Serdülők és androgének, receptorok és jutalmak (2008)

MEGJEGYZÉSEK: Az androgénreceptorokkal, a dopaminnal és a szexuális funkcióval kapcsolatos szinte összes vonatkozó kutatás kiváló áttekintése. Fantasztikus rajzolás a hipotalamusz-jutalom áramkör kapcsolatokra.

 

Horm Behav. 2008 május; 53(5):-647 658.

Megjelent online 2008 február 13. doi:  10.1016 / j.yhbeh.2008.01.010

Absztrakt

A serdülőkor az örömet kereső magatartás növekedésével jár, amelyet viszont a hypothalamo-hipofízis-gonondális tengely pubertális aktiválása formál. A természetesen kifizetődő magatartás - például a nem - állatmodelleiben a herék androgének hozzájárulnak a férfiak viselkedésének kialakulásához és kifejezéséhez. A viselkedésbeli érés elérése érdekében az agy serdülőkorban jelentős átalakuláson megy keresztül, és sok változás hasonlóan érzékeny az androgénekre, feltehetően androgénreceptorokon (AR) keresztül hatva. Tekintettel az ízületi hormonok és az agy fejlődésének finom kölcsönhatására, nem meglepő, hogy a hormonszint megszakítása ezen érzékeny időszak alatt jelentősen megváltoztatja a serdülőkor és a felnőttkori viselkedést. Férfi hörcsögökben serdülőkorban a tesztoszteronnak való kitettség szükséges a felnőtt szexuális viselkedés normális kifejezéséhez. Azok a férfiak, akiknél a pubertás ideje alatt nincs androgén, tartósan hiányos párosodást mutattak. Ezzel szemben az androgének önmagukban nem elégségesek a párzás kiváltására prepubertális férfiaknál, annak ellenére, hogy agyi AR jelen van a pubertás előtt. Ebben az összefüggésben az anabolikus androgén szteroidok (AAS) széles körű használata serdülőkorban komoly aggodalomra ad okot. Az AAS-val való visszaélés megváltoztathatja mind az serdülőkorú férfiak androgének időzítését, mind szintjét. Hörcsögökben a serdülőkori AAS expozíció növeli az agressziót, és tartós változásokat okoz a neurotranszmitter rendszerekben. Ezen túlmenően az AAS maguk is megerősítik, amint azt a tesztoszteron és más AAS önbeadása bizonyítja. A legfrissebb bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy az androgének erősítő hatásai nem igényelhetik a klasszikus AR-t. Ezért az AAS-bántalmazás jobb megértése érdekében további vizsgálatokat kell végezni az androgének közötti kölcsönhatások és a jutalmazó viselkedés szempontjából a serdülőkori agyban.

Kulcsszavak: Anabolikus szerek, androgénreceptorok, hörcsögök, motiváció, pubertitás, tesztoszteron

Áttekintés

A serdülőkor mind az örömet, mind a kockázatot felébreszti az agyat. Az emberi tizenévesekben ez gyakran kábítószerekkel és szexuális kísérletekkel jár. Az Egyesült Államokban a férfiaknál az első közösülés medián életkora 16.4 év, és az 65% volt az együttélés 12 évfolyam szerint (Kaiser Family Foundation, 2005). Hasonlóképpen, ezen a népességnél a legmagasabb az illegális kábítószer-használat aránya az Egyesült Államokban. A kábítószer-használatról és az egészségről szóló 2004 nemzeti felmérés szerint az 38 – 18 életkorú férfiak 25% -a tiltott kábítószert használt az elmúlt évben (SAMHSA / OAS, 2005). Sőt, a tini fiúk 31% -a kábítószert vagy alkoholt használt az utolsó szexuális találkozás során (Kaiser Family Foundation, 2005). Ezen túlmenően a serdülőkor kulcsszerepet játszik bizonyos pszichopatológiák, például depresszió, szorongás, rendetlen étkezési és magatartási rendellenességek kórokban. Úgy gondoljuk, hogy a gonadális hormonok pubertális szekréciója, a szteroid receptorok aktiválása az agyban, valamint a hormon és a serdülőkori agyi fejlődés tapasztalatai közötti kölcsönhatás hozzájárul a serdülőkorban tapasztalt viselkedésbeli változásokhoz.

Célunk itt annak a bizonyítéknak a áttekintése, miszerint a gonadális androgének közvetítik a motivált viselkedés serdülőkori érését és felnőttkori teljesítményét, valamint e viselkedés jutalmazó tulajdonságait. Azt is bemutatjuk, hogy maga a tesztoszteron jutalmaz, ami valószínűleg hozzájárul a motivált viselkedés érési változásaihoz serdülőkorban, amikor a tesztoszteron szintje felszáll. Ez a cikk a férfiak szexuális viselkedésének alapjául szolgáló idegi áramkörökkel foglalkozik, különös tekintettel a szíriai hörcsögre, különös tekintettel a tesztoszteron és a dopamin (DA) kölcsönhatására. Javasoljuk, hogy a pubertális androgéneknek mind átmeneti, mind hosszú távú hatása van a jutalmazási körökre és a motivált viselkedésre. Feltételezzük továbbá, hogy az exogén androgének kiegészítése anabolikus androgén szteroidok (AAS) formájában növeli a pubertális androgének normál hatásait, ezáltal hátrányosan befolyásolja a serdülőkori agyi fejlõdést és viselkedést.

A serdülőkor mint az agy fejlődésének érzékeny időszak

Végül az agy egyszerre váltja ki és célozza meg az androgén hatást serdülőkorban. Fiatal fiúkban (<12 év) és fiatal hörcsögökben (<28 napos életkor) a keringő androgének és a gonadotropinok bazális szinten vannak. Mivel a hipofízis elülső mirigyéből a luteinizáló hormon szekréciója megnő a hipotalamusz gonadotropint felszabadító hormonra reagálva, a keringő tesztoszteron koncentrációja jelentősen megnő. Ez a fiúknál a Tanner II / III. Stádiumában (14 év), a hörcsögöknél pedig 28 napos korban következik be. Mire a fiúk eljutnak a Tanner IV / V stádiumba (kb. 16 évesek), vagy amikor a hörcsögök 50–60 naposak, az endogén tesztoszteron a felnőtt férfi tartományba esik. A pubertás hormon szekréciója egybeesik a serdülőkor időszakával, amely körülbelül 12 és 20 éves kor között megy végbe az embereknél. A pubertás hormonok nemcsak a perifériás szövetekre hatnak, amelyek másodlagos nemi jellemzők megjelenését idézik elő, amelyek a pubertás nyilvánvaló jelei, hanem központi szerepet játszanak, hogy befolyásolják mind a serdülőkori agy átalakulását, mind a viselkedési érést. Ezenkívül a pubertás hormonok által kiváltott fiziológiai és neurológiai változások jelentős változásokhoz vezetnek az egyén tapasztalataiban, ami maga is mélyen megváltoztathatja az agy fejlődésének menetét. Így a nemi szteroid hormonok pubertális növekedése, amelyet a reproduktív neuroendokrin tengely fejlődési időzítéssel történő érlelése vezet, az idegrendszerre gyakorolt ​​közvetlen és közvetett hatásokon keresztül alakítja a serdülőkori viselkedés fejlődését.

Az emberi serdülőkorot az idegi fejlõdés egyik legfontosabb és dinamikusabb idõszakának tekintik, amelynek során a viselkedési folyamatokat átalakítják és finomítják. Bár egy 5 éves gyermek agya már felnőtt méretének 90% -a (Dekaban, 1978), jelentős átalakítás még nem várható. Ezt a koncepciót mind az emberek, mind az állatok kutatásai megfogalmazták, dokumentálva azt, hogy a perinatális agyi fejlődés során bekövetkező alapvető fejlődési folyamatok sokasága a serdülőkorban újraszámolható. Ezek a folyamatok magukban foglalják a neurogenezist (Eckenhoff és Rakic, 1988; Ő és a legénység, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia és Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles és Fisher, 2003), programozott sejthalál (Nunez, Lauschke és Juraska, 2001; Nunez, Sodhi és Juraska, 2002), dendritikus arborizációk és szinapszisok kidolgozása és metszése (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter és Teicher, 1997; Huttenlocher és Dabholkar, 1997; Lenroot és Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan és Toga, 2004), myelinizáció (Benes, teknős, Khan és Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike és Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner és Toga, 2001) és a szexuális megkülönböztetés (Chung, De Vries és Swaab, 2002; Davis, Shryne és Gorski, 1996; Nunez és munkatársai, 2001). Így a postnatális agy fejlődési trajektóriája nem lineáris, hanem inkább egy serdülőkori gyors változás sorozatával jellemezhető, és mind progresszív, mind regresszív eseményeket foglal magában. Mint minden fejlődési biológus tudja, a gyors fejlődésváltozás időszakai fokozott érzékenységet és sebezhetőséget mutatnak mind a tapasztalattól függő változásokkal, mind a zavarok és sértések káros következményeivel szemben, és nincs ok azt gondolni, hogy az emberi serdülőkori agyi fejlődés bármilyen kivétel (Andersen, 2003; Spear, 2000). Így várhatóan a serdülőkori agyra kifejtett pubertális hormon befolyásolásának időbeli zavarai hosszú távú következményekkel járnak a felnőttkori viselkedésre.

Androgének és idegi áramkörök a motivált viselkedéshez

Mivel a serdülőkor egy átmeneti és dinamikus fejlődési szakasz, nehéz lenne a serdülőkori agyat és viselkedését külön-külön értékelni. Ehelyett, hogy értékeljük a serdülőkor egyedi jellegét, hasznos ellentétben állni az érett felnőttek agyával és viselkedésével. Így, a jelen cikknek a férfi szexuális viselkedésre és jutalomra összpontosítva, itt fontos bemutatni a felnőtt férfiaknál a kopuláció és a szexuális motiváció idegi áramköreit, ideértve az ízületi szteroidhormonok szerepét a viselkedés aktiválásában és az androgénekreceptorok megoszlását. (AR) és ösztrogének (ER).

Az AR olyan sejtcsoportokban van jelen, amelyek neurális köröket képeznek, amelyek méltányolják a társadalmi viselkedést, például a szexet. Ezenkívül az agy AR expresszálódik a hörcsögök pubertása előtt, és az androgének mind fiatalkorú, mind felnőtt férfiaknál ezeket felszabályozzák (Kashon, Hayes, Shek és Sisk, 1995; Szerelem, Romeo, Novak és Sisk, 1997). A rágcsálók agyában jelentős átfedések vannak az AR és az ER eloszlásában (Wood és Newman, 1995) és aromatáz (Celotti, Negri-Cesi és Poletti, 1997), beleértve az ösztrogén receptor α és β formáit (Shughrue, Lane és a Merchenthaler, az 1997). A ligandhoz való kötődéskor a „klasszikus” AR és ER transzkripciós faktorként működik, hogy indukálja az új fehérjék transzkripcióját és szintézisét. Nem meglepő, hogy ezek a hatások viszonylag lassú időtartamot követnek, a késleltetett fellépéssel. A férfi hörcsög szexuális viselkedésének szteroid stimulálása (Noble és Alsum, 1975) összhangban áll a klasszikus genomi cselekedetekkel. Például 2 hetes szteroid expozíció szükséges a párzás helyreállításához a hosszú távú kasztrátokban. A legfrissebb patkányokon végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az androgének gyors celluláris hatásait olyan agyi régiók képezik, amelyek kevés klasszikus receptort tartalmaznakMermelstein, Becker és Surmeier, 1996). Úgy gondolják, hogy ezeket a szteroid hatásokat nem genomi receptorok közvetítik. Mivel a klasszikus AR és ER eloszlása ​​a hörcsög agyában viszonylag korlátozott (Wood és Swann, 1999), a nem genomikus androgénhatások potenciális agyi célpontjai sokkal szélesebbek.

