Pozitron-emissziós tomográfiai képalkotási vizsgálatok dopamin receptorokról primitív függőségmodellekben (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldés Natallia V Riddick

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

Az állatmodellek értékes információkat szolgáltattak a kábítószer-függőséggel kapcsolatos sebezhetőséghez kapcsolódó jellemzőkről és állapotváltozókról. A majmoknál végzett agyi képalkotó vizsgálatokban D₂ kokain-függőségben. Például fordított kapcsolat a D₂ dokumentálták a receptorok rendelkezésre állását és a kokain önadagolásának arányát. Továbbá, a környezeti változók, mint például a társadalmi hierarchia kialakulásával kapcsolatos változók, befolyásolhatják a receptor elérhetőségét és érzékenységét a kokain visszaéléssel kapcsolatos hatásaira. Hasonlóképpen mindkét D₂ a receptorok rendelkezésre állása és a kokain önadagolása megváltozhat a krónikus gyógyszeradagolással és a hormonszintek ingadozásaival. Ezen túlmenően, a kokain önadagolása szabályos módon megváltoztatható egy akut stresszor bemutatásával, mint például egy ismeretlen társadalmi csoportba való behatolóként való fellépés, amely az alárendelt majmoknál balra tudja a kokain dózis-válasz görbét váltani, és a jog a domináns állatokban, ami a társadalmi változók és az akut stresszorok közötti kölcsönhatásra utal. Ezzel ellentétben, a társadalmi rangtól függetlenül, az akut környezeti dúsítás, mint például az élőhely méretének növelése, jobbra tolja a kokain dózis-válasz görbét. Ezek az eredmények rávilágítanak a környezet átható befolyására a kokain erősítő hatásainak megváltoztatásában, és erősen befolyásolják az agyat D₂ receptorok.

(a) Az ügynök

A kokain egy közvetett hatású monoamin agonista, amely közel azonos affinitással kötődik a dopamin (DA), a szerotonin (5-HT) és a noradrenalin transzporterekhez (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). A kokain összpontosító felelősségét közvetítő cselekvési mechanizmusok vizsgálatának nagy része a DA rendszerre összpontosít. Röviden, a ventrális tegmentális területből származó DA-sejtek a striatumban lévő struktúrákra, beleértve a nukleáris akumbenseket is, és a kéregbe vetülnek (Haber & McFarland 1999); ezeket az utakat az összes jutalmazó magatartás (Di Chiara és Imperato 1988). A szinapszisba kibocsátott DA-t elsősorban a DA transzporter aktív felvétele útján távolítja el. A kokain a transzporter blokkolásával és az extracelluláris DA szintjének megemelésével jár, ami a DA-receptorok két szupercsaládjához való kötődését eredményezi.₁- és D₂hasonló receptorok (Sibley et al. 1993). A jelen áttekintésben leírt képalkotási munka a D-re összpontosít₂- hasonló receptorok és képalkotó eszközök, [¹¹C] raclopride és [¹⁸F] fluorocleboprid (FCP), amely nem különbözteti meg a D altípusait₂ szupercsalád (Mach et al. 1993). Szintén fontos, hogy a D₂ a pozitron emissziós tomográfia (PET) ligandumok a pre- vagy posztszinaptikus D-t értékelik₂hasonló receptorok. A sérülések alapján (Chalon et al. 1999), feltételezzük, hogy a D változás változik₂ A receptorok elérhetősége elsősorban a D-posztszinaptikus változásoknak köszönhető₂ receptor funkciója Nader & Czoty 2005).

A kokain farmakodinámiájának és farmakokinetikájának a magas visszaélési potenciálhoz vezető kutatása fokozta a DA rendszer és a jutalmazási mechanizmusok megértését. Olyan technikák használata, mint a in vivo mikrodialízis olyan állatokban, amelyek különböző agystruktúrákra szánt kanülekkel sebészeti úton beültethetők, a kokain kimutatták, hogy az agyi területeken növeli az extracelluláris DA szintjét, amelyekről feltételezhető, hogy erősítik a megerősítést (lásd Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell és Wilcox 2002). Emberekben nem invazív agyi képalkotó technikákat, például PET-t használva megvizsgáltuk a DA és a szubjektív gyógyszerhatások közötti kapcsolatot (Volkow et al. 1999). Ebben a vizsgálatban a vizsgált személyek [¹¹C] racloprid, amely a posztszinaptikus DA-D-hez kötődik₂ receptorok, és mérték a radioterápiás tényezőnek a DA-nál történő elmozdulását a nem kábítószer-visszaélő egyénekben. Mivel a kokain etikus okokból nem adható be ezeknek az egyéneknek, a kutatók egy másik közvetett hatású DA-agonistát, metilfenidátot alkalmaztak, amely erősítő hatást fejt ki az állatokban és az emberekben (pl. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Rendszeres összefüggés volt a metilfenidát DA-nak és a [[¹¹C] raclopride a D-től₂hasonló receptorok és a „magas” szubjektív jelentések intenzitása. Fontos, hogy a magas metil-fenidátot nem jelentő alanyok nem emelték a DA-t.

Végül, annak ellenére, hogy a kokain specifikus hatásai a neurobiológiai célhelyeken egyértelműek, fontos megjegyezni, hogy az a feltevésünk, hogy a kokain kiemelkedő visszaélésekkel kapcsolatos hatásait nem csupán a gyógyszer és a receptor közötti farmakológiai kölcsönhatások magyarázzák. A kokain viselkedési hatásaiban nyilvánvalóan jelentős különbségek vannak, ha a vizsgálatot végző személy nem-függő módon, az állat önadagolásával adta be.Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Ezen túlmenően, amint azt az alábbiakban részletesen ismertetjük, a kokain rendelkezésre állásának ütemezése jelentős hatással lehet a kokain expozíció központi idegrendszeri következményeire.

