Kezdeti D2 Dopamin Receptor érzékenység A kokain érzékenységet és a jutalmat előrejelzi a patkányokban (2015)

Kathryn E. Merritt,

Társulás: Pszichológia és Idegtudományi Tanszék, Colorado Egyetem, Boulder, Colorado, Amerikai Egyesült Államok

Ryan K. Bachtell

* E-mail: [e-mail védett]

Társulások: Pszichológia és Idegtudományi Tanszék, Colorado Egyetem, Boulder, Colorado, Amerikai Egyesült Államok,
Neurotudományi Központ, Colorado Egyetem, Boulder, Colorado, Amerikai Egyesült Államok,
A viselkedési genetikai intézet, a Colorado Egyetem, Boulder, Colorado, Amerikai Egyesült Államok

Megjelent: November 4, 2013
DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Absztrakt

A dopamin receptorok aktiválása a mesolimbikus dopamin rendszeren belül ismert, hogy részt vesz a kokainhasználat megindításában és fenntartásában. A D kifejezése₂ A dopamin receptor altípusa a krónikus kokainhasználat prediszponáló tényezője és következménye. Nem világos, hogy van-e prediktív kapcsolat a D₂ dopamin receptor funkció és kokainérzékenység, amely lehetővé tenné a kokain-visszaélést. Ezért a D-re adott viselkedési válaszokban egyéni különbségeket használtunk ki₂ dopamin receptor stimuláció, hogy tesztelje a kokain által közvetített viselkedéssel való kapcsolatát. A hímnemű, hím Sprague-Dawley patkányokat először a D-vel szembeni mozgásszervi reakciójuk jellemezte₂ dopaminreceptor agonista, a kinpirol, munkameneten belül növekvő dózis-válasz sémában (0, 0.1, 0.3 és 1.0 mg / kg, sc). A patkányokat magas vagy alacsony quinpirol-válaszadónak (HD₂ és LD₂a quinpirol által indukált mozgásszervi aktivitás medián eloszlásával. A patkányokat ezután a kokain által okozott pszichostimuláns hatások különbségeinek vizsgálatára teszteltük a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás változásainak mérésével (5 és 15 mg / kg, ip). A patkányokat is megvizsgáltuk a kondicionált helypreferencia kialakulásában mutatkozó különbségek tekintetében egy alacsony kokain-dózis (7.5 mg / kg, ip) esetében, amely nem eredményez megbízhatóan kokain-kondicionált hely preferenciát. Végül a patkányokat megvizsgáltuk a kokain önadagolásának és a karbantartásnak a rögzített 1 és 5 súrlódási sémák alapján történő megszerzésére. Az eredmények azt mutatják, hogy a HD₂ a patkányok fokozott érzékenységet mutatnak a kokain lokomotoros stimuláló tulajdonságai iránt, nagyobb kokainfüggő hely preferenciát mutatnak, és önmagukban több kokainot adnak be az LD-hez képest₂ állatokat. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a D-ben az egyéni különbségek₂ a dopamin receptor érzékenysége előrejelezheti a kokain érzékenységét és jutalmát.

ábrák

ábra 7

ábra 1

ábra 2

ábra 3

ábra 4

ábra 5

ábra 6

ábra 7

ábra 1

ábra 2

ábra 3

Idézet:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Kezdeti D₂ A dopamin receptor érzékenysége A patkányokban a kokain érzékenységet és a jutalmat feltételezi. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Szerkesztő: Abraham A. Palmer, University of Chicago, Amerikai Egyesült Államok

kapott: Május 28, 2013; Elfogadott: Szeptember 10, 2013; Megjelent: November 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Nevezd meg a licencszerződés feltételei szerint terjesztenek, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti szerzőt és forrást jóváírják.

finanszírozás:Ezt a munkát az R03 DA 029420 támogatta; CU Innovatív vetőmag-támogatás. A finanszírozóknak nem volt szerepe a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben és -elemzésben, a közzétételre és a kézirat elkészítésére.

Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

A kábítószer-függőség fejlesztésének egyik leggyengébb értelemben vett aspektusa az, hogy megértjük, hogy egyesek miként fejtik ki a kábítószer-használat vagy a kényszeres kábítószer-használat mintáit. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a kokainhasználók közel 17% -a lesz XIII. [1]. Ez arra utal, hogy egyes személyek sebezhetőek, míg mások ellenállóak a fejlődő kábítószer-függőség ellenére annak ellenére, hogy a kábítószer-használat története megtörtént. Bár számos tényező befolyásolhatja a kábítószer-függőséget (pl. A gyógyszer rendelkezésre állása, a társadalmi nyomás stb.), A sérülékeny és rezisztens egyének közötti eltérések magyarázhatók az egyéni különbségekkel a neurobiológiai rendszerek működésében, amelyek a gyógyszerekre való reagálás alapját képezik. visszaélés [2]. Ezeknek a különbségeknek a megértése betekintést nyújthat az anyagfüggőség egyik leggyakrabban feltett kérdésébe.

A mesolimbikus dopamin (DA) rendszer a ventrális tegmentális területen lévő dopamin sejtekből áll, amelyek a limbikus régiók közepén lévő tüskés neuronokhoz kapcsolódnak. [3]. A kokain gyorsan növeli az extracelluláris DA-t a mezolimbikus útvonal végső régióiban, blokkolva a DA transzportert, ami hozzájárul a kokain megerősítéséhez. [4]. A mezolimbikus útvonal aktiválása széles körben ismert, hogy részt vesz a kokainhasználat megindításában és fenntartásában, valamint más visszaélésszerű gyógyszerek alkalmazásában. [5]. A mesolimbikus DA áramkörben bekövetkezett változások mind ismételt pszichostimuláns használatnak, mind pedig prediszponáló tényezőnek bizonyultak. Például a krónikus kokainhasználat csökkent D-vel₂ DA receptor szintek a kokainbántalmak ventrális striatumában [6], ami arra utal, hogy csökkent D₂ A DA-receptor expresszió a krónikus kokain-adagolás következménye. Már régóta vitát folytattak arról, hogy a D₂ A DA-receptor expresszió, amelyet a kokain-bántalmazóknál észleltek, a krónikus kokainhasználat eredménye, vagy hogy ez a változás már meglévő kondicionálást jelent-e, amely hajlamosíthatja az egyén számára a kokainfüggőség kialakulását.

A közelmúltban végzett munka emberekben és állatokban azt sugallja, hogy csökkent D₂ A DA receptor expresszió valójában sebezhető tényező lehet. Így a nem függő személyek alacsonyabb D-szinttel rendelkeznek₂ A DA-receptor jelentősebb drogot szentel a pszichostimulánsnak, a metil-fenidátnak [7]. A D-t nem tartalmazó mutáns egerek₂ A DA-receptor önmagában több kokainot ad a vad típusú állatokhoz képest [8], míg a D-t túlságosan kifejezik₂ A ventrális striatumban a DA receptorok csökkentik a kokain önadagolását [9]. Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a D₂ A DA receptor expressziója előrejelezheti a kokain erősítő hatását, bár még mindig bizonytalanság van a D specifikus szerepével kapcsolatban₂ A DA receptorok sebezhetőségi tényezőnek számítanak.

Felmerülő érdeklődés merül fel a D közötti disszociáció iránt₂ DA receptor expresszió és D₂ DA receptor funkció és érzékenység. Míg a patkányoknál a binge-szerű kokain adagolás csökkent, a D érték csökken₂ A DA-receptor expresszió, amint azt a humán kokain-bántalmazók is megfigyelték, a D-proteinre adott válaszként kissé paradox módon növekszik a G-fehérje aktiváció.₂ DA receptor stimuláció [10]. Hasonlóképpen, a kokain önadagolása növeli a nagy affinitású D expresszióját₂ DA receptorok [10], [11]. Ezek a változások azt sugallják, hogy míg a D₂ A DA receptorok csökkenhetnek, a D érzékenysége₂ A DA-receptorok megismétlődhetnek az ismétlődő kokain után. Ez a fogalom több viselkedési paradigmában is tükröződik, ahol a krónikus kokain kereszt-szenzitizációt eredményez a D pszichostimuláns hatásával szemben.₂ DA receptor agonisták [12], [13], [14], [15]és D stimulálása₂ A DA-receptorok robusztus visszaállítást eredményeznek a kokain keresésére rágcsálók önadagolási modelljeiben [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Nem ismert, hogy a D érzékenységében fennálló különbségek léteznek-e₂ A DA receptorok a kokain viselkedési hatásaira vonatkoznak.

