Biol Psychiatry. Szerző kézirat; kapható PMC szeptember 1, 2013 formátumban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
Biol Psychiatry. 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Publikálva online április 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huh ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 és a Beth A. Reboussin5
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Biol Psychiatry
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
Háttér
Az agyi képalkotó és viselkedési vizsgálatok fordított összefüggést mutatnak a dopamin (DA) D2 / D3 receptorok és a kokainhasználattal szembeni sebezhetőség között, bár a legtöbb kutatás férfiakat használt. Például azokban a hím majmokban, amelyek egy társadalmi csoportban dominálnak, jelentős a D2 / D3 receptorok elérhetőségének emelkedése, és kevésbé érzékenyek a kokain megerősítésére.
Mód
A DA D2 / D3 receptorok elérhetőségét nőstény cynomolgus majmoknál (n = 16) értékeltük pozitron emissziós tomográfia (PET) alkalmazásával, miközben ők külön-külön helyezkedtek el, 3 hónappal a stabil társadalmi hierarchiák kialakulása után, és újból, ha egyéni házak voltak. Ezenkívül a PET-t arra használták, hogy megvizsgálja a DA transzporter (DAT) elérhetőségében bekövetkező változásokat a társadalmi hierarchia kialakulását követően. A képalkotó vizsgálatok befejezése után a majmokba beültetett intravénás katétereket és önmagukban beadott kokaint (0.001 – 0.1 mg / kg / injekció) implantáltunk, rögzített arányú 30 ütemterv mellett. A kokain megerősítése akkor fordult elő, amikor a válaszadási arány szignifikánsan magasabb volt, mint amikor a sóoldatot önmagukban adták be.
Eredmények
Sem a DAT, sem a D2 / D3 receptorok elérhetősége a caudate-magban és a putamenben nem jósolta a társadalmi rangot, de a társadalmi hierarchiák kialakulását követően mindkettő jelentősen megváltozott. A D2 / D3 receptorok elérhetősége szignifikánsan nőtt azokban a nőkben, amelyek dominánsnak bizonyultak, míg a DAT elérhetősége csökkent az alárendelt nőknél. A domináns női majmok jóval alacsonyabb adagokban kaptak kokainszilárdulást, mint az alárendelt majmok.
Következtetések
Ezen eredmények alapján a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a kokain megerősítésére való érzékenység közötti kapcsolat ellentétesnek tűnik a nők és férfiak esetében. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a szociális környezet mélyen befolyásolja a DA rendszert, de úgy történik, hogy más funkcionális következményekkel járjon a nőkre, mint a férfiakra.
BEVEZETÉS
A kábítószerrel való visszaélés továbbra is jelentős közegészségügyi probléma világszerte (1), a becslések szerint 1.6 millió amerikai megerősíti a kokain jelenlegi használatát (2). Az Európai Unión belül a kokain tendenciáiról beszámoló valamennyi ország 56% -a dokumentált növekedést mutat (1). Bár számos új lehetőséget mérlegelnek, a kokain-függőség jelenleg nem rendelkezik az FDA által jóváhagyott kezelésekkel (3-4). Bizonyíték van a nemek közötti különbségekre a kokain-visszaélésekkel szembeni sebezhetőség szempontjából (5), amikor a nők korábban kezdenek kábítószer-használatot, gyorsabban haladnak a függőséghez, és kiszolgáltatottabbak a visszaélés fizikai, mentális és társadalmi következményei ellen (6-7). A nők alanyai azonban mind a preklinikai, mind a klinikai kutatásokban alulreprezentáltak. Ez a tanulmány a nőstény cynomolgus majmok egyedülálló állatmodelljében foglalkozott, amely magában foglalja a társadalmi viselkedést, az agyi képalkotást pozitron-emissziós tomográfia (PET) alkalmazásával és a kokain önbeadását annak érdekében, hogy javítsuk a kábítószerrel való visszaélés etiológiájának megértését azzal a céllal, hogy fejlesszék új kezelési megközelítések. A jelen tanulmány további célja az volt, hogy a korábban szociálisan elhelyezett férfi alanyokon végzett munkát kiterjesszük a női majmokra is.