(b) A gazdagép

Az alábbiakban leírt vizsgálatok nem főemlősöket használtak, különösen a rhesus majmokat (Macaca mulatta) vagy cynomolgus majmok (Macaca fascicularis). A páviánokkal együtt ezek a régi világ majmok az ember számára leginkább filogenetikailag összefüggő fajok, amelyeket az orvosbiológiai kutatásban lehet használni. Tehát a majmok mint alanyok alkalmazásával javítható a laboratóriumi állatmodellektől az emberi kábítószerrel való visszaéléshez való pontos általánosítás lehetősége; ez különösen fontos a képalkotó vizsgálatokhoz (Nader & Czoty 2008). Dokumentált különbségek vannak a majom és a rágcsáló dopaminerg rendszerek között (Berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), beleértve a DA affinitását a D-n₁- és D₂hasonló receptorok (Gyom et al. 1998), valamint az agyfunkcióban bekövetkező kokain által kiváltott változások fajbeli különbségeinek bizonyítékai (pl Lyons et al. 1996) és a közvetett hatású DA agonisták, köztük a kokain viselkedési hatásai (pl Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Vannak olyan adatok is, amelyek arra utalnak, hogy sok gyógyszer, beleértve a visszaélésszerű gyógyszereket is, hasonló farmakokinetikai profilokkal rendelkezik a majmok és az emberek esetében, amelyek rágcsálókban különböznek (pl. Banks et al. 2007; lát Weerts et al. 2007 ellenőrzésre).

A majmok szintén lehetővé teszik a kokain-visszaélések társadalmi változóinak vizsgálatát (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); ezek a tanulmányok egyedülálló transzlációs komponensek a kutatásunkban. A társadalmi hierarchiát (azaz a csoportban lévő négy majom társadalmi rangját) a majmok közötti küzdelem győztesei rögzítik (Kaplan et al. 1982). Az első rangú („domináns”) majom az a majom, amelyet a másik három majom ellen harcol. A második rangú majom minden harcot nyer, kivéve az első rangú majom ellen, és így tovább. A majom, amely elveszti a harcot a tollal másokkal, a legalacsonyabb rangú („alárendelt”) majom.

A szex a befogadó tényező, amelyet nagyrészt figyelmen kívül hagytak a kábítószerrel való visszaélések kutatásában. Miközben kutatásunk nagy része a férfiakra összpontosított, egyre inkább bizonyíték van a szexuális különbségekre a bántalmazott gyógyszerek viselkedésében, farmakológiájában és neurokémiai hatásaiban (Lincsel et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Fontos, hogy ezek a jelentett nemi különbségek túlmutatnak a kábítószerrel való visszaélésen, és magukban foglalják a legtöbb pszichiátriai rendellenességet, beleértve a skizofréniát, a Parkinson-kórt és a rögeszmés-kényszeres rendellenességeket (pl. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). Női alanyok esetében bizonyított, hogy a menstruációs ciklus fázis megváltoztathatja a kábítószerekkel szembeni érzékenységet (lásd Terner & de Wit 2006). A nőstény makákáknak körülbelül 28-napi menstruációs ciklusuk van, az ösztrogén és a progeszteron ingadozása a nőkéhoz hasonló (pl. Jewitt & Dukelow 1972; Adja meg az 2004-et), így ideálisak a nők egészségével kapcsolatos körülmények tanulmányozásához. Bár ebben a cikkben nem tárgyalták, a prenatális gyógyszer-expozícióval kapcsolatos vizsgálatok szintén előnyösek lennének a főemlősök használatában. Például a makákókban a terhesség időtartama körülbelül hat hónap, ami közel áll az emberi terhességhez és sokkal hosszabb, mint a rágcsáló modellek (Sandberg & Olsen 1991).

A felülvizsgálat témaköréhez kapcsolódóan a közelmúltban megvizsgáltuk, hogy a menstruációs ciklus fázis befolyásolta-e a DA-D hatását₂ a receptorok elérhetősége a cynomolgus női majmokban (Czoty et al. 2008). Amint az alábbiakban ismertetjük, úgy tűnik, hogy a kapcsolat D₂ receptorok elérhetősége és a kokain erősítő hatásai. Így ha a menstruációs ciklus fázis D hatással van₂ receptorok szintje, ez lehet a kokain (vagy más bántalmazott gyógyszerek) visszaélésekkel kapcsolatos hatásainak különbsége a hónap különböző időszakaiban tesztelt nők esetében (Sofuoglu et al. 1999). Három PET-vizsgálatot végeztek a nők D-vel₂ a receptor rendelkezésre állása a menstruációs ciklus függvényében; három különböző eredményt jelentettek. Wong et al. (1988) a follikuláris versus lutealis fázisban vizsgált nők striatumában alacsonyabb radioterápiás felvétel alakulását jelezte. Egy újabb tanulmányban alacsonyabb D értéket találtak₂ a lutealis és a follikuláris fázisban lévő nőknél a putamen (de nem caudate mag vagy ventral striatum) \ tMunro et al. 2006). Végül, Nordstrom et al. (1998) nem talált bizonyítékot a D menstruációs ciklusfüggő variációjáról₂ a receptort a nőkben ötféle nőben lehet elérni. Számos tényező jelentheti ezeket az eltérő eredményeket, beleértve a nők stresszszintjét és drogtörténetét. Fontos, hogy ezek a tényezők állatkísérletekben szabályozhatók. Hét kísérletileg naiv, általában kerékpáros nőstény cynomolgus majomban azt találtuk, hogy D₂ a receptorok rendelkezésre állása szignifikánsan (kb. 13%) volt alacsonyabb a follikuláris fázisban, mint a luteal fázisban vizsgált \ tCzoty et al. 2008). Ez a kimenetel a menstruációs ciklus különböző szakaszaiban a gyógyszerekre gyakorolt ​​hatás érzékenységének különbségét támasztja alá, és hangsúlyozza a hormonális környezet fontosságát, mint a gazdálkodó tényezőt, amely befolyásolhatja a bántalmazott gyógyszerek hatásait. Ezen túlmenően ezek az adatok arra utalnak, hogy a nőknél végzett vizsgálatok minimálisra csökkentik a menstruációs ciklus ingadozásának hatását a hosszanti vizsgálatok során ugyanazon menstruációs ciklus fázisában végzett mérésekkel.

