresés ellenőrzésének elvesztéséhez vezet.1, 2, 3). A függőséget okozó gyógyszerek, mint például a kokain, expozíciója nemcsak károsítja a végrehajtó folyamatokat, hanem impulzus-szabályozási hiányt és viselkedési rugalmatlanságot eredményez (4), de elősegíti a kábítószer-kereső szokások kialakítását is (3, 5, 6), így a közvetlen következményeikkel és motivációs jelentőségükkel szemben ellenálló műszeres6, 7). Az addiktív gyógyszerek a kortikosztriális áramkörben alkalmazkodnak, beleértve a metabolikus aktivitás csökkentését és a D2 dopamin receptorokat, amelyek kezdetben a striatum és a prefrontális kéreg ventrális limbikus területeire korlátozódnak, de végül magukban foglalják a struktúrák dorsolaterális, asszociatív és kognitív területeit.8, 9, 10). Ez a progresszív elmozdulás a limbikus és a kognitív kortikosztriatális hálózatok között, amely a függőség során következik be.11) a nukleáris accumbens-ből a dorsolaterális striatumra (DLS) történő átmenet mellett kerül sor a kábítószer-keresési és -vételi ellenőrzés helyén (12) és az ehhez kapcsolódó egyensúlyhiány a fronto-striatális és a striato-striatális funkcionális kapcsolásban (13) az egykori és a jelenlegi rabjaik által megjelenített személyek.

Az állatokon végzett vizsgálatok azt is bizonyították, hogy ez a ventrális és a DLS közötti eltolódás a kábítószer-keresés \ t14, 15) nemcsak a szokásos, a leértékelési eljárások alapján értékelt, a gyógyszerre adott válasz kialakulásával függ össze.3, 6), hanem a kényszeres kokainkeresés megjelenését is tükrözi (16). Az utóbbi, a függőség jellemzője (17) a magas impulzivitás viselkedési jellemzője (18), amely alacsony D2 / 3 dopamin receptor elérhetőséggel jár a ventrális striatumban (19). Ez olyan hipotézisekhez vezetett, amelyek arra utalnak, hogy az impulzivitás és a szokások, a striatális dopaminerg szubsztrátjaikkal kölcsönhatásba lépnek a kokainfüggőség kialakulása során, de ezen kölcsönhatás neurobiológiai alapja nem ismert. Neurokomputációs tanuláselmélet-alapú, színész-kritikus modellek a bazális ganglionok függvényében (20) arra utalnak, hogy a magas impulzivitás és a hozzá tartozó alacsony D2 dopamin receptor elérhetősége a ventrális striatumban elősegíti a DLS-nek a gyógyszer önadagolására való átmenetét. Mindazonáltal mi és mások azt sugalltuk, hogy a függőségben lévő kompulzív kábítószer-keresést inkább egy meglehetősen független, kábítószer-befolyásolt, rosszul alkalmazkodó ösztönző szokás gyenge gátló kontrollja okozhatja (4, 21).

Ezért közvetlenül megvizsgáltuk, hogy a magas impulzivitás kölcsönhatásba lép-e a kokain-kereső magatartás dopamin-függő DLS-kontrolljának felvételével egy hosszabb ideig a kokain önadagolásakor. Ehhez megvizsgáltuk a dopamin receptor antagonista α-flupentixol kétoldalú infúzióinak hatását a magas (HI) és alacsony impulzív (LI) jelű patkányok DLS-jére az 5-választás soros reakcióidőben (5-CSRTT) ), a kokainfüggő kokain-kereső magatartás korai, átmeneti és késői szakaszaiban, a kokain megerősítésének második rendje szerint.22). Ilyen körülmények között korábban kimutattuk, hogy a kokainkeresés a DLS-ben a dopamin átvitelétől függ.14, 18, 23), és ennek a dopaminerg mechanizmusnak a funkcionális felvétele a kábítószer-kereső szokások megjelenésének neurobiológiai \ t3, 6).

Módszerek és anyagok

Tantárgyak

Negyven hím Lister Hooded patkányt (Charles River Laboratories, Kent, Egyesült Királyság), amelyek érkezéskor körülbelül 300 g súlyúak voltak, az előzőekben leírtak szerint helyeztük el.23). A kísérleteket az Egyesült Királyság 1986 Animals (Scientific Procedures) törvényének megfelelően végeztük.

5-CSRTT

Készülék és eljárás. Az 5-CSRTT készüléket máshol részletesen leírták (24, 25) (1 kiegészítés). A képzési eljárás megegyezett a korábban leírtakkal (18). Minden edzés az operáns kamra megvilágításával kezdődött egy házfénnyel és egy élelmiszer-pellet szállítása a magazinban. A magazin panel megnyitása és a pellet összegyűjtése megindította az első próbát. Egy fix intertrial intervallum (ITI) után röviden megvilágították az egyik válasznyílás hátulján lévő fényt. Ebben a nyílásban a válaszok korlátozott tartási idő alatt (5 sec) megerősítettek egy élelmiszer-pellet bejuttatásával a magazinba (helyes válaszok). A nem megvilágított nyílásban adott válaszokat helytelen válaszként rögzítették, és 5-sec időtúllépéssel büntetik. A korlátozott ideig tartó válasz elmulasztása mulasztásnak minősül, és szintén büntetendő volt. Az élelmiszerek összegyűjtése előtti bármely nyílásban további válaszokat rögzítettek, de nem büntetették. Bármelyik nyílásban a cél stimulus megkezdése előtt tett válaszokat, vagy a korai válaszokat 5-sec időtúllépéssel büntették. A képzéseken belül az ITI fokozatosan nőtt, és az inger időtartama fokozatosan csökkent (25). Az alanyokat úgy tekintették, hogy megszerezték a feladatot, amikor a pontosság> 75% és a kihagyások kevesebb, mint 20% voltak, míg az inger időtartama 5 másodperces ITI mellett.