Az agydopamin (DA) a kokain megerősítő hatásait közvetíti (8). A hím alanyok (ember, majom és rágcsálók) felhasználásával végzett kutatások a DA D2 / D3 receptorok és a pszichostimuláns megerősítés közötti összefüggést sugallják, úgy hogy az alacsonyabb intézkedésű egyének nagyobb megerősítést tapasztaltak (8-11). Például a D2 / D3 receptorok elérhetőségét megvizsgálták a hím majmoknál, mikor külön-külön elhelyezték őket, és ismét az 3 hónapos szociális ház után (9). Míg a kezdeti D2 / D3 receptorok elérhetősége nem volt előrejelzője a végső társadalmi rangra, a majmoknál szignifikánsan növekedett, amelyek a társadalmi csoportban domináltak. A férfiaknál bejelentett eredményekkel összhangban a D2 / D3 receptorok elérhetőségének növekedése a kokain önbeadásának alacsonyabb arányával függ össze; Jelenleg kevés bizonyíték áll rendelkezésre ilyen kapcsolatról a nőkben. A jelen vizsgálat három elsődleges célja a következő volt: 1) annak meghatározása, hogy a domináns nőknek, hasonlóan a férfiként, magasabb a D2 / D3 receptorok és csökkentett-e a kokain önbeadási aránya; 2) értékeli a DA transzporter (DAT) elérhetőségét a dominanciahierarchiák kialakítását követően; és 3) értékeli a D2 / D3 receptorok elérhetőségének változásait, miután a nőstények visszatértek a társadalmi és az egyéni háztartási feltételekhez.
Az állati modellekben a háztartási körülmények, a társadalmi rang, az egyéni különbségek és a személyiségjegyek alaposan befolyásolhatják a kokain erősítő hatásait (9,11-15). Feltételeztük, hogy az uralkodó hím majmok védettek voltak a kokain megerősödése ellen, mert dúsított környezetben élnek (2,16). Mivel az azonos nemű társadalmi csoportok, amelyekbe makakok tartoznak, szintén lineáris hierarchiákat alkotnak (17,18), úgy tűnik, hogy a domináns nők nagyobb intenzitással agresszálnak az alárendelt ketrecükben, mint a férfiak körében (19,20). Ennélfogva még meg kell határozni, hogy a női majmok domináns társadalmi helyzetének elérése hasonlóan kapcsolódik-e a környezeti gazdagodáshoz és a kokain megerősítésének későbbi csökkenéséhez a nőstény majmokhoz képest, amelyek a társadalmi csoportban alárendeltsé válnak. Mivel az ösztrogén befolyásolhatja a DA szintet (21,22) és a menstruációs ciklus fázisa befolyásolhatja a D2 / D3 receptorok elérhetőségét (23) szerint a PET képalkotást follikuláris fázisban végezték, amelyben a D2 / D3 receptor rendelkezésre állása megbízhatóan alacsonyabb a luteális fázishoz képest, ami feltételezésünk szerint növekedést vagy csökkenést tesz lehetővé a társadalmi rangsor kialakulása miatt.
ANYAGOK ÉS METÓDUSOK
Tantárgyak
Az alanyok 16 kísérletileg naiv felnőtt nőstény cynomolgus majmok voltak (Macaca fascicularis), Indonéziából importált (Pertanian Bogor Intézet, Bogor, Indonézia), 8 – 18 éves. A majmok rozsdamentes acél ketrecekben éltek (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) eltávolítható huzalrácsos válaszfalakkal, amelyek elosztották a majmokat kvadránsokba (0.71 × 0.84 × 0.84 m). A szociális házban a majmokat elválasztottuk és külön-külön 1 – 2 órákon át tartottuk a táplálkozás céljából. Egy majom természetes okokból meghalt, mielőtt az operatív edzést elvégezte, és az összes alanyot 15-hez vezette. Mindegyik majomot alumínium gallérral (Primate Products, Redwood City, CA) szereltük fel és kiképztük, hogy nyugodtan ülhessen egy szokásos prímás székben (Primate Products). A majmokat hetente lemérték és naponta elegendő táplálékkal táplálták őket (Purina Monkey Chow és friss gyümölcs és zöldség), hogy a testtömeg a szabad etetés szintjének körülbelül 95% -án maradjon. Víz állt rendelkezésre ad libitum a házi ketrecben. A menstruációs ciklus szakaszát napi hüvelyes tamponokkal (18,23) és körülbelül 28 nap volt. A vérzés első napja menstruációt jelzett, és a ciklus 1. napjának számítottuk. A 2–10. Napot a follikuláris fázisnak, a 19–28. Napot a menstruációs ciklus luteális fázisának tekintettük. Viselkedési vizsgálatokat végeztek a menstruációs ciklus mindkét szakaszában, míg a PET képalkotó vizsgálatokat csak a follikuláris fázisban végezték; ezt a plazma progeszteron koncentrációjának mérésével igazolták (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). A 4 ng / ml alatti progeszteronszint a follikuláris fázist jelzi. Az állatok elhelyezését, kezelését és az összes kísérleti eljárást a 2003. évi Nemzeti Kutatási Tanácsnak megfelelően végezték el Útmutató az emlősök gondozásához és használatához idegtudományi és viselkedési kutatások során és a Wake Forest Egyetem Állatgondozási és Használási Bizottsága hagyta jóvá. A környezeti gazdagítást a Wake Forest Egyetem nem emberi főemlősök környezeti gazdagítási tervében leírtaknak megfelelően végezték.