A mediális preoptikus terület (MPOA) központi szerepet játszik a hímekben az aranyhalból az emberbe történő párzásban (áttekintés Hull, Wood és McKenna, 2006). Ezenkívül a hörcsög MPOA bőséges AR és ER révén átjuttatja a gonadális szteroid hormonokat, és az MPOA-ban lévő tesztoszteron implantátumok elegendőek a hosszú távú kasztrátok szexuális aktivitásának helyreállításához (Wood és Swann, 1999). Hím patkányokban a gonadális szteroidok az MPOA-ban hatnak az alapszintű DA felszabadulás szabályozására (Putnam, Sato és Hull, 2003) és ösztönzik a párosodást (Hull, Du, Lorrain és Matuszewich, 1995). Kezdetben a DA csökkenése mérsékelt, amikor a nőt a képernyő mögött mutatják. A kopuláció során az MPOA DA tovább növekszik (+ az alapérték 50% -a), és ehhez a hatáshoz androgének (Hull és munkatársai, 1995; Putnam és munkatársai, 2003). Nem meglepő, hogy nem kasztrált kasztrált férfiak esetében az MPOA DA nem növekszik (Hull és munkatársai, 1995). Kissé nehéz ezt az eredményt értelmezni, mivel a DA felszabadulásának hiányát befolyásolja a szexuális tevékenység hiánya. A DA felszabadulása azonban az MPOA-ban korrelál a párzási veszteséggel rövid távú kasztrátokban (Hull és munkatársai, 1995), valamint a tesztoszteron által kiváltott szexuális aktivitás helyreállításával a hosszú távú kasztrátokbanDu, Lorrain és Hull, 1998; Putnam, Du, Sato és Hull, 2001).

A rágcsáló MPOA-n belül a tesztoszteron androgén és ösztrogén metabolitjai specifikus szerepet játszanak a párzás szabályozásában (Putnam és munkatársai, 2003; Putnam, Sato, Riolo és Hull, 2005). A párosodás megindításának késése (beillesztés vagy beavatkozás) a szexuális motiváció egyik mérőszáma. A szexuális aktivitás késése érzékeny az ösztrogénekre, az MPOA salétrom-oxid-szintáz fenntartása révén, amely viszont fenntartja az alap DA szintet. Az ösztrogénnel kezelt kasztrátok magas alapszintű DA szintet mutatnak, amely szorosan korrelál a kopuláció kezdeményezési képességével. Nem mutatják azonban a nők és a kopuláció által indukált DA-felszabadulás növekedését, amely szorosan korrelál a szexuális teljesítménnyel. Következésképpen szexuális teljesítménye az érintetlen szint alatt van. Másrészt a nem aromatizálható androgénnel kezelt kasztrátok nem mutatnak megemelkedett bazális DA szintet, és nem képesek iniciálni a párosulást. Ezért a normális szexuális teljesítmény érdekében mind ösztrogének, mind androgének szükségesek. A szexuális teljesítményt általában a rögzítések, a behatolások és az ejakulációk gyakoriságának méréseként fejezik ki. Csak az ösztrogének és az androgének cseréje esetén a kasztrált hímeknél megnövekedett DA szint (és rövidebb késleltetési mutatók), a nőstények és a kopuláció által indukált DA növekedése (és megnövekedett gyakorisági mutatók) mutatkozik. Ily módon az MPOA-ban lévő ösztrogének hozzájárulnak a szexuális motivációhoz, az ösztrogének és az androgének mind a szexuális teljesítményhez.

Noha a tesztoszteron szükséges az MPOA DA felszabadításához a férfiak copulatory viselkedésének során és a párzáshoz, sem a tesztoszteron, sem a párzás önmagában nem válthatja ki a DA-t az MPOA-ban. Ehelyett a specifikus nőstények kemoszenzoros jelzéseire is szükség van az DA felszabadításához MPOA-ban. Rágcsálókban a kemoszenzoros ingerek képezik az elsődleges érzékszervi módszert a férfi szexuális viselkedés kezdeményezésére (Ábra 1). A szérumhagymákról a kemoszenzoros jelek továbbadódnak az MPOA-hoz a medialis amygdaloid magon és a stria terminalis ágymagján keresztül, bőséges AR és ER szerkezettel (Wood és Swann, 1999). A kemoszenzoros útmutatások szerepének meghatározására a párzás által kiváltott DA-ban megmértük az MPOA DA-t párosodás során a gonad-érintetlen hím hörcsögökben egyoldalú szaglási bulbectomia (UBx, Triemstra, Nagatani, és Wood, 2005). Bár a szaghagymák kétoldalú eltávolítása kiküszöböli a szexuális aktivitást és az MPOA DA felszabadulását, az egyoldalú bulbectomia nem zavarja a párosodást. Ebben a tanulmányban a kopuláció az MPOA DA felszabadulását indukálta, amikor ellentétesen mértük a sérült szaglási izzóval, de nem az ipsilaterális féltekén (Ábra 2). Hasonló eredményeket figyeltünk meg a hím patkányokban, a medialis amygdala sérüléseivel (Dominguez, Riolo, Xu és Hull, 2001). Egy kapcsolódó tanulmányban a mediális amygdala kémiai stimulálása patkányokban az MPOA DA felszabadulást váltotta ki, amely megegyezik a kopuláció során tapasztaltakkal (Dominguez és Hull, 2001). Összességében ezek az adatok azt sugallják, hogy a tesztoszteron megengedő környezetet teremt, amely lehetővé teszi, hogy a külső szenzoros ingerek elérjék az MPOA-t és indukálják a DA felszabadulását a párosítás során.

  

Az androgén hatások sematikus ábrázolása a jutalom (bal) és a férfi nem (jobb) áramlásokra. A jutalmazási áramkör dopaminerg vetületekből áll a VTA-tól Pfc / Acb-ig (szürke vonal), valamint a kapcsolódó struktúrákból. Az androgének befolyásolhatják az áramkört a BST és MPOA sejtmag-AR-pozitív sejtjein (valamint a septumban és a ventrális pallidumban), és a VTA-ra jutnak. Androgénre érzékeny sejtek az LHA projektben a VTA-hoz is. Ezt közvetítheti az AR membrán. Egy ásványos nő szaglási bemenetei az OB-ből a MeA-ba, majd a BST-be és az MPOA-ba kerülnek. Ezek a szerkezetek mind nukleáris AR-pozitívak, és a kapcsolatok kétirányúak. Az MPOA és a BST viszont a VTA-hoz terjed. Rövidítések: Pfc: prefrontalis kéreg, Acb: nucleus carrbens, BST: stria terminalis ágymaga, MPOA: medialis preoptikus terület, LHA: laterális hipotalamusz, VTA: ventrális tegmentalis terület, MeA: érdes amygdala, OB: szaglóhagyma, nAR: klasszikus nukleáris androgén receptor, T: tesztoszteron. (Tól től Sato, SM, és Wood, RI, 2006).
 
Ábra 2   

Ábra 2

A hím hörcsögök párzásának ideje alatt és után az MPOA dializátumaiból mért DA, a kiindulási érték százalékában kifejezve. TOP: Az átlagos ± SEM DA felszabadulás a kontrollban (fekete, n = 11) és kétoldalúan az MPOA dializátumaiból mérve, hímivarú hörcsögök párzásának ideje alatt és után, a kiindulási érték százalékában kifejezve. TOP: Átlagos ± SEM DA felszabadulás kontroll (fekete, n = 11) és kétoldalúan bulbectomized (fehér, n = 6) férfiakban. BOTTOM: Átlagos ± SEM DA felszabadulás olyan férfiaknál, akiknek egyoldalú szaglású bulbektómiája kontralaterális (fekete, n = 8) vagy ipsilaterális (fehér, n = 9) a dialízis szonda felé. Az árnyékolás a párzás során gyűjtött mintákat jelöli. A csillag szignifikáns különbséget mutat az alapvonalhoz képest. (Tól től Triemstra, JL, Nagatani, S., és Wood, RI, 2005).

Végül a szexuális viselkedés és más természetes jutalmak aktiválják az idegi jutalom útvonalait. A mezokortikolimbikus DA áramkör a ventrális tegmentális területről (VTA), a nucleus accumbens-ből (Acb) és a prefrontalis kéregből (Pfc) áll. A VTA projektben található dopamin sejttestek az Acb és a Pfc felé fordítvaKoob és Nestler, 1997). Patkányokban a DA szex közben szabadul fel az Acb-be (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips és Fibiger, 1990). Számos visszaélés elleni gyógyszer szintén hat a mezolimbikus DA rendszerben, hogy fokozza a DA felszabadulását (amfetaminok) vagy gátolja a DA visszavételét (kokain, Di Chiara és Imperato, 1988), így megerősítve addiktív tulajdonságaikat. Ilyen módon a tesztoszteron befolyásolhatja a DA felszabadulását az Acbben, mind a szexuális viselkedés fokozása, mind a visszaélés gyógyszereként való fellépése révén (lásd alább).

A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a mezokortikolimbikus DA rendszer serdülőkorban érlelődik. Az Acb DA rost sűrűsége drámai módon növekszik serdülőkorban a futóegérben, ami arra utal, hogy az Acta VTA dopaminerg vetületei serdülőkorban szignifikánsan érlelik (Lesting, Neddens és Teuchert-Noodt, 2005). Ezenkívül a patkány mediális prefrontalis kéregében a GABA (γ-amino-vajsav) -ergikus sejtek dopaminerg bemenete gazdagodik és a szerotonerg rendszerek modulálják a pubertás fejlődése során (Benes, Taylor és Cunningham, 2000), és az androgének manipulálása felnőtt patkányokban a dopaminerg axon sűrűségének változásaihoz vezet a prefrontalis kéregben (Kritzer, 2003). A Pfc-nél, Acb-nél és a VTA-n kevés AR vagy ER van, bár az ERβ jelen van a VTA-ban (Shughrue és munkatársai, 1997). Ezért valószínűnek tűnik, hogy az androgének androgén-érzékeny afferenseken vagy ERTA-n keresztül a VTA-ban, mint a hipotalamuszban, befolyásolják a mezokortikolimbikus DA rendszert (Handa et al., Ez a kérdés). Adataink azt mutatják, hogy a hím hörcsögök androgén-érzékeny sejtjei a szteroid-érzékeny viselkedéshez kapcsolódó struktúrákból kihúzódnak a VTA-ba. Például, mind az MPOA, mind a stria terminalis ágymagja (BST) nagyszámú AR-pozitív sejtet tartalmaz, amelyek VTA-ra vetülnek ki (Sato és Wood, 2006). A ventrális pallidum, az Acb fő effektív célpontja (Zahm és Heimer, 1990) számos AR-pozitív sejtet tartalmaz, amelyek a VTA-ra vetülnek ki. Ezek az előrejelzések lehetőséget adnak az androgének számára a mezokortikolimbikus DA rendszer aktivitásának módosítására.