A jelen tanulmányokban rágcsáló modellt alkalmaztunk annak megállapítására, hogy a D viselkedési érzékenységében milyen egyedi különbségek vannak₂ A DA receptorok a kokain által kiváltott viselkedésekhez kapcsolódnak. A D adminisztrációja₂ A DA receptor agonista, a kinpirol magas fokú variabilitást eredményez a mozgásszervi válaszokban a korábban nem kezelt állatokban. Így kihasználjuk ezeket az egyéni különbségeket a patkányoknak a quinpirolra adott kezdeti mozgásválaszában, mint a D-teszt modelljét₂ DA receptor érzékenység, mint a későbbi kokain által közvetített viselkedések sebezhetőségi tényezője. Azokat az állatokat, amelyeknek a kinpirol által kiváltott aktivitása erőteljesen növekedett, nagy D-vel jellemezték₂ DA receptor érzékenység (HD₂), míg a szerényebb aktiválódást mutató patkányokat alacsony D-vel jellemeztük₂ DA receptor érzékenység (LD₂)_. A kezdeti jellemzést követően az egyes csoportokból származó patkányokat a kokain által kiváltott mozgás, a kokain által kiváltott hely preferencia és a kokain önadagolásával hasonlították össze.

Anyagok és módszerek

Állatok

Az 275 – 325 g tömegű hím Sprague – Dawley patkányokat (Charles River, Portage, MI) egyedileg megérkezett érkezéskor. A patkányokat kaptuk ad libitum élelmiszerek és víz, kivéve, ha ez jelzett. Minden kísérletet egy (12: 12) fény / sötét ciklus fényperiódusában végeztünk.

Etikai nyilatkozat

Ezeket a vizsgálatokat a Nemzeti Egészségügyi Intézetek laboratóriumi állatainak gondozására és használatára vonatkozó útmutatóban megállapított iránymutatásokkal összhangban végezték el, és azokat a Colorado Egyetem Boulderi Egyetem Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottsága hagyta jóvá.

Új környezetbe való bejutás

A mozdonyaktivitást plexiüveg kamrákban (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) regisztráltuk, 16 × 16 × 15-t mérve 16 párokban, amelyek mindkét vízszintes síkban egymástól 1 távolságra voltak egymástól. Az összes mozgási tesztet nem világított aktivitási kamrákban végeztük a (12: 12) fény / sötét ciklus fényfázisában. Az állatokat először az 2-hez használt új mozgáskísérleti kamrákhoz szoktatták, mielőtt a quinpirol indukált mozgásvizsgálatot elvégezték (lásd alább).

A kvinpirol által kiváltott mozgásszervi viselkedés jellemzése

A kezdeti mozgásszervi válasz a D-re₂ DA receptor agonista, a quinpirolt az állatok csoportokba történő besorolására használták fel a további viselkedési vizsgálatok előtt. A tesztek legalább 7 napokon kezdődtek, miután az állatok megérkeztek az eladótól, és sötétített mozdonykamrákban végezték el a (12: 12) fény / sötét ciklus fényperiódusa alatt. Minden állatot körülbelül 5 percen át kezeltünk 4 napokon, mielőtt ezeket az eljárásokat megkezdtük, hogy kiküszöböljük az esetleges interferenciákat. Az összes állatot először a quinpirole tesztet megelőző napon 2 órákra a lokomotoros tesztelő készülékhez szokták szokni (lásd fent). A quinpirol által indukált mozgást 5-órás dózis-válasz protokollban határoztuk meg az alábbiak szerint: 1-hr szokás, majd az agonista óránkénti növekvő dózisai (0, 0.1, 0.3 és 1.0 mg / kg, sc). A teljes kininpirol indukált mozgásszervi aktivitás medián eloszlását (a görbe alatti területnek számítva, lásd alább) használtuk ezeknek a patkányoknak a magas D-osztályba sorolására.₂ válaszadók (HD₂) vagy alacsony D₂ válaszadók (LD₂). Ezeket az eljárásokat azonos módon végeztük el az egyes viselkedési intézkedések (azaz a kokain-mozgás, a hely kondicionálás és az önadagolás) egyidejűleg, azonos korú és súlyú állatokból álló csoportokban (patkánycsoportok). Mindegyik kohorszban tesztelték a medián pontszámmal rendelkező állatot, de a további adatelemzésekből kikerült. A pontszámok eloszlása minden egyes csoportban kvalitatívan meglehetősen hasonló volt, de megfigyeltük a különbségeket a kvinpirol által kiváltott mozgásszervi aktivitás tartományában és medián pontszámában az állatok kohorszjai között. Ezért, HD₂ és LD₂ az egyes csoportokba soroltak.

Kokain által kiváltott mozgásszervi viselkedés

Egy állatcsoportban (N = 39) a mozgásszervi válaszokat 3-óra-kokainon belüli kokaindózis-válasz protokoll segítségével mértük. Ezeket az értékeléseket sötétített mozdonykamrákban végeztük egy (12: 12) fény / sötét ciklus fény idején. Az állatokat 5 – 7 napokon teszteltük, miután a kinepirol érzékenységük ugyanazon aktivitási kamrákban először volt jellemezve. A vizsgálati napon az állatokat 1 órára szoktattuk a mozgáskamrába, majd óránként növekvő mennyiségű kokaint (5 és 15 mg / kg, ip) adtunk be.

Kokain helyszín kondicionálás

Egy másik állatcsoportban (N = 37) helymeghatározást mérünk egy elfogulatlan 3-kamra berendezésben, objektív 3-fázisú eljárás alkalmazásával. A tesztelés az 7 napokat a quinpirole érzékenység kezdeti jellemzése után kezdte meg. A két kondicionáló kamra (15 cm × 25 cm × 35 cm) a falminták (szürke és függőleges fehér és fekete csíkok) és a padlószövetek (rács vs. lyuk) között különböztek. A középső rekesz (15 cm × 10 cm) fehér falakkal és plexi padlóval rendelkezik. A kamrák infravörös fotocellákkal vannak ellátva az állat helyzetének és mozgásának kimutatására a készülékben. Az 1000 – 1500 órától a kondicionálás előtti napon (előkészítés) a patkányok számára lehetővé tették az összes 20 min. Az egyik állatot kizárták a kísérletből, mert az egyik rekeszben 92% idő kezdeti torzulását mutatta. A patkányok három 30-min sóoldat-kezelési ülést és három 30-min-kokain (7.5 mg / kg, ip) kondicionáló ülést kaptak. A sóoldat kondicionálása az 0800 – 1100 óra között történt, míg a kokain kondicionálás az 1500 – 1700 óra között történt. Az 7.5 mg / kg kokaindózist azért választottuk, mert a laboratóriumunkban végzett előzetes vizsgálatok azt mutatják, hogy nem minden helyszínen megbízhatóan állít elő helyet. Ezért ez a kokaindózis ideális volt a két csoport közötti helypreferencia kialakulásának lehetséges különbségeinek azonosítására. A végső próbadarabot (utókezelés) az 1000 és 1500 óra között végeztük, és a patkányok ismét szabad hozzáférést kaptak a három rekeszhez, és a preferenciát úgy határozzuk meg, mint a gyógyszertérben eltöltött időt, mínusz a fiziológiás sóoldatban töltött időt (kondicionált helypreferencia) (CPP) pontszám).

Szacharóz és kokain önadagolás

Az állatok másik csoportját (N = 29) teszteltük a szacharóz-pelletekre adott válaszreakcióra a quinpirole érzékenység kezdeti jellemzése után. Az önadagolási eljárásokat operáns kondicionáló kamrákban (Med-Associates, St Albans, VT) hajtottuk végre, amelyek két válaszkarral rendelkeztek. Hét nappal a kezdeti kinpirol vizsgálat után ezek a patkányok táplálékkorlátozást jelentettek, hogy megakadályozzák a súlygyarapodást, és képzettek arra, hogy a szacharózpelleteket egy fix arányú 1 (FR1) megerősítési ütemtervre nyomják, amíg a megszerzési kritériumokat nem sikerült elérni (50 szacharóz pelletek). Ezen kritériumok elérésének késleltetését ezekben a kísérletekben használtuk függő változóként. Valamennyi patkány elérte a kritériumot kb ad libitum ezután.

A szacharóz önadagolása és legalább egy napja után ad libitum a takarmányozás során az állatokat juguláris katéterekkel implantáltuk halotán anesztézia alatt (1 – 2.5%), ahogy azt máshol [22]. 5 – 7 napokig a műtét utáni helyreállítás után az állatok önmagukban adták be a kokainot (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) FR1 alatt, 20 s megerősítési ütemezése az 6 napi 2-h szekcióiban. Az állatokat ezután egy FR5-ba vittük át, 20-s időzített időbeosztással egy további 5 napi 2-h munkamenetre. A kokain-infúziókat 5-eken keresztül adtuk át a házfény megszűnésével és a kábítószer-párosított kar fölötti megvilágítással.