A társadalmi rang meghatározása
A társadalmi státust az agonista találkozók eredményei alapján határozták meg (17). A szociális ház 2 – 12 heteitől kezdve két megfigyelő külön-külön 3 megfigyeléseket végzett hetente / toll, összesen 34 – 36 megfigyelési ülésekkel együtt tollban (18). A harcok nyerteseit tekintik dominánsnak a vesztesek számára; lineáris és tranzitív hierarchiák léteztek minden tollban. Nyolc majomot jelöltek dominánsnak (#1 vagy #2 rangsorban) és 7 alárendelt (#3 vagy #4 rangsorban), ahogyan azt korábban a férfiakban tették (9). A testtömeg, az életkor és a társadalmi rang nem korrelált (18).
Cerebrospinalis folyadék (CSF) koncentrációk
A DA metabolit homovanillinsav (HVA) koncentrációjának meghatározására a CSF-t méhnyak-punkcióval gyűjtötték össze 12 majmokkal, egyszer a follikuláris fázisban és egyszer egy menstruációs ciklus luteális szakaszában, miközben az állatokat 10 mg / kg-mal érzéstelenítették. im) ketamin (18). Négy majom nem kerékpározott rendszeresen ebben az időben, így két mintát vettünk 2 hetekkel egymástól. Amikor később megállapítottuk, hogy a HVA koncentrációk nem különböznek a menstruációs ciklus szakaszában (S1 táblázat), a két minta adatait átlagoltuk minden majomra, ideértve azokat is, amelyek nem ciklikusak, és egyedileg elhelyezett CSF HVA alapvonalaknak tekintettük (n = 16). A szociális háztartást követően a follikuláris fázisban az összes majomból CSF-et gyűjtöttek. Statisztikai célokra a HVA előtti és a szocialista lakhatás beszámolásakor az 2-módú ismételt méréseket végeztük az ANOVA-val, az összes páros, többszörös összehasonlító post-hoc elemzéssel (Tukey-teszt).
PET képalkotás
Mindegyik majomon ketamin (15 – 20 mg / kg, im) érzéstelenítés mellett 1.5-Tesla GE Signa NR szkennerrel (GE Medical Systems) végeztünk egy strukturális mágneses rezonancia képalkotást (MRI). A T1-súlyozott teljes agy képeket anatómiaian meghatároztuk a kérdéses gömbök (ROI) régióinak, ideértve a jobb és a bal caudate sejtmagját (Cd), a putamenet (Pt), mind 0.5 cm átmérőn, mind a kisagyon (Cb; 0.8 cm átmérő), későbbi PET-képekkel történő együttes regisztrációhoz. A PET-vizsgálatok a DAT radioligandumot használták [18F] fluor-benzil-klór-propán (FCT) (24) és a D2 / D3 receptor radioligandum [18F] fluorocleboprid (FCP), amely nem különbözteti meg a D2-szerű szupercsalád altípusait (pl.2, D3 és D4 receptorok) (25). Mindegyik majomot mindkét nyomjelzővel letapogatták, külön-külön elhelyezve és az 3 hónapos szociális ház után. A # 1 és # 4 besorolású majmokat az egyedi házba való visszatérés után harmadik alkalommal vizsgálták meg. A majmok felén D2 / D3 PET vizsgálatokat végeztek a DAT előtt. A testhőmérsékletet 40 ° C-on tartottuk, és az élettani jeleket a pásztázási folyamat alatt ellenőriztük (lásd: 23). A PET-vizsgálatokat Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 szkennerrel végeztük, amelyet kifejezetten kisállatok képalkotására terveztek, körülbelül 2 mm felbontással. A vizsgálat elején kb. 5 mCi a [18F] FCP vagy [18F] FCT-t injektáltunk, majd 3 ml heparinizált sóoldatot adtunk hozzá. Az egyes ROI-kben a szövetidő-aktivitási görbéket állítottuk elő a radiotracer-koncentrációkhoz, és a Cd és Pt eloszlási térfogatarányát (DVR) kiszámítottuk a Cb referencia régióként.
Sebészet
Minden majomot krónikus bent tartózkodó vénás katéterrel és szubkután vaszkuláris porttal (Access Technologies, Skokie, IL) készítettünk steril műtéti körülmények között, a korábban leírtak szerint (26). Minden egyes gyógyszeres önbeadási munkamenet előtt az állat hátsó részét klórhexidin-acetát-oldattal és 95% EtOH-val megtisztítottuk, és a nyílást a kamrán kívüli infúziós pumpához csatlakoztattuk egy 22-méretű Huber pont tűvel (Access Technologies).