(c) A kontextus

Tanulmányainkban a kontextust úgy tekintjük, mint amely magában foglalja az összes környezeti ingert, kísérleti történelmet és társadalmi státuszt. Ehhez a dokumentumhoz korlátozzuk a kontextust a kokain megerősítésének és a nem emberi főemlős társadalmi magatartás értékelésére használt modellek rövid leírására. A kábítószer-önigazgatás modelljeinek leírásakor a megerősítés ütemezésével kapcsolatban fontos különbséget tenni a megerősítő „hatások” és a megerősítő „erő” között. Egy erősítő hatás egyszerűen azt jelenti, hogy a gyógyszer megjelenítéséhez vezető válasz nagyobb arányban fordul elő, mint a jármű bemutatásához vezető válasz. Minden erősítő hatású gyógyszer esetében az adag-válasz görbe alakja megközelíti az inverz U alakot. Ez azt jelenti, hogy van egy emelkedő végtag, amelyre jellemző a dózisfüggő reagálásnövekedés, az a dózis, amely a válaszok csúcssebességét és egy csökkenő végtagot eredményez, amelyben a dózis növekedése alacsonyabb reagálási arányt eredményez (lásd Zernig et al. 2004). Mivel számos tényező befolyásolja a görbe alakját, lehetetlen összehasonlítani a különböző gyógyszerek dózis-válasz görbéit, és nyilatkozatokat tenni arról, hogy melyik gyógyszer „erősödik”.Woolverton és Nader 1990). Ugyanakkor más ütemtervek is használhatók a megerősítő erővel kapcsolatos értékelések elvégzésére; ezeket az alábbiakban részletesebben ismertetjük. A fő pont, hogy kiemeljük, hogy a különböző megerősítési ütemtervek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik őket a kokain viselkedési hatásaira vonatkozó különböző kérdések megválaszolására. Például a kábítószer-keresés relatív fontosságával kapcsolatos kérdéseket (azaz egyszerűen a kokain-önmagát adva) és a teljes kokain-bevételt az agy változásainak meghatározásakor lehet megvizsgálni a kokain önadagolásának különböző ütemterveinek tanulmányozásával. Egy ilyen megkülönböztetés egyértelműen fontos a kábítószerrel való visszaélés kezelési lehetőségeinek figyelembe vételével - vajon számít-e, hogy a beteg mennyi drogot szedett, vagy mennyi ideig használta vissza a kábítószert? Volkow et al. (1999) megállapította, hogy a DA-D szintek₂ A PET-vel mért receptor rendelkezésre állása jobban függött a kokainhasználat időtartamától, mint a vizsgálat előtt használt gyógyszer mennyiségétől. Ez a megállapítás arra enged következtetni, hogy a kábítószer-beszerzéshez vezető magatartás, a kokain farmakológiájától függetlenül, hozzájárulhat a DA-receptor rendelkezésre állásának a kokain-bántalmazókban való jelentett változásához, és alátámasztotta azt a hipotézist, hogy a környezet mélyreható hatással lehet az agyra.

A főemlősök használata, a PET-képalkotás és a különböző megerősítési ütemezések lehetőséget biztosítottak arra, hogy közvetlenül értékeljék a kábítószer-keresés jelentőségét a teljes kokainbevitelhez képest.Czoty et al. 2007a,b). A hipotézis közvetlen teszteléséhez az 12 kísérletileg naiv rhesus majmok a D₂ receptor ligandum [¹⁸F] FCP. Ezek közül a majmok közül hatot felkészítettek arra, hogy önrendelkezzenek a kokainnak egy második sorrendben, egy nagyon sovány megerősítési ütemtervet, amelyben a kábítószer-keresést a kondicionált ingerek bemutatása tartotta fenn az 60 min.Katz 1980). Az utolsó ütemezési paraméterek szerint az első válasz az 3 utánperc (rögzített intervallum; FI 3perc) a kokain megerősítéssel kapcsolatos ingerváltozást (S) és a tizedik befejezett FI-t (azaz az 10 rögzített arányt) kokain-megjelenítéshez vezetett (FR 10 [FI 3min: S]). Az ülések két kokain injekció után (0.1mgkg^-1injekció^-1). Így ezek az állatok kiterjedt kábítószer-keresési előzményekkel rendelkeztek, de nagyon alacsony a kokain-bevitel. A hat majom második csoportját képezték, hogy válaszoljon a kokain bemutatása FR 30 ütemezésére. Ennek a csoportnak a feltételeit úgy alakították ki, hogy a „binge” hozzáférést modellezzék - a majmok akár 30 injekciót is kaphatnak 0.3-nekmgkg^-1 naponta kétszer, 2 naponta hetente. Tehát a majmok másik csoportjához viszonyítva ez a halmazkészlet sokkal több kokainot kap, de a kábítószer-keresés csak 2 naponta volt hetente. Megállapítottuk, hogy a kokainhoz való hozzáférés a D-ben jelentősen csökkent₂ a receptorok rendelkezésre állása minden időpontban, míg a másodrendű ütemterv szerinti „kábítószer-keresés” nem befolyásolta jelentősen a D-t₂ 1-év alatt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a D₂ az embereknél megfigyelhető hozzáférhetőség elsősorban a kokainnak a DA-receptor szintekre gyakorolt ​​közvetlen hatásának köszönhető.

(i) Szervezet × környezeti kölcsönhatások: 1 rész

A kábítószer-megerősítés megszerzését befolyásolja az egyén jellemzői (azaz a tulajdonságváltozók), valamint a környezet jellemzői (pl. Állapotváltozók). A tulajdonságváltozók és a kábítószer-erősítés érzékenységére vonatkozó első tanulmányok egyikét a Négyzet et al. (1989) amelyben a patkányok két csoportját differenciáltuk a mozgásszervi aktivitás alapján egy nyílt terepi berendezésben, mint magas válaszadók (HR) vagy alacsony válaszadók (LR). A patkányokat beágyazott intravénás katéterekkel implantáltuk, és kis dózisokhoz jutottunk d- amfetamin egy FR menetrend szerint. A szerzett HR patkányok d-ampetamin önadagolása alacsonyabb dózisoknál, mint az LR patkányoknál. Ennek az egyszerű ütemezésnek a használata lehetővé tette a sérülékenység jellemzését egy sajátos viselkedési jellemzőn, nevezetesen a nyílt területen végzett mozgásszervi aktivitás alapján.