A szteroidfüggő viselkedés szervezése serdülőkorban

A serdülőkori viselkedés hormonhatásának hagyományos nézete a szteroidhormonok aktiválási hatásain alapul, amelyek arra utalnak, hogy a szteroidok megkönnyítik a viselkedést speciális társadalmi kontextusban a viselkedés alapjául szolgáló idegi áramkörök célsejtjein belüli fellépés révén. Az aktiválási hatások átmeneti jellegűek abban az értelemben, hogy hormon jelenlétével és hiányával jönnek és mennek keresztül, és jellemzően a felnőttkori viselkedés kifejezéséhez kapcsolódnak. Ezzel szemben a szervezeti hatások arra utalnak, hogy a szteroidok képesek az idegrendszer szerkezetének kialakítására a fejlődés során. A szerkezeti felépítés állandó, a hormonnak való kitettség idején is megmarad, felnőttkorban meghatározza a szteroidokkal kapcsolatos idegi és viselkedési válaszokat. A szteroidhormonok szervezeti és aktiválási hatásai közötti fejlődési kapcsolat megértése fejlődött az elmúlt 50 években. Phoenix és munkatársai először azt javasolták, hogy a felnőttkori szteroidhormonokkal kapcsolatos viselkedési (aktiválási) válaszokat a szteroidhormonok programozzák (szervezzék) a perinatális fejlődés maximálisan érzékeny időszakában (Phoenix, Goy, Gerall és Young, 1959). Később Scott és kollégái elméleti alapokat készítettek az idegrendszer fokozatos szerveződésére vonatkozó több érzékeny periódus létezéséhez, és megjegyezték, hogy az érzékeny periódusok valószínűleg a gyors fejlődésbeli változások (1974) periódusaiban fordulnak elő. Ezt követően Arnold és Breedlove rámutattak, hogy az agy szteroidfüggő szervezete az érzékeny fejlődési periódusokon kívül is előfordulhat (Arnold és Breedlove, 1985). Az elmúlt 15 években a különféle állati modelleket és viselkedési rendszereket alkalmazó kutatások világossá tették, hogy a serdülőkori agy érzékeny a gonadális szteroidok aktiválási és szervezeti hatásaira is ( Sisk és Zehr, 2005). És a gyors fejlődési változások más időszakaihoz hasonlóan a serdülőkor meghatározott lehetőséget kínál a szteroid-függő agyi átalakuláshoz.

A hörcsög állati modellként történő felhasználása bizonyítékot szolgáltat arra, hogy serdülőkorban a szteroidok módosítják a férfiak társadalmi viselkedését (Schulz, Menard, Smith, Albers és Sisk, 2006; Schulz és Sisk, 2006). A pubertás előtt a tesztoszteron kezelés nem képes aktiválni a hörcsögök szexuális viselkedését, ami arra utal, hogy még nem fordultak elő olyan érési folyamatok, amelyek az idegi áramköröket érzékenyvé teszik a szteroidhormonok aktiválására vagy szerveződésére (Meek és munkatársai, 1997; Romeo, Richardson és Sisk, 2002a). Ezzel szemben, míg a férfiak reproduktív viselkedésének nyílt kifejeződése felnőttkorban nem feltétlenül igényli a gonadális szteroidok jelenlétét serdülőkorban, a viselkedés maximális kifejeződése igen. A prepubertálisan (NoT@P) vagy posztpubertálisan (T@P) kasztrált, majd felnőttkorban tesztoszteronnal kezelt hímek férfias szaporodási viselkedését összehasonlítva a prepubertás NoT@P kasztrált férfiak férfias viselkedése legalább 50%-kal kevesebb, mint a serdülőkor után kasztrált hímeknél. (Ábra 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard és Sisk, 2004). Ezenkívül a reproduktív viselkedés hiánya tartós, és nem oldható meg sem hosszabb ideig tartó tesztoszteron-kezeléssel, sem pedig felnőttkori szexuális tapasztalatokkal (Schulz és munkatársai, 2004). Hasonlóképpen, az ösztrogén és progeszteron kezelést követően a NoT@P hímek rövidebb lordózis-latenciát és hosszabb lordózis-tartamot mutatnak, mint a felnőttként kasztrált férfiaknál.Schulz és munkatársai, 2004), amely arra utal, hogy a prepubertális kasztrátok kevésbé defeminizáltak, mint a pubertális tesztoszteronnak kitett férfiak.

Ábra 3   

Ábra 3

A pubertás előtt (NoT@P) vagy pubertás után (T@P) gonadectomizált hím hörcsögök által mutatott intromissziók száma. Minden hím tesztoszteront kapott felnőttkorban, 7 héttel az gonadectomia után és egy héttel az első viselkedési teszt előtt. A T@P hímek szignifikánsan több bemutatkozást mutattak, mint a NoT@P hímek, még három szexuális élmény után is egy fogékony nősténnyel. (Nem publikált adatok állati alanyoktól a Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA és Sisk, CL, 2004)

Lehetséges, hogy a NoT@P férfiak csökkent szexuális motivációtól szenvednek. A kérdés megválaszolásának egyik módja az, hogy összehasonlítjuk az ano-genitális vizsgálatban (AGI) és a növekedésben részt vevő hímek látenciáját a pubertás előtt (NoT@P) és a pubertás után (T@P) gonadectomizált hímek között. Ha a szexuális motiváció az ivarmirigyhormon-expozíciótól függ a serdülőkorban, akkor a NoT@P férfiaknál hosszabb késleltetést jósolunk a szexuális viselkedéshez. Valójában az ivarzó nőstényekkel való ismételt expozíció esetén a NoT@P hímeknek hosszabb időbe telik az AGI megkezdése és a felemelkedés, mint a T@P hímeknél (Ábra 4). Így a pubertáskori hormonok a szexuális teljesítmény szempontjainak megszervezése mellett a szexuális viselkedés jutalmazó aspektusait is megszervezik. Ennek a lehetőségnek az alátámasztására a DA agonista apomorfin központi adagolása felnőttkorban visszaállítja a NoT@P hímek növekvő viselkedését a felnőttekre jellemző szintre, ami arra utal, hogy a serdülőkorban a tesztoszteron általában dopaminerg idegi köröket szervez (Salas-Ramirez, Montalto és Sisk, 2006). ). Ennek ellenére sok érdekes kérdés maradt még. Egy NoT@P hím barpressz-e egy ivarzó nőstényt, vagy feltételes helypreferenciát alakít ki a párzási helyre? A jövőbeli kutatások feltárják a pubertáskori hormonok szerepét a szexuális motiváció és a szexuális teljesítmény megszervezésében.

Ábra 4   

Ábra 4

A pubertás előtt (NoT@P) vagy pubertás után (T@P) gonadectomizált hím hörcsögök anogenitális vizsgálatának (AGI) látenciái és időtartamai. Minden férfi tesztoszteront kapott felnőttkorban 7 héttel az ivarműtét után és egy héttel az első viselkedési teszt előtt. A. A T@P hímek hasonló AGI látenciát mutattak a három teszt során egy ivarzó nőstényen, míg a NoT@P hímek növelték az AGI látenciát a harmadik teszt során egy ivarzó nősténnyel. B. A T@P hímek csökkentették az ivarzásos nőstényekkel végzett három viselkedésteszt során a felfutási késleltetést, míg a noT@P hímek nem mutattak változást a növekedési latenciában a három viselkedési teszt során. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a pubertáskori ivarmirigyhormonok tartós, elősegítő hatást gyakorolnak a felnőtt férfiak motivációjára, hogy szexuális viselkedést folytassanak nővel. (Nem publikált adatok állati alanyoktól a Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA és Sisk, CL, 2004).

Prepubertális viselkedési válaszok a szteroidokra

A serdülőkori viselkedésfejlesztés egyik tartós rejtvénye az, hogy miért enyhíti a szaporító magatartás aktiválását a szteroid expozíció hatására a prepubertális férfi hörcsögökben. Ha a pubertás előtt az alacsony androgénszint korlátozza a férfiak szexuális viselkedésének kifejeződését a prepubertális férfiakban, akkor a prepubertális férfiaknál az endogén androgének kiegészítésének ki kell váltania a párzást. Kiderült, hogy nem ez a helyzet (Meek és munkatársai, 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson és Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich és Sisk, 2002b) annak ellenére, hogy az AR és az ER száma és eloszlása ​​a párzási körben hasonló a hormonkezelt prepubertális és felnőtt kasztrátokban (Meek és munkatársai, 1997; Romeo, Diedrich és Sisk, 1999; Romeo és munkatársai, 2002a). Ezért úgy tűnik, hogy az androgének és az AR szükségesek, de nem elegendőek a férfi szexuális viselkedés kifejezéséhez.

A pubertás előtt a szexuális aktivitást korlátozó tényezők azonosítására tett erőfeszítések eddig vegyesek voltak. Az ösztrikus nőstények kemoszenzoros jelzéseire adott Fos-válaszok hasonlóak a preubertális és felnőtt férfi hörcsögökben (Romeo, Parfitt, Richardson és Sisk, 1998). Ezek az adatok azt mutatják, hogy az érzékszervi transzdukciós mechanizmusok érettek a pubertás előtt. Így a fiatalkorú férfiak képesek kimutatni a nőstények kemoszenzoros jelzéseit; ahol különböznek a felnőttektől, abban áll, hogy hogyan reagálnak ezekre a jelekre. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy a kora előtti férfiak nem motiváltak szexuális magatartásra. Megállapítottuk, hogy a prepubertális férfi hörcsögök nem mutatnak fokozott dopaminerg választ az MPOA-ban a női feromonokra adott válaszként, míg a szexuálisan naiv felnőtt férfiak erőteljes MPOA-dopaminerg válaszokat mutatnak ugyanazokra az ingerekre (Ábra 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland és Sisk, 2003). Hasonlóképpen, a prepubertális férfiak nem mutatják a keringő tesztoszteron felnőttkori növekedését a női feromonoknak való kitettség után (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo és Sisk, 1999). Így a női feromonok feltétlenül stimulálják a felnőttkori, de a preubertális férfiakat nem érő neurokémiai és neuroendokrin reakciókat, ami arra utal, hogy ezeknek a társadalmi szempontból releváns szenzoros ingereknek az érzékenysége megváltozik a pubertális fejlődés során, valószínűleg összefüggésben a jutalmazó tulajdonságok megszerzésével és a szexuális motivációval. Ezen túlmenően, bár a tesztoszteron elősegíti a nők AGP-jét prepubertális férfiaknál, ez a hatás attól függ, hogy a hímek korábban expozícióban voltak-e egy ösztrózis nővel. Talán meglepő módon a tesztoszteron-kezelés csak a szexuálisan naiv prepubertális férfiaknál csökkenti a késleltetést és növeli az AGI időtartamát (Ábra 6). Ezenkívül azok a prepubertális férfiak, akiknél egy korábbi tapasztalattal rendelkeztek egy nővel, sokkal hosszabb AGI-latenciát mutatnak és rövidebb AGI-időtartamot mutatnak, mint azok a férfiak, akik először interakcióba léptek a receptiv nőkkel (Ábra 6). Ezek az adatok azt sugallják, hogy az ösztrózis nővel való interakció inkább félénk, mint a pubertás előtti jutalmazás, ezáltal kiküszöbölik a tesztoszteron AGI-ra gyakorolt ​​bármilyen elősegítő hatását a nőstényekkel folytatott további interakciók során. Érdekes lenne tudni, hogy az ösztönös nők korai expozíciójának negatív viselkedési következményei továbbra is serdülőkorban és felnőttkorban fennállnak-e, különös tekintettel arra, hogy az ösztönös nők ismételt kitettsége alatt a serdülőkor általában megkönnyíti a férfi reproduktív viselkedés kifejezését (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto és Sisk, 2007).