A kokain önadagolása
A készülék egy szellőző, hangcsillapító kamrából állt (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT), amelynek célja a főemlős szék befogadása. Két válaszgombot (5 cm széles) helyeztem el a kamra egyik oldalán, vízszintes sorban három három jelzőfényből, 14 cm-rel, mindegyik válaszkulcs felett, és egy élelmiszer-tartályt helyeztem el a válaszgombok között. Minden majomot kiképeztünk arra, hogy válaszoljon a bal vagy a jobb gombbal, a megerősítés 30-válasz rögzített arányú (FR 30) ütemezése alapján. Ilyen körülmények között az 30 után élelmiszerpelletet szállítottakth válasz, amelyet egy 10-időtúllépés követ. A szekciók az 15 megerősítők vagy az 60 min után váltak be, attól függően, hogy melyik történt előbb. A válasz kulcs feletti fény az élelmiszerek rendelkezésre állását jelezte; csak egy gomb volt aktív a munkamenet során.
A katéter beültetése után az élelmezésben fenntartott reagálás helyreállt, és a sóoldatot helyettesítették az élelmiszerpelletekkel legalább 5 egymást követő üléseken, és mindaddig, amíg a válaszadást kimerültnek nem tartották (azaz az átlagos válaszarány az 80-re adott, étellel megerősített válaszok legalább 3% -ával csökkent) egymást követő ülések, amelyekben nincs reagálási tendencia). Az élelmezés által fenntartott válasz újbóli felállítása után a kokain-HCl (Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet, Bethesda, steril 0.9% fiziológiás sóoldatban oldott) dózisai helyébe az 0.001 mg / kg / injekció beadásának növekvő sorrendjében lévő élelmiszer-pelleteket cseréltem. fél log-egységek 0.1 mg / kg / injekció értékig; mindegyik dózis legalább 5 szekvenciákon keresztül elérhető volt, és amíg a válaszadást stabilnak nem tekintik (a válaszarány középértéke ± 20%, az 3 egymást követő szekvenciákban nincs tendencia). A szekciók befejeződtek 30 injekciók vagy 60 perc után, attól függően, hogy melyik történt előbb. Minden adag elérhető volt a follicularis fázis 2 – 10 napjain (korai vagy közepén), legalább 5 egymást követő szakaszban. Az élelmezésben fenntartott válaszadást a késői follikulus és a korai luteális szakaszban (jellemzően az 11 – 18 napokban) visszaállítottuk. Ha a kokain önbeadását az előző follikuláris szakaszban nem sikerült elérni, ugyanazt a kokain adagot bocsátották rendelkezésre a közép- és késői luteális szakaszban (19 – 26. Nap). Amíg meg nem történt a beszerzés, mindig új adagokat vezettek be a follikuláris fázisban. Visszatérés volt az étkezés fenntartott válaszreakciójára, legalább 3 szekciók során, a különböző kokain adagok között. A legalacsonyabb kokain-dózist, amelynél a válaszadási arányok szignifikánsan magasabbak voltak, mint a sóoldat-injekciókhoz vezető válaszadásoknál, beszerzési dózisként határozták meg. A kokain adagot működési szempontból úgy határozták meg, hogy megerősíti kétoldalú t-tesztek alkalmazásával, összehasonlítva egy adott kokain adagjának 3-napi átlagos válaszarányát az átlagos válaszarányokkal, ha sóoldat áll rendelkezésre.
Statisztikai analízis
Annak megállapítására, hogy a domináns és az alárendelt majmok között van-e különbség a megszerzés arányában, kiszámítottuk a Kaplan-Meier túlélési görbék log-rank elemzését. A teljes kokain-dózis-válasz görbe értékeléséhez az elsődleges függő változók a válaszarány (az összes válasz elosztva a munkamenet hosszával) és a kokainbevitel (a teljes bevitel mg / kg-ban / munkamenet). Az élelmiszerek által fenntartott válaszarányokat és az erősítőket (nyers adatok) külön kétfarkú, párosítatlan t-próbákkal elemeztük. Kétfarkú, párosított t-teszteket végeztek domináns és alárendelt rangsorban, a válaszarányon és a beviteli intézkedéseken annak megállapítására, hogy a vizsgált dózisoknál van-e menstruációs fázis hatása. Mivel a menstruációs ciklus fázisának nem voltak szignifikáns hatásai, az egyes kokaindózisok mindkét fázisának átlagát a válaszarányra és a bevitelre kétirányú, ismételt mértékű varianciaanalízissel (ANOVA), majd post-hoc elemzéssel elemeztük, az összes pároson többszörös összehasonlítási eljárás (Tukey-teszt). A kétirányú ANOVA elvégzéséhez a bevitel nyers adatait átalakítottuk (log2) az egyenlőtlen varianciák miatt, és post-hoc többszörös összehasonlítási eljárásokat hajtottunk végre (Tukey-teszt). A különbségeket minden esetben statisztikailag szignifikánsnak tekintettük p <2 értéknél.