Kábítószer

A [(-) - Quinpirole-hidroklorid] és a kokain-hidroklorid kinipirolt a Sigma-tól (St. Louis, MO) szereztük be. Minden gyógyszert steril szűrt fiziológiás (0.9%) sóoldatban oldunk.

Az adatok elemzése

A kokain által indukált mozgási adatokat (gerenda törések) 2-faktor vegyes tervezésű ANOVA-val elemeztük quinpirole csoporttal (HD₂ és LD₂) és a kokain adagja (5 és 15 mg / kg). Lineáris regressziókat hajtottak végre a mozgásszervi adatokon is, hogy azonosítsák a kininol érzékenységének magyarázó erejét a kokain mozgásában. A hely kondicionálás adatait (CPP pontszám = gyógyszerpáros mínusz sóoldattal párosítva) 2-faktoros vegyes kivitelű ANOVA-val elemeztük quinpirolcsoporttal (HD₂ és LD₂) és kondicionálás (előkészítés és utókezelés) tényezőként. A kokain önadagolási adatait (kokain-infúziókat) egy 2-faktor vegyes tervezésű ANOVA-val elemeztük quinpirole csoporttal (HD₂ és LD₂) és napok tényezőként, vagy független t-próba a quinpirole csoportok között (HD₂ és LD₂) amikor a kokain-infúziókat napokon át összeomlották. Minden esetben a jelentős fő és interaktív hatásokat egyszerű hatáselemzések és post hoc tesztek követték (Bonferroni jelentőségének vizsgálata). A statisztikai szignifikanciát előre beállítottuk p

Eredmények

Magas és alacsony kvinpirol érzékenységi csoportok jellemzése

Magas fokú eltérés mutatkozik az egyes kinpirol-dózisok válaszában az ülésen belüli dózis-válasz mozgásszervi aktivitás vizsgálatánál (Ábra S1). Általában a legkisebb kvinpirol dózis (0.1 mg / kg, sc) elnyomja a mozgást a járművekkel szemben, míg a nagyobb dózisok (0.3 és 1.0 mg / kg, sc) aktiválják a mozgást. Ez egy prototípusos quinpirol dózis-válasz, ahol a quinpirol alacsony dózisai feltehetően stimulálják a D \ t₂ A dopamin terminálokon és a magasabb kininpirol-dózisokban az autoreceptorok D-t telítenek₂ az autoreceptorok és a posztszinaptikus D stimulálása₂ receptorok [23], [24], [25]. A pre- és posztszinaptikus D viselkedési komplexitásának megragadására irányuló kísérletben₂ a receptorok stimulációját, minden egyes állat esetében kiszámítottuk a görbe alatti területet (AUC) az összes kinpirol dózisban (Ábra S1). A kinpirol AUC-értékét ezután az egyes kohortok nagy quinpirole-érzékenységre való elkülönítésére használtuk (HD₂) és alacsony quinpirolérzékenység (LD₂) csoportok a teljes kohorsz középértéke alapján. 1A és 1B mind a kvinpirol AUC-pontszámok eloszlását, mind a csoportot a HD-re osztott medián követik₂ és LD₂ csoportok. 1C és 1D az egyes kinpirol-dózisok eloszlásait és csoportos mozgásképességét mutatja. A csoportok kifejlesztésénél a medián pontszámnak megfelelő patkányt eltávolítottuk a további elemzésből, de a grafikonon látható, hogy mind az egyéni, mind az átlagos tartományt ábrázolja a medián pontszámtól.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (314KB)

TIFF

eredeti kép (1.66MB)

1. A quinpirol által kiváltott mozgásszervi aktivitás eloszlása és átlaga az LD esetében₂ és HD₂ csoportok.

(A) A számított kvinpirol terület csoportos eloszlása a görbe (AUC) pontszáma alatt, amelyet a patkányok LD-besorolására használtunk.₂ és HD₂ csoportokat. A pontozott vonal a medián pontszámot mutatja (M = 15460). (B) Az LD létrehozásához használt kvinpirol AUC-értékek átlaga (± sem)₂ és HD₂ csoportokat. A pontozott vonal a medián pontszámot mutatja (M = 15460). (C) A lokomotoros aktivitási pontszámok (gerenda törések / óra) megoszlása az LD-cikluson belüli növekvő kinopirol dózis-válasz vizsgálat során₂ (szürke körök) és HD₂ (piros körök) csoportok. (D) A kvinpirol dózis-válasz görbe csoportos átlagai (± fél) az LD esetében₂ és HD₂ csoportok.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Tekintettel arra, hogy a csoportos hozzárendeléseket elsősorban a posztszinaptikus D kinipirol aktiválása által előidézett mozgásszervi aktiváció befolyásolja.₂ receptorok, azt is meg akartuk állapítani, hogy a csoportok különböztek-e a quinpirol alacsony, mozgásszervi elnyomó dózisára (0.1 mg / kg). Az alacsony kvinpirol dózis szuppresszív hatásainak teljes mértékű megragadásához kiszámoltuk a quinpirol szuppresszív hatását az alapvonal százalékában (sóoldat által kiváltott aktivitás; Ábra S2). Az 0.1 mg / kg quinpirole (t₃₆ = 1.01, p = 0.3183), ami arra utal, hogy a HD₂ és LD₂ az állatok nagyrészt tükrözik a posztszinaptikus D érzékenységét₂ DA receptorok.

A magas kininpirol érzékenység a megnövekedett kokain-indukált mozgást feltételezi

A kvinpirol válaszadására használt medián osztott csoportos feladatok felhasználásával vizsgáltuk, hogy a kinpirol-érzékenység a kokain lokomotoros aktiváló tulajdonságaihoz köthető-e. ábra 2 illusztrálja, hogy a HD₂ az 15 mg / kg-os kokain dózis után az állatok nagyobb kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak, de nem követték az 5 mg / kg kokain adagot. Ezeknek az adatoknak a kétirányú, kevert kialakítása ANOVA jelentős összefüggést mutat a kokain dózis és a kinpirol csoport között (F_1,36 = 7.17, p = 0.0111) és a kokain fő hatásai (F_1,36 = 88.43, p <0.0001) és csoport (F_1,36 = 6.86, p = 0.0128). ábra 2 az egyes kokaindózisoknál végrehajtott lineáris regressziók eredményeit is bemutatja az állatok teljes populációjában. Jelentős kapcsolat volt a kinpirolérzékenység és az 15 mg / kg kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás között (F_1,36 = 8.62, p = 0.0058), de nem 5 mg / kg kokain által kiváltott mozgási aktivitás (F_1,36 = 1.91, p = 0.1761). Így úgy tűnik, hogy a kezdeti kinpirolérzékenység a kokain által kiváltott mozgást a magas, lokomotoros aktiváló dózisra prognosztizálja.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (279KB)

TIFF

eredeti kép (1.67MB)

2. HD₂ az állatok nagyobb érzékenységet mutatnak a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásra.

(A) A patkányokat két kokain dózisban (5 és 15 mg / kg, ip) teszteltük egy szekción belüli eljárásban. HD₂ Az állatok jelentősen nagyobb kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak a 15 mg / kg kokainra, de nem 5 mg / kg kokain. * HD₂ szignifikáns az LD-től₂, p <0.05 (B és C) A teljes kohorsz elemzését végeztük, hogy meghatározzuk a kininpirol AUC pontszámai és a kokain által kiváltott mozgás kapcsolatát. Nem szignifikáns pozitív összefüggést állapítottak meg a kokain által kiváltott aktivitásnál alacsony dózisnál (B, 5 mg / kg kokain), és szignifikáns pozitív kapcsolatot állapítottak meg a kokain által kiváltott aktivitásnál a magas dózisnál (C, 15 mg / kg kokain) ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Korábbi munkák azt mutatják, hogy az újdonság által indukált mozgás előrejelzi a jövőbeli kokain reagálását [26], [27]. Ezért azt akartuk felmérni, hogy vannak-e különbségek az LD között₂ és HD₂ csoportok az újdonság által indukált mozgási aktivitásban. Nem volt különbség a HD között₂ és LD₂ az újdonság által kiváltott mozdulatokban az egész munkamenet során (3A ábra: t₃₆ = 0.44, p = 0.6601) vagy az első 30 – 60 percen belül (3B ábra), amikor az újdonság válaszadási különbségei általában a legerősebbek. Annak meghatározására, hogy az újdonság által indukált mozgásszervi aktivitás D-re utalt₂ DA receptor érzékenysége, a patkányainkat alacsony vagy magas újdonsággal indukált mozgásszervi aktivitással jellemeztük. Tehát alacsony reagálású patkányokat (LR) és magasan reagáló patkányokat (HR) hoztunk létre, amelyek a lokomotoros tesztkészülékkel szembeni kezdeti mozgásérzékenységük medián eloszlásán alapultak a vizsgálat szokásos fázisában. Ezután meghatároztuk, hogy ezek a csoportok különböztek-e a kinpirol által indukált mozgásszervi aktivitásban. Ahogy látható ábra 3Az LR és HR patkányok nem különböztek szignifikánsan a kinpirol dózisok bármelyikében (csoport: F_1,108<1, NS; Kininpirol: F_3,108 = 69.61, p <0.0001; Kölcsönhatás: (F_3,108<1, NS), bár a csoportok szignifikánsan különböztek a kokain által kiváltott mozgásban (F csoport: F_1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F_1,36 = 84.86, p <0.0001; Kölcsönhatás: (F_1,36 = 5.02, p = 0.0313). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy bár az újdonság által indukált mozgás előrejelzi a kokainérzékenységet, az ezzel a kapcsolattal kapcsolatos mechanizmusok elkülönülhetnek a D-hez kapcsolódóaktól.₂ DA receptor érzékenység.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (313KB)

