A Nucleus accumbens dopamin / glutamát kölcsönhatás kapcsolja a módot, hogy a vágyat és a rettegést hozza létre: egyedül a D1 étvágygerjesztő, de D1 és D2 együtt félelemért (2011)

J Neurosci. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Mar 7, 2012.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

A cikk kiadójának utolsó szerkesztett változata ingyenesen elérhető a címen J Neurosci

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

A nucleus accumbens (NAc) mediális héja és mesolimbikus dopamin bemenetei félelmetes és ösztönző motivációkat közvetítenek. Például, az étvágyat és / vagy aktívan félelmetes viselkedést a billentyűzetben a NAc lokalizált glutamát-zavarai (az AMPA receptor antagonista DNQX mikroinjekciója révén) generálják különböző anatómiai helyeken a rostrocaudális gradiens mentén a patkányok mediális héjában. A rostrális glutamát-zavarok intenzív növekedést okoznak az evés során, de a többszörösen elhelyezett zavarok egyre félelmetesebb viselkedést eredményeznek: a szorongásos vokalizációk és az emberi érintésre irányuló menekülési kísérletek, valamint egy spontán és irányított antipredátor válasz, amit védekező futófelületnek / temetésnek hívnak. A helyi endogén dopamin szükséges ahhoz, hogy az AMPA-zavarok által okozott intenzív motiváció jöjjön létre. Itt azt jelentjük, hogy csak a D1 dopamin receptorok endogén lokális jelátvitelére van szükség a túlzott étkezés rostrális generálásához, ami potenciálisan közvetlen kimeneti úton járul hozzá. Ezzel ellentétben a caudalis területeken a félelem generálásához egyidejűleg mind a D1, mind a D2 jelzés szükséges, ami potenciálisan közvetett kimeneti útvonal hozzájárulását vonja maga után. Végül, amikor az AMPA megszakítások által generált motivációs értéket a közbenső helyszíneken a környezeti légkör manipulálásával, a leginkább étvágyú, kényelmes otthoni környezetben, leginkább rettentő környezetben félelmetesen manipulálták, a helyi D1 szerepe a D2 jelzéssel a dopamin / glutamát kölcsönhatásban a mikroinjekció során A webhelyek dinamikusan is váltottak, hogy megfeleljenek a jelenleg létrehozott motivációs értékeknek. Így a NAc D1 és D2 receptorok és ezekhez kapcsolódó neuronális áramkörök különböző és dinamikus szerepet játszanak abban, hogy lokális NAc glutamát megszakításokkal generálják a vágyat és a rettegést.

Bevezetés

A pszichopatológiai rendellenességek fontos jellemzője az intenzív aberráns motiváció, az intenzív étvágyas motivációtól a függőségtől és a kényes táplálkozásig a szkizofrénia és a szorongásos zavarok félelmetesebb paranoiájától (Barch, 2005; Kalivas és Volkow, 2005; Howes és Kapur, 2009; Woodward és munkatársai, 2011). Mind az étvágy, mind a félelmetes motivációk közé tartozik a dopamin és a glutamát kölcsönhatása az átfedő mezokortikolimbikus áramkörökben, amelyek a nukleáris accumbenshez (NAc) közelednek.Kelley és munkatársai, 2005; Faure és munkatársai, 2008; Meredith és munkatársai, 2008; Carlezon és Thomas, 2009; Kalivas és munkatársai, 2009; Humphries és Prescott, 2010).

A NAc és a dopaminhoz kapcsolódó áramkörök a legjobban az étvágyas motivációban betöltött szerepek közül ismertekSchultz, 2007; Bölcs, 2008), de a félelemre, stresszre, undorral és fájdalommal kapcsolatos averzív motiváció bizonyos formáira is \ tLevita és munkatársai, 2002; Salamone és munkatársai, 2005; Ventura és munkatársai, 2007; Matsumoto és Hikosaka, 2009; Zubieta és Stohler, 2009; Cabib és Puglisi-Allegra, 2011). A NAc mediális héjában belül a neuroanatómiai kódolás fontos szerepet játszik a glutamát-zavarok által előidézett intenzív motivációk éhező és félelmetes valencia meghatározásában.

A helyi AMPA-blokád (pl. DNQX mikroinjekció) intenzív étkezési és / vagy félelmetes reakciókat eredményez anatómiai billentyűzetmintában egy rostrocaudalis gradiens mentén (Reynolds és Berridge, 2001, 2003; Faure és munkatársai, 2008; Reynolds és Berridge, 2008). A mediális héj rostrális helyén a tisztán pozitív / étvágyas viselkedés, mint például az intenzív táplálkozás, a helyi glutamát-zavarokból származik (Maldonado-Irizarry és munkatársai, 1995; Kelley és Swanson, 1997). Ezzel ellentétben, mivel a helyszínek caudálisan mozognak, a zavarok fokozatosan félelmetesebb viselkedéseket hoznak létre, beleértve a reaktív szorongásos hangosítást és a menekülési kötőjeleket az érintésre reagálva, és spontán, aktív félelmű viselkedéseket, mint például a védekező futófelület / temetkezés ragadozóellenes válaszát, amelyben a rágcsálók gyorsan használnak a homokot vagy az ágyneműt veszélyeztető ingerléssel (pl. csörgőkígyó) dobja előre a mozgást (Coss és Owings, 1978; Treit és munkatársai, 1981; Reynolds és Berridge, 2001, 2003; Faure és munkatársai, 2008; Reynolds és Berridge, 2008). A NAc-héj közbenső helyszínein a glutamát-zavarok mindkét viselkedés keverékét generálják, és a domináns valencia rugalmasan megfordítható a pozitív és negatív között az ismerős és stresszes környezeti változások között.Reynolds és Berridge, 2008).

Korábban beszámoltunk arról, hogy az endogén dopamin aktivitás helyileg szükséges volt a NAc héjban a glutamát megszakításához, hogy a táplálékot vagy a félelmet hozzuk létre (Faure és munkatársai, 2008). Ismeretlenek a D1-szerű D2-szerű dopamin receptorok és a hozzájuk kapcsolódó közvetlen és közvetett kimeneti áramkörök relatív szerepe a DNQX által generált motivációkban. Ezekkel a szerepekkel foglalkoztunk, és megállapítottuk, hogy csak a D1 receptor stimulációja, amely potenciálisan magában foglalja a ventrális tegmentumhoz való közvetlen utat, szükséges volt a glutamatergikus zavarokhoz, hogy a rostrális helyeken étvágygerjesztő étkezést hozzanak létre. Ezzel ellentétben a DQNUMX és a D1 receptorok endogén aktivitása volt, amely a ventrális pallidumra és az oldalsó hypothalamusra gyakorolt ​​közvetett utat erősebb szerepkörbe foglalja, hogy a DNQX félelmetes viselkedést generáljon a caudalis helyeken. Továbbá azt találtuk, hogy a motivációs valencia a rostrocaudal helyét rugalmas köztes helyszíneken kísértette, amely reverzibilisen váltott át a csak D2 neurotranszmissziót igénylő étkezési mód és egy félelmetes mód között, amely egyidejűleg D1 és D1 neurotranszmissziót igényelt.

Mód

Tantárgyak

A hím Sprague-Dawley patkányokat (összesen n = 87; etetés és félelem teszt csoportok, n = 51; Fos sűrűségcsoportok, n = 36), 300-t mérve - 400 gramm műtét alatt, 21 ° C-on helyeztünk vissza fordított 12-en: 12 fény: sötét ciklus. Minden patkánynak volt ad libitum mind az élelmiszer, mind a víz eléréséhez. Az alábbi kísérleti eljárások mindegyikét jóváhagyta az Egyetem Bizottsága a Michigani Egyetem Állatgyógyászati ​​és Állatgyógyászati ​​Igazgatósága.

Kraniális kanülészeti műtét

A patkányokat intraperitoneálisan ketamin-hidroklorid (80 mg / kg) és xilazin (5 mg / kg) injekcióval érzéstelenítettük, és atropinnal (0.05 mg / kg) kezeltük, hogy megakadályozzuk a légzési distresszet, majd sztereotaxikus készülékbe helyezzük (David Kopf Instruments ). A bemetsző rudat 5.0 mm-re állítottuk be az auralis nullánál, a horgász-kanül útvonalán úgy, hogy elkerüljük az oldalsó kamrák behatolását. A sebészi érzéstelenítés alatt a patkányok (n = 87) kétoldali implantációt kaptak állandó koponya-kanülön (14 mm, 23 rozsdamentes acél), amelyek a szakaszos pontok felé irányultak a NAc medialis héj rostrocaudális kiterjedésében. A kanülök kétoldalúan helyezkedtek el az anteroposterior (AP) + 2.4 és + 3.1, a mediolateral (ML) +/−. 9 és 1.0 mm között, és a dorsoventral (DV) -5.6 és 5.7 mm között. A kanülök sebészeti csavarok és fogászati ​​akril segítségével rögzítették a koponyát. Az elzáródás elkerülése érdekében a kanülökbe rozsdamentes acélból készült obturátorokat (28 gauge) helyeztünk. A műtét után minden patkány szubkután injekciót kapott kloramfenikus nátrium-szukcinátnak (60 mg / kg) a fertőzés és a karprofen (5 mg / kg) megelőzésére fájdalomcsillapításra. A patkányokat később 24 órákig kaptak carprofenre, és a teszt kezdetét megelőzően legalább 7 napig visszanyerték.