Az 2 hetek stabil reagálása után a patkányoknak három 60-min kihíváson esett át 7-sec ITI (hosszú intertrial intervallum [LITI]) szekciót, elválasztva az 5-sec ITI szekciókat (18, 26). Az LITI-k jelentősen növelik az idő előtti reagálást, ezáltal megkönnyítve az impulzivitás egyéni különbségeinek azonosítását. A korai válaszok száma a LITI-munkamenetek során az impulzusvezérlés indexét adja meg (18, 19, 24, 25, 26), amelyet HI vagy LI patkányok azonosítására használnak. Az alanyokat az utolsó két LITI munkamenet során a korai válaszok átlagos száma alapján rangsoroltuk (10, 18). Azokat, akiknél <20 vagy> 50 korai válasz volt, LI, illetve HI patkányként választottuk ki (n = 8 / csoport) (Ábra S1 in 1 kiegészítés).

Ezen túlmenően a korai válaszok, a magazinpanel nyomása, a helyes és helytelen válaszok, a kihagyott vizsgálatok és a gyűjtési késleltetés (milliszekundum az élelmiszer-pellet összegyűjtésére) az utolsó két LITI-munkamenet előtti alapfolyamatok átlagolására kerültek az LI-ban a kiindulási magatartási teljesítmény összehasonlítása céljából. és HI patkányok

Sebészet

A patkányoknak ezután általános érzéstelenítés alatt standard intravénás és intrastriatális műtéten mentek át.1 kiegészítés). A kannákat kétoldalúan beültették 2 mm-re a dorsolaterális striatum felett (elülső / hátsó + 1.2, mediális / laterális ± 3, háti / ventrális-3 [15]; AP és ML koordináták mérve a bregmától, a DV koordinátáktól a koponya felületétől, bemeneti rúd a −3.3 mm [27]).

Kábítószer

A kokain-hidrokloridot (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Egyesült Királyság) steril, 9% -os sóoldatban oldjuk. Az a-Flupentixolt (Sigma Aldrich, Poole, Egyesült Királyság) dupla desztillált vízben oldjuk. A gyógyszeradagokat só formában adjuk meg.

Kokain önigazgatás

Berendezés. Tizenkét standard operáns kondicionáló kamra, amelyeket máshol részletesen leírtak (15). \ t 1 kiegészítés).

Eljárás. Az önadminisztrációs eljárások idővonalát a ábra 1. Röviden, a kokain önadagoló edzései a műtét utáni 7 napon kezdődtek. A kokain (.25 mg / infúzió; .1 ml / 5 sec) egy fix arányú 1 (FR1) (folyamatos erősítés) ütemezés alatt állt rendelkezésre, amelyben az egyik aktív gombnyomás infúziót eredményezett és 20-sec időtúllépést indított . Az 20 másodperc alatt az aktív kar fölötti megvilágítás (kondicionált inger [CS]) megvilágított, a ház fénye kialudt, és mindkét kar visszahúzódott. Az inaktív kar megnyomásával rögzítettük az általános tevékenység indexét, de nincs programozott következménye. Ebben a szakaszban maximum 30-kokain infúzió áll rendelkezésre. Az aktív és inaktív karok hozzárendelését ellensúlyozták.

Az 1 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása

ábra 1

Az önigazgatás kísérletezésének ütemezése. Az egyének intravénás katéteren és központi kanül műtéten mentek át egy héttel a viselkedési képzés megkezdése előtt. Öt, fix arányú 1 (FR1) képzést tartottunk, melyet a korai megszerzés tesztelése követett. A 13 naptól kezdve az 17-ig a válaszadási igényt a FR10 (FR4: S) középfokú képzési ütemezéséhez viszonyítva növelték. A patkányok ezen a menetrenden maradtak öt ülésszak előtt, mielőtt beléptek a középfokú tesztelésbe. A válaszadási követelményt ismét növelte a 30 és 31 napokon a végső másodfokú képzési ütemezés, a FI15 (FR10: S). A patkányokat az 15 tréningek után ismét tesztelték a 32-től a 46-ig, a megerősítés utolsó ütemezésén. A késői szakasz tesztelése az 37 napon kezdődött. d, nap; FI, rögzített intervallum.

A FR1 megerősítési ütemterve alatt öt edzés után tesztelték a striatális dopamin receptor blokád dózisfüggő hatását a korai stádiumú kokainkeresésre. A DLS-be kétoldalú α-flupentixol-infúziót készítettünk. Ezek a 15-min tesztfolyamatok [FI15 (FR10: S)] a kontingencia változását indították el, hogy minden aktív karnyomás 1-sec könnyű CS-prezentációt eredményezett, és a kokain csak az 15 min. intervallum (23). Így a korai teljesítményteszteket korábban elvégeztük, és így nem befolyásolták az önadagolt kokain ezeken az üléseken, mert kifejezetten meghatározták, hogy a kokain-keresést a rögzített intervallumon belül, nem pedig fix arányban. Minden vizsgálati munkamenetet azonnal követtünk egy FR1-kokain önadagoló edzéssel (30-erősítők 2 óra alatt), és a patkányoknak a tesztnapok között képzési munkát alkalmaztak, hogy megerősítsék és fenntartsák a stabil kokain-bevételi alapvonalat.