Ábra 5   

Ábra 5

Prepubertális és felnőtt férfi mediális preoptikus terület (MPOA) dopaminerg válaszok a hüvelyi szekrécióban lévő női feromonokra. A felnőtt férfiak esetében nőtt az MPOA dopaminerg aktivitása a nő hüvelyi szekrécióinak való kitettség mellett, míg a prepubertális férfiak nem mutatnak fokozott MPOA dopaminerg választ a női feromonokon. (Újrarajzolva Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ, és Sisk, CL, 2003).

 
Ábra 6   

A prepubertális hímivarú hörcsögök várakozási ideje egy ösztrózis nő anogenitális vizsgálatában (AGI) és a nőstények vizsgálatának teljes időtartama az 15 perces interakció során. A. A szexuálisan naiv, tesztoszteronnal kezelt prepubertális férfiak rövidebb AGI-latenciát mutatnak, mint a vakkezelt prepubertális férfiak, azonban a szexuális tapasztalatok kiküszöbölik a tesztoszteron AGI-latenciára gyakorolt ​​elősegítő hatásait. B. A szexuálisan naiv tesztoszteronnal kezelt férfiak hosszabb AGI időtartamot mutattak, mint a vakkezelt férfiak, ám a tesztoszteron csekély hatással volt az AGI időtartamára szexuálisan tapasztalt férfiaknál. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a korábbi szexuális tapasztalatok csökkentik a nők kivizsgálásának motivációját. (Nem élő személyek adatai a 2004 - ben Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA és Sisk, CL, 2004)
 

Noha a prepubertális androgénkezelés nem képes indukálni a párosulást, laboratóriumunk legutóbbi munkája azt sugallja, hogy a hörcsög idegrendszere érzékeny a testoszteron serdülőkor előtti reproduktív viselkedésre gyakorolt ​​szervezeti hatására (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez és Sisk, 2007). A kasztrálás plusz 19 napos tesztoszteron-expozíció serdülőkor előtt vagy alatt, de nem után elősegítette a szerelési viselkedést, amikor a tesztoszteront felnőttkorban cserélték. A prepubertális tesztoszteronnak kitett férfiak felnőttkorban is több beavatkozást mutattak, mint a pubertás alatt vagy után a tesztoszteronnak kitett férfiak (Schulz és munkatársai, 2007). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a tesztoszteron képessége a viselkedési idegi áramkörök megszervezésére az életkorral csökken, és hogy a serdülőkor véget vet egy elhúzódó szülés utáni érzékeny időszaknak a tesztoszteronnak való kitettséghez.

Farmakológiai androgének

Az előző adatok arra utalnak, hogy az endogén gonadális szteroidok serdülőkorban javítják a motivált viselkedést. Mi történik, ha valaki önmagában ad be androgéneket az 100x normál élettani koncentrációig? Ez az anabolikus-androgén szteroid (AAS) visszaélés problémája (áttekintve a Böngésző, 2002; Clark és Henderson, 2003). Itt megfelelő egy rövid eltérés: az összes AAS a tesztoszteron származékai, az összes AAS szénvázas 4 olvasztott gyűrűkkel, a legtöbb 19 szénatommal rendelkezik. Az AAS-t elsősorban anabolikus (izomépítő) hatásukra használják. Amint a neve is sugallja, az AAS androgén tulajdonságokkal is rendelkezik. A tesztoszteron logikus választás az állatkísérletekben az androgén jutalom alapvető mechanizmusainak feltárására. Ez továbbra is népszerű választás az emberi felhasználók számára, általában hosszú hatású tesztoszteron-észterek, például tesztoszteron-propionát formájában. Az 2006-ben a tesztoszteron volt a leggyakoribb tiltott anyag, amelyet a WADA által akkreditált laboratóriumokban végzett vizeletvizsgálatok során fedeztek fel (WADA, 2006). A tesztoszteron az AAS-pozitív vizeletvizsgálatok legnagyobb részét (34%) tette ki az 2000 Sydney Olimpiai Játékokon (Van Eenoo és Delbeke, 2003). Hasonlóképpen, az AAS-felhasználók vizeletvizsgálatában az 41% pozitív volt a tesztoszteron (Böngésző, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). Nagy adagok esetén az AAS jelentős viselkedésbeli változásokat vált ki. Különösen a tesztoszteronhoz való szoros kapcsolatuk miatt az AAS használata a tini években zavarja a fejlődő emberi serdülőkori idegrendszer normál szteroid-környezetét, ideértve a szteroid-expozíció mennyiségét, időzítését és típusát.

Más illegális drogokhoz hasonlóan az emberi AAS visszaélés serdülőkorban is problémát jelent. A kábítószer-használatról szóló 1994 nemzeti háztartási felmérés szerint (SAMHSA / OAS, 1996), a szteroidhasználat csúcsa a késői serdülőkorban 18 éves korban. Ezenkívül a Jövő figyelése felmérésben (Johnston, O'Malley és Bachman, 2003), a szteroidok élettartamának előfordulása a középiskolás idősek körében (2.7%) összehasonlítható volt a crack kokain (3.5%) vagy a heroin (1.4%) gyakoriságával. A szteroidok használata egyre gyakoribb a fiatalabb korban: az 2.5. Osztályú tanulók 8% -a (13 – 14 év) szteroidokat használt, hasonlóan a repedés gyakoriságához (2.5%) és a heroin használatához (1.6%). Ez a tendencia az AAS-használat felé a korai tizenévesekben különösen aggasztó, figyelembe véve az 1 aggodalmakat (hogy a serdülők különösen érzékenyek lehetnek az AAS-val való visszaélésre), valamint az 2), hogy a serdülőkori AAS-expozíció farmakológiai szinten jelentősen megváltoztathatja az agy és viselkedés túlzott morfológiai és viselkedési válaszok kiváltására, akut és krónikusan.

A nem megfelelő agresszió az a viselkedési válasz, amelyet leggyakrabban az emberi AAS visszaéléshez társítanak. A közzétett esettanulmányokban a szteroidhasználat számos erőszakos gyilkosságban (Conacher és Workman, 1989; Pápa és Katz, 1990; Pope, Kouri, Powell, Campbell és Katz, 1996; Schulte, Hall és Boyer, 1993). A jelenlegi AAS-felhasználók felméréseiben az AAS-használat leggyakoribb viselkedési mellékhatásai az emelkedett agresszió és ingerlékenység (Bond, Choi és pápa, az 1995; Galligani, Renck és Hansen, 1996; Midgley, Heather és Davies, az 2001; Parrott, Choi és Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman és Demers, 2003). Tekintettel azonban az androgén expozíciós tartományra, a pszichiátriai tünetek sokféleségére és a már létező pszichiátriai diszfunkció lehetőségeire, nehéz meghatározni az AAS pontos szerepét ezekben az emberi agresszió esetekben. Az AAS-injekciót kapó önkéntesekkel kapcsolatos prospektív vizsgálatok eredményei vegyesek: Tricker et al (1996) és a O'Connor és társai (2004) nem számoltak be a dühös viselkedés növekedéséről, míg más tanulmányok megnövekedett agressziót figyeltek meg (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy és Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler és Plymate, 1991; Kouri, Lukas, pápa és Oliva, 1995; Pápa és Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz és Rubinow, 1993). Mindazonáltal fontos szem előtt tartani, hogy az önkénteseknek beadott dózisok sokkal alacsonyabbak, mint a testépítő weboldalakon javasolt dózisok, és a kezelés időtartama általában rövid. Így összességében igazságosnak tűnik azt a következtetést levonni, hogy az AAS fokozhatja az agonista viselkedést, legalábbis a fogékony egyéneknél. Pope et al (1994) megállapította, hogy az AAS pszichiátriai tüneteket vált ki kiszolgáltatott személyekben.

Az állatkísérletek meggyőző bizonyítékokat szolgáltattak az AAS által kiváltott agresszióról is. A nagy dózisú szteroidokkal krónikusan kezelt serdülő férfi hörcsögök rövidebb támadási késleltetéssel bírnak, és többet okoznak támadások és harapások egy hím betolakodó felé, mint a kezeletlen férfiaknál (Harrison, Connor, Nowak, Nash és Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison és Ferris, 1997). Hasonlóképpen, az enyhe provokáció (farok-szorítás) serdülő hím patkányokban az agresszió tartós növekedését eredményezi, ideértve a nőstényekkel szembeni agressziót (Cunningham és McGinnis, 2006). Még nagyobb aggodalomra ad okot, hogy a serdülőkori AAS-expozíció a hörcsögökben az agonista viselkedés tartós növekedését okozza, amely a szteroidok használatának abbahagyása után is fennáll (Grimes és Melloni, 2006). Ezeket a viselkedésbeli változásokat az elülső hipotalamusz idegi áramkörének tartós átalakulása kíséri. Különösen a serdülőkori AAS expozíció a hörcsögökben fokozza az arginin vazopresszin (AVP, Grimes és Melloni, 2006) és a szerotonint, valamint a szerotonerg 5HT1A és 5HT1B receptorokat (Ricci, Rasakham, Grimes és Melloni, 2006). Nem meglepő, hogy az AAS megváltoztatja az AR agy szintjét is. A tesztoszteron vagy nandrolon krónikus expozíciója szabályozza a sejtmag-AR-t hím patkányokban (Menard és Harlan, 1993; Wesson és McGinnis, 2006). Tehát az AAS képes javítani az androgén-függő viselkedést mind endogén androgének kiegészítésével, mind pedig az androgén reakcióképesség fokozásával az emelkedett AR expresszió révén.

Az agonista viselkedéshez képest az AAS kevésbé határozottan befolyásolja a hímivarú rágcsálók párzási viselkedését, és a válasz az alkalmazott szteroidtól függ ( Clark és Henderson, 2003). A hím hörcsögökben, amelyek orális oldatokban tesztoszteront fogyasztanak, az ejakulációk dózisfüggő módon növekedtek (Wood, 2002). Serdülőkorú hím patkányokban sem a tesztoszteron, sem a nandrolon nem javította a párosodást. A Stanozolol, egy viszonylag kevésbé hatásos AAS minimális androgén aktivitással, valójában gátolta mind a párosodást, mind az agressziót (Farrell és McGinnis, 2003), feltehetően az endogén androgén szint csökkentésével.