Gyógyszerek és intracerebrális mikroinjekciók

A lokális glutamát-zavarokat a mediális héjban a viselkedési tesztek előtt DNQX, AMPA / kainát receptor glutamát antagonista (6,7-dinotroquinoxalin-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) kétoldalú mikroinjekcióival indukáltuk. 450 ng / 0.5 μl oldalanként. A DNQX-et vagy a vivőanyagot (0.5 μl oldalanként) önmagában vagy a) a szelektív D1 antagonistával (SCH23390) mikroinjektáltuk.R(+) - 7-klór-8-hidroxi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepin, Sigma) 3 μg / 0.5 μl / oldal dózisban; vagy b) a szelektív D2 antagonista racloprid (3,5-diklór-N - {[(2S) -1-etilpirrolidin-2-il] metil} -2-hidroxi-6-metoxi-benzamid, 5 μg / 0.5 μl per dózisban. vagy c) SCH23390 és raclopride. A gyógyszeradagokat a következők alapján választottuk Faure és mtsai. (2008) és a Reynolds és Berridge (2003). Minden hatóanyagot 50% DMSO 50% 0.15 M sóoldattal összekevert hordozóban oldottunk, és az oldatot egy oldaton 0.5 μl térfogatban mikroinjektáltuk. A pH-t 7.0-re 7.4-re normalizáltuk, HCl-t alkalmazva mind a gyógyszer-, mind a vivőanyag mikroinjekcióira. Tesztnapokon az oldatokat szobahőmérsékletre (~ 21 ° C) állítottuk be, ellenőrizni a kicsapódás hiányának megerősítésére, és kétoldalú infúziót adtunk be 0.3 μl / perc sebességgel a PE-20 csöveken keresztül rozsdamentes acél befecskendezőkön keresztül. 16 mm, 29 mérőeszköz), amely az 2 mm-et a vezető kanülön túlnyúlik, hogy elérje a NAc célokat. Az injektálószereket a mikroinjekció után 1 percig a helyén tartottuk, hogy lehetővé tegyük a gyógyszer diffúzióját, majd az obturátorokat cseréljük ki, és a patkányokat azonnal a vizsgálati kamrába helyezzük.

Glutamát / dopamin interakciós csoport

Valamennyi patkány, akit motivált viselkedésre teszteltek (n = 23), a következő 5 gyógyszer mikroinjekciókat kapták különböző napokon, egymástól 48 órákonként, ellensúlyozottan: 1) önmagában, 2) DNQX egyedül (a motivált viselkedés kiváltása érdekében), 3) DNQX plusz SCH23390 (D1 blokád), 4) DNQX plusz raclopride (D2 blokád) és 5) DNQX, valamint mindkettő SCH23390 és raclopride (kombinált dopamin blokád) (Faure és munkatársai, 2008).

Független dopamin blokádcsoport

A patkányok külön csoportját (n = 18) teszteltük motivált viselkedés után, miután a dopamin antagonisták önmagukban (DNQX nélkül) vagy DNQX-et, vagy vivőanyagot tartalmazó mikroinjekciókat kaptak annak biztosítására, hogy a dopamin antagonisták a NAc-héjban ne akadályozzák meg a DNQX-et a a motoros kapacitás vagy a normális motivált viselkedés megszüntetése. Különböző csoportok használata biztosította, hogy a beérkezett patkányok mikroinjekcióinak száma 5-re vagy 6-re korlátozódott. Ez a dopamin-antagonista csoport az alábbi 5-gyógyszerállapotokat kapta: egyedül 1), 2), csak az 23390), 3), 4) SCH23390 plusz raclopride, és 5) DNQX önmagában (pozitív kontraszt, hogy a motivált magatartás generálható: ezekben a patkányokban nagy intenzitásúak). Valamennyi gyógyszerfeltételt ellensúlyozott sorrendben adtunk be minden egyes csoportban, és a teszteket legalább 48 óra elteltével osztottuk el egymástól.

Környezeti váltás csoport

Egy külön környezet-eltolódási csoportot (n = 10) használtunk annak értékelésére, hogy a környezeti légkör megváltoztatása rugalmasan megváltoztatta-e a dopamin-glutamát kölcsönhatások módját egy adott helyen a mediális héj közbenső kétharmadán belül, amely képes mind az étvágyat, mind a félelmetes motivációk (Reynolds és Berridge, 2008). Ebben a csoportban a patkányok mikroinjekciós kanüljei voltak, amelyek középső rostrális-caudalis helyekre irányultak. Minden patkányt különböző napokon teszteltünk két környezetben: kényelmes és ismerős „Home”, szemben a túlzsimulálással és a „Stresszes” (alább leírt) ellensúlyozott sorrendben. A patkányokat mindegyik környezetben háromszor teszteltük, ellensúlyozva az 1, 2) DNQX vagy 3 DNQX plusz raclopride mikroinjekciókat követően. Tehát minden patkány 6 vizsgálati körülményeket kapott; mindegyik legalább 48 órát szétválasztott, kiegyensúlyozott sorrendben.

A spontán motivált viselkedések viselkedési tesztjei

Az 3 kezelési napokat követően minden motivált viselkedésre vizsgált patkányt (n = 51) a vizsgálati eljáráshoz és a 4 napokon 1 órában használt készülékhez szoktunk. Az 4-onth a megszokás napján a patkányok a tesztkamrába való belépést megelőzően gátolt mikroinjekciókat kaptak annak érdekében, hogy a mikroinjekciós eljáráshoz szokták őket. Minden egyes vizsgálati napon a patkányok az előzőekben ismertetett gyógyszerfeltételeket kapták, és közvetlenül az átlátszó vizsgálati kamrába (23 × 20 × 45 cm) helyeztük el, amely előre lemért táplálékot tartalmazott (~ 20g patkányfű) és ad libitum az étvágy magatartásának kifejezése érdekében. A kamra szintén tartalmazott szemcsés cob ágyneműt, amely a padlón terjedt el ~ 3 cm mélyen, hogy lehetővé tegye a védekező futási viselkedés kifejeződését. A kamrában való viselkedést 60 percekre rögzítettük, majd később elemezni kívántuk. Minden egyes ülés végén a patkányokat a kísérleti kesztyűs kezével eltávolították egy standardizált lassú megközelítésű kézmozdulattal, hogy számszerűsítsék az emberi érintés által kiváltott félelmetes vészhívásokat, menekülési kísérleteket vagy védekező harapásokat. Egy ~ 5 második megközelítést követve a kísérleti ketrecbe a kísérlet lassan elérte a patkányt, figyelembe véve ~ 2 másodpercet. Érintkezéskor a kísérletet a kesztyűs ujjaival könnyedén megtisztította a patkány oldalát, majd ~ 1 másodpercig, mielőtt a patkányt kicsi ~ 2 másodpercig tartó mozgásban mozgatta. A megfigyelő rögzítette a patkány minden kísérletét, amikor megérintette, valamint harapásokat és hallható vészhangosítást.

A fenti csoportok összes viselkedési tesztjét (n = 41) egy „szabványos” laboratóriumi környezetben végeztük (Reynolds és Berridge, 2008), miután egy rövid szállítás történt az otthoni szobából. A standard környezetnek a világítás, a hangok és a szagok legtöbb viselkedési neurológiai laboratóriumához hasonlónak kellett lennie, és viszonylag semleges környezetben kell lennie (a pozitív hazai és negatív stressz között a következő kísérlet során). Ez a standard környezet egy hagyományos laboratóriumi vizsgálati helyiségből állt (a fehér fénycső fényerejének 550 – 650 lux napfényes fényviszonyai, a környezeti zaj intenzitása 65 - 70 decibel), ahogyan azt korábban leírtuk.Reynolds és Berridge, 2008).

A környezeti eltolódási csoportba tartozó patkányokat 2 ellentétes szélsőértékű környezetben teszteltük: 1) az „Otthoni” környezetet, amely normál gyengén piros (5–10 lux) és csendes környezeti zajszintből (65–70 decibel, elsősorban patkányzaj és szellőztető rendszerek által okozott statikus zaj), valamint a patkány saját házának megszokott szaga és látnivalója; versus 2) a „stresszes” nagy intenzitású szenzoros stimulációs környezet, amelyet a szokásos laboratóriumban folytattak, azzal a különbséggel, hogy további izzólámpákat irányítottak a tesztkamrába (1000–1300 lux a ketrecben), és folyamatosan hangos, kiszámíthatatlan hangot adtak elő az egész teszt alatt (heves rockzene az Iggy & The Stooges „Raw Power” folyamatos, teljes albumú zenéjéből [1973; Iggy Pop reissue 1997]; 80–86 decibel). A preferenciatesztek során kimutatták, hogy a patkányok az otthoni környezetet részesítik előnyben a Standard helyett, és a Standard laboratóriumi környezetet a Stresszes (Reynolds és Berridge, 2008).

Viselkedési kódolás

Amikor a patkányt finoman felvették a próbaidőszak végére, a kísérletező kezére irányított rettegő vészhangosítások, a menekülési vonalak és a harapási kísérletek előfordulási gyakorisága megtörtént.Reynolds és Berridge, 2003), majd az elfogyasztott chow pelletek összes grammját regisztráltuk. Az 1-órás vizsgálat során spontán és videofelvételre kibocsátott viselkedéseket a kísérletek végzői vakon értékelték a teljes kumulatív időtartamra (másodpercek) az alábbiak mindegyikére: étkezési viselkedés (magában foglalja az étvágytalanságot és az önkéntes lenyelés és a fogyasztó rágás és nyelés) táplálkozás), ivó viselkedés (nyalás a vízcsatornából) és félelmetes védekező futófelület / temetkezési magatartás (az ágynemű aktív permetezése vagy gyors elforgatása az előhegyek gyors váltakozó nyomásaival, általánosan a ketrec fényes megvilágított elülső vagy sarkai felé irányítva) ). Emellett rögzítették az étvágygerjesztések számát is, mint például az élelmiszer-hordozó és az élelmiszer-szippantás, valamint a kevésbé értékelt viselkedés, mint például a tenyésztés, a ketrecek keresztezése és a ápolás.

