Szex, kábítószer és gúnyolódás: hogyan viselkedik az agy szabályozott viselkedése (2011)

2.1. 5-HT hatások az elülső LH-ban

A korábbi tanítványom, Dan Lorrain mikrodialízist használt, hogy megmutassa, hogy az 5-HT az elülső LH-ban szabadul fel az ejakuláció idején [8] (lát Ábra 1), ahogy Bart Hoebel arról is beszámolt, hogy 5-HT-et szabadon enged9]. Továbbá, egy szelektív 5-HT újrafelvétel-gátló (SSRI) antidepresszáns mikroinjekciója gátolta a kopulációt, hasonlóan az ejakuláció után, és hasonló a depresszió kezelésére használt SSRI gátló szexuális mellékhatásaihoz. Így a Hoebel laboratórium kimutatta, hogy az 5-HT szisztémás növekedése csökkent a női szexuális viselkedés [10] és a Hull laboratórium legalább egy agyterületet, az elülső LH-t, ahol a helyi 5-HT növeli a férfi szexuális viselkedését [8]. Egy későbbi cikkben arról számoltunk be, hogy az 5-HT fordított dialízise az anális (perifornikus) LH csökkentett DA-felszabadulásba a NAc-ben [11]. Ezért az 5-HT felszabadulás az LH-ban az ejakuláció idején hozzájárulhat az ejakuláció utáni quiescence-hez, legalábbis részben, a mezokortikolimbikus DA útvonal gátlásával.

     

Ábra 1

 

A hím patkányok laterális hipotalamuszából összegyűjtött extracelluláris szerotonin (5-HT) időbeli változásai a kopuláció előtt és alatt. Mindegyik adatpont a kiindulási alap során (B) gyűjtött 6-perc dializátum-minták átlaga (± SEM) (B), ösztrikus nőstény (F) jelenlétében, a kopuláció során (C), a poszt-ejakulációs időszak alatt (P), és miután a nőstényt eltávolították (az átlagos kiindulási szint% -ában kifejezve). Az 5-HT szint megemelkedett a második (P2) és a harmadik (P3) posztculatív intervallumokban, összehasonlítva a végső alapvonalhoz. Az 5-HT a P3 alatt szintén magasabb volt, mint a negyedik kopulatív intervallumban. A második és a harmadik párosítási sorozat során összegyűjtött mintákat nem elemezték, mivel a legtöbb férfi ejakulált, mielőtt a teljes 6-min mintát össze lehetett volna venni. Az összefoglaló grafikon (beillesztés) mutatja az 15 mintavételi periódusok adatainak átlagát (± SEM), amelyek viselkedési körülmények alapján öt csoportba estek. Az ejakuláció utáni időszakban gyűjtött minták magasabb 5-HT szintet mutattak, mint az összes többi állapot. (Ábra a [8] engedélyével.)

 

2.2. OX / HCRT az elülső (perifornikus) hipotalamuszban

Nemrégiben nyújtottunk egy folytatást az oldalsó hypothalamic 5-HT történethez. Az LH neuronok egy csoportja az orexin peptidet (OX, más néven hypocretin, HCRT) termeli. Továbbá az 5-HT-ről korábban beszámoltak arról, hogy gátolják ezeket a neuronokat (12). Az OX / HCRT elsősorban a táplálkozási viselkedés stimulálására ismert [13,14] és az alvás-ébresztő ciklusok ellenőrzése [15, 16]. Az OX / HCRT-tartalmú neuronokat korábban jelentették a ventrális tegmentális területre (VTA) [17], a mezokortikolimib DA-traktus forrása. Továbbá, az OX / HCRT intravénás VTA-adagolását növelik a DA felszabadulás a NAc-ben [18]. Egykori diákom, John Muschamp feltételezte, hogy az 5-HT utáni ejtéses gátlás által okozott oldalsó hypothalamikus neuronok lehetnek az OX / HCRT-tartalmú sejtek. Kimutattuk, hogy az OX / HCRT-tartalmú sejtekben a párosodás fokozta a c-Fos-immunreaktivitást [19]. Ezenkívül a kasztrálás csökkentette az OX / HCRT-immunreaktív neuronok számát, amelyek többnyire helyreálltak az ösztradiol szisztémás injekciójával. Az OX / HCRT viselkedés szempontjából releváns, mivel az OX / HCRT antagonista károsodott kopuláció szisztémás beadása [19]. Ezenkívül az OX / HCRT mikroinjekciója a VTA-ba dózisfüggő hatást gyakorolt ​​a dopaminerg sejtek égetésére. A két kisebb dózis megnövelte a sejtek égetését és a populáció válaszát, bár a legnagyobb dózis nyilvánvalóan a VTA dopaminerg neuronok depolarizációs blokkjához vezetett, amelyet a DA autoreceptorok DA agonista apomorfinnal történő stimulálásával megfordítottak. Végül, a hármas jelzésű immunhisztokémia kimutatta, hogy a párosodás fokozta a c-Fosimmunoreactivitást a dopaminerg neuronokban a VTA-ban, amely az OX / HCRT szálakhoz került. Ezért úgy tűnik, hogy az OX / HCRT neuronok szteroidfüggő módon hatnak a mezokortikolimbikus DA útvonal aktiválására, ezáltal elősegítve a szexuális viselkedést és más természetes és gyógyszer által kiváltott jutalmat.