Különösen fontos megjegyezni, hogy a serdülőkorú és felnőtt hörcsögök eltérő viselkedési reakciókat mutathatnak az AAS-expozícióval szemben. Míg az AAS jelentősen fokozta az agonista viselkedést serdülő férfiakon, addig a felnőttkori kezelés ugyan csak csekély mértékben növeli az agresszív viselkedést és jelentősen csökkentette a szexuális viselkedést (Salas-Ramirez, Montaldo és Sisk, 2008). Ez összhangban áll a serdülőkor mint az androgén cselekvés érzékeny periódusának fogalmával. Ezenkívül, ahogy a felnőtt férfi hörcsögök toleranciát szereznek az exogén tesztoszteron ellen (Peters és Wood, 2005), úgy gondoljuk, hogy a fejlődő férfiak toleranciát szereznek a tesztoszteron mellett érett állapotban. Így az AAS hatása a serdülőkori fejlődés során megváltozik, és a serdülőkori AAS-expozíció túlzott agresszív és szexuális viselkedési mintákat okozhat, amelyek fennmaradhatnak a felnőttkorban is.

Az androgének erősítő hatásai

A párosodás és a harc mindkettőt megtérítik (legalábbis ha megnyeri a harcot). A hím patkányok többször megnyomják a kart, hogy nőstény nővel (Everitt és Stacey, 1987). Hasonlóképpen, a hím egerek és a nőstény hörcsögök kondicionált helypreferenciát (CPP) hoznak létre azokon a helyeken, ahol korábban harcot nyertek (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador és Simon, 1995; Meisel és Joppa, 1994). Ha az AAS elősegítheti a jutalmazó társadalmi viselkedés magasabb szintjét a gonadokkal érintetlen férfiaknál, logikus elvárni, hogy maga a tesztoszteron is kifizetődő legyen. Ezt két jól bevált állatmodell alkalmazásával tesztelték a jutalmazáshoz és a megerősítéshez: a CPP és az önbeadás. E tanulmányok eredményei azt mutatják, hogy a tesztoszteron megerősödik egy olyan kísérleti környezetben, ahol az anabolikus hatások és az atlétikai teljesítmény nem relevánsak. A CPP-vel a vizsgált anyagot többször párosítják egy egyedi környezettel (például egy, a vizsgálóberendezés egy adott kamrájával). Miután az állat hozzákapcsolja az erősítő vizsgálati anyagot a környezethez, jutalom hiányában is meg fogja keressen a környezetet. A laboratóriumi állatok androgén jutalmáról szóló első beszámolókban a tesztoszteron szisztémás injekcióit használták fel CPP indukálására hím egerekben (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis és Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis és Pellicer, 2002) és patkányok (Alexander, Packard és Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen és Van de Poll, 1992). Ezt követően laboratóriumunk a tesztoszteron önbeadását alkalmazta az androgénszilárdulás kimutatására (Johnson és Wood, 2001). Megállapítottuk, hogy a hím hörcsögök önkéntesen fogyasztanak tesztoszteron oldatokat orálisan, mind az 2 palack választási tesztekkel, mind az ételek által indukált italokkal. Későbbi vizsgálatokban bebizonyítottuk, hogy iv. Önbeadást végeztünk hím patkányokban és hörcsögökben (Wood, Johnson, Chu, Schad és Self, 2004). Az intravénás adagolás kiküszöböli az íz vagy a bél kitöltésének az androgénbevitelre gyakorolt ​​lehetséges zavaró hatásait.

Az AAS-val való visszaélés kapcsán fontos megkülönböztetni az androgének központi és perifériás hatásait. Mivel a tesztoszteronnak széles körű hatása van az egész testben, azt lehet állítani, hogy a juttatás és a szisztémás tesztoszteron injekciókkal történő megerősítés másodlagos a tesztoszteron szisztémás anabolikus és androgén hatásaival szemben. Más szavakkal: a tesztoszteron talán csökkenti az izomfáradtságot és javítja az ízületek működését, így az állatok csak érez jobb. Valójában ezt a magyarázatot a klinikai szakirodalomban használták (bár kísérleti bizonyítékok nélkül) az AAS-tól való függőség és függőség lehetséges vitatására (DiPasquale, 1998). Packard és munkatársai (Packard, Cornell és Alexander, az 1997) kimutatták, hogy a tesztoszteron injektálása közvetlenül a patkány agyába CPP-t indukálhat. Hasonlóképpen, laboratóriumunk bebizonyította az intracerebroventricularis (icv) tesztoszteron öninjekciót hím hörcsögökben (Wood és munkatársai, 2004). Az intracerebrális CPP és az icv önbeadás a tesztoszteron mellett az androgén megerősítését közvetítő központi célok mellett érvel.

Figyelemre méltó, hogy a tesztoszteron megerősítése nem feltétlenül követi ugyanazokat a mechanizmusokat, amelyeket korábban a szexuális viselkedés szteroid hatásaira állítottak be. Amint azt korábban tárgyaltuk, az MPOA kulcsfontosságú hely a hím rágcsálók szexuális viselkedésének szervezésében (Hull, Meisel és Sachs, 2002). Hörcsögökben az MPOA bőséges szteroid receptorokkal rendelkezik, és az MPOA-ban lévő tesztoszteron implantátumok visszaállítják a szexuális aktivitást a hosszú távú kasztrátokban (Wood és Swann, 1999). Ezeknek a szteroid hatásoknak az időtartama lassú: az orchidectomia után hetekig tartózkodó viselkedés áll fenn, és hosszabb ideig tartó szteroid expozícióra van szükség a hosszú távú kasztrátok párzásának visszaállításáhozNoble és Alsum, 1975). A hím patkányok MPOA-jába történő tesztoszteron injekciók azonban nem indukálják a CPP-t (King, Packard és Alexander, 1999). Ez arra utal, hogy más agyi régiók fontosak az androgén megerősítéséhez.

Ezzel szemben a hím patkányok CPP-t képeznek a tesztoszteron injekciókhoz Acb-ben (Packard és munkatársai, 1997). A többi visszaélés elleni gyógyszerhez hasonlóan a DA valószínűleg kulcsfontosságú neurotranszmitter is a tesztoszteron megerősítéséhez: a szisztémás tesztoszteron injekció által indukált CPP-t a D1 és a D2 dopamin receptor antagonisták blokkolják (Schroeder és Packard, 2000). A többi visszaélés elleni gyógyszerrel ellentétben azonban a hörcsögökkel végzett kutatásaink arra utalnak, hogy a tesztoszteron nem indukálja az Acb DA felszabadulását (Triemstra, Sato és Wood, a sajtóban). Hasonlóképpen, hím patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az androgének nem befolyásolják a DA alapszintjét vagy az amfetamin által stimulált DA felszabadulást (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg és Bergstrom, 2006; hanem látni is Clark, Lindenfeld és Gibbons, 1996). Ezenkívül a tesztoszteron viszonylag csekély mértékben befolyásolja az Acb DA szövet szintjét (Thiblin, Finn, Ross és Stenfors, 1999). Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy bár a tesztoszteron megerősítése végül megváltoztathatja az Acb DA aktivitását, a mechanizmusok különbözhetnek a kokain vagy más stimulánsok mechanizmusától. E tekintetben a legfrissebb adatok azt sugallják, hogy az AAS krónikus expozíciója megváltoztathatja a DA érzékenységet azáltal, hogy megváltoztatja a DA anyagcserét (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila és Seppala, 2005), a DA receptorok szintje (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg és Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom és Nyberg, 2003) vagy a DA transzporter (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom és Nyberg, 2002).

Jelenleg a tesztoszteron megerősítésére szolgáló specifikus szteroid jelek, receptorok és agy működési helyei ismeretlenek. A laboratóriumi hörcsögök legfrissebb tanulmánya alapján úgy tűnik, hogy a tesztoszteron megerősítő hatásait mind az androgének, mind az ösztrogének (DiMeo and Wood, 2006). A leggyakrabban használt AAS magában foglalja mind az ízesíthető, mind az nem aromatizálható androgéneket (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Ez azt sugallja, hogy mind az AR, mind az ER jutalom céljából átviheti a szteroid ingereket. Ezenkívül fennáll annak a lehetősége, hogy a tesztoszteron megerősödését a klasszikus és a nem genomikus receptorok kombinációja közvetíti.

Számos bizonyíték mutat rá a nem genomikus receptorok működésére az AAS megerősítő hatásaiban. Az AR ritka eloszlása ​​mellett az Acb-ben és a VTA-ban az androgén-megerősítés időbeli lefolyása gyors (<30 perc), és a klasszikus AR-on keresztüli jelfeldolgozás nem biztos, hogy elég gyors a megerősítéshez. Ennek megfelelően a nem genomikus AR szerepének teszteléséhez az AAS megerősítésében két kiegészítő technikát alkalmaztunk (Ábra 7). Egy kísérletben (Sato, Johansen, Jordánia és Wood, 2006) megengedtük, hogy a herék feminizációs mutációjú patkányok (Tfm, lásd ezt a kérdést) önmagában adják be a dihidrotestoszteront (DHT), amely nem aromatizálható androgén. A Tfm mutáció jelentősen csökkenti a ligandumkötést az AR-nál. Ennek ellenére a Tfm patkányok és vad típusú hím testvéreik körülbelül azonos mennyiségű DHT-t adtak be. Ez a DHT nem genomikus hatásait érvel. Egy későbbi vizsgálatban meghatároztuk, hogy a hím hörcsögök önmagukban adják-e be a szarvasmarha-szérum albuminnal konjugált DHT-t (BSA, Ábra 8, Sato és Wood, 2007). A DHT-BSA konjugátumok membrán-átjárhatatlanok; így hatásuk a sejt felületére korlátozódik. A hörcsögök önmagukban alkalmazott DHT, ahogy korábban kimutatták (DiMeo and Wood, 2006). Hasonló preferenciát mutattak a DHT-BSA konjugátumok esetében, de önmagukban nem adták be a BSA-t.

Ábra 7    

Ábra 7

Átlagos orrdugók a dihidrotestoszteron (DHT) önbeadásakor vad típusú (WT, bal, n = 17) és here-feminizációs (Tfm) patkányokban (jobbra, n = 13). Az aktív lyuk (a DHT-infúzióval társított) orrmérője fekete sávként, míg az orr-hurok jele (több …)
Ábra 8    

Ábra 8

A szíriai hörcsögökben önmagában beadott DHT, BSA, DHT és a BSA-hoz kapcsolt molekulákon keresztül a DHT, BSA, DHT átlag és egyéni arányai [DHT-3-karboxi-metil-oxim-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcinát-BSA (DHB)] DHT-ként, csak linkermolekulákkal (több …)

Ezek az adatok a sejtfelszíni AR-k központi szerepére utalnak az androgén megerősítésében. Jelenleg az ilyen receptorok pontos jellege nem ismert. Arra utaltak, hogy az androgének a sejt felületén úgy hathatnak, hogy megkötik azokat a dedikált membrán AR-re (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff és Doughty, 2006, lásd még ezt a kérdést). Ez lehet extra-nukleáris klasszikus AR formájában, amint azt a hippokampuszban közölték (Sarkey et al., Ebben a kiadásban). Alternatív megoldásként a korábbi vizsgálatok szteroid-kötő helyeket is ismertettek más neurotranszmitter rendszerekben. Pontosabban, különféle szteroid hormonok, beleértve az AAS-t, alloszterálisan modulálhatják a GABA-A receptorokat (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy és Peters, 2003). Hasonlóképpen, a szulfatált neuroszteroidok módosíthatják a N-metil-D- részleges receptor altípusok (Malayev, Gibbs és Farb, 2002) receptorok. Ez a jövőbeli kutatások fontos területe.