Szövettan

A viselkedésvizsgálat után a patkányokat mélyen érzéstelenítettük, a nátrium-pentobarbitál túladagolásával. Azokat a patkányokat, amelyekben Fos plumákat mértünk, perfundáltuk és agyakat az előzőekben leírtak szerint kezeltük.Reynolds és Berridge, 2008). Ezek közé tartoztak a környezeti eltolódási csoportban viselkedésileg tesztelt patkányok (n = 10; ezért 7-t kaptak)th végső hatóanyag- vagy vivő mikroinjekciós és viselkedési teszt 90 perc a perfúzió előtt) és külön dedikált Fos csoport (n = 36; amelyet csak egyetlen gyógyszer vagy a hordozó mikroinjekciója után a medialis héjban elhelyezett helyekre hisztológiailag értékeltek, és a feltételeket azonos körülmények között adtuk be). a viselkedési patkányok vizsgálatának első napja). A dedikált Fos csoport célja a maximális lokális ütközési sugár felmérése volt, és a progresszív nekrózis / gliózis miatt az alulméret alulbecslésének veszélye a mikroinjekciók sorozata miatt. Ha zsugorodás következett be a viselkedési szempontból tesztelt csoportban, akkor az agyi térképekben a függvény lokalizációjának túlságosan pontos becslését eredményezheti. Ezt a potenciális torzulást az ütközéses becslések révén megakadályozták a dedikált csoport, amely csak egy mikroinjekciót kapott.

A Fos-analízishez használt összes patkányt érzéstelenítették és transzkardiálisan perfundáltuk 90 perccel a végső vagy egyedüli kétoldali mikroinjekciójuk után (n = 10), önmagukban DNQX (n = 13), DNQX és SCH23390 (n = 6), DNQX plusz raclopride (n = 10), DNQX plusz racloprid és SCH23390 (n = 3) vagy nincs megoldás (normál, n = 3). Az agyszeleteket Fos-szerű immunreaktivitásra dolgoztuk fel NDS, kecske anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) és a szamár anti-kecske Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) alkalmazásával (Faure és munkatársai, 2008; Reynolds és Berridge, 2008). A részeket levegőn szárítottuk, és ProLong Gold antifade reagenssel (Invitrogen) borítottuk. Azokat a zónákat, amelyekben a fluoreszcens Fos expressziója megnövekedett a mikroinjekciós helyeket körülvevő neuronokban („Fos plumes”), mikroszkóp segítségével értékeltük, ahogyan azt korábban leírtuk (Reynolds és Berridge, 2008).

Más agyakat eltávolítottak és 10-1 napokra 2% paraformaldehidben és 25% -os szacharózoldatban (0.1 M NaPB) rögzítettek 3 napokban. A mikroinjekciós helyek viselkedési szempontból tesztelt patkányokban történő értékeléséhez az agyat 60 mikronon szeleteltük egy fagyasztó mikrotomán, amelyet levegőn szárítottunk, és kresil-ibolyával festettük a mikroinjekciós helyek ellenőrzésére. Az egyes patkányok kétoldalú mikroinjekciós helyeit patkány agyi atlaszból származó koronális szeletekre helyeztük (Paxinos és Watson, 2007), amelyeket az egyes helyek helyzetének extrapolálására használtunk egy szagittális szeleten. A sagittális nézetben való leképezés lehetővé teszi, hogy ugyanazon a térképen bemutassuk a NAc medialis héj teljes rostrocaudális és dorsoventrális kiterjedését. Az étvágyas és félelmetes viselkedésekre gyakorolt ​​funkcionális hatásokat színkódolással leképezték, hogy kifejezzék az egyes viselkedésileg tesztelt patkányok motivált viselkedésének változásainak intenzitását. A szimbólumokat úgy méreteztük, hogy azok megfeleljenek az alábbiakban leírtak szerint mért maximális Fos átmérőnek. A helyszínek rostrális héjként lettek besorolva, ha NAc elhelyezésük + 1.4 + 2.6 mm volt a bregma előtt, és caudal shell, ha elhelyezésük + 0.4 + 1.4 mm a bregma előtt.

Statisztikai analízis

A DNQX paraméteres viselkedésre gyakorolt ​​hatását egy háromfaktoros kevert és az alanyon belüli ANOVA (gyógyszer × csoport [glutamát / dopamin kölcsönhatás, független dopamin blokád]] × anatómiai szint [rostral versus caudal] alkalmazásával értékeltük az étkezés kiváltásának igazolására és védekező magatartás a rostrocaudális gradiens mentén. A D1- és D2-szerű receptorok antagonizmusának DNQX-indukált viselkedésre gyakorolt ​​hatását egy további két faktor, az ANOVA és az alany közötti kombináció alapján értékeltük, hogy összehasonlítsuk a DNQX-önmagában (D1 antagonizmus × D2 antagonizmus) való viselkedést. A környezeti moduláció hatásait egy kétfaktoros ANOVA-val (környezet × gyógyszer) határoztuk meg. Ha szignifikáns hatásokat észleltünk, a patkányokat anatómiai elrendezéssel osztottuk, és további elemzést végeztünk egyirányú ANOVA és páros összehasonlítások segítségével, Sidak korrekciókat használva többszörös összehasonlításokra. A névleges adatok esetében a gyógyszerfeltételek közötti különbségeket McNemar ismételt mérési vizsgálatával értékeltük.

Eredmények

A helyi AMPA receptor blokád mediális héjban rostrocaudális gradiensben éri el a táplálkozást és a védekező viselkedést.

A DNQX, egy AMPA / kainát receptor glutamát antagonista mikroinjekciói által indukált lokális glutamát-zavarok intenzív étvágyat és / vagy félelmetes viselkedést váltottak ki a rostrocaudalis gradiens függvényében.1a). A mediális héj rostrális helyszínein a NAc glutamát megszakításai az 5-órás vizsgálat során fogyasztott étkezési viselkedés és étkezés mennyisége során szinte 1-szeres növekedést eredményeztek (a táplálkozás összesített időtartama: gyógyszer × hely interakció, F (1,32) = 10.0, p = .003, táplálékfelvétel grammban fogyasztva: gyógyszer × hely interakció, F (1,32) = 14.5, p = .001, 2a – b, , 3a) .3a). Ezzel ellentétben a mediális héj caudalis helyén a DNQX mikroinjekciók nem emelték az élelmiszer bevitelét (és néhány caudalis patkányban ténylegesen elfojtották az étkezési és étkezési bevitelt a kontroll járműszintek alatt; 2a – b ábra), hanem a félelmetes szorongásos vokalizációk előfordulásának mélyreható növekedését \ t2d, , 3c; 3c; A patkányok 73% -a DNQX mikroinjekció után vs 0% után a hordozó után, McNemar tesztje, p = .001) és a félelmetes menekülési kísérletek emberi érintésre (2e, , 3c; 3c; A patkányok 40% -a DNQX után vs 0% után a hordozó után, McNemar tesztje, p = .031). Hasonlóképpen, a caudal DNQX mikroinjekciók majdnem 10-szeres növekedést eredményeztek a védekező futófelületi magatartás spontán kibocsátásának növekedésében a járművezérlő szintek felett (2c, , 3b; 3b; gyógyszer × hely interakció a futófelület összesített időtartamában, F (1,32) = 6.9, p = .013, 1a). A védekező futófelület jellemzően nem volt diffúz vagy véletlenszerű, hanem inkább egy adott célpontra irányult: általában a ketrec átlátszó eleje felé (amelyen túl a tárgyak és az emberek láthatók voltak) és a fényvisszaverő elülső sarkok felé. műanyag kamra.

ábra 1 

A viselkedés és a Fos plume elemzés összefoglaló térképei
ábra 2 

Motivált viselkedési összefoglaló grafikonok
ábra 3 

A D1 és a D2 antagonizmus hatása a DNQX által kiváltott étkezési és védekező félelmetes viselkedésre

A D1 dopaminreceptor transzmissziója önmagában szükséges ahhoz, hogy a DNQX a rostrális helyeken étvágyias viselkedést generáljon

Az új megállapítás az volt, hogy az endogén lokális dopamin stimulációra csak a D1-szerű (D1, D5) receptorokon volt szükség a mikroinjekciós hely körül a rostrális héjban a DNQX mikroinjekciók intenzív étvágyszerű viselkedésének létrehozásához. A rostrális D2-szerű receptorok (D2, D3, D4) lényegében nem relevánsak az étkezési viselkedés és a táplálékfelvétel glutamáttal kapcsolatos amplifikációjához (Az 1 számok-3). Ez azt jelenti, hogy amikor a dopamin D1-antagonistát, a SCH23390-t a rostrális DNQX mikroinjekcióhoz adták, a D1 blokád megszüntette a DNQX képességét az étkezés vagy az étkezés bevitelének idejének növelésére, az étkezési viselkedést és a bevitelt a jármű mikroinjekciói után megfigyelt szinteken.2a – b és a and3a, 3a, étkezés: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; 2b, gramm bevitel: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Ezzel ellentétben a D2-szerű antagonista racloprid és a DNQX mikroinjekció kombinálása rostrális helyekre nem akadályozta meg, sőt nem gátolta az étkezés DNQX-fokozását (kumulatív időtartam; 2a – b és a and3a, 3a, racloprid, F (1,8) <1, p = 743) vagy táplálékfelvétel (elfogyasztott gramm; 2b, racloprid, F (1,8) <1, p =, 517). Éppen ellenkezőleg, legalábbis a farokhéj helyein, a D2 antagonista hozzáadása lehetővé tette a caudalis DNQX számára, hogy tovább növelje az étkezéssel töltött időt még magasabb szintre, amely 245% -kal, vagy 156% -kal meghaladja a kizárólag a DNQX által termelt étkezési szintet (2a, , 3a; 3a; A caudalis területeken az evés DNQX stimulációja általában alacsony volt a rostrocaudalis gradiens miatt: a DNQX plusz 566 sec +/− 101 másodpercében a DNQX plusz raclopride és az 362 sec között egyedül DNQX és 230 sec a járműben; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). E további javulás enyhe meggyőződése, hogy a D2-antagonista hozzáadása nem növelte az e csoportban fogyasztott élelmiszerek fizikai mennyiségét, annak ellenére, hogy közel megduplázta az időtartamot a kísérlet során, amikor a patkányok (2b, racloprid, F (1,11) <1, p = 930; azonban megjegyezzük, hogy a racloprid fokozta az élelmiszer-fogyasztás, valamint az étkezési viselkedés stimulálását a caudalis DNQX mikroinjekciók esetében az alábbiakban tesztelt külön kísérletben (stresszesebb körülmények között végzett tesztekben).