A kokainkeresés korai teljesítményét vizsgáló tesztek után a válaszadási követelményt a napi képzések során a következő megerősítési ütemterveken keresztül növelte: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); majd a FR10-ba (FR4: S). Minden másodlagos másodrendű ütemterv szerint az egység ütemezésének befejezése (zárójelben megadott) 1-sec CS fényszórást eredményezett; A kokain-infúziókat és az 20-sec időtúllépést csak a teljes ütemterv befejezése után adták meg. Ezért az átmeneti stádium értékeléséhez a patkányokat olyan körülmények között képezték, amelyek elősegítik az instrumentális reagálás és a kondicionált erősítők közötti kapcsolatot: a kokainhoz társított CS kontingens prezentációi az 4 válaszok után következtek be (FR4: S); és a kokaint az 10th négy karos préskészlet befejezése után szállították. A patkányok ezen az ütemterven öt képzési szakaszon maradtak, mielőtt megkezdték a kokain-kereső átmeneti teszteket. A DLS-ben az α-flupentixol infúzióval végzett minden egyes 15-min tesztpróba során minden négy aktív karnyomás 1-sec könnyű CS-prezentációt eredményezett, és a kokain csak az 15-min intervallum után a negyedik karon került kiszállításra. azaz FI15 (FR4: S)]. Így az átmeneti stádiumú teljesítményteszteket ismét elvégeztük, és azokat a napi önmagában beadott kokain nem befolyásolta. Minden vizsgálati munkamenetet azonnal követtünk egy FR10 (FR4: S) kokain önadagoló edzéssel (30 erősítők 2 óra alatt), és a patkányoknak a tesztnapok között képzési munkát alkalmaztak, hogy megerősítsék és fenntartsák a stabil kokain-bevételi alapvonalat .

A kokain-vizsgálatot végző tesztek befejezése után az átmeneti szakaszban a válaszadási követelmények ismét a napi edzéseken keresztül növekedtek a következő megerősítési ütemterveken: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); és végül az előző vizsgálatokban használt FI15 (FR10: S) általános rögzített intervallum (fix arány)23, 28). A végső FI15 (FR10: S) menetrend alatt a reakciót a kokainhoz kapcsolódó CS-nak a 10-válaszok (FR10: S) függvényében történő bemutatása tartotta fenn; az első 10 gomb megnyomása után minden egyes 15-perc rögzített intervallum lejárta után a kokainot szállították. Ebben az utolsó szakaszban öt rendelkezésre álló kokaininfúzió volt. A patkányokat ezen FI15 (FR10: S) sablont képezték az 15 szekciók előtt a jól megalapozott, vagy késői stádiumban, ahol az α-flupentixol infúziók DLS-ben kifejtett hatásait ismételten értékelték. A második sorrendben az első intervallum (FI15) olyan időtartamot biztosít, amelyben a kokain nem került beadásra, de a patkányok aktívan keresik a gyógyszert. Két patkányt eltávolítottak a végső tesztek előtt a hibás katéterek miatt. A patkányoknak legalább egy tréninget alkalmaztunk FI15 (FR10: S) körülmények között az egyes α-flupentixol infúziós tesztek között, hogy biztosítsuk a kiindulási stabil stabil kiindulási szinteket.

Intrastriatal infúziók

Mindhárom vizsgálati stádiumban az α-flupentixol (5, 0, 5 és 10 μg / infúzió ellensúlyozott, latin-négyzet alakú kezelés) intrastriatális infúzióit (.15 μL / oldal) készítettük 28-mérő acél hipodermikus a befecskendezők (Plastics One, Roanoke, Virginia) az injekciós helyekre 2 mm-re csökkentek a vezető kanül végéig (azaz DV-5 mm). A kétoldalú infúziókat egy fecskendőszivattyúval (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) végeztük 90 sec alatt, majd 60-sec diffúziós periódust követtünk, mielőtt az injektorokat eltávolították, és az obturátorokat kicserélték. A tesztfolyamatok később 5 min.

Szövettan

A kísérlet végén a szövettani vizsgálatot a korábban leírtak szerint végeztük.23) (1 kiegészítés).

Statisztikai elemzések

Az 5-CSRTT-ben a korai válaszokat 2-módszerrel (ANOVA-k) elemeztük, a szekciót pedig az alanyon belüli tényező, és a csoport (HI vagy LI) mint az alanyok közötti tényezőt. A korai válaszokat ezután korrelálták az 5-CSRTT kiválasztott képzési intézkedéseivel, és szignifikáns korrelációkat igazoltunk az alanyok között t tesztek.

A DLS dopaminerg hatásának a kokainkeresésben történő felvételét háromutas ANOVA-val (Stage (korai, átmeneti és jól bevált), dózis (0, 5, 10, 15 μg) és Lever (aktív és inaktív) igazolták. a tárgyon belüli tényezők. A DLS dopaminerg hatásának differenciált felvételét a HI és LI patkányok közötti kokaint kereső háromutas ANOVA-val, tervezett kontrasztokkal vizsgáltuk.29) a Session (2 munkamenethez viszonyított súlyok és a munkamenet 1-je) és a Dose (10 és 15 µg / oldalsó adagok súlya a vivőanyagon belül), mint az alanyon belüli faktorok és a csoport (HI vagy LI) mint az alanyok közötti faktor. Az egyes szakaszokban a HI és LI patkányok közötti különbségeket ezután ANOVA-val, dózissal és karral vizsgáltuk, mint az alanyon belüli tényezőket. Jelentős interakciókat elemeztünk tovább Tukey őszintén jelentős különbséggel (HSD). A szignifikancia értéke α = .05.

Eredmények

5-CSRTT

HI-ra választott patkányok (n = 8) az 5-CSRTT nagyobb érzékenységet mutatott a megnövekedett ITI időtartamhoz képest, mint az LI (n = 8) patkányok, amint azt a három LITI vizsgálatban a korai válaszok növekedése is alátámasztja a HI-hoz képest, a LI patkányokhoz képest.ábra 2) (a csoport főbb hatásai: F1,14 = 65.20, p <.001, munkamenet: F14,196 = 59.34, p <.001, és Csoport × Munkamenet interakció: F14,196 = 25.44, p <.001). A post hoc elemzés feltárta, hogy a csoportok közötti különbségek az ITI meghosszabbításának eredményeként jelentek meg (HSD = 14.477).