A közelmúltban a laboratóriumi állatkísérletek az „impulzivitással” kapcsolatos viselkedéseket vizsgálták, amely a kokain-bántalmazókban magasnak bizonyult.Moeller et al. 2002). A patkányok sokkal impulzívabb szerzett kokain-önadagolással jellemezték, mint a kevésbé impulzív patkányok (Dalley et al. 2007). Körtebor et al. (2005) foglalkozott azzal, hogy az impulzivitás megelőzi-e a kábítószerrel való visszaélést. Ebben a vizsgálatban a patkányokat olyan késleltetési diszkontációs eljárással képezték, amelyben az egyik karon az FR 1 kontingencia alapján egy élelmiszer-pellet azonnali szállítását eredményezte, miközben egy másik karra válaszolt egy FR 1 kontingencia alatt három élelmiszer szállítását eredményezte. változó késleltetés után. Ha a patkány azonnali választást választotta, a késleltetési érték a következő kísérletben csökkent az alternatívára; ha a késleltetési opciót választottuk, a késleltetési érték a következő próba során nőtt. Az egyes patkányok átlagos kiigazított késleltetését (MAD) számítottuk ki az összes késleltetési érték átlagolásával. Amint azt a Körtebor et al. (2005), az MAD mennyiségi mérőszámot szolgáltatott arra, hogy az egyes patkányok mennyire csökkentették a késleltetett élelmiszer-erősítőket. A magasabb késleltetést jelentő MAD-értékek alacsony impulzivitást jeleztek, míg a kisebb MAD-értékek impulzívabb viselkedést mutattak. A patkányokat két csoportra osztottuk: magas és alacsony impulzivitást (HiI és LoI) MAD értékek alapján. A kokain megszerzésének vizsgálatakor a HiI állatok gyorsabban és magasabb szinten szerzett önadagolást, mint a LoI patkányok. Összességében ezek a megállapítások alátámasztják azt a hipotézist, hogy vannak olyan viselkedési jellemzők, amelyek hajlamosak az egyéneknek a kábítószerrel való visszaélésre, és ezek vizsgálhatók állati modellekkel.

Csoportunk több mint egy évtizede tanulmányozta a nem humán főemlősök kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó tulajdonságváltozókat és gén-környezet kölcsönhatásokat. Kutatásunk nagy részét kokain-naiv majmokon végezték, mielőtt a kokainnak kitették volna, hogy a klinikai adatok hiányosságait kezeljék - olyan kérdéseket, amelyeket az etikai megfontolások miatt nem lehet megválaszolni az emberekben. Például, amint azt a fentiekben leírtuk, a kokain-visszaélők alacsonyabb D-szinttel rendelkeznek₂ mint a kontroll személyek (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) és alacsonyabb alapszintű D kábítószer-fogyasztók₂ a receptorok rendelkezésre állása megerősítette a metilfenidát megerősítését (Volkow et al. 1999). Nem ismert, hogy alacsony D₂ szintje a kokainhasználat eredménye, vagy egy már létező jellemző, amely a kokain erősítő hatásának sebezhetőségét eredményezte. A kérdés az, hogy D₂ a receptorok elérhetősége a kokain-visszaélésekkel szembeni sebezhetőség jellemzője. Ezzel a kérdéssel közvetlenül kétféleképpen foglalkoztunk. Először, korreláltunk a bazális D-t₂ a kokain-naiv majmokban a kokain önadagolásának aránya. Másodszor, a D változásait tanulmányoztuk₂ a kokain-naiv majmok 1-évet megelızıen való hozzáférhetıségének meghatározása annak megállapítására, hogy a kokain-erısítés csökkentette-e ezeket a szinteket (Nader et al. 2006). A megállapítások összefoglalása a Ábra 1. Kezdetben a kokain-naiv majmokat a D-vel szkenneltük₂ receptor ligandum [¹⁸F] FCP, majd képzett, hogy válaszoljon egy FI 3 alattmin. élelmiszer-előadás menetrendje. A reakció stabil volt, minden majom sebészeti úton beültetett egy vénás katéterrel, egy kokaindózissal (0.2mgkg^-1injekció^-1) helyettesítették az élelmiszereket, és a válaszadási arányokat rögzítettük. Fontos szempont, hogy a kokain önadagolási paradigmája alatt nem végeztek képzést - a majmok egyszerűen ki voltak téve a gyógyszernek, és a válaszadási arányokat rögzítették. Fordított kapcsolatot találtunk az alapvonal D között₂ és a kokain önadagolásának aránya (Ábra 1a). Alacsony D-vel rendelkező majmok₂ a receptorok önmagukban adagolják a kokainot magasabb arányban, mint a magas D-vel rendelkező majmok₂ receptor rendelkezésre állása. Ezek az eredmények nagyon hasonlóak a Volkow et al. (1999) nem kábítószer-fogyasztók és metilfenidát alkalmazásával. Azt is megállapítottuk, hogy egy 1-év alatt, amikor a kokainbevitel folyamatosan nőtt, D₂ a receptor rendelkezésre állása csökkent, függetlenül attól, hogy a D kezdeti szintje milyen₂ a receptorok elérhetősége minden majomra vonatkozott (Ábra 1b). Így úgy tűnik, hogy alacsony D₂ a receptorok elérhetősége megnehezíti a kokain megerősítését, és a kokain további expozíciója tovább csökkenti ezeket a szinteket (Nader et al. 2002, 2006).

 

ábra 1

(a) Az alapvonal D közötti korreláció₂ a receptorok rendelkezésre állása és a kokain önadagolásának aránya a férfi rhesus majmoknál. (b) Egy majom (R-1241) reprezentatív adatai, amelyek a halmozott kokainbevitelt és a kapcsolódó D-változásokat mutatják₂ receptor rendelkezésre állása. ...