EREDMÉNYEK
A szociálisan elhelyezett nők viselkedésbeli és neurokémiai profiljai
Az állatokat külön-külön 27 hónapokban tartottuk, amelynek során különféle feltétel nélküli viselkedést és neurotranszmitter metabolitszinteket értékeltek a későbbi társadalmi rangsor előrejelzőiként való felhasználás céljából (18). Miután megszerezték az egyedileg elhelyezett kiindulási méréseket, a majmokat véletlenszerűen osztották meg tollonként az 4 majmok társadalmi csoportjaiba. A társadalmi rangsor jelentősen (F1,31 = 5.94, P <0.05) befolyásolta a HVA CSF-mutatóit. Egyéni elhelyezéskor a jövőbeni beosztott majmok koncentrációja a kiindulási értéknél magasabb volt, mint a leendő domináns majmoké, amelyek a szignifikancia felé fordultak14 = 2.06, P = 0.052). A HVA-koncentrációk különbsége szignifikáns volt (t14 = 2.29, P <0.05), miután elérték ezeket a társadalmi rangokat (1A). Csak a leg domináltabb (# 1 rangú) és leginkább alárendelt (# 4 rangsorú) majmok megvizsgálása (1B) szignifikánsan magasabb HVA-koncentrációkat támasztottak alá az alárendelt majmokban (t6 = 2.48, P <0.05).
Társadalmi rang és a dopamin receptor funkció
A PET vizsgálatokat az 3 hónapos szociális ház előtt és után végeztük. Mindkettőnek [18F] FCT és [18F] FCP, magas szintű felvétel volt a Cd-ben és Pt-ben és alacsony szint a Cb-ben. A DAT elérhetõségét a CD-ben és a Pt-ben különbözõen befolyásolták a szociális házak, a kölcsönhatás és a lakás közötti szignifikáns kölcsönhatás révén (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05). Post-hoc tesztek azt mutatták, hogy amikor a majmokat külön-külön szállásolták el,18F] FCT (Táblázat 1) a CD-ben (t14 = 0.54, P = 0.60) és Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) nem jósolta meg a társadalmi rangot. A szociális lakások után az alárendelt majmok szignifikáns csökkenést mutattak [18F] FCT DVR-k a CD-ben (t7 = 2.79, P <0.05) és a Pt-ben (t7 = 2.52, P <0.05); A DAT DVR-je nem változott az dominánssá vált majmoknál (Táblázat 1, Ábra 2). Egyéni elhelyezés esetén szignifikáns összefüggés volt az életkor és a DAT DVR között a Pt-ben (r = −0.60, P <0.05); ez a hatás a szociális lakások után elveszett.
A ház körülményei befolyásolták a D2 / D3 receptorok elérhetőségét a Cd-ben (F1,31 = 5.87, P <0.05), de a Pt-ben nem [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Táblázat 2). A post-hoc tesztek azt mutatták, hogy amikor a majmokat külön-külön elhelyezték, a DVR-k [18F] FCP (Táblázat 2) a CD-ben nem jósolta meg a társadalmi rangot (t14= 0.83, P = 0.42), de a DVR-k szignifikánsan növekedtek a domináns majmoknál (t7 = 2.54, P <0.05). A társadalmi csoportok összehasonlításával a [18F] FCP DVR-k a szérumban szignifikánsan magasabbak voltak a domináns, mint az alárendelt majmok (t7 = 2.32, P <0.05; Táblázat 2 és a Ábrákon. 2 és a and3) .3). Az összes majomot visszahelyeztük az egyedi házba az 3 hónapok során, és a D2 / D3 receptor funkciójának plaszticitását megismételt szkenneléssel vizsgáltuk meg a domináns és leginkább alárendelt majmoknál. Az egyénileg elhelyezett D2 / D3 receptorok elérhetősége a CD-ben nem különbözött a domináns domináns szocialista házhoz viszonyítva (t3 = 2.18, P = 0.12) és alárendelt (t3 = 0.85, P = 0.46) majmok (Táblázat 2). Az egyéni háztartás során nem volt szignifikáns összefüggés az életkor és a D2 / D3 DVR között a Cd-ben és a Pt-ben.