Az 2 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása 

ábra 2

A magas impulzusú patkányokat a cél stimulus kezdete előtt a korai próbaidőszakok (LITI-k) során előforduló nagyszámú koraszületi válasz jellemzi, de nem a kiindulási (BL) szekciók során. *Jelentős különbség az alacsony impulzív patkányoknál ugyanazon LITI alatt.

A magasabb impulzivitás (az utóbbi két LITI-munkamenet során a korai válaszok szintjén mért érték) a célkövetés nagyobb mennyiségéhez (a panelre tolva a magazinba) és a keresett pelletek összegyűjtésének késleltetéséhez kapcsolódik, amit a korai válaszok és a korai válaszok közötti pozitív kapcsolat mutatott ki. panel tolás edzés közben (τ = .481, p = .010) (3A ábra); ezt tovább megerősítette egy nyomon követés t teszt, amely összehasonlítja a HI és LI patkányok nyomógombjainak számát (t14 = 2.36, p = .033). Az impulzivitás azonban nem kapcsolódik a megerősítés motivációjához, amint azt a korai válaszok száma és a helyes próba utáni pelletgyűjtés késleltetése közötti kapcsolat hiánya is kimutatta (τ = −.211, p = .259) (3B ábra) és az utóbbi mérés közötti eltérés hiánya a HI és LI patkányok között (t14 = 1.14, p = .273). A közvetlenül a LITI 2 és az 3 előtti képzések során rögzített alapvonali viselkedési mérések a következőkben láthatók S1 táblázat in 1 kiegészítés.

Az 3 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása 

ábra 3

A hosszú próbaidőszakos (LITI) munkamenetek során a korai válaszok korreláltak a magazinpanel tolásával (célkövetés) (A) és a késleltetés az erősítők összegyűjtéséhez (motiváció) (B) edzés közben. A magas impulzív patkányok magasabb interakciós szintet mutattak a magazinnal, de nem motiválták a jutalom megszerzését, mint az alacsony impulzív patkányok.

Szövettani értékelések

Valamennyi patkánynak két kanülje van a DLS-en belül.ábra 4) (27).

Az 4 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása 

ábra 4

Az injekciós helyek nagy impulzív lokalizációjának vázlatos ábrázolása (A) és alacsony impulzív (B) patkányok, amelyek vezető kanülökkel vannak elhelyezve az elülső dorsolaterális striatumban. A Paxinosból és a Watsonból újranyomtatott (27) az Elsevier engedélyével, szerzői jog 1998.

DLS Dopamin Ellenőrzés felvétele a kokain keresésére

A dopamin-függő DLS-folyamatok fokozatos felvételét a jól megalapozott, szokásos, szabályozott kokain-kereső magatartás szabályozásában a korai és késői stádiumú vizsgálatok során figyelték meg, amint azt a kétoldalú DLS-α-flupentixol hatásának fokozatos növekedése mutatja. az 15-perc hatóanyag-mentes kokainkeresési intervallum alatt az aktív karnyomásokon végzett infúziók (Stage × Dose × A kar kölcsönhatása: F6,78 = 3.50, p = .004), megerősítve a korábbi eredményeket (15, 23). Így, bár a DLS-ben a dopamin receptor blokád hatástalan volt a kokainkeresés korai szakaszában (5A ábra) (az adag hatása: F3,45 = 1.03, p = .389 és kar × Dózis interakció: F3,45 = 1.06, p = .375), dózisfüggően csökkentette a kokainkeresést, amikor az átmeneti stádiumban (5B ábra) (az adag fő hatása, F3,45 = 3.41, p = .025; és egy kar × Dózis kölcsönhatás, F3,45 = 3.45, p = .024). A post hoc vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a hatás az α-flupentixol (HSD = 10) 15- és 26.59-μg / oldalsó dózisainak tulajdonítható. Amikor a cue-vezérelt kokainkeresés jól megalapozott, a kétoldalú DLS α-flupentixol infúziók még jobban csökkentették a kokain-kereső válaszokat, amelyeket az 15-perc hatóanyag-mentes intervallumban mértek (5C ábra) (az adag fő hatása: F3,39 = 9.69, p <.001 és a kar × dózis kölcsönhatás: F3,39 = 9.01, p <.001). Ebben a szakaszban az α-flupenthixol összes dózisa jelentősen csökkentette a kokain keresését a vivőanyaghoz képest (HSD = 40.30).

Az 5 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása 

ábra 5

A dopamin-függő dorsolaterális striatum-kontroll fokozatos felvétele a cue-kontrollált kokainkeresés felett. Aktív és inaktív karnyomó (± 1 SEM) az a-flupentixol injekcióval rendelkező gyógyszer (a kokainmentes) tesztek során a magas és alacsony impulzív patkányok dorsolaterális striatumában, a korai (A), átmenet (B), és jól megalapozott (C) képzés szakaszai. *Jelentős különbség az 0 μg tesztből származó aktív karon. +Jelentős különbség az aktív és inaktív kar válaszok között minden egyes vizsgált dózis esetében. FI, fix intervallum; FR, fix arány.