TIFF

eredeti kép (1.61MB)

3. A kvinpirol érzékenység nem kapcsolódik az újdonság által indukált mozgásszervi aktivitáshoz.

Az újdonság által indukált mozgás vizsgálata a vizsgálat szokásos fázisában nem mutatott szignifikáns különbséget az LD között₂ és HD₂ csoportokat. (A) Az újdonság által indukált mozgásszervi aktivitási pontszámok eloszlása az 2-órás tesztidőszakban. (B) Az LD-ben az újdonság által indukált mozgásszervi aktivitást ábrázoló időfolyamat₂ és HD₂ csoportok. Az ebből a kohorszból származó állatokat az újdonság által kiváltott mozgásszervi aktivitásuk alapján alacsony besorolású és magas válaszadási csoportba (HR) sorolták. (C) LR és HR patkányok nem jósolták meg a mozgásszervi aktivitás különbségeit a kininpirol dózis-válasz teszt során. (D) HR patkányok mindkét kokain adagban szignifikánsan nagyobb kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak. * HR szignifikáns LR-től, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Mivel a kokainra adott kezdeti lokomotoros válasz egyéni különbségei is kimutatták, hogy megfelelnek a kokainszenzibilizáció, a kokain jutalom és a kokain önadagolásának alakulásának, a patkányainkat alacsony vagy magas kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitással jellemeztük. [28], [29], [30], [31]. Ez az újbóli jellemzés a kokain-indukált mozgás AUC-jének kiszámításán alapult mindkét kokain-dózis során az ülésen belüli kokaindózis-válasz vizsgálat során. A medián alatti AUC-értékeket tartalmazó patkányokat az alacsony kokain-válaszoló (LCR) csoportba helyeztük, míg a medián fölötti AUC-értékeket tartalmazó csoportokat a magas kokain-válaszoló (HCR) csoportba helyeztük. Ezután meghatároztuk, hogy a kezdeti kokain által kiváltott mozgás előrejelezte-e a kinpirol által kiváltott aktivitást. A HCR patkányok a kvinpirol AUC-pontszámmal (t₃₆ = 3.585, p <0.0010, az adatok nem láthatók). A quinpirol dózis-válasz teszt során végzett aktivitás elemzése azt sugallja, hogy ezeket a különbségeket elsősorban a mozgásszervet aktiváló quinpirol dózisoknál figyelték meg (ábra 4). Így a csoportok közötti kvinpirol dózis-válasz elemzése a csoport (F) jelentős főbb hatásait tárta fel_1,108 = 14.05, p = 0.0006), kinpirol dózis (F_3,108 = 85.93, p <0.0001) és a kölcsönhatás (F_3,108 = 7.64, p = 0.0001). Megvizsgáltuk a teljes kokainérzékenység és a kinpirol érzékenység közötti összefüggést is, minden egyes gyógyszer esetében az AUC pontszám alapján, ahol szignifikáns korreláció volt a két aktivitási pontszám között.ábra 4). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a kezdeti kokainérzékenység és a kezdeti quinpirolérzékenység között jelentős átfedés van.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (191KB)

TIFF

eredeti kép (850KB)

4. A kezdeti kokainérzékenység megfelel a D különbségeinek₂ DA receptor érzékenység.

A görbe alatti területet (AUC) kiszámítottuk az egyes patkányok kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitására mind az 5, mind a 15 mg / kg dózisban. A kezdeti kokain-indukált mozgásszervi aktivitás ezen kiszámított pontszámának felhasználásával a patkányokat újra besorolták alacsony kokain-válaszadó csoportba (LCR) és magas kokain-válaszadó csoportba (HCR). (A) A HCR patkányok szignifikánsan nagyobb quinpirol által kiváltott mozgásaktivitást mutattak a 0.3 és 1.0 mg / kg dózisoknál. * HCR szignifikáns az LCR-től, p <0.05. (B) A teljes kohorsz elemzését végeztük a quinpirol AUC és a kokain AUC pontszámok közötti kapcsolat meghatározására. Jelentős pozitív kapcsolatot azonosítottak a kezdeti kininirol-érzékenység és a kezdeti kokainérzékenység között.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

A magas quinpirolérzékenység a megnövekedett kokain-jutalmat feltételezi

Egy különálló állatcsoportban a kvinpirol-válaszok medián osztott csoportos hozzárendelései jöttek létre (az adatokat nem mutatjuk be), és a kokain helymeghatározását (7.5 mg / kg) teszteltük. Ezt a dózist ebben a vizsgálatban alkalmazták, mert nem megbízhatóan állít elő szilárd állatokat minden állatban. ábra 5 mind a só-, mind a kokain által kiváltott mozgást mutatja az 30 min kondicionálás során. Nem volt szignifikáns különbség a sóoldat által kiváltott mozgásban (F_1,66 = 0.51, p = 0.4784). Jelentős csökkenés mutatkozott a fiziológiás sóoldat által okozott mozgás minden egyes kondicionáló szekcióban (F_2,66 = 10.91, p <0.0001), bár a csoportok és a munkamenetek között nem volt szignifikáns interakció (F_2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD₂ A patkányok szignifikánsan magasabb kokain-indukált mozgást mutatnak a kondicionáló szekciók során az LD-hez képest₂ patkányok (F_1,66 = 4.29, p = 0.0462). A szekció fő hatása nem volt (F_2,66 = 0.77, p = 0.4595) és nincsenek jelentős interaktív hatások (F_2,66 = 0.60, p = 0.5535), bár kvalitatívan fokozódott a kokain által kiváltott mozgás az első két kondicionálás során (ábra 5). Magasabb fokú kokain által kiváltott mozgás a HD-ben₂ az állatok a kondicionálási munkamenetek során összefoglalják a korábbi \ tábra 2) és azt jelzi, hogy a HD₂ az állatok érzékenyebbek a kokain lokomotoros stimuláló tulajdonságaira, és előfordulhatnak a kokain jutalmáról. Amikor a teljes kohort elemezték a kokainhoz kötött kondicionált hely preferenciák kialakulása szempontjából, a kokain-párosított rekesz utáni kondicionálásban eltelt idő jelentősen nőtt (t₃₆ = 2.27, p = 0.0295). Amikor az elemzésbe beletartozik a csoport, a kondicionálás jelentős hatása volt (F_1,34 = 6.31, p = 0.0169), ami azt sugallja, hogy az állatok összességében előnyben részesítették a kokain-párosított rekeszt. Nem volt csoporthatás (F_1,34 = 3.27, p = 0.0793), de szignifikáns kölcsönhatás volt a kondicionálás és a csoport között (F_2,34 = 4.36, p = 0.0443). A későbbi elemzések kimutatták, hogy a HD₂ az állatok nagyobb kondicionált hely preferenciát mutattak az 7.5 mg / kg kokainhoz képest, mint az LD₂ állatokon a kondicionálás utáni vizsgálat során (t₃₄ = 2.33, p = 0.0258), de nem különbözött az előkezelési tesztben (t₃₄ = 0.31, p = 0.7619). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kezdeti kinpirolérzékenység a magas kokain jutalommal jár.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (219KB)

TIFF

eredeti kép (1.44MB)