Amint az várható volt, a D1-antagonista és a D2-antagonista kombinációja a DNQX-tel együtt teljesen megakadályozta a DNQX-et az étkezés fokozásában (hasonló a fenti D1-antagonistához), és a beviteli szintet a jármű alapszintjének megfelelően tartotta (2a – b ábra; vivőanyaghoz viszonyítva: gramm bevitel, F (1,7) <1, p =, 973; evés, F (1,7) = 1.1, p =, 322). Az antagonisták D1 – D2 keveréke azonban nem volt hatékonyabb, mint csak a D1 antagonistát önmagában hozzáadni a DNQX-hez, ami szintén teljesen megakadályozta az étvágy növekedését (2a; evés, SCH23390 plusz racloprid, szemben önmagában az SCH23390-tel, F <1, p = 1.000). Röviden, arra a következtetésre jutunk, hogy csak a helyi endogén D1 receptor neurotranszmisszióra van szükség ahhoz, hogy lehetővé váljon a glutamát megszakadása a mediális héj rostralis helyein, hogy ösztönözze az étvágygerjesztő viselkedést és a táplálékfelvételt. Ezzel szemben a helyi D2 receptor neurotranszmisszió lényegében irreleváns a rostralis étkezési stimuláció szempontjából, nem szükséges, sőt semmilyen kimutatható módon nem járul hozzá additív módon (és esetleg gátolja az étkezés stimulálását a farok helyén, talán az alábbiakban leírt félelmetes reakciók generálásával, amelyek az alábbiakban leírhatók) versenyeznek vagy elnyomják az étvágygerjesztő evést).

A dopamin antagonisták által az étvágy / félelmű viselkedés általános elnyomása

Végül a táplálékfelvétel vagy az étkezés DNQX-indukálta növekedésének megakadályozása a D1-receptor blokkolásával úgy tűnik, hogy a dopamin-receptorok specifikus kölcsönhatását tükrözi a glutamát-rendellenességekkel, nem pedig az étkezési motiváció vagy a dopamin-blokád által kiváltott kapacitás általános független elnyomását. Sem a D1 antagonista önmagában (DNQX nélkül), sem a D2 antagonista önmagában (DNQX nélkül) történő mikroinjekciója nem csökkentette a kontroll hordozószint alatti étkezés szintjét, körülbelül 1 gramm chow-t evésenként (étkezés: SCH23390, F (1,14) ) = 1.9, p =, 194, 149 mp +/− 52 SEM az SCH23390-en, szemben a 166 mp +/− 54 SEM-rel a járművön; racloprid: F (1,14) <1, p =, 389, 227 mp +/− 56 SEM; gramm bevitel: SCH23390, F (1,14) <1, p =, 514, 1.15 gramm +/-, 36 SEM SCH23390-en, szemben 94 gramm +/−, 23 SEM járművön; racloprid, F (1,14 (3.9) = 068, p = 1.82, 42 gramm +/−, 1 SEM). Tehát az NAc-ben a helyi dopamin blokád ezeknél az adagoknál nem rontotta sem az étkezési motiváció normális szintjét, sem a befogadó mozgások motoros kapacitását. Eredményeink úgy tűnik, hogy a DXNUMX receptor dopamin szignálok sajátos szerepét tükrözik abban, hogy a rostralis héjban a helyi AMPA receptor glutamát-rendellenességek magas szinten stimulálják az étkezési magatartást.

A helyi glutamát-zavarok által kiváltott félelmetes viselkedés függ az egyidejű helyi D1 és D2 receptor stimulációtól az endogén dopamintól

Ezzel ellentétben a DQNUMX és D1 receptorokon egyidejű endogén jelátvitelre volt szükség a mediális héj caudalis helyszíneiben, ami szükséges ahhoz, hogy a DNQX mikroinjekció intenzív, félelmetes viselkedést generáljon (Az 1 számok-3). A D1-antagonista vagy a D2-antagonista DNQX-el való keverése hatékonyan megakadályozta bármilyen védekező futófelület kialakulását a caudalis helyeken, valamint bármilyen, a humán érintkezéshez kapcsolódó vészhelyzeti hívást vagy menekülési reakciót, amelyet egyébként a DNQX mikroinjekciók erősítettek meg.2c – e számok, 3b-c; védekező taposás: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; menekülési kísérletek és ugrások: egyedül DNQX: a patkányok 40% -a, DNQX plusz SCH23390: 0%, p = 0.031 [összehasonlítva a DNQX-szel, McNemar teszt], DNQX plusz racloprid: 13%, p =, 219; vészhívások: egyedül DNQX: patkányok 73% -a, DNQX plusz SCH23390: patkányok 13% -a, p = 012, DNQX plusz racloprid: patkányok 20% -a, p = 008). Röviden, minden félelmetes viselkedés a nullához közeli kontroll szinten maradt, amikor bármelyik dopamin antagonistát összekeverték a DNQX-szel.

A dopamin antagonista mikroinjekciók által okozott általános elnyomást

Ismételten a D1 és D2 receptor hozzájárulása a DNQX félelemindukcióhoz úgy tűnik, hogy tükrözi ezen dopaminreceptorok specifikus kölcsönhatását a caudalis héj glutamát-rendellenességével, mert DNQX hiányában egyik vagy mindkét dopamin-antagonista mikroinjekciójának beadása nem változtatta meg a jármű védekezését kiindulási szintek (taposás: SCH23390, F (1,14) <1, p = 913; racloprid, F (1,14) <1, p = 476). Meg kell azonban jegyezni, hogy a félelmetes magatartások járműszintje már a nulla közelében volt, felvetve annak lehetőségét, hogy egy padlóhatás elfedhette volna a félelmetes magatartás dopamin blokád általi általános elnyomását. Ezért más bizonyítékokhoz fordulunk, amelyek szintén arra utalnak, hogy a dopamin antagonista mikroinjekciók akár DNQX-sel, akár önmagukban általában nem akadályozták meg a legtöbb viselkedést. Például az ápolás, egy nem értékelt viselkedés, amelyet jelentős sebességgel bocsátottak ki a vivőanyag után, továbbra sem volt elnyomva a D1 vagy D2 receptorok helyi blokádjával. A dopamin-antagonisták önmagukban nem tudták elnyomni a spontán ápolást (átlagosan 9.33 +/− 1.35 roham a járművön, szemben az SCH8.09 1.13 +/− 23390-val és a raclopridon 8.40 +/− 1.22; F <1). Hasonlóképpen, a dopamin antagonisták hozzáadása a DNQX-hez nem csökkentette az ápolás viselkedését (F <1). A dopamin-antagonisták mikroinjekciói kizárólag mérsékelten elnyomta a mozgást és a ketrec keresztezéseket kifejező mozgást a jármű szintjétől számítva körülbelül 50% -kal, bár ez a szuppresszió közel sem volt olyan erős, mint a DNQX által kiváltott étkezési emelkedés vagy a félelmetes védekező taposás fent leírt megszüntetése (hát: SCH23390, F (1,13) , 17.6) = 001, p = 1,13, racloprid, F (9.8) = 008, p = 23390; ketrec keresztezi: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <1,13, racloprid, F ( 13.1) = 002, p = 23390). Ezenkívül a DNQX mikroinjekciók serkentették a mozgást kettős vagy háromszoros vivőanyagszintre, és az SCH1,33 vagy racloprid hozzáadása a DNQX mikroinjekcióhoz nem akadályozta meg a ketrec keresztezésének és hátuljának emelkedését (a DNQX fő hatása: ketrec keresztezése, F (12.0) = 002, p = 1,33; nevel, F (6.8) = 014, p = 23390; SCH1: F <1,19 tenyésztés és ketrec keresztezés esetén; racloprid: ketrec keresztezés, F (2.2) = 154, p =, 1,19 növekszik, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Tehát a dopamin-antagonisták általános szuppressziós hatásai hiányoztak vagy minimálisak voltak, és nem tűntek elegendőnek ahhoz, hogy a fent leírt DNQX-stimulált motivált viselkedések eltörlését eredményezzék.

A dopamin-glutamát interakció lokális módja rugalmasan vált, mivel a légkör megfordítja a motivációvalenciát

A környezeti légkör fékezi a motivációs értéket

Amint az várható volt, a medialis héj közbenső kétharmadának több helyén (azaz minden olyan hely, ahol messze rostrális 20% és messze caudal 20%) változik a környezeti környezet a sötét, csendes és ismerős (hasonló a patkányok otthoni szobájához) a stresszesen fényes és zajos (extra könnyű és nyüzsgő zene) visszafordította a DNQX mikroinjekciók által generált motivált viselkedés értékét (Reynolds és Berridge, 2008) (ábra 4). A patkányok a DNQX mikroinjekciókat követően a házi környezetben szinte kizárólag étvágytalan viselkedést produkáltak, de jelentős számú félelmetes viselkedést bocsátottak ki a stresszes környezetben, DNQX után ugyanazon NAc helyeken. A házi környezet ismerős, alacsony ingerlésű és feltételezhetően kényelmes körülményei (melyeket a patkányok bizonyítottan előnyben részesítenek a szokásos laboratóriumi megvilágítási feltételek mellett; Reynolds és Berridge, 2008) az NAc-ben az étvágyat stimuláló zóna terjeszkedett a rostrális helyektől, és a mediális héj caudalis oldalaira is behatolt, így az összes mediális héjhely 90% -a intenzív étkezési viselkedést és táplálékfelvételt eredményezett (nagyobb, mint a jármű 200% -a); 4a). Ezzel párhuzamosan a Home környezet gyakorlatilag kiküszöbölte a félelmetes viselkedések DNQX-indukcióját, például a vészhangosítást, a menekülési kísérleteket vagy a védekező futást (4a – b ábra; taposás, DNQX, F (1,7) = 3.5, p =, 102; gyógyszer × hely interakció, F (1,7) <1, p =, 476). Következésképpen a félelmet kiváltó zóna nagymértékben csökkent az otthoni környezetben, így a legtöbb középső caudalis hely nem volt képes félelmetes reakciókat kiváltani. Így csak egy patkány (amelynek a farokhéjja volt a legtávolabbi) 20 másodpercnél hosszabb defenzív lépést tett az otthoni környezetben, vagy a teszt után megérintve distresszhangot adott ki (4b).