Miért kell lennie egy membrán AR-nak? Amint azt korábban tárgyaltuk, szoros kapcsolat van az androgén szekréció és a társadalmi viselkedés jutalmazása között. Arra gondolhatunk, hogy a párosítást vagy harcot követő növekedés a tesztoszteron szekrécióban megerősíti a viselkedést. Ha igen, akkor szükséges az inger (viselkedés) és a jutalom (tesztoszteron) gyors összekapcsolása. Ezt a legjobban úgy lehet elérni, hogy az AR membránhoz kötődik. Ebben a tekintetben érdekes lenne megvizsgálni, hogy az androgén szekréció beillesztésekor a párzás során bekövetkező csökkentése csökkenti-e a szexuális viselkedés jutalmazó hatásait.

Összegzésként

Itt áttekinti azokat a bizonyítékokat, amelyek szerint az androgének erőteljes mediátorok a felnőtt motivált magatartáshoz, és továbbá, hogy az androgének expozíciójának ütemezése a fejlesztési programok során androgénfüggő motivált viselkedés a felnőttkorban. Az anabolikus szteroidok gyorsan válnak kedvelt drognak a serdülők általi visszaélés miatt az Egyesült Államokban. Noha az AAS-nak nem biztos, hogy a kokain vagy a heroin addiktív hatású, még csak most kezdjük megérteni az androgénszilárdulás és a függőség potenciálját. Különösen, mivel az ifjúsági sport versenyképesebbé válik, egyre nagyobb nyomás nehezedik a fejlődő sportolókra a szteroidok használatára, fiatalabb kortól kezdve. Ez a tendencia aggasztó, tekintettel a serdülőknél a szteroid-érzékeny idegi érés új bizonyítékaira.

Annak ellenére, hogy a közönség és a tudományos közösség fokozottan tudatosítja a serdülőkorot kísérő mély idegi változásokat, a pubertás fejlődési neurobiológiájának kísérleti vizsgálata korlátozott. A serdülőkori fejlődés állatmodelleire szükség van annak vizsgálatához, hogy a fejlõdés során a hormon expozíció ütemezése miként növeli az egyén pszichopatológiai és droghasználatának kockázatát, és milyen típusú tapasztalatok enyhítik vagy felerõsítik a pubertás idõbeli eltéréseinek viselkedési hatásait. Például a társadalmi tényezők, mint például az egymás befolyása, súlyosbítják a pubertás időzítésének hatásait az alkohol- és alkoholfogyasztásra (Biehl, Natsuaki és Ge, 2007; Patton, Novy, Lee és Hickok, 2004; Simons-Morton és Haynie, 2003; Wichstrom és Pedersen, 2001). A pubertális időzítés állati modelljei szintén tájékoztatják az emberi kutatási erőfeszítéseket, és potenciálisan hatékonyabb terápiás beavatkozásokat eredményezhetnek serdülőkorban.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Eleni Antzoulatos, Cortney Ballard, Lucy Chu, Kelly Peters, Jennifer Triemstra, Jane Venier, Lisa Rogers és Pamela Montalto segítségét ezekben a tanulmányokban. Ezt a munkát az NIH támogatása támogatja (DA12843 - RIW, MH68764 - CLS és MH070125 - KMS).