5. HD₂ az állatok nagyobb érzékenységet mutatnak a kokain jutalmazó hatásai ellen.

(A) A klinikai vizsgálatok során nem volt különbség a sóoldat által indukált mozgásszervi aktivitásban. (B) Szignifikáns csoportváltozás volt a kokain által kiváltott aktivitásban a kondicionálási vizsgálatok során, ahol HD volt₂ az állatok szignifikánsan nagyobb kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak az összes munkamenet során. * HD₂ szignifikáns az LD-től₂, p <0.05. (C) A kohorsz összes állatának elemzése a kondicionálást követően szignifikáns, szerény kokain által kiváltott helypreferenciát mutatott. † Az utókondicionálás az előzetes kondicionáláshoz képest jelentős, t₃₆ = 2.27, p = 0.0295. (D) A csoportelemzések kimutatták, hogy csak a HD-ben lévő állatok₂ a csoport jelentősen előnyben részesítette a kokain-párosított rekeszt az LD-ben lévő állatokhoz képest₂ csoport, amely nem alakított ki szignifikáns kondicionálást a kokain-párosított rekeszhez. * HD₂ szignifikáns az LD-től₂, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

A magas kininpirol érzékenység a megnövekedett kokain önadagolásra számít

Egy különálló állatcsoportban meghatározták a kvinpirol-válaszok medián csoportos megosztását, és tesztelték a szacharóz vagy a kokain önadagolását. ábra 6 azt mutatja, hogy a szacharóz önadagolásának megszerzésében nem volt különbség a csoportban (F_1,176 = 0.39, p = 0.5406) és mindkét csoport egyenértékűen szerzett (Sessions: F_8,176 = 18.00, p <0.0001; Csoport × munkamenet interakció: F_8,176 = 1.81, p = 0.0775), ami arra utal, hogy ezek a csoportok nem különböznek egymástól az operáns válasz megerősített tanulásában. Ezeket az állatokat ezután krónikusan elhelyezett katéterrel ültettük be, és hagyjuk önmagában beadni a kokainot. Az állatok eredetileg FR 1 ütemterv szerint szerzettek kokain önadagolást. Volt egy trend a HD-re₂ több kokain, mint az LD₂ minden egyes ülésen elemzett FR 1 ütemtervben (F_1,95 = 3.31, p = 0.0846). Amikor az összes munkamenetet átlagolták az összes FR 1 szekcióban, a HD₂ Az állatok önmagában lényegesen több kokainot adtak be, mint az LD₂ állatok (t₁₉ = 2.63, p = 0.0164, az adatok nem jelennek meg. Amikor az ütemtervet egy FR 5-hez erősítették, a HD₂ az állatok önállóan több kokainot adtak be a szekciók során, amint azt egy jelentős kölcsönhatás (F_4,76 = 3.465, p = 0.0118), bár ez a hatás nem volt megfigyelhető, amikor az összes FR 5 szekcióban átlagolták (t₁₉ = 1.51, p = 0.1484, az adatok nem jelennek meg. Így a fokozott kezdeti quinpirolérzékenység a megnövekedett kokainbevitelhez kapcsolódik.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (141KB)

TIFF

eredeti kép (882KB)

6. HD₂ az állatok önmagában több kokainot adnak be, mint az LD₂ állatokat.

(A) A szacharóz pelletek beszerzéséhez nem volt különbség az operáns válasz megszerzésében. (B) Jelentős csoportbeli különbségek voltak a fixált 1 és a rögzített arányú 5 arányú kokaininfúziók számában. ^#jelentős tendencia a HD között₂ és LD₂ csoportok, p = 0.08, * HD₂ szignifikáns az LD-től₂, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

A kokain növeli a Quinpirole érzékenységet mindkét HD-ben₂ és LD₂ Állatok

Megállapították, hogy a krónikus kokainkezelések növelik a D érzékenységét₂ DA receptorok [12], [13], [14], [15]. Ezért a kokain önbeviteli eljárását követõen minden állatban vizsgáltuk a quinpirole érzékenységet annak megállapítása érdekében, hogy a D₂ A DA receptor érzékenysége a krónikus kokain beadását követően is fennmaradt. Ezt minden olyan 3 állaton elvégezték, akik katéter meghibásodása miatt elvesztek. ábra 7 szemlélteti, hogy a kokain önbeadása javítja a kinpirol által kiváltott mozgást, összehasonlítva azzal, hogy ugyanazon állatokon reagáltak a kokain önbeadása előtt. Egy kétirányú vegyes ANOVA feltárja, hogy a kokain expozíciójának fő hatása volt (F_1,104 = 17.46, p <0.0001) és a quinpirol dózisa (F_2,104 = 66.73, p <0.0001). Jelentős interakció is volt (F_2,104 = 10.61, p <0.0001). Hasonló eredményeket kaptunk a kokain-expozíció előtt és után kapott kininpirol AUC-pontszámok felhasználásával (t₂₄ = 5.56, p <0.0001). Elemeztük a HD közötti különbségeket is₂ és LD₂ a kinpirol-érzékenységgel foglalkozó csoportok a kokain önadása előtt és után (ábra 7). Érdekes módon a meglévő csoportbeli különbségek a kokain okozta fokozódás ellenére is fennmaradtak₂ receptor érzékenység mindkét csoportban. Így az elemzések felfedik a csoport (F_3,98 = 24.21, p <0.0001), kininol dózis (F_2,98 = 117.50, p <0.0001) és a kölcsönhatás (F_6,98 = 16.03, p <0.0001). Hasonlóképpen, eredményeket kaptunk a kokain-expozíció előtt és után generált kininolol AUC-pontszámok felhasználásával is. Az elemzések feltárják a csoport fő hatását (F_1,23 = 46.05, p <0.0001) és a kokain-expozíció (F_1,23 = 36.26, p <0.0001), de nem az interakció (F_1,23 = 3.45, p = 0.0760). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy annak ellenére, hogy a kokain önbeadása előtt a kinpirol-érzékenység előrejelzi a jövőbeli kokainreakciót, mindkét populációban a kokain öninjekciózás után kinpirol-kereszt-szenzibilizáció alakul ki.

Letöltés:

PPT

PNG

nagyobb kép (214KB)

TIFF

eredeti kép (1.17MB)

7 ábra. A kokain önszabályozása javítja a D-et₂ DA receptor érzékenység mindkét LD-ben₂ és HD₂ patkányokban.

(A) A quinpirol AUC-pontszámai a kokain önadagolását követően a vizsgált állatok teljes csoportjában növekedtek. * A kokain előtti szignifikáns kokain után p <0.05 (B) Hasonlóképpen, ezt a fokozódást minden quinpirol dózisban megfigyelték. * Miután a kokain szignifikáns volt a Kokain előtt, p <0.05. (C és D) Kokain által kiváltott javulások a D-ben₂ A DA receptor érzékenysége nyilvánvaló volt mind az LD-ben₂ és HD₂ A kininpirol AUC és a nyers mozgásszervi pontszámokat egyaránt használó csoportok a quinpirol dózis-válasz görbén keresztül. * Miután a kokain szignifikáns volt a Kokain előtti résznél, p <0.05. Érdekes módon a csoportkülönbségek a kokain expozíció után is fennmaradtak. † HD₂ szignifikáns az LD-től₂, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Megbeszélés

Az itt közölt eredmények azt mutatják, hogy a kinpirolra adott mozgásszervi reakció különbségei előrejelzik a kokain által kiváltott viselkedési szabályokat. Ez az első bebizonyítás, hogy a D érzékenységének különbségei₂ A DA receptorok előre jelezik a kokain által kiváltott különféle mozgást, helypreferenciát és önbeadást. A patkányokat HD kategóriába soroltuk_2, mivel a kinpirolkezelés hatására magas mozgásszervi aktiválódás mutatkozik megnövekedett kokain-indukált mozgásszervi aktivitás, megnövekedett kokain-jutalom, és nagyobb mennyiségben önmagában alkalmazza a kokaint, mint az LD kategóriába sorolt patkányok₂ amelyek csökkentették a mozgásszervi aktivációt a kinpirolra adott válaszként. Fontos, hogy a HD kategorizálása₂ és LD₂ nem párhuzamosan mutatott különbségeket egy új környezet felfedezésében, amely bizonyítottan előrejelzi a kokainreakciót. A patkányok kezdeti kokain-érzékenységük alapján történő osztályozása (HCR és LCR) megegyezett a kinpirol-érzékenység különbségeivel, ami arra utal, hogy lehetnek közös mechanizmusok a két viselkedési tulajdonság közötti különbségek alapjául. Megállapítottam, hogy a HD kategorizálása₂ és LD₂ nem felel meg a kinpirol által kiváltott mozgáscsökkentésnek, amelyet feltehetően a presynaptikus D₂ DA receptor stimuláció [23], [24], [25]. Ezért feltételezzük, hogy a HD₂ és LD₂ A kinpirol mozgáscsoport jellemzése valószínűleg a posztszinaptikus D érzékenységében mutatkozó különbségeket tükrözi₂ DA receptorok. A kinpirolról azonban ismert, hogy bizonyos szelektivitásokkal kölcsönhatásba lép a D-nél₃ DA receptorok [32]. Valójában azt feltételezték, hogy a kinpirol alacsony dózisai növelik az orális viselkedést és az ásítás viselkedését hím patkányokban a D-vel való kölcsönhatása révén₃ DA receptorok [33], [34]. Így, miközben feltételezzük, hogy a kinpirol által indukált mozgás tükrözi a posztszinaptikus D-t₂ DA receptor stimulálása, lehetséges, hogy D₃ A DA receptorok szerepet játszhatnak a kinpirollal szembeni viselkedésbeli reagálásban.