Az impulzivitás a DLS Dopamin-kontrollhoz való késleltetett átmenethez kapcsolódik a kokainkeresés felett

Az egész populációban megfigyelt, a kokain-kereső DLS dopamin-kontroll fokozatos felvételét impulzivitási státusz módosította. Így a HI és a LI patkányok különböző időintervallumokat mutattak a DLS dopamin receptor blokádjára való érzékenységükben a korai és jól bevált, szokásos, cue-kontrollált kokainkeresés során (Session × Dose × Group kontrasztok: F1,12 = 8.07, p <.05). Tehát, míg a DLS α-flupenthixol infúzióknak nem volt szignifikáns hatása az aktív karnyomásokra HI-ban (6A ábra) és LI patkányok (6B ábra) a korai keresési tesztek során (az adag vagy az adag fő hatásai × \ t Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), LI-patkányokban dózisfüggően csökkentették a kokain-keresést (6C ábra) (az adag fő hatása: F3,21 = 3.89, p = .023 és egy dózis × karral való kölcsönhatás: F3,21 = 3.86, p = .024), de nem HI patkányokban (6D) (Fs <1) az átmenetet kereső tesztek során. A post hoc elemzések azt mutatták, hogy a kokainkeresés LI patkányokban csökkent a 10 és 15 μg / oldal dózisú α-flupenthixol infúzió után a vivőanyag és az inaktív kar présekhez képest (HSD = 40.62).

Az 6 ábrán látható miniatűr kép. Nagy kép megnyitása 

ábra 6

A dorsolaterális striatumra való késleltetett átmenet a kokain-kereső magatartás felett a magas impulzív patkányokban. Aktív és inaktív karprések (± 1 SEM) az α-flupentixol injekcióval végzett, a kis és magas impulzív patkányok dorsolaterális striatumában a gyógyszer korai (korai) nélküli tesztje során (A, B, illetve), átmenet (C, D), és jól megalapozott (E, Filletve a képzés szakaszai. *Jelentős különbség az 0 μg tesztből származó aktív karon. +Jelentős különbség az aktív és inaktív kar válaszok között minden egyes vizsgált dózis esetében. FI, fix intervallum; FR, fix arány.

A jól bevált kipróbálás során, miután a patkányokat a gyógyszerrel társított CS-ek kontingens előfordulásának ellenőrzése alatt képezték a kokain kezelésére, a másodrendű menetrend FI15 (FR10: S) szakaszában a válasz dózisfüggően csökkent α-flupentixol kétoldali infúziója a DLS-be mind HI, mind LI patkányokban. A LI patkányok továbbra is dózisfüggő α-flupentixol infúziók hatását mutatták be a DLS-be (6E), míg ez a DLS dopamin receptor blokád érzékenysége most már HI patkányokban \ t6F) (az adag fő hatása: F3,15 = 5.23, p = .011 és F3,21 = 4.11, p = .019, dózis × A kar kölcsönhatása: F3,15 = 5.20, p = .012 és F3,21 = 3.59, p = .031). Így az α-flupentixol 10 és 15 μg / oldal dózisai jelentősen csökkentették az aktív karnyomást a járműhöz képest, úgyhogy az aktív és inaktív karnyomástól való jelentős különbségek már nem voltak megfigyelhetők (HSD = 69.58 és HSD = 55.62 LI és HI patkányok esetében) ).

Habár a dopamin-függő DLS-kontroll felvételének időbeli lefutása a cue-kontrollált kokainkeresés között megfigyelhető volt a HI és LI patkányok között, a két csoport sem különbözött sem a kokain önadagolásának kezdeményezésétől az öt FR1 felvételi szekcióban (a Session fő hatása: F4,56 = 3.124, p = .022, de nincs hatása a csoportra: F1,14 = 1.606, p = .226 vagy Group × Session interakció: F <1) sem teljesítményükben, sem a kábítószer másodlagos megerősítési ütemtervének elkészítésének egyes szakaszaihoz kapcsolódó növekvő viselkedési igényeknek. Valójában a HI és LI patkányok közötti kokainkeresésre adott válaszokban sem észleltek különbségeket sem a köztes szakasz értékelését megelőző öt FR10 (FR4: S) ülés során (mind Fs <1) vagy a késői stádiumú értékelést megelőző FI15 (FR10: S) munkamenetek során (a csoport fő hatása: F1,12 = 1.367, p = .265 és csoport × munkamenet kölcsönhatás: F14,168 = 1.167, p = .305), annak ellenére, hogy az aktív karok összességében megnövekedtek az üléseken, ami arra utal, hogy a CS függvényes előadások hatása fokozatosan növekszik az idő múlásával járó kokain-kereső válaszokra (a Session fő hatása): F14,168 = 1.872, p = .033).

Megbeszélés

A kokain által indukált intrasztriatális folyamatok végül DLS-dopamin-függő drogkeresési szokásokat eredményeznek (3, 14, 15, 23, 30, 31) a függőség kialakulása során egyre fontosabb mechanizmusnak tekintik (\ t16). Bár az impulzivitás jellemzője az alacsony ventrális striatális D2 / 3 dopamin receptor rendelkezésre állása (19) azonosították, hogy kulcsfontosságú jelzője az egyéni hajlandóságnak arra, hogy a szabályozott és kényszeres kábítószer-használat \ t18), hogy az impulzivitás és annak mögöttes neurális szubsztrátjai kölcsönhatásba lépnek-e a gyógyszer által indukált intrasztriatális adaptációkkal, nem ismertek. Korábbi spekulációink szerint (28) és a striatális függvényen alapuló függőségi számítási modellt (20), a magas impulzivitás és a hozzá tartozó alacsony dopamin D2 / 3 ventrális striatális dopamin receptorok jellemzői (19) azt javasolta, hogy megkönnyítse a DLS-függő szokásos kontroll gyógyszer-indukált felvételét a kokain-kereső viselkedés felett. Ezzel ellentétben az integratív hipotézisek azt sugallják, hogy a függőség alakul ki, ha az impulzivitás középpontjában fekvő, a kortikosztriatriától függő, gátló kontrollok neurobiológiai alapjai megnövelik és összehangolódnak a kábítószer-indukálta intrastriatális eltolódásokhoz. szabályozott gyógyszer-szokások keresése6, 7, 21, 32, 33).