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  • Alexander GM, Packard MG, Hines M. A tesztoszteron jutalmazó érzelmi tulajdonságokkal rendelkezik hím patkányokban: kihatások a szexuális motiváció biológiai alapjaira. Viselkedési idegtudomány. 1994;108: 424-8. [PubMed]
  • Andersen SL. Az agy fejlődésének trajektorái: a sebezhetőség vagy a lehetőség ablak? Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. A nemi különbségek a dopamin receptor túltermelésében és eliminációjában. Neuroreport. 1997;8: 1495-8. [PubMed]
  • Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. A tesztoszteron jutalmazó tulajdonságai érintetlen hím egerekben: kísérleti tanulmány. Farmakológia, biokémia és magatartás. 2000;65: 327-32.
  • Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Pellicer O. A tesztoszteron hasonló jutalmazó hatása az egerekben, akiket rövid és hosszú roham késleltetési fokozatú személyeknek ítéltek meg. Függőségbiológia. 2002;7: 373-9. [PubMed]
  • Arnold AP, Breedlove SM. A szexuális szteroidok szervezeti és aktivációs hatása az agyra és a viselkedésre: reanalízis. Hormonok és viselkedés. 1985;19: 469-98. [PubMed]
  • Benes FM, Taylor JB, Cunningham MC. A monoaminerg rendszerek konvergenciája és plaszticitása a mediális prefrontális kéregben a postnatalis időszakban: a pszichopatológiai fejlődésre gyakorolt ​​hatások. Agykérget. 2000;10: 1014-27. [PubMed]
  • Benes FM, Turtle M, Khan Y, Farol P. A hippokampális képződés kulcsfontosságú relé zónájának mielinizációja gyermekkorban, serdülőkorban és felnőttkorban történik az emberi agyban. Általános pszichiátria archívuma. 1994;51: 477-84. [PubMed]
  • Biehl MC, Natsuaki MN, Ge XJ. A pubertális időzítés hatása az alkoholfogyasztásra és a nehéz alkoholfogyasztási pályákra. Az Ifjúság és a serdülőkor. 2007;36: 153-167.
  • Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Idegtudományi betűk. 2006. A DOPAC és a HVA megváltozott extracelluláris szintje a patkánymag-felhalmozódásban a szubkrónikus nandrolon beadására és az azt követő amfetamin-kihívásra adott válaszként.
  • Bond AJ, Choi PY, HG pápa, Jr. Az anabolikus-androgén szteroidok felhasználói és nem használóinak figyelmi torzulása és hangulata. Kábítószer és alkoholfüggőség. 1995;37: 241-5. [PubMed]
  • Böngésző KJ. Anabolikus szteroid visszaélés és függőség. Jelenlegi pszichiátriai jelentések. 2002;4: 377-87. [PubMed]
  • Böngésző KJ, Catlin DH, Blow FC, Eliopulos GA, Beresford TP. Anabolikus-androgén szteroid-visszaélések és függőség klinikai vizsgálata és vizeletvizsgálata. American Journal of Drug & Alcohol Abuse. 1991;17: 161-171. [PubMed]
  • Celotti F, Negri-Cesi P, Poletti A. Szteroid metabolizmus az emlősök agyában: 5alfa redukció és aromatizálás. Agykutató közlemény. 1997;44: 365-75. [PubMed]
  • Chung WC, De Vries GJ, Swaab DF. A stria terminalis ágymagjának szexuális megkülönböztetése az embereknél felnőttkorban is megnőhet. Journal of Neuroscience. 2002;22: 1027-33. [PubMed]
  • Clark AS, Henderson LP. Anabolikus-androgén szteroidok viselkedésbeli és élettani reakciói. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2003;27: 413-36. [PubMed]
  • Clark AS, Lindenfeld RC, Gibbons CH. Anabolikus-androgén szteroidok és agyi jutalom. Farmakológia, biokémia és magatartás. 1996;53: 741-5.
  • Conacher GN, Workman Főigazgatóság. Az anabolikus szteroidok használatával kapcsolatos erőszakos bűncselekmények American Journal of Psychiatry. 1989;146: 679. [PubMed]
  • Cunningham RL, McGinnis MY. A pubertális anabolikus androgén szteroidoknak kitett hím patkányok fizikai provokációja agressziót vált ki a nőstények felé. Hormonok és viselkedés. 2006;50: 410-6. [PubMed]
  • Daly RC, Su TP, Schmidt PJ, Pickar D, Murphy DL, Rubinow DR. A cerebrospinális folyadék és viselkedésbeli változások metiltestoszteron beadása után: előzetes eredmények. Általános pszichiátria archívuma. 2001;58: 172-7. [PubMed]
  • Davis EC, Shryne JE, Gorski RA. A patkány hypothalamus anteroventrális periventricularis magjában a strukturális szexuális dimorfizmusok perinatálisan érzékenyek az ízületi szteroidokra, ám perubertálisan fejlődnek ki. Neuroendokrinológia. 1996;63: 142-8. [PubMed]
  • De Beun R., Jansen E., Slangen JL, Van de Poll NE. A tesztoszteron mint étvágygerjesztő és diszkriminatív inger patkányokban: nemtől és dózistól függő hatások. Élettan és viselkedés. 1992;52: 629-34. [PubMed]
  • Dekaban AS. Az agy súlyának változása az emberi élet alatt: az agy súlyának viszonya a test magasságához és a test súlyához. Neurology Annals. 1978;4: 345-56. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 1988;85: 5274-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • DiMeo AN, Wood RI. Ösztrogén és dihidrotestoszteron önbeadása férfi hörcsögökben. Hormonok és viselkedés. 2006;49: 519-26. [PubMed]
  • DiPasquale M. Anabolikus szteroidok. In: Tarter RE, Ammerman RT, Ott PJ, szerkesztők. Anyaghasználat kézikönyve. Plenum Press; NY: 1998. 547 – 565.
  • Dominguez J, Riolo JV, Xu Z, Hull EM. A kopuláció mediális amygdala és a preoptikus dopamin felszabadulás szabályozása. Journal of Neuroscience. 2001;21: 349-355. [PubMed]
  • Dominguez JM, Hull EM. A medialis amygdala stimulálása fokozza a mediális preoptikus dopamin felszabadulást: ez befolyásolja a hím patkányok szexuális viselkedését. Agykutatás. 2001;917: 225-229. [PubMed]
  • Du J, Lorrain DS, Hull EM. A kasztrálás csökkenti az extracelluláris, de növeli az intracelluláris dopamint a hím patkányok mediális preoptikai területén. Agykutatás. 1998;782: 11-17. [PubMed]
  • Eckenhoff MF, Rakic ​​P. A hippocampális gyrus proliferációs sejtek természete és sorsa a gyrus-dentatusban a rhesus majom élettartama alatt. Journal of Neuroscience. 1988;8: 2729-47. [PubMed]
  • Everitt BJ, Stacey P. Szexuális megerősítéssel történő instrumentális viselkedés vizsgálata hím patkányokban (Rattus norvegicus): II. Az preoptikus terület léziók, a kasztrálás és a tesztoszteron hatása. Journal of Comparative Psychology. 1987;101: 407-19. [PubMed]
  • Gallaway S. A szteroid Biblia. Belle International Press; Sacramento, Kalifornia: 1997.
  • Galligani N, Renck A, Hansen S. Anabolikus androgén szteroidokat használó férfiak személyiségprofilja. Hormonok és viselkedés. 1996;30: 170-5. [PubMed]
  • Grimes JM, Melloni RH., Jr A serotonin idegrendszer hosszan tartó változásai a serdülőkori anabolikus-androgén szteroid expozíció megszűnését követően a hörcsögökben (Mesocricetus auratus) Viselkedési idegtudomány. 2006;120: 1242-51. [PubMed]
  • Hannan CJ, Jr, Friedl KE, Zold A, Kettler TM, Plymate SR. Pszichológiai és szérum homovanillsav-változások az androgén szteroidokkal kezelt férfiakban. Psychoneuroendocrinology. 1991;16: 335-43. [PubMed]
  • Harrison RJ, Connor DF, Nowak C, Nash K, Melloni RH., Jr A krónikus anabolikus-androgén szteroid kezelés serdülőkorban növeli az elülső hipotalamusz vazopresszint és az érintetlen hörcsögök agresszióját. Psychoneuroendocrinology. 2000;25: 317-38. [PubMed]
  • Ő J, Crews FT. A neurogenezis a serdülőkortól a felnőttkorig terjedő agyi éréskor csökken. Farmakológia, biokémia és magatartás. 2007;86: 327-33.
  • Henderson LP. A GABAA receptor által közvetített transzmisszió szteroid modulációja a hipotalamuszban: hatások a reproduktív funkciókra. Neuropharmacology. 2007;52: 1439-53. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Extracelluláris dopamin a preoptikus medialis területén: a szexuális motiváció és a kopuláció hormonális kontrolljának következményei. Journal of Neuroscience. 1995;15: 7465-7471. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Férfi szexuális viselkedés. In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, szerkesztők. Hormonok, agy és viselkedés. Academic Press; New York: 2002. 3 – 137.
  • Hull EM, Wood RI, McKenna KE. A férfi szexuális viselkedésének neurobiológiája. In: Neill JD, szerkesztő. A szaporodás élettana. Vol. 1. Elsevier Press; New York: 2006. 1729 – 1824.
  • Huttenlocher PR, Dabholkar AS. A szinaptogenezis regionális különbségei az emberi agykéregben. Journal of Comparative Neurology. 1997;387: 167-78. [PubMed]
  • Johnson LR, Wood RI. Orális tesztoszteron önálló alkalmazás a férfiak hörcsögjeiben Neuroendokrinológia. 2001;73: 285-92. [PubMed]
  • Johnston LD, O'Malley miniszter, Bachman JG. Középiskolás diákok (NIH 03 – 5375 kiadvány) MD Bethesda: Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet; 2003. A kábítószer-használat jövőbeli nemzeti felmérésének eredményeinek nyomon követése, 1975 – 2002.
  • Kaiser Family Foundation. Amerikai tini szexuális tevékenység. 2005. o. # 3040 – 02.
  • Kashon ML, Hayes MJ, Shek PP, Sisk CL. Az agyi androgénreceptor immunreaktivitásának szabályozása androgen segítségével prepubertális hím görényeknél A szaporodás biológiája. 1995;52: 1198-205. [PubMed]
  • Kindlundh AM, Bergstrom M, Monazzam A, Hallberg M, Blomqvist G, Langstrom B, Nyberg F. Dopaminerg hatások nandrolon krónikus kezelés után patkányagyban pozitron emissziós tomográfiával láthatók el. Haladás a neuropszichofarmakológia és a biológiai pszichiátria területén. 2002;26: 1303-8.
  • Kindlundh AM, Lindblom J, Bergstrom L, Wikberg JE, Nyberg F. Az anabolikus-androgén szteroid nandrolon-dekanoát befolyásolja a dopamin receptorok sűrűségét a hím patkányok agyában. European Journal of Neuroscience. 2001;13: 291-6. [PubMed]
  • Kindlundh AM, Lindblom J, Nyberg F. Az nandrolon-dekanoáttal történő krónikus beadás megváltoztatja a patkány agyában a dopamin D (1) - és D (2) receptorok génátírási tartalmát. Agykutatás. 2003;979: 37-42. [PubMed]
  • BE király, Packard MG, Alexander GM. A tesztoszteron intramedialis preoptikus területbeli injekcióinak hím patkányokban történő hatása. Idegtudományi betűk. 1999;269: 149-52. [PubMed]
  • Koob GF, Nestler EJ. A drogfüggőség neurobiológiája. Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neurosciences. 1997;9: 482-97. [PubMed]
  • Kouri EM, Lukas SE, HG pápa, Jr, Oliva PS. Az önkéntesekben fokozódó agresszív válaszadások a tesztoszteron cypionate fokozatosan növekvő adagjának beadását követően. Kábítószer és alkoholfüggőség. 1995;40: 73-9. [PubMed]
  • Kritzer MF. Hosszú távú gonadektómia befolyásolja a tirozin-hidroxiláz-, de nem dopamin-béta-hidroxiláz-, kolin-acetil-transzferáz- vagy szerotonin-immunreaktív axonok sűrűségét a felnőtt hím patkányok mediális prefrontális corturesében. Agykérget. 2003;13: 282-296. [PubMed]
  • Kurling S, Kankaanpaa A, Ellermaa S, Karila T, Seppala T. A szubkrónikus nandrolon-dekanoát-kezelés hatása a dopaminerg és szerotonerg idegrendszerekre patkányok agyában. Agykutatás. 2005;1044: 67-75. [PubMed]
  • Lambert JJ, Belelli D., Peden DR, Vardy AW, Peters JA. A GABAA receptorok neuroszteroid modulációja. Haladás a neurobiológiában. 2003;71: 67-80. [PubMed]
  • Lenroot RK, Giedd JN. Agyfejlődés gyermekek és serdülők körében: betekintés az anatómiai mágneses rezonancia leképezésből. Idegtudományi és biobevaviorális áttekintés. 2006;30: 718-29.
  • Lesting J, Neddens J, Teuchert-Noodt G. A dopamin beidegződésének a gördülő magok felhalmozódásának ontóniája. Agykutatás. 2005;1066: 16-23. [PubMed]
  • Malayev A, Gibbs TT, Farb DH. Az NMDA-reakció gátlása a preszenenolon-szulfáttal az NMDA-receptorok altípusú szelektív modulációját deríti fel szulfatált szteroidokkal. A British Journal of Pharmacology. 2002;135: 901-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Martinez M., Guillen-Salazar F, Salvador A, Simon VM. Sikeres intermale agresszió és kondicionált helypreferencia egerekben. Élettan és viselkedés. 1995;58: 323-8. [PubMed]
  • Szeretes LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. A tesztoszteron hatása a prepubertalis és postpubertális férfi hörcsögökben: a reproduktív viselkedésre gyakorolt ​​hatások disszociációja és az agyi androgén receptor immunreaktivitás. Hormonok és viselkedésmódok. 1997;31: 75-88.
  • Meisel RL, Joppa MA. Feltételes helypreferencia a női hörcsögökben agresszív vagy szexuális találkozás után. Élettan és viselkedés. 1994;56: 1115-8. [PubMed]
  • Melloni RH, Jr, Connor DF, Hang PT, Harrison RJ, Ferris CF. Anabolikus-androgén szteroid expozíció serdülőkorban és agresszív viselkedés aranyhörcsögökben. Fiziológia és viselkedés. 1997;61: 359-64. [PubMed]
  • Menard C, Harlan R. Az androgénreceptor immunreaktivitásának a szabályozása patkány agyban androgén-anabolikus szteroidok által. Agykutatás. 1993;622: 226-236. [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Az ösztradiol a membránreceptokon keresztül csökkenti a patkány neostriatalis neuronok kalciumáramát. Journal of Neuroscience. 1996;16: 595-604. [PubMed]