A mezokortikolimbikus DA áramkörön belüli változások már régóta szerepet játszanak, mint egyben a pszichostimulánsok használatának prediktív tényezője és ismételt pszichostimulánsok alkalmazásának következményei. A D₂ A DA receptor rendkívüli figyelmet kapott azon megfigyelések miatt, hogy sok visszaélés elleni gyógyszer krónikus beadása csökkenti a D-t₂ A DA receptor kötődése a striatumban, ami arra utal, hogy a gyógyszerhasználat okozza ezeket a változásokat [6]. Más bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy D₂ A DA receptor expressziója egy sebezhetőségi tényezőnek is megfelelhet. Így azok a nem addiktív személyek, akik a metil-fenidát magasabb gyógyszer-kedvelési pontszámairól számoltak be, szintén alacsonyabb D₂ DA receptorok a striatumban [7]. Állatmodell alkalmazásával megfigyelték, hogy a D túl expresszálódik₂ A ventrális striatumban található DA receptor csökkenti a kokain önadását [9]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy D kifejeződése₂ A DA receptorok előre jelezhetik a kokain jövőbeli használatát, bár egyik tanulmány sem foglalkozik azzal, hogy a D érzékenysége hogyan alakul₂ A DA receptor megfelelhet a pszichostimulánsokra adott reakcióképességnek.

Számos bizonyíték van arra utalva, hogy a metabotropikus receptorok expressziós szintjei elválaszthatók a receptor érzékenységétől az intracelluláris jelátvitel kezdeményezésére és a sejt aktivitásának befolyásolására. Például disszociációt figyeltünk meg patkányokban a kokain túlzott mértékű beadását követően. Így csökken a D érték₂ DA receptor B_max megfigyelték a D csökkenését₂ A DA receptor expressziója a túlzott kokain beadását követően, míg a D válaszra a G-protein aktiválásának egyidejű növekedését figyelték meg₂ DA receptor stimuláció ugyanazon állatokban [10]. Ez megegyezik azzal az elképzeléssel, hogy a kokain önbeadása növeli a D affinitás kifejeződését₂ DA receptorok anélkül, hogy szükségszerűen befolyásolnák a D általános expresszióját₂ DA receptorok [11]. Kutatásaink azt sugallják, hogy a D-vel szembeni viselkedési érzékenység különbségei₂ A DA receptor stimulálása megjósolja a kokain által kiváltott mozgásra, jutalomra és megerősödésre adott reakcióképességet. Konkrétan a magasabb D-es állatokkal₂ A DA receptor viselkedési érzékenysége, függetlenül attól, hogy a D affinitás nagyobb expressziója következik-e be₂ A DA-receptorok, fokozott G-fehérje-aktiválás vagy más sejtes mechanizmus nagyobb hajlamossá teszik az állatokat kokain-érzékenységre, jutalomra és megerősítésre. Nincs meghatározva, hogy HD₂ és LD₂ patkányok különböznek a D expressziójában₂ DA receptorok és / vagy G fehérje aktiválás.

Az egyéni különbségek vizsgálata a kábítószer-érzékenység, a jutalom és az addiktív viselkedésbeli változások előrejelzőjeként régóta alkalmazott módszer a sebezhetőségi tényezők meghatározására. Az egyik legelterjedtebb állatmodell az új környezethez való alkalmazkodási reakciót használja arra, hogy az állatokat alacsony vagy magas válaszadókra (LR, illetve HR; [26]). Ebben a modellben a HR patkányok nagyobb lokomotoros választ mutatnak az akut kokainra, és könnyebben maguk adják be az alacsony dózisú pszichostimulánsokat, mint az LR patkányok [26], [27], [35], [36]. Érdekes módon a HR és LR patkányok szintén különbségeket mutatnak D-ben₂ DA receptor expresszió, ahol a HR patkányok csökkent a B-szint_max of ³H-racloprid kötés és D-ben₂ DA receptor mRNS a magban felhalmozódik [37]. Ezek a különbségek nem tükröződnek a viselkedésbeli D-érzékenységben₂ DA receptor stimuláció, mivel nem tapasztaltunk különbségeket a HR és LR patkányok között a kinpirol által kiváltott mozgásban, ami megerősíti a korábbi eredményeket [38]. Ezzel szemben egy analóg vizsgálatban, ahol a patkányokat szelektíven tenyésztették az újszerűségre való reagálás különbségei alapján, a nagy újdonságú válaszadók nagyobb arányban mutatták ki a magas D₂ receptorok [39], [40]. A magas újdonságú válaszképesség szempontjából tenyésztett patkányok szintén nagyobb kinpirol-érzékenységet mutattak, fokozottabb reakcióképességet reagáltak a kokainnal kapcsolatos utalásokra és fokozta a viselkedésgátlást - ezek a megállapítások hasonlítanak néhány megfigyelésünkhöz. Nem világos, hogy a HR és LR patkányok közötti különbségek D-ben vannak-e₂ A DA receptor expressziója preszinaptikus vagy posztszinaptikus változásokat vagy változásokat tükröz a D mindkét populációjában₂ DA receptorok. Az egyik tanulmány szerint a HR patkányok szubzenzitív D-vel rendelkeznek₂ autentreceptorok a ventrális tegmentális területen, azonban nem ismert, hogy a posztszinaptikus D érzékenysége₂ A DA receptorok a striatális terminális régiókban különböznek a HR és az LR patkányok között [41]. Figyelembe véve néhány megfigyelésünk és korábbi megfigyeléseink közötti következetlenségeket, feltételezzük, hogy D₂ A DA receptorcsoport jellemzése valószínűleg megfelel azoknak a mechanizmusoknak, amelyek megkülönböztetik az újdonság és a feltáró viselkedés általános mozgásszervi reakcióit.

Az egyéni különbségek egy újabb, nemrégiben kifejlesztett állatmodellje a kokain kezdeti lokomotoros válaszát használja fel a HCR és LCR patkányok meghatározására. [28]. Ez a modell megállapította, hogy az LCR patkányok jobban fejlesztették a kokain szenzibilizációt [29], fokozott kondicionált helypreferencia a kokainnal szemben [30], és magasabb progresszív arányú törési pontokkal rendelkeznek, mint a HCR patkányoknál [31]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az állatok, amelyek kezdeti reakciója a kokainra alacsony, érzékenyebbek lehetnek a kokainfüggőségre. Megfigyeltük ezt a HD-t₂ a patkányok nagyobb kezdeti reakcióval reagálnak a kokainra, könnyebben alakulnak ki a kokainnal kondicionált helypreferencia, és önmagukban több kokaint adnak be rögzített arányban, mint az LD₂ patkányokban. Annak megkísérlése érdekében, hogy eredményeinket összekapcsoljuk a HCR / LCR jellemzést alkalmazókkal, újra karakterizáltuk az állatainkat az eredeti kokain lokomotoros válaszuk alapján. E módszer alkalmazásával megfigyeltük, hogy a HCR patkányok szignifikánsan magasabb D-vel rendelkeznek₂ DA receptor érzékenység az LCR patkányokkal összehasonlítva. Míg ezek az eredmények kissé ellentmondásosak, mivel azt találjuk, hogy a magasabb D₂ A DA receptor érzékenysége megfelel a korábbi vizsgálatokban inkább az LCR patkányokra emlékeztető viselkedésnek (pl. Magasabb kokainmozgás, kokain CPP, fokozott kokain önbeadás), összhangban állnak a római erősen elkerülhető patkányvonalak eredményeivel, ahol azok a patkányok, amelyek nagyobb akut mozgásszervi reakciót mutatnak önállóan adjon be több kokaint [42], [43].