A fenti megállapítások egyértelműen alátámasztják azt a gondolatot, hogy biológiai tulajdonságváltozók vannak jelen, ebben az esetben D₂ a kokain-visszaélés veszélye. Megvizsgáltuk a környezeti változók D-re gyakorolt ​​hatását is₂ a receptorok rendelkezésre állása és az, hogy ezek a hatások befolyásolták-e a kokain-megerősítést. Csoportunk korábbi munkája megmutatta a kapcsolatot a D₂ a receptorok hozzáférhetősége és társadalmi rangja a női majmokban, úgyhogy az alárendelt majmok alacsonyabbak₂ mint a domináns majmok (Grant et al. 1998). Ezt követően értékeltük, hogy D₂ a receptor elérhetősége olyan tulajdonságváltozó volt, amely a társadalmi rangot előre jelezte. Ezekhez a vizsgálatokhoz 20 kísérletileg naiv és egyedileg elhelyezett hím cynomolgus majmokat használtunk. A PET alapértelmezett vizsgálata a [¹⁸F] FCP-t végeztünk, majmokat négy majom társadalmi csoportjába helyeztünk egy tollra, és három hónap elteltével [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ a receptorok rendelkezésre állása nem volt az esetleges társadalmi rangsor jellemzője. Három hónapos szociális lakhatás után ugyanazt a hatást figyeltük meg, amit a Grant et al. (1998) nőstény majmoknál, akik együtt éltek 3-éven át - alárendelt majmok voltak alacsonyabb D-vel₂ a domináns majmokhoz képest. Azonban az ellentétben állt azzal, amit vártunk. Feltételeztük, hogy az alsó D₂ az alárendelt majmok receptor szintje a domináns majmokhoz viszonyítva a krónikus társadalmi stressz következtében alakult ki, amelyet az alárendelt majmok egyértelműen tapasztaltak (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Ugyanakkor a domináns és alárendelt majmok közötti több mint 20% -os különbség szignifikáns növelje D-ben₂ a receptorok elérhetősége a domináns majmoknál, míg az alárendeltek átlagosan nem változtak. Ez a növekedés D-ben₂ az intézkedések ugyanolyan irányban mutatkoztak, mint a rágcsálók tanulmányaiban, amelyek bizonyítják a környezeti gazdagodás DA-funkcióra gyakorolt ​​hatását - beleértve a megnövekedett D-t is₂ receptorok sűrűsége (pl Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Csarnok et al. 1998). Ezeknek a rágcsálókkal kapcsolatos vizsgálatoknak és a megállapításunknak, hogy a D₂ a receptorok rendelkezésre állása és a kokain önadagolása, feltételeztük, hogy az alárendelt majmok több kokainot adnak önmagukban, mint a domináns majmok. A hipotézisünket alátámasztottuk (Morgan et al. 2002). Valójában a kokain nem volt megerősítő a domináns majmoknál, amikor az FR 50 megerősítési ütemterv alapján értékelték (lásd Nader & Czoty 2005 további vita céljából).

Azt is megvizsgáltuk, hogy milyen más magatartásokat feltételezhetünk a társadalmi rangot előrejelző tulajdonságváltozóknak. Első tanulmányunkban (Morgan et al. 2000), a mozgásszervi aktivitás várhatóan társadalmi rangot mutatott abban a tekintetben, hogy az esetleges alárendelt majmok nagyobb mozgási pontszámokkal rendelkeztek, mint az esetleges domináns majmok; érdekes módon ez nem terjedt ki a női majmokra (Riddick et al. benyújtott). Legutóbb kiterjesztettük intézkedéseinket az impulzivitást felmérő magatartásokra, hogy a rágcsálókban újabb munkát tegyünk ki (pl. Körtebor et al. 2005; Dalley et al. 2007). Kísérletileg naiv és egyedileg elhelyezett nőstény cynomolgus majmok egy csoportjában új objektumreaktivitást mértünk az egyes állatokban az impulzivitás felmérése előtt, mielőtt szociálisan elhelyeznénk őket.Riddick et al. benyújtott). Azok a majmok, amelyek végül alárendeltek lettek, rövidebb késleltetéssel rendelkeztek ahhoz, hogy közelebb kerüljenek az új tárgyhoz, mint az esetleges domináns női majmok. A rövidebb késleltetés feltételezhető, hogy nagyobb impulzivitást jelent. Az, hogy a impulzívabb majmok is érzékenyebbek-e a kokain önadagolására, amint azt a rágcsálók is jelentették Körtebor et al. (2005) és a Dalley et al. (2007) jelenleg értékelik.

(ii) Szervezet × környezeti kölcsönhatások: 2 rész

Társadalmilag elhelyezett hím majmokban már korábban is dolgoztunk, hogy tovább erősítsük az emberi állapot homológ modelljét. Ezek a kísérletek elsősorban a változó környezeti feltételekre összpontosítanak. Megállapítottuk például, hogy a domináns majom védelmével kapcsolatos védelmi hatás gyengülhet a folyamatos kokain-expozícióval (Czoty et al. 2004). Vagyis, míg az önigazgatás aránya különbözött az FR 50 menetrendnek (Morgan et al. 2002), a kokain ismételt expozíciója 1-év alatt azt eredményezte, hogy a kokain a domináns majmok megerősödésévé vált (lásd pl. Ábra 2a). Több hónapos vagy évekig tartó kokain önadagolás után sem a válaszadási arány, sem a D₂ a receptorok hozzáférhetősége különböző volt a dominánsban, mint az alárendelt majmok \ tCzoty et al. 2004). Mint már említettük, az egyszerű menetrendek nem nyújtanak információt a megerősítő erővel kapcsolatban. Így megvizsgáltuk, hogy vannak-e különbségek a társadalmi rangok között olyan körülmények között, amikor a kokain elérhető volt egy alternatív, nem kábítószer-megerősítő (konjunktúra) összefüggésében (Czoty et al. 2005). Azt tapasztaltuk, hogy az alárendelt majmok szignifikánsan érzékenyebbek voltak a kokain erősítő hatásaira ezen eljárás alkalmazásával, úgyhogy alacsonyabb dózisú kokainot választottak az élelmiszerhez képest a domináns majmokhoz képest.Ábra 2b). Ezek az eredmények a szervezet és a környezeti kölcsönhatások számos fontos aspektusát emelik ki. Ezek az adatok alátámasztják azt a megfigyelést, hogy az erõsítõ erõsítõ intézkedések különbözõ információkat tartalmaznak a kokain önadagolásával kapcsolatban, mint az erõsítõ hatások. Ezenkívül ezek az eredmények azt mutatják, hogy ezekben a stabil csoportokban eltöltött évek után a társadalmi kontextus hatása még mindig nyilvánvaló volt.