ábra 4 

A környezeti környezet a glutamát-dopamin kölcsönhatás módját váltja fel

Ezzel ellentétben a hangos és fényes stresszes környezet (mely patkányok elkerülik a labor körülményeit, és gyorsan megtanulják kikapcsolni a lehetőséget; Reynolds és Berridge, 2008) kibővítette a caudalis félelem-indukáló zónát a mediális héj jelentős közepes rostrális területeire, és növelte a DNQX által stimulált védelmi futófelület szintjét az 600% -hoz képest a hazai környezetben indukált szintekhez képest.4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; hely × gyógyszer kölcsönhatás, F (1,7) <1, p =, 429). Hasonlóképpen, a stresszes környezet megnövelte a DNQX után előidézett distresszhangok előfordulási gyakoriságát, amikor a kísérletet végző kísérlethez a patkányokat az ülés végén ötszörösére növelte az otthoni környezethez képest (4d; A patkányok 50% -a az 10% -kal szemben otthonban; McNemar tesztje, p = .063). Ezzel ellentétben, a stresszes környezet megszüntette a tiszta étvágyakat a középső rostrocaudal zónában, átalakítva őket vegyes valencia vagy pusztán félelmetes helyekké.4c). A stresszes környezet is csökkentette a DNQX által a midrostrális helyeken indukált étvágyas viselkedés intenzitását a hazai szintek kb. 50% -ára, még olyan helyekre is, amelyek még mindig étkeztek (az 507 sec +/− 142 SEM átlaga a stresszes környezetben az 879 sec + / - 87 SEM a házi környezetben, gyógyszer × környezeti kölcsönhatás, evés, F (1,7) = 6.0, p = .044, táplálékfelvétel, F (1,7) = 2.9, p = .013).

A félelmetes mód D2 receptor-bevonást igényel, de az étvágyas mód nem

A legfontosabb újdonság, hogy a D1 / D2 receptorok endogén dopamin stimulációra vonatkozó követelményei egy adott helyen dinamikusan megváltoztak a környezeti környezeti változásokkal, a DNQX által jelenleg létrehozott motivációs valenciához kötődve, nem pedig a rostrocaudal helyhez viszonyítva. Mindegyik DNQX webhelynek két módja volt: étvágy és félelem, a pillanat külső hangulatától függően. Az étvágy mód (azaz a sötét, csendes és ismerős otthoni környezet által kiváltott DNQX-stimuláció) nem igényel D2 receptor aktiválást az evés fokozására, míg a félelmetes mód (azaz a DNQX-stimuláció a védekező viselkedési viselkedés és a szorongásos vokalizációk miatt) hangos és fényes Stresszes környezet) minden helyszínen mindig szükség volt a D2 receptor aktiválására a félelem ösztönzésére, függetlenül a rostrocaudális helytől (éppúgy, mint a caudális helyek D2-et igényeltek a DNQX félelem generálásához az előző kísérletben) (ábra 4). A vizsgált helyek 90% -ánál az étvágy és a védekezés között elfordult a valencia mód, amely szinte minden lehetséges közbenső rostrocaudális helyet tartalmazott. A fennmaradó 10% -os helyek (n = 1) esetében a messze caudális héjba mikroinjektált DNQX mindkét környezetben félelmetes viselkedést eredményezett (és a félelmetes viselkedést mindig a D2 blokád megszüntette).

Pontosabban, a D2 antagonista hozzáadása a DNQX mikroinjekcióhoz teljesen elzárta a szorongáshívásokat és a védekező futási viselkedést minden olyan helyen, amely egyébként a stresszt okozó környezetben a DNQX utáni félelmet generálta (ábra 4; rostralis helyek, racloprid, F (1,4) = 19.9, p = 021, minden patkány, racloprid, F (1,7) = 10.7, p = 022, hely × gyógyszer interakció, F (1,7) < 1, p =, 730). A D2 antagonista azonban soha nem blokkolta vagy elnyomta az étkezési magatartást (azaz az étvágygerjesztést), amelyet a DNQX az otthoni környezetben ugyanazokon a helyeken generált; valójában a D2 antagonista hozzáadása valóban növelte a DNQX által a stresszes környezetben előidézett étkezési viselkedés szintjét a járműszint 463% -áig, és csak a DNQX-en a szintek 140% -áig ugyanazon helyeken (4c; átlagosan 712 mp +/− 178 SEM DNQX-en plusz racloprid, szemben 507 mp önmagában DNQX-en és 153 mp járműnél) A stresszes környezetben a D2 blokád felnagyította az étkezés DNQX-stimulálását és az elfogyasztott élelmiszerek grammszámának növekedését, függetlenül a rostrocaudalis helytől (a köztes zónán belül), megerősítve, hogy a helyi D2 neurotranszmisszió nemcsak az evés fokozásához szükséges, hanem valóban szembeszállhat a táplálék előállításával. intenzív étkezés helyi AMPA-receptor blokáddal a mediális héjban (evés, racloprid, F (1,7) = 18.5, p = 008; hely × gyógyszer interakció, F (1,7) <1, p =, 651; táplálékbevitel , racloprid, F (1,7) = 5.6, p = 064, hely × gyógyszer kölcsönhatás, F (1,6) = 2.5, p = 163). Míg a standard környezetben a D2 blokád gátolta a DNQX étkezést csak a farokhéjban2a), a stresszes környezet kiterjesztette a félelemtermelő zónát, és ugyanígy bővítette azt a zónát, amelyben a D2-blokád gátolja a DNQX-étkezést, beleértve a mediális héj közepes rostrális zónáit is.4c; étkezés, raclopride × környezet × hely interakció, F (1,25) = 6.2, p = .020).

A dopaminreceptor szerepei visszafordíthatóan fordulnak elő többszörös átmenetek között

A stresszes környezetben ambivalens (mindkét) motivációt mutató patkányokban (a patkányok 60% -a) a DNQX által kiváltott táplálkozás az első 15 percben elérte a legmagasabb értéket, míg a védekező futófelület a vizsgálat végén a legmagasabb (30 - 45 perc a mikroinjekció után). 5a). Az 20 periódusban az étvágy és a védekező magatartás maximális átfedése (10 - 30 perc), a legtöbb patkány csak egyszer (16%) vagy 2-ról 6-re (50%) vált át az étvágyról a védekezőre. Az óra alatt viszonylag kevés átmenettel, minden egyes perc tiszta, nem vegyes motivált viselkedésből állt (5b), összhangban a korábbi jelentésekkel (Reynolds és Berridge, 2008). A Dopamin D2 receptor blokád nem blokkolta az étkezési magatartást (amely az első 20 percben dominált), de hatékonyan blokkolta a védekező viselkedési viselkedést (amely a 20 utolsó percében dominált).

ábra 5 

Az érzékeny és védekező magatartás a stresszes környezetben vegyes valencia helyekből származik

Mindazonáltal két patkány kiemelkedően ambivalensnek tűnt, átmenetet váltva az étvágy és a védekező magatartás között több, mint a 25-idők mindegyike a tiszta DNQX mikroinjekciók után a stresszes környezetben. Ez a legközelebbi megközelítést jelentette a megfigyelt ellentétes motivációk egyidejű megjelenítéséhez. Még ezekben a patkányokban is, a D2 receptor blokkolása következetesen csak a hangos és világos körülmények között kibocsátott védekező viselkedést blokkolta, soha nem volt étvágytalan viselkedés (stresszes vagy otthoni környezetben) (például patkány, 5c), amely a DNQX plusz D2 antagonista mikroinjekció után hasonló szinteken és időpontokban folytatódott, mint a megfelelő környezetben a tiszta DNQX után. Így a dopamin-glutamát kölcsönhatások által indukált motivált viselkedés gyorsan és ismételten képes váltani az étvágy és a félelmetes módok között. Amikor a környezeti feltételek elősegítették az érzékeny egyén ambivalenciáját, a helyszín a valencia módokat egy óra alatt több mint 20 alkalommal tudta megfordítani.

Fos plume elemzés: a mikroinjekció helyi hatásának meghatározása

A funkció lokalizálódását a gyógyszer mikroinjekcióinak a közeli szövetekre gyakorolt ​​helyi hatásának felmérésével segítették, amint azt a Fos plumes a mikroinjekciós központ körül tükrözi (1b). A környezeti váltási csoportban korábban viselkedéses vizsgálatokhoz használt patkányokat a kísérlet befejezése után értékeltük a Fos-tollakra. Azonban, ahogy az várható volt, megerősítettük, hogy a viselkedési tesztet már befejező patkányok összezsugorodtak a Fos-csoportokhoz képest a dedikált Fos-csoporthoz képest, amelyek csak egyetlen mikroinjekciót kaptak, jelezve, hogy a 6 korábbi mikroinjekciót kapott patkányok DNQX-indukált csíkjai már nem a maximális értéket képviselik. a kábítószer terjedésének sugara. A DNQX a dedikált Fos csoportban olyan plumákat állított elő, amelyek térfogata közel négyszer nagyobb (sugárban közel kétszer nagyobb), mint a korábban viselkedésmódon tesztelt csoportban (F (4) = 2, p <9,90). Ezért a funkcionális gyógyszer elterjedésének feltérképezésénél az összes ábrán a dedikált Fos-csoport plume sugarainak adataira támaszkodtunk (a kezdeti viselkedési teszt feltételekhez igazítva), hogy elkerüljük az alábecsülést a mikroinjekciók helyi hatásának maximális elterjedésének értékelésekor, és hogy elkészítsünk plume térképeket a funkció lokalizálása. Mindazonáltal a térképeken feltüntetett tompasugarakon kívül minden más adatot kizárólag a viselkedéssel tesztelt csoporttól kaptunk (azaz az étkezési intenzitást és az adott helyeken kiváltott féltő viselkedést tükröző színek és oszlopdiagramok).