Lehetnek meghatározhatatlan neurobiológiai alapok, amelyek megfelelnek ennek az eltérésnek, vagy több kísérleti különbség tükröződése lehet. Először is, nem pontosan replikáltuk a közzétett eljárásokat a HCR / LCR jellemzésére. Az eredeti kokainválasz szélesebb jellemzését használtuk. Így összeomlottunk az 2 kokain adagok között (5 és 15 mg / kg), és a tesztet két órán át végeztük. Ez lényegesen különbözik a korábbi HCR / LCR vizsgálatokban alkalmazott 30 mg / kg kokaint követő 10-perces értékeléstől. Másodszor, a kokain mozgásszervi vizsgálatát a kinpirol-érzékenység kezdeti kiértékelése után végezték ugyanabban a mozgásképesség-kamrában. Nem világos, hogy ez a tapasztalat befolyásolta-e a későbbi kokainmozgás-teszteket. Végül különféle eljárásokat alkalmaztunk a kondicionált helypreferencia (ip és iv kokain injekciók) felmérésére, és önbeadási vizsgálatainkat lényeges szacharózos önbeadás után végeztük. Valójában egy másik, a kokain önalkalmazását megelőző étkezési oktatást alkalmazó tanulmány megfigyelte a hatásokat, amelyek jobban emlékeztetnek az eredményekre, amelyek arra utalnak, hogy ez fontos eljárási szempont lehet. [44]. Összességében ezek az eljárási különbségek ronthatják azt a képességünket, hogy közvetlenül összehasonlítsuk a vizsgálatainkat a HCR / LCR jellemzést alkalmazó vizsgálatokkal.

Függetlenül attól, hogy fokozott kezdeti érzékenység van a D-re₂ A DA receptor stimulálása tükrözheti egy sebezhetőségi tényezőt, amely hozzájárul a pszichostimulánsok fokozott használatához. Megfigyeléseink kihasználják a D különbségeket₂ DA receptorok érzékenysége patkányok kitörött, gyógyszer nélkül korábban vett populációjában. Lehetséges, hogy genetikai vagy környezeti tényezők befolyásolhatják a D-t₂ DA receptor érzékenység, amely egyes embereket sebezhetővé vagy ellenállóvá teszi a pszichostimulánsok viselkedésbeli hatásaival szemben. Például kimutatták, hogy a nevelési körülmények és a társadalmi hierarchiák befolyásolják D kifejeződését₂ DA receptorok. Az izolációs ház csökkentett D-vel jár együtt₂ DA receptor expresszió [45], bár mások szerint a receptor expressziója nem változott, és a D viselkedésbeli érzékenysége sem változott₂ DA receptorok [46]. A társadalmilag elhelyezett állatokban a társadalmi dominancia befolyásolhatja a D kifejeződését₂ DA receptorok, ahol az uralkodó állatok megnövekedett D-t mutatnak₂ A DA receptor expressziója rezisztens a kokain önbeadására [47], [48]. Mivel az állatainkat egyedileg tartottuk, a társadalmi hierarchiák valószínűleg nem voltak hozzájáruló tényezők, bár a korai életkori társadalmi és / vagy stresszes tapasztalatok befolyásolták a D₂ DA receptor érzékenység [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Összegzésként bebizonyíthatjuk, hogy a patkányok nagy kezdeti érzékenységgel bírnak a D mozgásszervi hatásaival szemben₂ DA receptor stimuláció, HD₂ patkányok, nagyobb érzékenységnek felelnek meg a kokain mozgásszervi érzékenységének, a kokain jutalomnak és a kokainnak, mint az LD₂ patkányok, amelyek kezdeti érzékenysége alacsony a D mozgásszervi hatásokkal szemben₂ DA receptor stimuláció. Ez az első bemutató, amelyet D₂ A DA-receptor érzékenysége egy olyan fenotípus, amely a kokain-használat iránti nagyobb érzékenységet képviseli, tekintettel a kokain viselkedési hatásainak súlyosbodására. A jövőbeli tanulmányok célja annak meghatározása, hogy D₂ A DA receptor érzékenység a viselkedés-szenzibilizáció és a kokain-függőség fenotípusainak fokozódó fejlõdésével, valamint a mezokortikolimpiás DA rendszer neurobiológiáján belüli kapcsolódó változásokkal jár.

segítő információ

Figure_S1.tif

1 / 2

ábrarészvény

A kinpirol által kiváltott mozgás megoszlása az állatok egy csoportjában. (A) A mozgásszervi aktivitás pontszámainak (sugártörés / óra) eloszlása az ülésen belüli kinpirol dózis-válasz-teszt során az emelkedő sorrendben. Az adatcsoportokban lévő sötét szürke vízszintes vonalak ábrázolják a medián pontszámot minden egyes adagnál. (B) A kiszámított terület görbe alatti (AUC) pontszámának megoszlása minden állatnál a három kinpirol-dózisban. A sötétszürke kitöltött adatpont és a szaggatott vonal a medián pontszámot jelölikM = 15460).

A kinpirol által kiváltott mozgás megoszlása az állatok egy csoportjában. (A) A mozgásszervi aktivitás pontszámainak (sugártörés / óra) eloszlása az ülésen belüli kinpirol dózis-válasz-teszt során az emelkedő sorrendben. Az adatcsoportokban lévő sötét szürke vízszintes vonalak ábrázolják a medián pontszámot minden egyes adagnál. (B) A kiszámított terület görbe alatti (AUC) pontszámának megoszlása minden állatnál a három kinpirol-dózisban. A sötétszürke kitöltött adatpont és a szaggatott vonal a medián pontszámot jelölik (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

LD₂ és HD₂ a csoportok nem különböztek D-ben₂ dopamin autoreceptor érzékenység. (A) Az 0.1 mg / kg kinpirol számított pontszámának (kiindulási alap%) megoszlása az LD₂ és HD₂ csoportokat. A kiindulási aktivitás megegyezik a sóoldat által kiváltott mozgásszervi aktivitással, az 0.1 mg / kg kinpirol XNUMX mg / kg adagolása előtt egy órával az ülésen alkalmazott dózis-válasz tesztelési eljárás során. (B) Csoport átlagok (± sem) a D-re₂ Az autoreceptor érzékenységi pontszámai nem mutattak szignifikáns különbségeket a csoportban.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Szerzői hozzájárulások

A kísérletek megtervezése és megtervezése: RKB KEM. Kísérleteket hajtott végre: KEM. Elemeztem az adatokat: RKB. Hozzáadott reagensek / anyagok / elemző eszközök: RKB KEM. Írta a papírt: RKB.