 

ábra 2

(a) Kokaindózis-válasz görbe egy domináns hím majomban (C-5386). A kitöltött köröket (kezdeti) röviddel a társadalmi hierarchiák stabilitásának megkezdése után vitték be (adaptálták Morgan et al. 2002); a nyitott körök az újra meghatározott kokain dózis-válasz ...

A gyakran feltett kérdés az, hogy „mi van, ha a körülmények megváltoznak, és egy domináns majom alárendelt lesz, és egy alárendelt majom domináns lesz?” Ennek a kérdésnek a megoldására olyan csoportokat rendeztünk át, hogy egy toll négy, korábban domináns (első rangsorolt) majomból állt, és egy másik tollat ​​négy korábban alárendelt (negyedik rangú) majom alkotott. További tollak voltak köztes (második és harmadik rangú) majmok és kísérletileg naiv majmok (Czoty et al. előkészületben). Három hónapos szociális lakhatás után ezekben az új körülmények között PET-vizsgálatokat végeztek, és a kokain önadagolását az élelmiszerekkel történő megerősítés párhuzamos ütemezésével vizsgálták. Az új társadalmi rang és a D közötti kapcsolat₂ a receptorok rendelkezésre állása nem volt nyilvánvaló - vagyis az újonnan domináns majmok nem rendelkeztek szignifikánsan magasabb D szintekkel₂ receptorok elérhetősége az újonnan alárendelt majmokhoz képest. (Megjegyezzük, hogy a domináns majmok egy része korábban alárendelt volt, és néhány alárendelt majom egykor domináns volt.) A majmok között sem volt különbség a kokainválasztásban. További vizsgálatokkal végzett további vizsgálatok, beleértve az új objektum-reaktivitást is, megjegyezték, hogy az előző rang jobban előrejelezte az eredményt, mint a jelenlegi rang. Hosszú és kiterjedt irodalom van a viselkedést és a gyógyszer hatásait befolyásoló viselkedési és farmakológiai történelemről (pl Barrett et al. 1989), és ezek a vizsgálatok kiterjeszti ezeket a megállapításokat a társadalmi kölcsönhatások történetére.

Egy másik példa a szervezet × környezeti interakcióra a szociálisan elhelyezett majmok használatát jelenti a kábítószer-indukálta társadalmi viselkedés változásainak és az ezeknek a következményeinek a következményeire a későbbi kokain önadagolására. A nem emberi főemlősökben széles körű szakirodalom van a társadalmi rang és a gyógyszerhatások kölcsönhatásáról (pl Smith & Byrd 1985; Márton et al. 1990; felülvizsgálta Miczek et al. 2004). Például Miczek és munkatársai (pl Miczek és Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) kimutatták, hogy az alkohol, az amfetamin vagy a kokain hatásait befolyásolhatja a társadalmi rang és a környezet összefüggése. Egy tanulmányban (Winslow és Miczek 1985) az alacsony vagy közepes dózisú alkoholok a domináns majmok agressziójának növekedését eredményezték, de nem befolyásolták az alárendelt állatok agresszióját. Az alkohol és a tesztoszteron együttes alkalmazása az alárendelt majmokra azonban az agresszió növekedését eredményezte. Crowley et al. (1974, 1992) megvizsgálta a visszaélésszerű kábítószerek számos hatását a makákák társadalmi viselkedésére. A metamfetamin kifejezetten fokozta a mozgást és a sztereotípiákat, és csökkent az élelmiszer-táplálkozási viselkedés és az agresszió. Egy alacsony rangú majomban a metamfetamin nagy dózisai olyan mély megnövekedést eredményeztek, hogy a (kezeletlen) domináns majmok által a gyógyszerrel kezelt állat felé irányuló agresszió mennyisége nőtt. A gyógyszerek társadalmi viselkedésre gyakorolt ​​hatását vizsgáló vizsgálatok közül ez az eredmény a kezeletlen majmok viselkedésének néhány leírása. Társadalmilag elhelyezett majmunkban azt a hipotézist vizsgáltuk, hogy ha a kokain erősítő dózisai megnövekedett agressziót és társadalmi rangú változásokat eredményeznek, akkor a kokain önadagolásának gyakorisága a majomban növekedne a következő kísérleti szekciókban.

A fentiekben leírtak szerint mindegyik tollban a három és társadalmi szinten stabil társadalmi csoportokban élő majmok kerültek meghatározásra. Ezekben a vizsgálatokban csak egy majom volt a társadalmi csoportban hozzáféréssel a kokainhoz (sóoldat, 0.01 – 0.1mgkg^-1injekció^-1) az FR 50 megerősítési ütemterv szerint, míg a tollban maradt majmok FR 50 menetrend szerint hozzáférést kaptak az élelmiszerekhez; a feltételek öt egymást követő ülésen is érvényben maradtak. Amikor a munkamenet befejeződött, a majmok visszatértek a társadalmi csoportokba, és az agonista és alázatos viselkedéseket 15-en vették fel.min. Minden majom (domináns, közbenső és alárendelt) minden kokain dózisban történt. A szociális kölcsönhatások nem befolyásolták a válaszadási arányokat és a kokainbevitelet egyetlen majom esetében sem. A kokain által kiváltott társadalmi viselkedés változásai azonban a majom rangjától függtek. Függetlenül attól, hogy melyik állatban van az önmagában beadott kokain, az első és a második helyen végzett majmok az agresszió növekedését mutatták; az alárendelt majom soha nem mutatott semmilyen agressziót a vizsgálat során. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a társadalmi rang a legfontosabb tényező a kokain által kiváltott társadalmi viselkedés változásában. Az egyik lehetséges oka annak, hogy az önigazgatás nem volt érzékeny a társadalmi viselkedés következményeire nézve, hogy a kokainhoz való hozzáférést a társadalmi interakció után kb. A jelenlegi tanulmányok a kokain által kiváltott társadalmi magatartásbeli változások következményeit vizsgálják a kokain önigazgatásában, amelyek időben szorosabban kapcsolódnak egymáshoz.