Pure DNQX mikroinjekcióval a járműszint Fos kifejezésének kétszeresét meghaladó, a 0.02 mm-es kis térfogatú kettős intenzitású mikroporongok készültek3 a dedikált Fos csoport számára (1b, felső középső; sugár = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Azok a patkányok, amelyek 6 korábbi mikroinjekciókat kaptak, még kisebb 0.004 mm térfogatközponttal rendelkeztek3 (sugár = 0.1 mm). Körülvevő gömbközpontok, a Fos-expresszió a maximális csoportban nagyobb 0.23 mm-es halóval rendelkezett3 enyhébb magasság térfogata> 1.5-szerese a jármű szintjének (sugár = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; korábban hatszor tesztelt patkányok kisebb külső glóriájával, 6 mm-rel3 térfogat, sugár = .23 mm). A D1 antagonista (SCH23390) hozzáadása megnövelte a dugókat és legyengített a DNQX által indukált emelkedések intenzitása a helyi Fos kifejezésben (1balsó alsó; DNQX és DNQX plusz SCH23390, Post hoc páronkénti összehasonlítás Sidak-korrekciókkal, p <0.01). Az SCH23390 a DNQX Fos csövek teljes térfogatát kevesebb mint 0.18 mm-re zsugorította3 (külső halo sugár = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Ezzel ellentétben a D2 antagonista (raclopride) hozzáadása fokozta a Fos expressziójának intenzív centrumait és fokozott DNQX által indukált emelkedés a helyi Fos kifejezésben (1b, bal alsó; DNQX és DNQX plusz racloprid, Post hoc páronkénti összehasonlítás Sidak-korrekciókkal, p <0.05). A racloprid 0.15 mm térfogatra terjesztette ki a DNQX által termelt megduplázódott Fos-expresszió belső központját3 (sugár = .33 +/− 0.042 mm SEM), és változatlanul hagyta a külső íves halo sugarát és intenzitását (1.5x kifejezés). Megjegyezzük, hogy a D1-antagonista a DFNUMX-antagonistánál nyilvánvalóan a helyi Fos-ra gyakorolt ​​hatást fejti ki, amikor mindkettőt DNQX-sel együtt mikroinjektáljuk, mivel a DQNUMX és D2 kombinált antagonisták hozzáadása után a DNQX Fos zsugorodik.Faure és munkatársai, 2008).

Megbeszélés

A rostrális héjban csak a D1-szerű receptorokon végzett endogén dopamin-jelzés volt szükséges a DNQX mikroinjekciókhoz az 5-szeres étkezési növekedés stimulálásához. Ezzel szemben a caudalis héjban a D1- és D2-szerű receptorok egyidejű jelzésére volt szükség ahhoz, hogy a DNQX 10-időket generáljon a félelmetes reakciók növekedésében (vészhelyzeti hívások, menekülési kísérletek és aktív védekező futófelület a ketrecben vagy azon túl). Mégis, a mediális héjban lévő rostrális helyek nem egyszerűen D1 domináltak, és nem voltak a D1 – D2 caudális helyek, amelyek a glutamát-zavarokkal motiválják a motivációkat. A legtöbb héj közbenső helyszíne rugalmasan váltotta az étvágygerjesztő és félelmetes motivációkat, amikor a környezeti környezet megváltozott. Ezeken a helyeken a DQNUMX aktivitást mindig a DNQX mikroinjekció (a stresszes környezetben) a félelem generálásához volt szükség, de soha nem volt szükség az étvágygerjesztésre (az otthoni környezetben). Nemcsak a D2 jelátvitel volt szükségtelen, hanem a D2 receptor blokkolása is gátolta a DNQX-stimulációt az étkezés helyén, amikor az elhelyezés / környezet kombinációja egyébként megkönnyítette a félelmet. Röviden összefoglalva, a rostrocaudális elhelyezés erőteljesen torzítja a glutamatergikus zavarok által előidézett motivációs érzékenységet, de a dopamin interakciós módok szorosabban kötődnek az adott pillanatban keletkezett étvágy / félelmű valenciához, mint önmagukhoz (Reynolds és Berridge, 2008).

A dopamin és a glutamát blokád közötti kölcsönhatás mechanizmusa

A NAc dopamin-glutamát kölcsönhatásának pontos mechanizmusa intenzív ösztönzők kialakulásához és a félelmetes nyugalomhoz vezet. Tisztán spekulatív módon számos lehetőséget kínálunk. Glutamatergikus bemenet hiányában az AMPA blokádban a NAc neuronok csökkentik az alacsony tüzelési sebességet, hiperpolarizálódnak, és esetleg gátolják a ventrális pallidum (VP), az oldalsó hypothalamus (LH) és a ventral tegmentum (VTA) célpontjait, hogy ösztönözzék a motivált viselkedést (Taber és Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith és munkatársai, 2008; Roitman és munkatársai, 2008; Krause és munkatársai, 2010). Ha azonban a dopamin elsősorban a glutamaterg depolarizációkat modulálja (Calabresi és munkatársai, 1997) akkor a dopamin nagyrészt az ilyen hiperpolarizációk szempontjából nem releváns.

Mégis, az egyik lehetőség az, hogy a D2 receptor aktiválás gyengíti a fennmaradó excitatív AMPA posztszinaptikus hatást (Cepeda és munkatársai, 1993), és így a D2 blokád megakadályozhatja az AMPA csillapítását, megzavarva a helyi hiperpolarizációkat. Alternatív módon a D1-receptor aktiválás elősegítheti a hiperpolarizációt viszonylag gátolt neuronokban (Higashi és munkatársai, 1989; Pennartz és munkatársai, 1992; Moyer és munkatársai, 2007; Surmeier és munkatársai, 2007), és így a D1 blokád is megzavarhatja ezeket a hiperpolarizációkat. A presszinaptikus mechanizmusok hozzájárulhatnak a glutamát felszabadulásának potenciális elnyomásához a NAc D1 receptor aktiválásával a hippokampális vagy az amygdala terminálokon, és hasonló preszinaptikus D2 szuppresszióval a prefrontális terminálokon (Pennartz és munkatársai, 1992; Nicola és munkatársai, 1996; Charara és Grace, 2003; Bamford és munkatársai, 2004). A preszinaptikus dopamin blokád megzavarhatja az ilyen elnyomásokat, és ezáltal növelheti a glutamát felszabadulást, ami potenciálisan leküzdheti a DNQX hatásokat.

A fennmaradó magyarázatok osztálya finomabb dopamin / glutamát kölcsönhatást tartalmazhat. Például a DNQX mikroinjekciók az AMPA / NMDA aktiválási arányokat az NMDA felé tolhatják el, ami potenciálisan releváns, ha az NMDA receptorok AMPA áramok hiányában aktuális hozzájárulást biztosítanak (Cull-Candy és Leszkiewicz, 2004; Hull és munkatársai, 2009). Emellett a DNQX által indukált helyi hiperpolarizáció a szomszédok közötti GABAerg kapcsolatokon keresztül oldalirányban gátolhatja a környező neuronokat (Mao és Massaquoi, 2007; Faure és munkatársai, 2008 ; Tepper és munkatársai, 2008). A dopamin blokád ellensúlyozhatja mindkét hatást mindkét NMDA által közvetített áram zavarásával (Cepeda és munkatársai, 1993; Surmeier és munkatársai, 2007; Sun és munkatársai, 2008) és az oldalsó gátlás (Taverna és munkatársai, 2005; Grace és munkatársai, 2007; Moyer és munkatársai, 2007; Nicola, 2007). E vagy más mechanizmusok tényleges szerepe ezeknek a jelenségeknek a generálásához jövőbeli tisztázásra lesz szükség.

Közvetlen és közvetett kimeneti útvonalak a D1 és a D2 függő motivációban

A héjból származó közvetlen és közvetett utak eltérő módon járulhatnak hozzá az ösztönzőkhez képest az elrettentő motivációhoz (Hikida és munkatársai, 2010). Általában a striatum esetében a D2-expresszáló kimenetek elsősorban a közvetett útvonalon utaznak, és a D1-kifejező kimenetek a közvetlen útvonalon haladnak (Gerfen és Young, 1988; Gerfen és munkatársai, 1990; Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008; Matamales és munkatársai, 2009). Különösen a NAc mediális héj esetében a D1-t expresszáló neuronok hasonló módon alkotják a VTA közvetlen kimeneti útját, míg a D1 és D2-domináns neuronok egyenlő populációi a VP és LH közvetett útja mentén lépnek fel (ábra 6) (Haber és munkatársai, 1985; Heimer és munkatársai, 1991; Lu és munkatársai, 1998; Zhou és munkatársai, 2003; Humphries és Prescott, 2010). Továbbá, a héj neuronok 15% - 30% -a, amely valószínűleg a közvetett útvonal mentén terjed ki, együttesen expresszál mind a D1, mind a D2 receptorokat, amelyek néha összekapcsolt heteromert képeznek (Humphries és Prescott, 2010; Perreault és munkatársai, 2010; Perreault és munkatársai, 2011). Spekulatív módon a D1 receptorok fontossága a glutamát-zavarok előidézésében az étvágyas magatartás megteremtésében a NAc-től a VTA-hoz vezető közvetlen útvonal elsőbbségét tükrözi. Ezzel szemben a D1 és a D2 együttaktiválásának szükségessége a DNQX-félelem generációhoz nagyobb mértékben hozzájárulhat a közvetett útnak.