Társadalmi rangsor és a kokain önigazgatása
A PET-vizsgálat befejezése után a majmok visszatértek az eredeti társadalmi csoportokba, és működő magatartási ülésen tesztelték őket, amelyeken az emelőkar nyomását az FR 30 élelmiszer-megerősítés ütemezése szerint tartották fenn. A domináns és az alárendelt majmok között nem volt különbség a kiindulási válaszarányban (t13 = 0.68, P = 0.51). Amikor az ételt sóoldattal helyettesítették, nem volt csoportos különbség az eloltott válaszadási arányban (Táblázat 3). A növekvő kokaindózisokat egymás után helyettesítették az egyes majmok táplálékával, és megvizsgálták a kokain erősítésének megszerzését. A domináns nőstény majmok kokainerősítést szereztek alacsonyabb kokainadagokkal, mint az alárendelt majmok (log rank teszt a túlélési görbék egyenlőségére, χ2 = 5.63, P <0.05), ami nagyobb érzékenységet jelez a kokain erősítő hatásaival szemben (Ábra 4). A kokain megszerzése az 11 majmok 15 follikuláris szakaszában történt. A luteális fázisban megszerzett négy majom közül az egyik # 1 rangsorban volt, kettő a # 2 rangsorban és egy # 4 rangsorban volt. Mivel nem voltak menstruációs ciklusbeli különbségek, az egyes fázisokban az egyes adagokra vonatkozó adatokat átlagoltuk (Ábra 5). A teljes kokain adag-válasz görbék vizsgálata azt mutatta, hogy mind a domináns, mind az alárendelt majmok esetében a válaszarány (F5,84 = 4.22; P <0.005) és a kokainbevitel (F4,69 = 53.18; P <0.001) a kokain dózisának függvényében jelentősen változott (Ábra 5). A post-hoc tesztek szignifikánsan magasabb válaszarányt mutattak (5A) domináns majmokban az alárendelt állatokkal összehasonlítva, ha az 0.003 mg / kg kokain önbeadásra volt elérhető (t1 = 2.89, P <0.05). A kokainbevitel monoton növekedett a dózis függvényében minden majomban, és nem különbözött a domináns és az alárendelt majmoknál (5B).
VITA
A jelen megállapítások kiterjednek a korábbi férfiakban (emberek, majmok és rágcsálók) végzett munkákra női majmokkal, bemutatva a társadalmi környezet és a DA-rendszerben bekövetkező változások erőteljes szerepét, különös tekintettel a DAT és a D2 / D3 receptorok elérhetőségére a kokain megerősítésével szembeni sebezhetőség szempontjából. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a domináns hím majmok jelentősen növekednek a DA D2 / D3 receptorok elérhetőségében, ami a kokain megerősítésének alacsonyabb szintjét eredményezi (9). A jelen vizsgálat legfontosabb megállapítása az volt, hogy a domináns nőstény majmok a D2 / D3 receptorok elérhetőségében szignifikáns növekedést mutattak a társadalmi rang kialakulását követően, ám ezek jobban ki vannak téve a kokain megerősítésének. Ezek az alanyon belüli megállapítások az elsők, amelyek írják le az intravénás kokain öninjekciózást szociálisan elhelyezett nőstény majmokban, és azonosítják a jelentős nemi különbségeket a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a kábítószerrel való visszaélés kapcsolatában.
A DA aktivitás közvetett mérései szignifikáns összefüggést mutattak a CSF HVA koncentrációja és a társadalmi rang között, úgy, hogy a domináns majmok alacsonyabb HVA koncentrációja alacsonyabb volt az alárendelt majmokhoz képest. Ezek az eredmények összhangban vannak az emberekkel végzett vizsgálatokkal (27), amelyek a CSF HVA alacsonyabb koncentrációját mutatják, erősebb agresszióval társultak a domináns nőkben. Még meg kell határozni, hogy a CSF HVA figyelembe veszi-e a nemek közötti különbségeket a kokain megerősítésében; ezeket az intézkedéseket korábban nem szerezték meg egyedileg vagy társadalmilag elhelyezett hím majmoknál (9). A jelen tanulmány a korábbi munkát is kiterjesztette (28) beépíteni az presszinaptikus DA-méréseket annak bemutatásával, hogy a DAT-elérhetőség, bár nem jósolja meg a társadalmi esetleges rangot, jelentősen csökkent az alárendelt nők majmokban. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy társadalmilag alárendeltvé válás nem hasonlít az egyéni házban maradáshoz.