A jelen tanulmány megállapításai alátámasztják az utóbbi nézetet azzal, hogy bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a megnövekedett impulzivitás nem segíti elő vagy gyorsítja a dopamin-függő DLS-kontroll fokozatos felvételét, amely bizonyítottan alátámasztja mind a kábítószer-keresési szokásokat, mind a kényszeres kokainkeresést (3, 6, 15, 16, 23). Ehelyett a magas impulzivitás a striato-striatális neuroadaptációk késleltetéséhez vezetett, ami a kontroll fokozatos decentralizációjához vezetett, a DLS dopamin-függő folyamatokhoz. Ez azt jelzi, hogy az impulzivitás és a kokain által kiváltott dopamin-függő dorsolaterális striatum-kontroll felvételének kölcsönhatása a kompulzív kábítószer-keresésre való átállás utáni viselkedésre (16) függhet interaktív, együtt előforduló kortikosztriális és striato-striatriás folyamatoktól. Feltételezhető tehát, hogy a kompulzív kábítószer-keresés a sérülékeny egyének kvalitatívan rendellenes, merev, rosszul alkalmazkodó szokásainak kialakulásából származik, melyeket a kortikosztriatriától függő gátló kontroll folyamatok premorbid változásai jellemeznek.

Így a HI patkányokban a dopamin receptor antagonista α-flupentixol kétoldalú intra-DLS-infúzióinak hatásainak eltolódása az 15-min hatóanyag-kereső tesztek során csökkentette az aktív karnyomást. Bár a DLS dopamin receptor blokádnak nincs hatása a cue-kontrollált kokain-kereső válaszokra a korai teljesítményvizsgálati szakaszban, jelentősen csökkentette az aktív karnyomást a későbbi szokásos vizsgálati szakaszban, a két vizsgálati szakaszban, amikor nem volt szignifikáns különbség a HI és a \ t LI patkányok. Ezek az adatok, összhangban a korábbi munkánkkal (23), ezáltal megmutatva, hogy - az impulzus-szabályozási különbségek ellenére - minden személy végül DLS-dopamin-függő kokain-kereső szokásokat alakít ki az elhúzódó kábítószer-kereső teljesítmény után (3, 8, 15, 23). A képzés közbenső szakaszában azonban a kokain-kereső válaszokat csökkentették a DLS dopamin receptor blokád specifikusan a LI, de nem HI patkányokban.

Ez a késleltetett DLS felvétele a kokainkeresés ellenőrzésére utal arra, hogy a ventrális striatum dopamin D2 receptorok alacsony rendelkezésre állása befolyásolhatja a kábítószer-indukálta adaptációkat, amelyek a humán függőség során előforduló progresszív ventrális és dorsalis striatális eltolódás mögött állnak.12, 34) és a kokain önadagolásának hosszabb időtartama alatt a nem humán főemlősökben (\ t8, 9, 11, 35) és patkányok (10). Mi és mások azt sugalltuk, hogy ez a ventrális és dorsalis striatális eltolódás függ a dopamin-függő emelkedő spirális áramkörtől (36, 37) funkcionálisan összekapcsolja a ventralot a dorsolaterális striatummal (13, 15, 31, 38) annak ellenére, hogy a mechanizmusok felvételére szolgáló mechanizmusok még nem alakultak ki. Hozzáadva a közelmúltbeli bizonyítékhoz, hogy a progresszív kokain által kiváltott ventrális a dopamin D2 receptorok és a hírvivő RNS (mRNS) szintjei dorsalis striatumcsökkenésében kimutatható a főemlősökben (39, 40, 41) és patkányok (10) szintén késleltetett HI-ban, mint a LI patkányokhoz képest.10), annak ellenére, hogy a D2 mRNS alacsonyabb alapszintjei vannak a magban az accumbens héjban és az előbbi dopaminerg neuronokban (10), a jelen eredmények arra utalnak, hogy az alacsony D2 receptorok elérhetősége a ventrális striatumban megakadályozza a stratális intra-striatum kokain által kiváltott plaszticitási folyamatokat. Ez összhangban van azzal a bizonyítvánnyal, hogy az egyéni sebezhetőség a kokain függőségi viselkedésének kifejlesztéséhez vezet, amelyet nagy impulzivitással erősen előre jeleztünk (18), a ventrális striatumban a kokain által kiváltott plaszticitás (42).

Bár az elhúzódó kokain expozíció a striatális D2 dopamin receptor és mRNS szintek jelentős csökkenését eredményezi, az adaptáció hozzájárul a függőség kialakulásához (39, 43, 44, 45), a kokain önadagolása HI patkányokban, amelyek spontán alacsony D2 mRNS és receptor szinteket mutatnak a ventrális striatumban, a D2 receptor szintek normalizálódását eredményezik (46), amely párhuzamos az impulzivitás csökkenésével. Ez a megfigyelés azt sugallja, hogy a HI patkányokban megfigyelt, a kokain expozíciót követő dorsalis striatum felvétel potenciális késleltetése az alacsony D2 dopaminreceptorok ventrális striatumban történő helyreállításának és a kokain önadagolását követő korai impulzivitásnak tulajdonítható. Valójában ezt a hipotézist alátámasztja egy nemrégiben megrendezett mikro-pozitron emissziós topográfiai vizsgálat LI és HI patkányokon (46). Ennek fontos következményei vannak a pszichológiai szinten, mivel arra utal, hogy HI-patkányok esetében a kokain instrumentális hatása hosszabb ideig maradhat célirányosnak, mint a LI patkányoknál, ami a ventrális striatumban a dopaminhiányos állapot részben határozza meg. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a HI patkányok jobban összpontosítanak az élelmiszercélra, mint a LI patkányok, és több időt töltenek az élelmiszerszállító magazinban, amikor az 5-CSRTT-ben képzettek. Ezen túlmenően a Pavloviában kondicionált megközelítésben az élelmiszer által motivált célkövetők impulzívabbak voltak a késedelmes diszkontálásnál, mint a jelzőkövetők (47) az impulzivitás dimenziója, amelyet az 5-CSRTT-ben kiválasztott HI patkányok is kifejeznek (48). Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy az impulzivitás a célorientált viselkedés dominanciájával jár együtt az instrumentális és a Pavloviai feladatok korai tapasztalataiban.

A jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy a pszichológiai mechanizmusok, amelyekkel az impulzivitás és a szokások hozzájárulnak a függőséghez, nem függnek az utóbbi fejlődésének megkönnyítésétől. Mindazonáltal kulcsfontosságú a szokások kialakulásának hajlamosítása, amely önmagában nem egy rendellenes folyamat, attól a képességtől, hogy visszaszerezze a rugalmatlanságot okozó maladaptív szokások ellenőrzését, mint amilyenek a rabszolgaságban szenvedők, akik kényszeresen keresnek és veszik el gyógyszerek. Ez azt sugallja továbbá, hogy a függőséggel szembeni sebezhetőség nem az egyén hajlamos a szokások kifejlesztésére, hanem a kábítószer-keresési szokások merev jellegére és az egyén azon képességére, hogy visszaszerezze az irányítást ezen rosszul viselkedő szokások felett. Ez a kábítószer-keresési szokások rugalmatlansága akár agykérgi (49) vagy a gyengén gátló kontroll striatális komponensei, vagy a dorsolaterális striatális kontroll viselkedése során felhalmozódó rendellenes neurobiológiai adaptációk tartóssága, hogy leküzdjék a HI patkányokat jellemző striatális neuroplaszticitás nyilvánvaló hiányát (10).

Ezt a munkát támogatta a Medical Research Council (MRC) támogatásai a BJE-nek és a JWD-nek (G1002231, G0701500) és az MRC és a Wellcome Trust (MRC) közös alapdíja G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) a Cambridge-i Egyetem viselkedési és klinikai idegtudományi intézetének támogatására.

Elismerjük az MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) stratégiai függőségi klaszter (G1000018) támogatását. A DB a Groupe de Recheche (GDR) 3557 tagja, és egy INSERM AVENIR támogatás, az ANR „heraddictstress”, az IREB és a Poitiers Egyetem támogatja. Köszönjük Emily Jordan, David Theobald és Alan Lyon technikai segítségét.

A szerzők nem jelentettek semmilyen biomedicinális pénzügyi érdekeltséget vagy esetleges összeférhetetlenséget.