Referenciák

1. Wagner FA, Anthony JC (2002) az első kábítószer-felhasználástól a drogfüggőségig; a marihuánától, a kokaintól és az alkoholtól való függőség fejlődési időszakai. Neuropszichofarmakológia: a Neuropsychopharmacology American College hivatalos kiadványa 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) A kábítószerrel való visszaélés érzékenységének patofiziológiai alapjai: a stressz, a glükokortikoidok és a dopaminerg neuronok közötti interakció szerepe. A farmakológia és a toxikológia éves áttekintése 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
Cikk megtekintése
PubMed / NCBI
Google Scholar
3. Swanson LW (1982) A ventrális tegmental terület és a szomszédos régiók vetületei: kombinált fluoreszcens retrográd nyomjelző és immunfluoreszcencia vizsgálat patkányon. Agykutatási közlemény 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) A dopamin transzportereknél alkalmazott kokainreceptorok a kokain önbeadásával kapcsolatosak. Science 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
5. Anderson SM, Pierce RC (2005) A kokain által kiváltott változások a dopamin receptor jelátvitelben: a megerősítésre és a visszaállításra gyakorolt hatások. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) A dopamin szerepe a droghasználatban és a függőségben. Neurofarmakológia 56 kellékanyag 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ és mtsai. (1999) Az emberi pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése az agy dopamin D2 receptor szintjei alapján. Az amerikai pszichiátriai folyóirat 156: 1440 – 1443.
8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) A dopamin D2-szerű receptorok szerepe a kokain önbeadásában: D2 receptor mutáns egerekkel és új D2 receptor antagonistákkal végzett vizsgálatok. Az idegtudomány folyóirat: az Idegtudományi Társaság hivatalos folyóirata 22: 2977 – 2988.
9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNS-transzfer a magba, a felhalmozódott magvakba enyhíti a kokain önbeadását patkányokban. 62 szinapszis: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, I. konyha (2008) A D2 receptorokhoz való kötődés csökkenése, de a D2 által stimulált G-fehérje aktiválás, a dopamin transzporter kötődés és viselkedés-szenzibilizáció növekedése krónikus növekvő dózissal kezelt egerek agyában ”. a túlzott kokain adminisztráció paradigma. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) A kokain önbeadása tartósan növeli a dopamin D2 High receptorok számát. Európai neuropszichofarmakológia: az Európai Neuropszichofarmakológiai Főiskola folyóirata 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) A GluR1 expresszió szerepe a nucleusumbaumben neuronokban a kokain-szenzibilizáció és a kokainkereső viselkedés során. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J., Wang S és mtsai. (2011) Patkányoknál a kokainnal szembeni viselkedés-szenzibilizáció: bizonyíték a D3 és a D2 receptorok érzékenységének időbeli különbségeire. Pszichofarmakológia 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) A függőséggel kapcsolatos változások a D1 és a D2 dopamin receptor viselkedésbeli reakcióiban a krónikus kokain önadást követően. Neuropszichofarmakológia 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, de a D-1 dopamin agonisták megnövelt viselkedési választ adnak patkányokban a metamfetaminnal vagy kokainnal végzett szubkrónikus kezelés után. Pszichofarmakológia (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) A dopamin agonisták és antagonisták magban belüli felhalmozódása során bekövetkező dopamin agonisták és antagonisták hatása patkányok kokain bevételével és kokain kereső viselkedésére. Pszichofarmakológia (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminerg mechanizmusok, amelyek közvetítik a kokain és heroin keresésének ösztönzését az intravénás gyógyszer önbeadásának hosszú távú megszüntetését követően. Pszichofarmakológia (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
18. Dias C, Lachize S, V WC, Huitelec E, Cador M (2004) A dopaminerg szerek differenciális hatása a mozgásszervi szenzibilizációra, valamint a kokain és élelmet kereső viselkedés visszaállítására. Pszichofarmakológia 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamin D1- és D2-szerű receptor mechanizmusok a kokainkereső viselkedés visszaesésében: Szelektív antagonisták és agonisták hatása. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) A D1-szerű és D2-szerű dopaminreceptorok kooperatív aktiválására a nucleus carrbens héjában szükség van a patkányban a kokain-kereső viselkedés visszaállításához. Idegtudomány 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) A kokainkereső viselkedés ellentétes modulálása a D1- és D2-szerű dopaminreceptor-agonistákkal. Science 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenozin A2A receptorok a magban a felhalmozódásban kétirányban megváltoztatják a patkányok keresését. Neuropszichofarmakológia: a Neuropsychopharmacology American College hivatalos kiadványa 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
23. Fehér FJ, Wang RY (1986) Elektrofiziológiai bizonyítékok mind a D-1, mind a D-2 dopamin receptorok meglétére a patkánymag-akumulációkban. Az idegtudomány folyóirat: az Idegtudományi Társaság hivatalos folyóirata 6: 274 – 280.
24. Hu XT, Wang RY (1988) A nucleus activum neuronok gátlása a LY-2 dopamin D141865 receptor agonistával: az 6-OHDA előkezeléssel megakadályozható. Agykutatás 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
25. Eilam D, Szechtman H (1989) A D-2 agonista kinpirol kétfázisú hatása mozgásra és mozgásra. Európai farmakológiai folyóirat 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Az amfetamin önszabályozásával szembeni egyéni sebezhetőséget előrejelző tényezők. Science 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Az önszabályozásban alkalmazott dózis-válasz függvények függőleges eltolódása előre jelez egy gyógyszer-érzékeny fenotípust, amely hajlamos a függőségre. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) A patkányok kokain által kiváltott lokomotoros aktivitásának egyedi különbségei: viselkedési jellemzők, kokain farmakokinetikája és a dopamin transzporter. Neuropszichofarmakológia: a Neuropsychopharmacology American College hivatalos kiadványa 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) A kokain által kiváltott lokomotoros szenzibilizáció egyéni különbségei alacsony és magas kokainmozgásszerűen reagáló patkányokban a dopamin clearance különféle gátlásaival kapcsolatosak a magvagyonokban. Az 305: 180 – 190 a farmakológiai és kísérleti terápiák folyóiratában. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) A kokainnal szembeni alacsony és magas lokomotoros reakcióképesség előrejelzi az intravénás kokain kondicionált helypreferenciát hím Sprague-Dawley patkányokban. Farmakológia, biokémia és viselkedés 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) A kokain által kiváltott lokomotoros aktivitás egyedi különbségei hím Sprague-Dawley patkányokban, valamint a kokain megszerzése és motivációja a saját beadására. Pszichofarmakológia 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Egy új dopaminreceptor (D3) molekuláris klónozása és jellemzése a neuroleptikumok célpontjaként. Természet 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) A dopamin-agonista által kiváltott ásítás viselkedése D3 által közvetített esemény? Élettudományok 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) A feltételezett dopamin D3 receptor agonisták, az 7-OH-DPAT és a kinpirol hatása patkányok ásításában, sztereotípiájában és testhőmérsékleten. Farmakológia, biokémia és viselkedés 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Kísérleti megközelítés az egyének pszichostimuláns függőséggel szembeni sebezhetőségére. Idegtudomány és bio-viselkedés áttekintés 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) A mozgásszervi aktivitás és az érzékenység különbségei. Farmakológia, biokémia és viselkedés 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Az újdonságokra adott egyedi lokomotoros válasz előrejelzi a D1 és a D2 receptorok és mRNS szelektív változásait. Az idegtudomány folyóirat: az Idegtudományi Társaság hivatalos folyóirata 14: 6144 – 6152.
38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Egyéni különbségek a viselkedésben amfetamin, GBR-12909 vagy apomorfin után, de az SKF-38393 vagy a kinpirol kivételével. Pszichofarmakológia 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) A viselkedés megsemmisítésére és a jutalomhoz kapcsolódó utalásokra való reagálás genetikai sebezhetőségének állati modellje: a függőség következményei. Neuropszichofarmakológia: a Neuropsychopharmacology American College hivatalos kiadványa 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
40. Seeman P, Weinshenker D., Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK et al. (2005) A dopamin túlérzékenység korrelál a D2High állapotokkal, sok utat mutatva a pszichózishoz. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
41. Marinelli M, White FJ (2000) A kokain önbeadással szembeni fokozott sebezhetősége a középső agy dopamin neuronok fokozott impulzus aktivitásával jár. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) A római magas és alacsony elkerülési távolságú patkányvonalak különböznek az intravénás kokain önfelhasználás megszerzésében, fenntartásában, kihalásában és visszaállításában. Neuropszichofarmakológia: a Neuropsychopharmacology American College hivatalos kiadványa 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) A pszichogenetikai szempontból kiválasztott római magas és alacsony elkerülési lehetőségű patkányvonalak: egy modell a drogfüggőséggel szembeni egyéni sebezhetőség tanulmányozására. Idegtudomány és bio-viselkedés áttekintés 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S., Stepp KA, et al. (2011) Az egyéni és fejlõdési különbségek szerepe a patkányok önkéntes kokainbevitelében. Pszichofarmakológia 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
45. Rilke O, T május, Oehler J, Wolffgramm J (1995) A tartási körülmények és az etanol bevitel hatása a patkányok D2, 5-HT1A és benzodiazepin receptorok kötési tulajdonságaira. Farmakológia, biokémia és viselkedés 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) A társadalmi elszigeteltség által kiváltott újszerűség hiperaktivitása nem korrelál a D2 receptor funkció és a striatumban való kötés változásaival. Pszichofarmakológia 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW és mtsai. (1998) A társadalmi státus hatása a striatális dopamin D2 receptor kötődési jellemzőire cynomolgus majmokban, pozitronemissziós tomográfiával értékelve. Szinapszis 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR és munkatársai. (2002) Társadalmi dominancia majmoknál: dopamin D2 receptorok és a kokain önbeadása. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Érzékenység a dopamin agonisták jutalmazó és mozgásszervi stimuláns hatásaival krónikus enyhe stressz után. Pszichofarmakológia 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) A dopamin D2 receptor kötődésének párhuzamos változásai a limbikus elülső agyban, mely krónikus enyhe stressz által kiváltott anedóniával és annak visszafordulásával jár az imipramin által. Pszichofarmakológia 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Az ismétlődő stresszes tapasztalatok eltérően érintik az agy dopamin receptor altípusait. Élettudományok 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) A prenatális stressz patkányokban megkönnyíti az amfetamin által kiváltott szenzibilizációt és hosszú távú változásokat indukál a dopamin receptorokban a nucleus activumban. Agykutatás 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A és mtsai. (1998) A stressz elősegíti a dopamin receptor sűrűségének jelentős változásait a mezoakkumbens és nigrostriatális rendszerekben. Idegtudomány 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) A dopamin receptor mRNS expressziójának változásai krónikus enyhe stressz és krónikus antidepresszáns kezelés után. Viselkedési farmakológia 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) A közvetlen dopamin receptor agonisták jutalmazó és mozgásszervi aktiváló hatásait fokozza a patkányok krónikus táplálkozási korlátozása. Pszichofarmakológia 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674