A hím majmokban megfigyelt hatásokkal összhangban a D2 / D3 receptorok elérhetősége szignifikánsan nőtt azoknál a nőstény nőknél, akik dominánssá váltak. Ez a növekedés a társadalmi hierarchiával kapcsolatos, mivel a domináns (#1 rangsor) és a leginkább alárendelt (#4 rangsorú) majmok visszatérése az eredeti egyéni háztartási állapotukhoz a D2 / D3 receptor mérések ekvivalenciájához vezetett. A DA neurotranszmisszió három mérése közötti kapcsolat rendezettnek tűnik. Az alárendelt majmoknál magasabb a HVA CSF-koncentrációja, összhangban a magasabb extracelluláris DA-val, mint a domináns nőstényeknél; az alárendelt személyek alacsonyabb DAT-elérhetősége szintén megfelel ennek a hipotézisnek. Az alacsonyabb D2 / D3 receptor hozzáférhetőség az alárendelt majmokban szintén utalhat a DA szinaptikus koncentrációjának magasabb szintjére, amint azt alárendelt alárendelt hím majmok esetében feltételezik (9, 16). A férfiakon elért jelentős irodalommal ellentétben a D2 / D3 receptorok elérhetősége és az stimulánsok visszaélési potenciálja közötti fordított összefüggésre utal (8-11), a jelen tanulmány eredményei közvetlen kapcsolatot mutatnak a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a nőstény majmok kokain-megerősítése között. Vagyis azok a nőstények, akiknél nagyobb a D2 / D3 receptor elérhetőség, érzékenyebbek voltak a kokain megerősítésére, mint az alacsonyabb D2 / D3 receptor mértéket mutató majmok.
Volt néhány eljárási különbség a tanulmányok között, amelyek kizárják a nemek közvetlen összehasonlítását a viselkedés és az agyi képalkotás szempontjából. A jelen önadminisztratív vizsgálatokat a sebezhetőség modellezésére tervezték - hogy meghatározhassák a megerősítésként működő legkisebb kokain adagot. Miközben szignifikáns különbségeket találtunk a válaszarányban, különösen az alacsonyabb kokain adagoknál, a kokainbevitelben nem figyeltünk meg különbségeket. Ezzel szemben a férfi alárendelt majmoknál magasabb kokainbevitel történt, mint a domináns férfi majmoknál (9). A férfiak esetében az adagokat véletlenszerű sorrendben, és nem a növekvő sorrendben tesztelték, mint ahogy a jelen vizsgálatban, ami a férfiak és nők kokainbevitelének különbségeit tükrözi (lásd: 29). Ennek ellenére a jelen tanulmány egyértelműen kimutatta, hogy az uralkodó nők jobban ki vannak téve a kokain megerősítésének, mint a beosztottak. Fontos megjegyezni, hogy még olyan körülmények között is, amelyekben a kokain öninjekciózása között nincs különbség az uralkodó és alárendelt majmok között, a környezeti manipulációk drasztikusan eltérő hatásokkal járhatnak, a majom társadalmi helyzetétől függően (30). Ami a D2 / D3 receptor elérhetőségét illeti, különféle PET kamerákat használtak férfiaknál és nőknél. A férfiakban a térbeli felbontás akkoriban csak 9 mm volt, és a bazális ganglionokban a domináns férfiak DVR-je 3.04 volt. A nőstényeknél kapott értékek sokkal magasabbak voltak (Táblázat 1). Bár ideális lett volna mindkét nem nem egyidejű tesztelése, a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a társadalmi rang között a férfiak és nők között hasonló kapcsolat mutatkozik.
Feltételezték, hogy a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a kábítószer-visszaélésekkel szembeni sebezhetőség közötti fordított kapcsolat a DA diszregulációval kapcsolatos (8,31). Kimutatták, hogy a HVA-koncentrációk a DA párhuzamos mértékét mutatják a striatumban (32); így az domináns, érzékenyebb majmokban az alacsonyabb HVA-koncentrációk, mint a beosztottak, támogatják a hipodopaminerg rendszert. Ugyanakkor a D2 / D3 receptorok elérhetősége és a nők sebezhetősége közötti közvetlen kapcsolat ellentétes a férfiaknál megfigyeltekkel, és arra enged következtetni, hogy a D2 / D3 receptor változások önmagukban nem elégségesek a kokain megerősítésére vonatkozó érzékenység megváltoztatásához. A hím majmokkal végzett korábbi munka kimutatta, hogy a krónikus kokain expozíció csökkentette a D2 / D3 receptor mértékeit (10,33,34) és megnövekedett DAT-sűrűség a majmokban (35) és az emberek (36). Így a férfiak esetében a magas D2 / D3 és az alacsony DAT rendelkezésre állás csökkenti a sebezhetőséget, és előnyösnek kell lennie azoknak a kezelési stratégiáknak, amelyek növelik a D2 / D3 receptor elérhetőségét és / vagy csökkentik a DAT rendelkezésre állását. Ez a stratégia azonban nem biztos, hogy nők számára előnyös, bár további kutatásokra van szükség nőkben, hogy jobban megértsék a nemek közötti különbségeket a kábítószerrel való visszaélés veszélyét okozó mechanizmusokban (37).