ábra 6 

A glutamát-dopamin kölcsönhatások által befolyásolt mesokortikolimbikus áramkörök

Valencia üzemmód eltolódások és rostrocaudális torzítások: Mesocorticolimbic áramkörök

A mesokortikolimbikus áramköröket az ismerős és a stresszes környezeti légkör közötti váltás, a prefektális kéreg, a basolaterális amygdala (BLA), a hippocampus és a thalamus közötti glutamatergikus bemenetek megváltoztatása (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon és Grace, 2008), amelyek kölcsönhatásba léphetnek a D1 / D2 dopamin jelekkel. Például, a BLA-ból származó theta-robbantás után a rostrális héj neuronok csökkent reagálást mutathatnak a későbbi BLA-stimulációkra, míg a caudalis héj neuronjai nagyobb valószínűséggel növelik az ugyanazon BLA-stimulációkat, ami D2-receptorokat igényel, és amelyek a mediális héjban lévő étvágygerjesztő és félelem-generációs zónák méretének modulálásaGill és Grace, 2011). A mezokortikolimbikus bemenetek sajátos jellemzői szintén fontosak lehetnek a héj belső rostrocaudális gradienséhez. Például a hátsó magból származó norepinefrint főként a héj caudalis régióiban szabadítják fel, amelyet a dopamin D1 stimuláció elősegít, de a D2 gátolja, és segíthet a motivációs valencia modulálásában (Berridge és munkatársai, 1997; Delfs és munkatársai, 1998; Vanderschuren és munkatársai, 1999; Schroeter és munkatársai, 2000; Park és munkatársai, 2010). Végül a pont-pont corticolimbic célzás a prefrontális cortex zónákból a mediális héj, a VP / LH és a lefelé irányuló célpontok alrégióira, többszörös szegregált hurkok a mesokortikolimbikus áramkörökön (Thompson és Swanson, 2010), amely tovább hozzájárulhat a vágy és a rettegésgenerátorok lokalizációjához.

A D1 és D2 receptorokra vonatkozó figyelmeztetések motivált viselkedésben

Hisszük, hogy eredményeink nem feltétlenül ellentétesek a D2 / D3 ösztönző motivációban való részvételével kapcsolatos jelentésekkel.Bachtell és munkatársai, 2005; Bari és Pierce, 2005; Xi és munkatársai, 2006; Heidbreder és munkatársai, 2007; Gardner, 2008; Khaled és munkatársai, 2010; Song és munkatársai, 2011). Figyelmeztetésként megjegyezzük, hogy megállapításaink szigorúan olyan mechanizmusokra korlátozódnak, amelyek egyidejűleg magukban foglalják: a) glutamát-dopamin kölcsönhatásokat, b) a NAc mediális héjban, hogy c) intenzív emelkedést okoz az étvágy / félelmetes motivációk. Jóllehet következtetéseink összhangban vannak azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint a D1 (de nem D2) blokkolása a NAc-héjban megakadályozza az étvágycsökkentést (MacDonald és munkatársai, 2004) és megakadályozza az izgalmas önstimulációt a glutamatergikus amygdala-NAc előrejelzések optogenetikus aktiválásával (Stuber és munkatársai, 2011), valamint arról, hogy a D2 jelzés hozzájárul az aktív védekező magatartáshoz (Filibeck és munkatársai, 1988; Puglisi-Allegra és Cabib, 1988), eredményeink nem zárják ki a D2 / D3 receptorok más szerepét az étvágy motiválásának különböző helyzetekben történő generálásában. Különösen nem ellentétben állunk a különböző agyi struktúrákban előidézett étkezési szerepekkel, amelyek különböző reakciókat foglalnak magukban (pl. Tanultak, nem pedig feltétel nélkül), vagy amelyek a normál motiváció szintje alatti hiányosságokkal járnak. A dopaminreceptor szerepének megértése a motivációk létrehozásában végül minden releváns tényező integrálásához szükséges.

GABA és metabotróp glutamát generálása motivált viselkedés

Azt javasoljuk, hogy a rostrális dopamin / glutamát kölcsönhatások pozitív ösztönző hatással rendelkezzenek, ami az étkezést vonzóbbá teszi az étkezés szempontjából. Ezzel ellentétben a caudalis vagy negatívan értékelt kölcsönhatások félelmetes kápráztatást váltottak ki, amelyek objektumokat és kísérletezőket fenyegetnek. Korábban jelentettünk metabotróp glutamát blokádot az egész mediális héjban, hogy félelmet és undort generáljunk (Richard és Berridge, 2011), és jelentették a helyi GABAerg-hiperpolarizációkat, hogy az itt leírt billentyűzetmintához hasonlóan a táplálás és a félelem rostrocaudális gradiensét hozzák létre.Reynolds és Berridge, 2001; Faure és munkatársai, 2010). Azonban nem utalunk arra, hogy az itt azonosított ionotróp glutamáterg zavarokkal való dopamin kölcsönhatások szükségszerűen a metabotróp vagy a GABAerg NAc motivációs mechanizmusaira vonatkoznak. A dopamin részvételük továbbra is nyitott kérdés. Számos neuronális különbség létezik (pl. A neuronok közvetlen GABAerg-hiperpolarizációi a glutamát blokád által közvetített hiperpolarizációval) és a funkcionális különbségek (pl. A hedonikus hatás változása a motivált viselkedés indukciójával szemben), amelyek fontosak lehetnek.

A pszichopatológiai hatások

A kortikolimbikus dopamin-glutamát kölcsönhatások mind intenzív ösztönző, mind félelmetes érzékenységhez kapcsolódnak, hozzájárulva a függőség és a pszichotikus paranoia intenzív félelmetes motivációjához.Wang és McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor és munkatársai, 2005; Lapish és munkatársai, 2006; Faure és munkatársai, 2008; Jensen és munkatársai, 2008; Kalivas és munkatársai, 2009). Előfordulhat, hogy a patológiásan intenzív motivációs érzékenység valenciájában is elfordulnak (Morrow és munkatársai, 2011). Az amfetamin-függők rettenetes „amfetamin-pszichózist” tapasztalhatnak a paranoiához hasonlóan, ami magában foglalhatja a félelmetes megjelenés patológiás túlzását (Featherstone és munkatársai, 2007; Jensen és munkatársai, 2008; Howes és Kapur, 2009). Ezzel szemben egyes skizofrén betegek magasabb agyi aktivációkat mutatnak, amelyek az étvágyat kódolják ösztönző nyugalom (Elman és munkatársai, 2006; Diaconescu és munkatársai, 2011). Összességében elmondható, hogy a glutamát-dopamin kölcsönhatások az NAc-héjban intenzív étvágyú és / vagy félelmetes motivációkat hozhatnak létre, amelyek megvilágíthatják az ilyen intenzív, de ellentétes motivációs mechanizmusokat.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást a Nemzeti Egészségügyi Támogatási Intézetek (DA015188 és MH63649 a KCB-hez) és a Nemzeti Kutatási Szolgálati Díj a JMR-nek (MH090602) támogatta. Köszönjük Stephen Burwell-nek és Andy Deneennek a szövettani segítségért, Brandon Aragonának, Geoffrey Murphy-nak, Joshua Berke-nek és Benjamin Saunders-nek, hogy hasznos megjegyzéseket és megbeszéléseket folytassanak.