Az ebben a felülvizsgálatban leírt összes kísérleti manipuláció a Nemzeti Kutatási Tanács szerint történt Útmutató az emlősök gondozásához és használatához idegtudományi és viselkedési kutatások során és a Wake Forest Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága jóváhagyta. A környezet-gazdagodást a Wake Forest Egyetem nem emberi főemlősítő környezetvédelmi gazdálkodási tervének Állatgondozási és Használati Bizottságának vázlata szerint nyújtották be.

Köszönjük KA Grant-nak, LJ Porrinónak, RH Mach-nak, JR Kaplan-nak és HD Gage-nak a hosszú távú együttműködésüket és a kutatáshoz való hozzájárulását, valamint Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower és Nicholas Garrett kiváló technikai segítségét ezeken a területeken kutatási projektek. A laboratóriumunkból származó kutatást és a kézirat elkészítését részben a NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 és DA 06634 támogatások támogatták.

Az 17 egyik hozzájárulása a vitafórumhoz: „A függőség neurobiológiája: új kilátások”.

1. Appt SE A majom modell hasznossága a szója szerepének vizsgálatában a posztmenopauzás nők egészségében. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Bankok ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Környezeti hőmérsékleti hatások az 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA) által kiváltott termodysregulációra és farmakokinetikára hím majmoknál. Drog Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. JE Barrett, Glowa JR, Nader MA viselkedési és farmakológiai történelem, mint a tolerancia és a szenzitizáció-szerű jelenségek meghatározó tényezői a gyógyszerhatásban. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, szerkesztők. Pszichoaktív gyógyszerek. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Az agykéreg dopaminerg beidegzése: váratlan különbségek a rágcsálók és a főemlősök között. Trendek Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT A környezeti dúsítás hatása az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitásra, a dopamin szintézisre és a dopamin felszabadulásra. Neuropsychop. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akut és krónikus dopamin dinamika a szabadidős kokainhasználat nem humán prímmodelljében. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Egyidejűleg rendelkezésre álló nondrug megerősítő megakadályozza a megszerzést vagy csökkenti a kokain-megerősített viselkedés fenntartását. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. A striatális dopamin transzporterek és a D változásának időbeli lefutása₂ specifikus jódozott markerekkel rendelkező receptorok a Parkinson-kór patkánymodelljében. Szinapszis. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanol, metamfetamin, pentobarbitál, morfin és majom társadalmi viselkedése. Boltív. Pszichiátria. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, társadalmi viselkedés és alkoholos oldat ivás majmoknál. A kábítószer-alkohol függ. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL A kokain erősítő és neurokémiai hatásainak szerotonerg gyengülése a mókus majmoknál. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Dopamin D jellemzése₁ és D₂ a receptorok funkciója a szociálisan elhelyezett cynomolgus majmokban, akik önmagukban adagolják a kokainot. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA A kokain megerősítő erejének értékelése a szociálisan elhelyezett majmokban választási eljárás alkalmazásával. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA A kokain önadagolásának megszerzése nem változtatja meg a dopamin D-t₂ receptorok vagy transzporterek rendelkezésre állása rhesus majmoknál. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Hosszú távú kokain önigazgatás fix arányban és másodrendű ütemezésben majmoknál. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 A menstruációs ciklus fázisának hatása a dopamin D2 receptorok elérhetőségére nőstény cynomolgus majmok. Neuropsychop (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD és Nader, MA Előkészületben. A társadalmi átszervezés hatása a dopamin D-re₂ a receptorok rendelkezésre állása és a kokain önadagolása szociálisan elhelyezett hím cynomolgus majmokban.
18. Dalley JW et al. Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják a vonás impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE A válaszfüggő, a kokain válaszfüggetlen bemutatása: a gyógyszer halálos hatásainak különbségei. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology és addiktív rendellenességek kezelése. Biodrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040 00006- [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH A társadalmi státusz hatása a striatális dopamin D-re₂ a receptor kötődési jellemzői a cynomolgus majmokban, akiket pozitron emissziós tomográfiával értékeltek. Szinapszis. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Hasonlóságok az állatok és az emberek kábítószer-fogyasztói viselkedésében. Ban ben Az anyaggal való visszaélések előrehaladása, vol. 1 (szerk. NK Mello), 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR A ventrális striatum fogalma a nem humán főemlősökben. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. FS Hall, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Izolációs tenyésztés patkányokban: pre- és posztszinaptikus változások a striatális dopaminerg rendszerekben. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Az alternatív erősítők hatása a kokainhasználatra és a visszaélésekre: rövid áttekintés. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funkcionális képalkotás és neurokémiai korrelációk a stimulánsok önadagolásával a főemlősökben. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Ciklikusság és terhességi időtartam Macaca fascicularis. Főemlősök. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. A dopaminerg rendszer és a striatum közötti kapcsolatok patkányokban és főemlősökben: a striatum funkcionális és rekonstruált szervezésének elemzése. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR A kábítószer-erősítők kiválasztási eljárása: a kokain és a metilfenidát a rhesus majomban. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Társadalmi állapot, környezet és atherosclerosis a cynomolgus majmokban. Arterosclerosis. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL A mókus majom intramuszkuláris kokaininjekciójának második sorrendje: összehasonlítás az élelmiszerekkel és a d-amfetamin és a promazin hatásával. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Franciaország JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA A pszichostimulánsok megerősítő hatékonysága a rhesus majmoknál: a farmakokinetika és a farmakodinamika szerepe. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ nemi különbségek a kábítószer-önigazgatás sebezhetőségében. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064 1297.14.1.34- [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME A szexuális különbségek biológiai alapja a kábítószerrel való visszaélés során: preklinikai és klinikai vizsgálatok. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ A kokain a majmok ventrális striatumában és limbikus kéregében megváltoztatja az agyi anyagcserét. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH et al. ¹⁸F-jelzett radioligandumok a Dopamin vizsgálatához₂ receptor pozitron emissziós tomográfiával. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Az erőfölény hatásai a d-amfetamin által kiváltott agressziónövekedésekre vonatkoznak. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokainfüggőség és D₂ a receptor elérhetősége a striatum funkcionális részlegeiben: kapcsolat a kokain-kereső viselkedéssel. Neuropsychop. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-Amfetamin különböző társadalmi státusú mókus majmokban: a társadalmi és agonista viselkedésre, a mozgásra és a sztereotípiákra gyakorolt ​​hatás. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Az amfetamin-cselekvés etikai elemzése a mókus majmok társadalmi viselkedéséről (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, szerkesztő. Etofarmakológia: neuropszichiátriai rendellenességek főemlős modelljei. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminok: agresszív és társas viselkedés. Ban ben Az amfetamin és a kapcsolódó designer drogok farmakológiája és toxikológiája (szerk. K. Asghar és E. De Souza). NIDA kutatási monográfia, sz. 94., 68–100. Washington, DC: az amerikai kormány nyomdája.