A. függelék Támogató információk

Referenciák

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW és Bonci, A. A kokain által kiváltott prefrontális kéreg megakadályozása megakadályozza a kényszeres kokainkeresést. Természet. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. és Everitt, BJ A szerotonin-átvitel csökkentett előrehaladása okozottan szerepet játszik a kompresszív kokainkeresés kialakulásában patkányokban. Neuropsychop. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Nézd meg a cikket
  4. Nézd meg a cikket
  5. Nézd meg a cikket
  6. Nézd meg a cikket
  7. Nézd meg a cikket
  8. Nézd meg a cikket
  9. Nézd meg a cikket
  10. Nézd meg a cikket
  11. Nézd meg a cikket
  12. Nézd meg a cikket
  13. Nézd meg a cikket
  14. Nézd meg a cikket
  15. Nézd meg a cikket
  16. Nézd meg a cikket
  17. Nézd meg a cikket
  18. Nézd meg a cikket
  19. Nézd meg a cikket
  20. Nézd meg a cikket
  21. Nézd meg a cikket
  22. Nézd meg a cikket
  23. Nézd meg a cikket
  24. Nézd meg a cikket
  25. Nézd meg a cikket
  26. Nézd meg a cikket
  27. Nézd meg a cikket
  28. Nézd meg a cikket
  29. Nézd meg a cikket
  30. Nézd meg a cikket
  31. Nézd meg a cikket
  32. Nézd meg a cikket
  33. Nézd meg a cikket
  34. Nézd meg a cikket
  35. Nézd meg a cikket
  36. Nézd meg a cikket
  37. Nézd meg a cikket
  38. Nézd meg a cikket
  39. Nézd meg a cikket
  40. Nézd meg a cikket
  41. Nézd meg a cikket
  42. Nézd meg a cikket
  43. Nézd meg a cikket
  44. Nézd meg a cikket
  45. Nézd meg a cikket
  46. Nézd meg a cikket
  47. Nézd meg a cikket
  48. Nézd meg a cikket
  49. Nézd meg a cikket
  50. Nézd meg a cikket
  51. Zapata, A., Minney, VL és Shippenberg, TS A patkányok hosszantartó tapasztalata után a cél-iránytól a szokásos kokainkeresésig eltolódik. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD és Taylor, JR A kábítószerrel való visszaélés során fellépő frontostriatális diszfunkcióból eredő impulzivitás: a viselkedés ellenőrzésére gyakorolt ​​hatás a jutalmú ingerek által. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. és Smith, J. Patkányok által keresett alkohol: Akció vagy szokás ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. és Janak, PH Állandó alkoholfogyasztás: időbeli lefolyás és a dorsalis striatum alrégióinak hozzájárulása. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. és Robbins, T. A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: A cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR és Nader, MA A kokain bővülő hatásai: A kokain önadagolásának nem humán prímmodelljének tanulmányozása. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. A kokain önadagolása progresszív limbikus, asszociációs és szenzitotor sztriatális domének bevonását eredményezi. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW és mtsai. A zif268, D2 és 5-HT2c receptorok fronto-striatális expressziójának kokainmodulációja magas és alacsony impulzív patkányokban. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA és Beveridge, TJ A kokain hatása: A függőség irányában eltolódó célpont. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. és mtsai. A kezdeti, szokásos és kényszeres alkoholfogyasztást a cue feldolgozása a ventrális és a dorzális striatum között jellemzi. Függőség. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. és mtsai. Az absztinens heroinfüggő tantárgyak közötti kiegyensúlyozatlan funkcionális kapcsolat az értékelési hálózatok között [közzétett online nyomtatás előtt december 4]. Mol Psychiatry. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. és Everitt, BJ A dorsalis striatum bevonása a cue-kontrollált kokainkeresésbe. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. és Everitt, BJ A kokain-kereső szokások attól függnek, hogy a dopamin-függő soros csatlakozás összekapcsolja-e a ventralot a dorsalis striatummal. Idegsejt. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. és Everitt, BJ A dorsolaterális és a midlaterális striatum differenciális szerepe a büntetett kokainkeresésben. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv a mentális zavarokról, 4th ed. Amerikai Pszichiátriai Sajtó, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. és Everitt, B. A magas impulzivitás előrejelzi a kényszeres kokain-bevitelre való átállást. Tudomány. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. és mtsai. Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják a vonás impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. és Mokri, A. A dopaminreceptorok egyedi nukleinsav-különbségei előrejelzik a függőség-szerű viselkedés kialakulását: Számítási megközelítés. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE és Everitt, BJ Függőség: A maladaptív ösztönző szokások ellenőrzésének hiánya. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. és Robbins, T. A patkányokban és majmokban a kábítószer-megerősítés második sorrendje: A hatékonyság és a kábítószer-kereső viselkedés erősítése. Psychopharmacology. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D. és Everitt, BJ A dorsomedialis és dorsolaterális striatális kontroll kettős disszociációja a kokainkeresés megszerzésével és teljesítményével kapcsolatban. Neuropsychop. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. Az 5-választás soros reakcióidő feladata: viselkedési farmakológia és funkcionális neurokémia. Psychopharmacology. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J. és Robbins, T. Az 5-választású soros reakcióidő feladat alkalmazása a vizuális figyelmi folyamatok és az impulzusszabályozás értékelésére patkányokban. Természeti jegyzőkönyv. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ és Belin, D. A vonásszerű impulzivitás nem jósolja meg a heroin önadagolásának növekedését a patkányokban. Psychopharmacology. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. és Watson, C. A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. és Robbins, TW A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Sövények, LV Fix hatású modellek. in: H. Cooper, LV Hedges (szerk.) Kutatási kézikönyv összefoglalása. Russell Sage Alapítvány, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. és Everitt, BJ A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során egy gyógyszerrel összefüggő daganat szabályozása alatt. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ és Phillips, PE A fázisos dopamin jelátvitel hierarchikus felvétele a striatumban a kokainhasználat során. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ és Belin, D. Az intrastriatális eltolódások közvetítik a kábítószer-kereséstől a szokásokig tartó átmenetet. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ és Robbins, TW A ventrálistól a dorzális striatumig: a kábítószer-függőségben betöltött szerepük megítélése [közzétett online a nyomtatás előtt február 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR és mtsai. Kokainjelek és dopamin a dorsalis striatumban: a kokain-függőség vágyának mechanizmusa. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP és Porrino, L. A dopamin transzporter kötőhelyének sűrűségében bekövetkező változások progressziója a kokain önadagolása következtében a rhesus majmoknál. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL és McFarland, NR A főemlősökben lévő striatonigrostriatusi útvonalak a héjától a dorsolaterális striatumig emelkedő spirált képeznek. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Dopamin jutalom-áramkör: Két vetületi rendszer a ventrális középső agyból a nukleáris accumbens – szagló tubercle komplexbe. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. és Gutkin, B. A kábítószer-eltérített dopamin spirális áramkörből származó függőknél a kiegyensúlyozatlan döntési hierarchia. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. és Hitzemann, R. A dopamin D2 receptorok csökkenésének csökkenése a kokainbántalmazók csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. és Friedman, DP A kokain önadagolásának hatása a dopamin D2 receptorokra rhesus majmoknál. Szinapszis. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. és mtsai. A dopamin D2 receptorok PET-képalkotása a majmok krónikus kokain-önadagolása során. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. és Piazza, PV A függőségre való áttérés a szinaptikus plaszticitás állandó károsodásával jár. Tudomány. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ és Goldstein, RZ A dopamin, a frontális kéreg és a memória áramkörök szerepe a kábítószer-függőségben: betekintés a képalkotó vizsgálatokból. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. és Telang, F. A dopamin szerepének vizsgálata a kábítószer-használatban és a függőségben. Neuropharmacology. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. és mtsai. A striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állása a thalamic és medialis prefrontális válaszokat a kokain-bántalmazók jutalmára számít három évvel később. Szinapszis. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. és mtsai. A kokain előzetes expozíció alapvonalfüggő hatása az impulzivitásra és a D2 / 3 receptor elérhetőségére patkány striatumban: A figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma esetleges relevanciája. Neuropsychop. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. és mtsai. A genetikai sérülékenység állatmodellje a viselkedési diszhibícióval és a jutalomhoz kapcsolódó jelzésekre való reagálással szemben: A függőség következményei. Neuropsychop. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER és mtsai. Magas impulzivitás viselkedési jellemzése az 5-választás soros reakcióidejének feladatánál: A „várakozás” és a „megállás” specifikus hiányai. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. és mtsai. Dopaminerg és GABA-ergikus markerek az impulzivitás során patkányokban: Bizonyíték az anatómiai lokalizációra a ventrális striatumban és a prefrontális kéregben. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528