Bizonyítékok vannak a D2 / D3 receptorok elérhetősége és számos addiktív viselkedés, ideértve az elhízást is, inverz kapcsolatára.38). Ebben a tanulmányban az alárendelt majmok alacsonyabb D2 / D3 receptor-hozzáférhetőséggel rendelkeztek, ami összhangban áll más kutatásokkal, amelyek azt mutatják, hogy az alárendelt női makákók több alacsony zsírtartalmú és magas zsírtartalmú étrendet fogyasztanak és több súlyt kapnak, mint a domináns női majmok (39,40). Az a tény, hogy az uralkodó női majmok érzékenyebben reagáltak a kokain megerősítésére, mint a beosztottak, ellentmond annak a hipotézisnek, miszerint minden addiktív viselkedés hasonló etiológiájú (41,42). Az egyik lehetőség az, hogy a bogyós ízű pellet erősebb erősítőként szolgált az alárendelt majmokban a domináns állatokhoz képest, és hogy ezeknek a bogyós ízű pelletnek a kokain helyettesítése azt eredményezte, hogy a kokain viszonylag gyengébb erősítővé vált az alárendelt majmokban, ezt a folyamatot jutalom leértékelésnek nevezik (43,44). Ugyanakkor nem voltak különbségek a rangsorban az ételek fenntartása során. A másik lehetőség az, hogy az alárendelt majmok által végzett kokain alacsony önbeadási aránya „erősebb” kokain-megerősítést jelent. Az egyszerű rögzített arányú ütemtervek használata nem teszi lehetővé a megerősítési szilárdság összehasonlítását (45). A kísérleti terv azonban lehetővé tette a kokain megerősítésének megszerzésének egyértelmű értékelését, és rámutatott, hogy a domináns női majmok jobban ki vannak téve a kokain megerősítésének. Az élelmiszer-kokain kiválasztásával kapcsolatos jövőbeli tanulmányok arra a kérdésre irányulnak, hogy a kokain megerősítő erőssége eltér-e a szociálisan elhelyezett nőkben (26).
Miközben nemi különbségeket tapasztaltunk társadalmilag elhelyezett majmokban, a menstruációs ciklus szakaszának a kokain megerősítésére gyakorolt jelentős hatásait nem figyeltük meg. Ez meglepő volt, figyelembe véve a D2 / D3 receptorok rendelkezésre állásának változásait a menstruációs ciklus szakaszában (23). Az egyik lehetőség az, hogy elsősorban a korai sebezhetőségre összpontosítottunk, és hogy a menstruációs ciklus különbségeit megfigyelték a kokainhoz való hosszabb hozzáférés körülményei között (46). Megállapítottak nemi különbségeket a patkányok kokain megerősítésében (46,47), majmok (46,49) és az emberek (50) és egy nemrégiben végzett, az emberi dohányosokkal foglalkozó tanulmány kimutatta a nemek közötti különbségeket a DA D2 / D3 receptor elérhetőségében a férfiak és a nők között (51). Ez a tanulmány megerősíti a társadalmi és környezeti tényezők fontosságát az agy DA receptor működésében, valamint ezen változóknak a kokain-visszaélésekkel szembeni sebezhetőségre gyakorolt hatásait (52,53). Tekintettel arra, hogy a kokain-függőséggel kapcsolatos kutatások nagy részét férfiakban végzik, a neurobiológiai következmények nemi különbségeinek, valamint az etiológiának és a tüneteknek a megfigyelései arra utalnak, hogy a különféle kezelési stratégiák hatékonyak lennének a nőkben a férfiakhoz képest, és megerősítik a férfiak és nők tanulmányozásának fontosságát az egyéni kezelési lehetőségek céljából.
Köszönetnyilvánítás
Szeretnénk köszönetet mondani Cora Lee Wetheringtonnak a kézirat korábbi verziójának megjegyzéséért, valamint Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith és Li Wu számára a kiváló technikai segítségért. A CSF mintákat Dr. John Mann elemezte a New York-i Állami Pszichiátriai Intézetben. Ezt a kutatást a Nemzeti Kábítószer-visszaélés Intézet támogatta, DA 017763.
Lábjegyzetek
PÉNZÜGYI NYILATKOZAT
A szerzők számára nincs pénzügyi nyilvánosságra hozatal vagy összeférhetetlenség.
AUTORI KÖTELEZETTSÉGEK
A kísérleteket a MAN, SHN, PWC és NVR készítette. Az NVR, az RWG és a BLB elvégezte a viselkedési vizsgálatokat, beleértve az intravénás katéterezést. A HDG elemezte a PET-adatokat, a JRK segítette a szociális ház manipulációját, a PKG, a HMLD, a DM és az SG mindkét rádióhullámú szintézisben részt vett, a statisztikai elemzésekért pedig a BAR volt felelős. A kéziratot a MAN írta az SHN, PWC, RWG, BLB és JRK közreműködésével
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;