43. Miczek KA, Yoshimura H. A d-amfetamin és a kokain főemlős társadalmi viselkedésének megzavarása: az antipszichotikumok differenciált antagonizmusa. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agresszió és vereség: tartós hatások a kokain önadagolására és a génexpresszióra peptiderg és aminerg mesocorticolimbic áramkörökben. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 tű park. Life Magazine, 5 március.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Megnövekedett impulzivitás a kokainfüggő személyekben az antiszociális személyiség zavarától és agressziójától függetlenül. A kábítószer-alkohol függ. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA A cynomolgus majmok társadalmi státuszának előrejelzői (Macaca fascicularis) a csoportképzés után. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D et al. Szociális dominancia a majmoknál: Dopamin D₂ receptorok és a kokain önadagolása. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA és munkatársai. Szex különbségek a striatális dopamin felszabadulásában egészséges felnőtteknél. Biol. Pszichiátria. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET képalkotás a dopamin D-ről₂ majmokban lévő receptorok: genetikai hajlam és környezeti moduláció. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Agyi képalkotás nem humán főemlősökben: betekintés a kábítószer-függőségbe. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL A kábítószer-választás alternatívája nagyságának növelése a diszkrét vizsgálati eljárás során. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL A növekvő válaszkövetelmények hatása a kokain és az élelmiszerek közötti választásra a rhesus majmoknál. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ A kokain önadagolásának hatása a striatális dopamin rendszerekre rhesus majmoknál: kezdeti és krónikus expozíció. Neuropsychop. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET képalkotása dopamin D-ről₂ a majmoknál a krónikus kokain önadagolás során. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Egy D PET vizsgálat₂ dopamin receptor sűrűsége a menstruációs ciklus különböző fázisaiban. Psychiatry Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP görcsgátló gyógyszerek a relapszus megelőzésére: a pszichoaktív gyógyszerek lehetséges új osztálya. Am. J. Pszichiátria. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Kábítószer-függőség és kábítószer-visszaélés. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, szerkesztők. Goodman és Gilman a terápiák farmakológiai alapja. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, német JP, Madden GJ, Carroll ME impulzivitás (késleltető diszkontálás), mint a IV. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktorok, amelyek az egyéni sebezhetőséget jelzik az amfetamin önigazgatásával szemben. Tudomány. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Benyújtani. A társadalmi hierarchia kialakulását befolyásoló viselkedési és neurobiológiai jellemzők női cynomolgus majmoknál. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Rilke O, május T, Oehler J, Wolffgramm J. A lakhatási feltételek és az etanolbevitel hatása a D kötődési jellemzőire₂, 5-HT_1Aés patkányok benzodiazepin receptorai. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ A dopamin transzporterek kokain receptorai a kokain önadagolásához kapcsolódnak. Tudomány. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. A kokain analógok önadagolása patkányok által. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Anyaghasznosítás és mentális egészségügyi szolgáltatások adminisztrációja 2006 A kábítószer-használatról és az egészségről szóló 2005 nemzeti felmérés eredményei: nemzeti megállapítások NSDUH sorozat H-30, DHHS. SMA 06-4194. Rockville, MD: Alkalmazott Tanulmányok Hivatala, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokain farmakokinetikája a terhes tengerimalacban. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizophrenia, nem, és befolyásolja. Tud. J. Psychiatry. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR A szociális tényezők hatása a mellékvese súlyára és a kapcsolódó fiziológiára Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. A dopaminerg receptorok molekuláris neurobiológiája. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamin indukálta a társadalmi interakciós minták változásait. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Szex és menstruációs ciklus különbségek a füstölt kokain szubjektív hatásaiban az emberekben. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064 1297.7.3.274- [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptációk a dopaminerg rendszerben aktív önadagolás után, de nem a metamfetamin passzív beadása után. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstruációs cucle fázis és az emberekkel való visszaélés elleni gyógyszerekre adott válaszok. A kábítószer-alkohol függ. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND et al. A krónikus kokainhasználat hatása a posztszinaptikus dopamin receptorokra. Am. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Csökkent dopamin D₂ a receptorok rendelkezésre állása a kokain-visszaélők csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND et al. A striatális dopamin transzporterek blokkolása intravénás metil-fenidáttal nem elegendő a „magas” J. Pharmacol önértékelésének indukálásához. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ és D₂ fenil-benzazepinek receptor szelektivitása rhesus majom striata-ban. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK A nem emberi főemlősök értéke a kábítószerrel való visszaélések kutatásában. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064 1297.15.4.309- [PubMed]
79. KI. Az Egészségügyi Világszervezet; Genf, Svájc: 2004. A pszichoaktív anyagok felhasználásának és függőségének idegtudománya.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruációs ciklus hatása a hypothalamic dopamin receptor funkcióra olyan nőknél, akiknek előzményei bipoláris rendellenességek voltak. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Társadalmi státusz, mint a mókus majmok agresszív viselkedésére gyakorolt ​​hatások meghatározója (Saimiri sciureus) Pszichofarmakológia. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF és mtsai. In vivo a dopamin receptorok mérése az emberi agyban pozitron emissziós tomográfiával. Életkori és nemi különbségek. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM A kokainhasználat neurobiológiája. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA A kábítószerek megerősítő hatásainak kísérleti értékelése. In: Adler MW, Cowan A, szerkesztők. A visszaélésszerű gyógyszerek tesztelése és értékelése. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Vajon az operáns kondicionálási eljárásokban a dózis-válasz arány-összefüggések függőleges eltolódása „érzékenyítést” jelent-e a „kábítószer-igényes”? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]