Referenciák

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. A dopamin agonisták és antagonisták intra-nucleus accumbens beadásának hatása a patkányok kokain-bevételére és kokain-kereső viselkedésére. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heteroszinaptikus dopamin neurotranszmisszió kiválasztja a kortikosztriális terminálok halmazait. Idegsejt. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
  • Barch DM. A skizofrénia kognitív, motivációs és érzelmi viszonyai: mennyit és mennyit tudunk. Schizophr bika. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. A D1-szerű és a D2 dopamin receptor antagonisták, amelyek a patkánymagba tartozó akumbensek alrégiójába kerülnek, csökkenti a kokainot, de nem az élelmiszert, a megerősítést. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. A Prefrontal Cortex kritikus szerepe a Hippocampus-Accumbens információáramlás szabályozásában. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. A dopamin béta-hidroxiláz-szerű immunoreaktív szálak eloszlása ​​a sejtmag alsó részén belül. Szinapszis. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. A dopamin D1 és a D2 receptor expresszáló striatális neuronok jelzőaktiválásának ellenállási mintái a kokain és a haloperidol hatására. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. A mezoaccumbens dopamin a stressz kezelésében. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Szinaptikus plaszticitás és fiziológiai kölcsönhatások a dopamin és a glutamát között a striatumban. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. A jutalom és az ellenérzés biológiai szubsztrátjai: A nukleáris accumbens aktivitási hipotézise. Neuropharmacology. 2009; 56: 122-132. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. A neostriatumban a dopamin neuromoduláló hatásai függenek az aktivált aminosav receptor altípusoktól. Proc Natl Acad Sci US A. 1993, 90: 9576 – 9580. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. A dopamin receptor altípusok szelektíven modulálják a hippocampus és az amygdala gerjesztő afferenseit patkánymagok accumbens neuronjaihoz. Neuropsychop. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Kígyó-irányított viselkedés kígyó naiv és tapasztalt kaliforniai földi mókusok egy szimulált barázdában. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-összehasonlító etológiai folyóirat. 1978; 48: 421-435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. A különféle NMDA receptor altípusok szerepe a központi szinapszisokban. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. A noradrenerg afferensek eredete a nukleáris accumbens héj alrégiójához: anterográd és retrográd traktus vizsgálatok a patkányokon. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. A skizofréniában szenvedő betegeknél az étvágygerjesztés során fellépő hatékony kapcsolat. Első Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Élelmiszer-beviteli és jutalmazási mechanizmusok skizofrénia esetén: az anyagcsere-zavarok és a második generációs antipszichotikus szerekkel történő kezelés következményei. Neuropsychop. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Vágyakozás és rettegés a magból: Kortikális glutamát és szubkortikális GABA differenciáltan generál motivációt és hedonikus hatást a patkányokban. PloS egyet. 2010; 5: e11223. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbikus dopamin a vágyban és a rettegésben: lehetővé teszi, hogy a nukleáris accumbensben a lokalizált glutamát zavarok keletkezzenek. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Az amfetamin által kiváltott szenzitizált állapot a skizofrénia mintája. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. A krónikus kokain fokozza a védekező viselkedést a laboratóriumi egérben: a D2 dopamin receptorok bevonása. Pszichofarmakológia (Berl) 1988: 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Állati modellek alkalmazása antiaddiktív gyógyszerek kifejlesztésére. Curr Psychiatry Rep. 2008: 10: 377 – 384. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd A striatonigrális és a striatopallidikus peptiderg neuronok eloszlása ​​mind a tapasz-, mind a mátrixrészekben: in situ hibridizációs hisztokémia és fluoreszcens retrográd nyomkövetési vizsgálat. Brain Res. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 és D2 dopaminreceptor által szabályozott striatonigrális és striatopallid neuronok expressziója. Tudomány. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Az amygdala és a hippokampális bemenetek heterogén feldolgozása a nukleáris accumbens rostrális és caudális alrégióiban. Int. Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. A dopaminerg neuronok égetésének szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. A neurológiai tudományok trendjei. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. A ventrális pallidum szorgalmas kapcsolatai: bizonyíték a két striato pallidofugális útvonalról. Journal of Comparative Neurology. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr. Bizonyíték a dopamin D3 receptorok szerepéről az orális operáns alkohol önadagolásában és az alkohol-kereső viselkedés visszaállítása egerekben. Függőségbiológia. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. A patkány magja és a héj kivetítési mintázatának specifitása. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. A dopamin hatásának fokozása a patkánymagra in vitro a metamfetamin előkezelés után in vitro. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. A szinaptikus transzmisszió megkülönböztető szerepe a közvetlen és közvetett striatális utakon a jutalom és az averzív viselkedés felé. Idegsejt. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. A skizofrénia dopamin hipotézise: III-025EFThe végső közös út. Schizophrenia Bulletin. 2009; 35: 549-562. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptikus mechanizmusok szabályozzák a kortikális neuronok differenciális gerjesztését thalamic bemenetekkel. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. A ventrális bazális ganglionok, a kiválasztási mechanizmus a tér, a stratégia és a jutalom kereszteződésénél. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. A skizofrénia abnormális társulásainak kialakulása: idegi és viselkedési bizonyítékok. Neuropsychop. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. J J Pszichiátria. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamát átvitel függőségben. Neuropharmacology. 2009; 56: 169-173. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kelley AE. A nukleáris accumbens szubregionális neurális integrációs tevékenységei a tanulás és a motiváció vonatkozásában. Pszichobiológia. 1999; 27: 198-213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Az AMPA és a kainát receptorok blokkolása által indukált táplálás a ventrális striatumon belül: mikroinfúziós térképezési tanulmány. Viselkedési agykutatás. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatusi-hipotalamikus áramkör és az élelmiszer-motiváció: az energia, a cselekvés és a jutalom integrálása. Physiol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Az SB 3-A szelektív dopamin D277011 receptor antagonista, de nem a BP 897 részleges agonista, blokkolja a cue-indukált visszaállítást nikotin-kereső. Int. Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
  • Krause M, német PW, Taha SA, Fields HL. A táplálás megkezdéséhez és fenntartásához szünetet kell biztosítani a nukleáris akumbens neuron tüzelésében. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamát-dopamin transzmisszió és jutalom feldolgozás függőségben. Alkoholizmus-klinikai és kísérleti kutatás. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. A Nucleus accumbens dopamint és a megtanult félelemet megvizsgálta: felülvizsgálat és néhány új megállapítás. Viselkedési agykutatás. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. A D1 receptor, a D2 receptor, a P és az enkephalin messenger RNS-ek expressziója a sejtmagból kiinduló neuronokban. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Az opioid és a dopamin jelátviteli útvonalak táplálékfelvételeinek megváltozása a ventrális tegmentális terület és a mag magja között. Brain Res. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. A sejtmagban lévő glutamát receptorok az oldalsó hipotalamuszon keresztül szabályozzák a táplálkozási viselkedést. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. A nyertes-vételi verseny dinamikája az ismétlődő neurális hálózatokban, oldalsó gátlással. IEEE transz neurális hálózat. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatus közepes méretű tüskés neuronok: nukleáris festéssel történő azonosítás és neuronális alpopulációk vizsgálata a BAC transzgenikus egerekben. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Két típusú dopamin neuron egyértelműen pozitív és negatív motivációs jeleket közvetít. Természet. 2009; 459: 837-841. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. A ventrális striatumra és annak részterületeire történő viselkedés strukturális alapja. Agy szerkezete Funct. 2008; 213: 17-27. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Az egyedülálló változás az ösztönző érdeklődésnek az étvágygerjesztő cue-hoz való hozzárendelésének hajlamában azt sugallja, hogy hajlamos a motivációs vonzalmat az averzív cue-nak tulajdonítani. Behav Brain Res. 2011; 220: 238-243. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. A dopaminerg moduláció hatása a ventrális striatta közepes tüskés neuron integratív tulajdonságaira. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
  • Nicola SM. A mag magába foglal egy bazális ganglion akcióválasztó áramkör részeként. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. A pszichostimulánsok a preszaptikus D1-szerű dopaminreceptorokon keresztül csökkenti a sejtmagban az ingerlő szinaptikus transzmissziót. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. A katecholamin felszabadulásának in vivo voltaméteres monitorozása a nukleáris accumbens héj alrégióiban. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. A patkány agya sztereotaxikus koordinátákban. New York: Academic Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. A preszinaptikus dopamin D1 receptorok gyengítik az in vitro vizsgált patkánymagok héjrégiójának ingerlő és gátló limbikus bemeneteit. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopamin receptor homooligomerek és heterooligomerek a skizofréniában. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. A dopamin D1 – D2 receptor heteromer lokalizálódik a dinamorfin / enkefalin neuronokban: Az amfetamin és a skizofrénia után fokozottan magas affinitású állapot. J Biol Chem 2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakológiai bizonyíték a D2 dopamin receptorok szerepére az egér védekező viselkedésében. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Félelem és táplálás a magban accumbens héjban: a GABA által kiváltott védekező magatartás rostrocaudális szegregációja az étkezési viselkedéssel szemben. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Glutamát motivációs együttesek a nukleáris accumbensben: a rostrocaudális héj és a táplálkozás gradiensei. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Az érzelmi környezetek visszaállítják az étvágy és a félelmetes funkciók valenciáját a nucleus accumbensben. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. A metabotróp glutamát receptor blokád a nukleáris accumbens héjban az affektív valenciát a félelem és az undor felé tolja. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. A nukleáris accumbensben a valós idejű kémiai válaszok megkülönböztetik a jutalmazó és averzív ingereket. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. A jutalmi hipotézisen túl: a nukleáris accumbens dopamin alternatív funkciói. Jelenlegi vélemény a farmakológiában. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. A kokain- és antidepresszáns-érzékeny l-norepinefrin transzporter immunolokalizálása. J Comp Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
  • Schultz W. Viselkedési dopamin jelek. Trendek Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
  • Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: egy új dopamin D (3) receptor antagonista, amely gátolja a kokain önadagolását patkányokban és egerekben, de nem D (3) receptor-knockout egerekben. Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Izgalmas átvitel az amygdala-ból a nucleus accumbens-be megkönnyíti a jutalomkeresést. Nature 2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Az akut és krónikus dopamin receptor stimuláció modulálja az AMPA receptor kereskedelmet a prefrontális kéreg neuronokkal termesztett sejtmagokban. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 és D2 dopamin-receptor moduláció a striatális glutamatergikus jelátvitelhez striatum közepes tüskés neuronokban. A neurológiai tudományok trendjei. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
  • Swanson LW. A lélek anatómiája az agyi féltekékben tükröződik: az alapvető motivált magatartások önkéntes ellenőrzésén alapuló idegi áramkörök. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Takarmány-kiváltott dopamin felszabadulás a magban, accumbens: glutamatergikus mechanizmusok szabályozása. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamin D1-receptorok modulálják a laterális gátlást a sejtmagok sejtjei között. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neurális válasz a skizofrénia érzelmi érzékenységére. Neuropsychop. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Előre és visszacsatolás gátlás a neostriatusi GABAerg tüskés neuronokban. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. A hipotézis-vezérelt strukturális összekapcsolhatósági elemzés támogatja az agyi architektúra hierarchikus modelljét. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 15235 – 15239. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Kondicionált védekező temetkezés: új paradigma az szorongásoldó szerek vizsgálatához. Farmakológia, biokémia és magatartás. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. A dopamin D1 és D2 receptorok ellentétes szerepe a patkánymagok modulációjában a noradrenalin felszabadulásában. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer meghatározza a motivációs tulajdonságokat mind a jutalmak, mind az ellenérzésekhez. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. A glutamát-dopamin kölcsönhatások közvetítik a pszichostimuláns gyógyszerek hatásait. Függőségbiológia. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
  • Bölcs RA. Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. A szkizotípusos személyiségvonások egyéni különbségeinek korrelációja az amfetamin által indukált dopamin felszabadulással striatális és extrasztriatális agyi régiókban. J J Pszichiátria. 2011; 168: 418-426. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Az új dopamin D3 receptor antagonista NGB 2904 gátolja a kokain jutalmazó hatásait és a kokain által kiváltott, kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását patkányokban. Neuropsychop. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Az alapvető agyi funkcionális – anatómiai „makroszisztémák” elméletének idegtudományi és biobehaviorális áttekintése. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Kémiai szervezet a vetületi neuronoknak a patkány accumbens magban és a szagló tubercle-ben. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. A placebo válaszok neurobiológiai mechanizmusai. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]