  • Midgley SJ, Heather N, Davies JB. Az agresszió szintje az anabolikus-androgén szteroidhasználók egy csoportja között. Orvostudomány, tudomány és jog. 2001;41: 309-14.
  • Molenda-Figueira HN, Salas-Ramirez KY, Schulz KM, Zehr JL, Montalto PR, Sisk CL. A serdülőkori társadalmi tapasztalatok helyreállítják a felnőttkori magömlés viselkedését olyan szíriai hörcsögökben, amelyekben nincs pubertális tesztoszteron. Viselkedési Neuroendokrinológiai Társaság; Pacific Grove, Kalifornia: 2007.
  • Noble RG, Alsum PB. Hormonfüggő nemi dimorfizmusok az aranyhörcsögben (Mesocricetus auratus) Élettan és viselkedés. 1975;14: 567-74. [PubMed]
  • Nunez JL, Lauschke DM, Juraska JM. Sejthalál a hátsó kéreg kialakulásában hím és nőstény patkányokban. Journal of Comparative Neurology. 2001;436: 32-41. [PubMed]
  • Nunez JL, Sodhi J, Juraska JM. A petefészek hormonjai a szülés utáni 20 után csökkentik a neuronok számát a patkány primer látókéregében. Journal of Neurobiology. 2002;52: 312-21. [PubMed]
  • O'Connor DB, Archer J, Wu FC. A tesztoszteron hatása a fiatal férfiak hangulatára, agressziójára és szexuális viselkedésére: kettős-vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004;89: 2837-45. [PubMed]
  • Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. A tesztoszteron magon belüli felhalmozódásának az érzékszervi tulajdonságai jutalmazása. Viselkedési idegtudomány. 1997;111: 219-24. [PubMed]
  • Parfitt DB, Thompson RC, Richardson HN, Romeo RD, Sisk CL. A GnRH mRNS növekszik a férfiak szíriai hörcsögjének pubertásával. Journal of Neuroendocrinology. 1999;11: 621-7. [PubMed]
  • Parrott AC, Choi PY, Davies M. Anabolikus szteroidok használata amatőr sportolókban: hatások a pszichológiai hangulati állapotokra. Sportorvosi és fizikai fitnesz folyóirat. 1994;34: 292-8. [PubMed]
  • Patton PE, Novy MJ, Lee DM, Hickok LR. A diagnózis és a reproduktív kimenetele a teljes septate méh, duplikált méhnyak és hüvelyi septum műtéti kezelése után. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2004;190: 1669-75. 1675-8. [PubMed]
  • Paus T, Collins DL, Evans AC, Leonard G, Pike B, Zijdenbos A. A fehér anyag érése az emberi agyban: a mágneses rezonancia vizsgálatok áttekintése. Agykutató közlemény. 2001;54: 255-66. [PubMed]
  • Perry PJ, Kutscher EC, BC Lund, Yates WR, Holman TL, Demers L. Az agresszió és a hangulatváltozás mérései a férfi súlyemelőkben androgén anabolikus szteroid használatával és anélkül. Journal of Forensic Sciences. 2003;48: 646-51. [PubMed]
  • Peters KD, Wood RI. Androgénfüggőség a hörcsögökben: túladagolás, tolerancia és potenciális opioiderg mechanizmusok. Neuroscience. 2005;130: 971-81. [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, Phillips AG, Fibiger HC. A szexuális viselkedés javítja a dopamin központi átvitelét hím patkányokban. Agykutatás. 1990;530: 345-348. [PubMed]
  • Phoenix CH, Goy RW, Gerall AA, Young WC. A prenatálisan beadott tesztoszteron-propionát szervező hatása a nőstény tengerimalacok párzási viselkedését közvetítő szövetekre. Endokrinológia. 1959;65: 369-82. [PubMed]
  • Pinos H, Collado P, Rodriguez-Zafra M, Rodriguez C, Segovia S, Guillamon A. A nemek közötti különbségek kialakulása a patkány lokusz coeruleusában. Agykutató közlemény. 2001;56: 73-8. [PubMed]
  • HG pápa, Jr, Katz DL. Anabolikus szteroidhasználók által végzett gyilkosság és közel-gyilkosság. [Lásd a megjegyzést] Journal of Clinical Psychiatry. 1990;51: 28-31. [PubMed]
  • HG pápa, Jr, Katz DL. Az anabolikus-androgén szteroidok használatának pszichiátriai és orvosi hatásai. Kontrollált vizsgálat az 160 sportolókról. Általános pszichiátria archívuma. 1994;51: 375-82. [PubMed]
  • HG pápa, Jr, Kouri EM, Powell KF, Campbell C, Katz DL. Anabolikus-androgén szteroidok használata az 133 foglyok körében. Átfogó pszichiátria. 1996;37: 322-7. [PubMed]
  • Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. A kopulatorai viselkedés tesztoszteron helyreállítása korrelál a mediált preoptikus dopamin felszabadulással kasztrált hím patkányokban. Hormonok és viselkedés. 2001;39: 216-224. [PubMed]
  • Putnam SK, Sato S, Hull EM. A tesztoszteron metabolitok hatása a kopulációra és a preoptikus dopamin mediális felszabadulására kasztrált hím patkányokban. Hormonok és viselkedés. 2003;44: 419-26. [PubMed]
  • Putnam SK, Sato S, Riolo JV, Hull EM. A tesztoszteron metabolitok hatása a kopulációra, a mediális preoptikus dopaminra és a NOS-immunreaktivitásra kasztrált hím patkányokban. Hormonok és viselkedés. 2005;47: 513-522. [PubMed]
  • Rankin SL, Partlow GD, McCurdy RD, Giles ED, Fisher KR. Postnatalis neurogenezis a sertés hipotalamusz vazopresszin és oxitocint tartalmazó magjában. Agykutatás. 2003;971: 189-96. [PubMed]
  • Ricci LA, Rasakham K, Grimes JM, Melloni RH., Jr Szerotonin-1A receptor aktivitása és expressziója modulálja a serdülőkori anabolikus / androgén szteroid-indukált agressziót a hörcsögökben. Farmakológia, biokémia és magatartás. 2006;85: 1-11.
  • Romeo RD, Cook-Wiens E, Richardson HN, Sisk CL. A dihidrotestoszteron aktiválja a szexuális viselkedést felnőtt férfi hörcsögökben, de fiatalkorúakban nem. Élettan és viselkedés. 2001;73: 579-84. [PubMed]
  • Romeo RD, Diedrich SL, Sisk CL. Ösztrogénreceptor immunreaktivitás prepubertalis és felnőtt hím szír hörcsögökben. Idegtudományi betűk. 1999;265: 167-70. [PubMed]
  • Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. A feromonok ugyanolyan szintű Fos-immunreaktivitást váltanak ki a prepubertális és felnőtt férfi szíriai hörcsögökben. Hormonok és viselkedés. 1998;34: 48-55. [PubMed]
  • Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertás és a férfi agy és a szexuális viselkedés érése: viselkedési potenciál újrafogalmazása. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2002a;26: 381-91. [PubMed]
  • Romeo RD, Wagner CK, Jansen HT, Diedrich SL, Sisk CL. Az ösztradiol a hypothalamic progeszteron receptorokat indukálja, de nem aktiválja a párzási viselkedést a hím hörcsögökben (Mesocricetus auratus) a pubertás előtt. Viselkedési idegtudomány. 2002b;116: 198-205. [PubMed]
  • Salas-Ramirez KY, Montalto PR, Sisk CL. Az anabolikus androgén szteroidok (AAS) eltérően befolyásolják a serdülőkorú és felnőtt férfi szíriai hörcsögök társadalmi viselkedését. Hormonok és viselkedés. 2008 a sajtóban.
  • SAMHSA / OAS. DHHS-kiadvány (SMA) 1996. 1994 nemzeti háztartási felmérés a kábítószer-visszaélésekről, főbb megállapítások 1994; 96 – 3085.
  • SAMHSA / OAS. A kábítószer-használatról és az egészségről szóló 2004 nemzeti felmérés eredményei: Nemzeti eredmények. 2005. NSDUH sorozat H-28, DHHS kiadási szám: SMA 05 – 4062.
  • Sato SM, Johansen J, Jordan CL, Wood RI. Androgén önbeadás a Tfm patkányokban. A Viselkedési Neuroendokrinológiai Társaság 10. Éves gyűlése.2006.
  • Sato SM, Wood RI. A membrán-át nem eresztő anabolikus-androgén szteroidok (aas) önbeadása szíriai hörcsögökben. A viselkedésneuroendokrinológia társaságának 11. Éves ülése.2007.
  • Schroeder JP, Packard MG. A dopamin receptor altípusok szerepe a tesztoszteron kondicionált helypreferencia megszerzésében patkányokban. Idegtudományi betűk. 2000;282: 17-20. [PubMed]
  • Schulte HM, MJ terem, Boyer M. Az anabolikus szteroidokkal való visszaéléshez kapcsolódó családon belüli erőszak. American Journal of Psychiatry. 1993;150: 348. [PubMed]
  • Schulz KM, Menard TA, Smith DA, Albers HE, Sisk CL. A serdülőkorban a herbikus hormon expozíció szervezi az oldalsó jelölést és a vazopresszin receptor kötődését az oldalsó septumban. Hormonok és viselkedés. 2006;50: 477-83. [PubMed]
  • Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. A női feromonokra gyakorolt ​​mediális preoptikus terület dopaminerg válaszok a férfiak szíriai hörcsögének pubertása során alakulnak ki. Agykutatás. 2003;988: 139-45. [PubMed]
  • Schulz KM, Richardson HN, Zehr JL, Osetek AJ, Menard TA, Sisk CL. A gonadális hormonok maszkulinizálják és defeminizálják a reproduktív viselkedést pubertáskor a hím szír hörcsögnél. Hormonok és viselkedés. 2004;45: 242-9. [PubMed]
  • Schulz KM, Sisk CL. Pubertális hormonok, a serdülők agyai és a társadalmi viselkedés érése: a szíriai hörcsög tanulságai. Molekuláris és sejtes endokrinológia. 2006:254–255. 120–6.
  • Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Idegtudományi Találkozó-tervező. Sandiego, Kalifornia: Idegtudományi Társaság; 2007. A serdülőkor második érzékeny időszak a tesztoszteron felnőtt férfiak reproduktív viselkedésére gyakorolt ​​szervezeti hatásaira? 2007 Online.
  • Scott JP, Stewart JM, De Ghett VJ. Kritikus időszakok a rendszerek szervezésében. Fejlődési pszichobiológia. 1974;7: 489-513. [PubMed]
  • Shughrue PJ, Lane MV, Merchenthaler I. Az ösztrogén receptor-alfa és a-béta mRNS összehasonlító eloszlása ​​a patkány központi idegrendszerében. Journal of Comparative Neurology. 1997;388: 507-25. [PubMed]
  • Simons-Morton BG, Haynie DL. A fokozott dohányzási stádium pszichoszociális előrejelzői a hatodik osztályosok körében. American Journal of Health Behavior. 2003;27: 592-602. [PubMed]
  • Sisk CL, Zehr JL. A pubertális hormonok szervezik a serdülők agyát és viselkedését. Határok a neuroendokrinológiában. 2005;26: 163-74. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Leonard CM, Welcome SE, Kan E, Toga AW. Agykéreg vastagságának és agynövekedésének longitudinális térképezése normál gyermekekben. Journal of Neuroscience. 2004;24: 8223-31. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. A folytonos agynövekedés és a szürke anyag sűrűségének csökkentése a dorzális frontális kéregben: inverz kapcsolatok a postadolescent agyérés során. Journal of Neuroscience. 2001;21: 8819-29. [PubMed]
  • Spear LP. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Idegtudományi és biobevaviorális áttekintés. 2000;24: 417-63.
  • Su TP, Pagliaro M., Schmidt PJ, Pickar D, Wolkowitz O, Rubinow DR. Az anabolikus szteroidok neuropszichiátriai hatása normál férfi önkénteseken. JAMA. 1993;269: 2760-4. [PubMed]
  • Thiblin I, Finn A, Ross SB, Stenfors C. Megnövekedett dopaminerg és 5-hidroxitriptaminerg aktivitás hím patkány agyban anabolikus androgén szteroidokkal történő hosszú távú kezelés után. A British Journal of Pharmacology. 1999;126: 1301-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Thomas P, Dressing G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestin, ösztrogén és androgén G-proteinhez kapcsolt receptorok a csontvelőkben. Szteroidok. 2006;71: 310-6. [PubMed]
  • Tricker R, Casaburi R, Storer TW, Clevenger B, Berman N, Shirazi A, Bhasin S. A tesztoszteron szuprafiziológiai dózisainak hatása a dühös viselkedésre egészséges eugonadalos férfiaknál - klinikai kutatóközpont tanulmány. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1996;81: 3754-8. [PubMed]
  • Triemstra JL, Nagatani S., Wood RI. A kemoszenzoros útmutatások nélkülözhetetlenek a párzás által kiváltott dopamin felszabaduláshoz a hím szíriai hörcsögök MPOA-ban. Neuropsychop. 2005;30: 1436-42. [PubMed]
  • Triemstra JL, Sato SM, Wood RI. A tesztoszteron és a nukleusz felhalmozódása során a dopamin a hím szíriai hörcsögben történik. Psychoneuroendocrinology (a sajtóban)
  • Van Eenoo P, Delbeke FT. A dopping gyakorisága Flandriaban, összehasonlítva a dopping gyakoriságával a nemzetközi sportban. Nemzetközi Sportgyógyászati ​​Folyóirat. 2003;24: 565-570. [PubMed]
  • WADA. Az akkreditált laboratóriumok által jelentett negatív analitikai eredmények. 2006. http://www.wada-ama.org.
  • Wesson DW, McGinnis MY. Anabolikus androgén szteroidok (AAS) rakása pubertáskor patkányokon: neuroendokrin és viselkedési értékelés. Farmakológia, biokémia és magatartás. 2006;83: 410-9.
  • Wichstrom L, Pedersen W. Anabolikus-androgén szteroidok használata serdülőkorban: nyerni, jól nézel ki vagy rosszul? Az Alkohol Tanulmányok Lapja. 2001;62: 5-13. [PubMed]
  • Wood RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Self DW. A tesztoszteron megerősítése: intravénás és intracerebroventrikuláris önbeadás hím patkányokban és hörcsögökben. Psychopharmacology. 2004;171: 298-305. [PubMed]
  • Wood RI, Newman, SW. Az androgén- és az ösztrogénreceptorok a szíriai hörcsög agyában lévõ egyes neuronokban együtt léteznek. Neuroendokrinológia. 1995;62: 487-97. [PubMed]
  • Wood RI, Swann JM. A férfiak szexuális viselkedését szabályozó kemoszenzoros és hormonális jelek neuronális integrációja. In: Wallen K, Schneider JS, szerkesztők. Sokszorosítás a kontextusban. MIT Press; Cambridge: 1999. 423 – 444.
  • Zahm DS, Heimer L. A patkány magjaiból származó két transzpalládális útvonal. Journal of Comparative Neurology. 1990;302: 437-46. [PubMed]