2.3. DA felszabadulás a mediális preoptic területen (MPOA)

Az LH és a mezokortikolimbikus DA rendszeren kívül a laboratóriumom vizsgálta az MPOA szerepét a hypothalamus elülső végén a férfi szexuális viselkedés szabályozásában. Az MPOA-károsodások megzavarják a férfi szexuális viselkedését az összes vizsgált gerinces fajban (áttekintve [20]). Az MPOA elektromos vagy kémiai stimulálása fokozza a kopulációt és ex copula genitális reflexek. A helyi A14 periventricularis DA neuronok megfertőzik az MPOA-t, mint a DA idegsejteket több más helyről [21].

Szoros összefüggés van a férfi patkány szexuális viselkedése és az extracelluláris DA szint között az MPOA-ban. A DA patkányok MPOA-jában felszabadul egy erkölcstelen nő és a kopuláció során [22] (lát Ábra 2). A tesztoszteron közelmúltbeli jelenléte mind a DA, mind a kopulációhoz szükséges volt. Az érintetlen férfiak, a tesztoszteronnal kezelt kastrátok és az olajmal kezelt kasztrátumok, amelyek kopuláltak, a kopuláció előtti DA-növekedést mutatják, amely a párzás során fennmaradt vagy tovább nőtt [22, 23]. Az olajjal kezelt kasztrátok, amelyek nem kopulálódtak, nem mutatják a növekedést. Mind a magatartás, mind az anatómia specifikus volt a DA válaszra. Továbbá, az a tény, hogy a DA nőtt a párzás előtt, azt sugallja, hogy a növekedést nem a kopuláció okozta, hanem valószínűleg szexuális motivációval társult. A kastrátok tesztoszteron-kezelésének két-, öt- és tíznapos kezelési rendje a kopulációs képesség növekedését eredményezte, amely szorosan összefügg a DA felszabadulás helyreállításával [24]. A tesztoszteron-kezelés két napig nem állította vissza a párosítást vagy a DA-reakciót. Az ötnapos tesztoszteronnal kezelt kasztrátok többsége képes volt kopulálni és DA-választ mutatott, és a feleik képesek ejakulálni. Az 10 napokon tesztoszteronnal kezelt összes kasztrát az ejakulációhoz hasonlították, és mindegyikük a DA-választ mutatta. Ismét számos korreláció volt a kopulációs intézkedések és a DA szintek között. Ezért mind a kasztrálás utáni kopuláció elvesztése, mind a tesztoszteron által végzett helyreállítás szorosan kapcsolódik az MPOA DA válaszhoz egy erkölcsi nőhöz.

     

Ábra 2

 

A nemi aktivitás tesztoszteron által közvetített fokozása részben az MPOA DA fokozott felszabadulása révén fordulhat elő. A gonadálisan sértetlen hím patkányok megnövekedett az extracelluláris DA növekedése során egy hozzáférhetetlen ösztrikus nőstény preopulációs expozíciója során, és az összes sérült hím ezután kopulálódott, amikor a nőstényt ketrecbe helyezték. A hetekkel korábban kasztrált 2 hímek nem mutattak DA felszabadulást a nőstényre adott válaszként, és egyik sem sem alakult ki. Az 1-hetes kasztrátok kétharmadában kopulálódtak és megfigyelték a DA növekedését, míg a fennmaradó harmadban nem kopulálódtak, és nem mutattak DA növekedést. * P <05, összehasonlítva a tesztoszteronnal kezelt kasztrák kiindulási értékével; ** P <01, összehasonlítva a sértetlen hímek vagy a kopulációs egyhetes hordozóval kezelt kasztrák végső kiindulási értékével; + P <, 05, összehasonlítva a hordozóval kezelt kasztrák végső kiindulási értékével, amelyek nem tudtak másolni. (Újranyomtatva a [Ref.22] engedélyével.)

 

A tesztoszteron metabolitjai a DA felszabadulásának hosszú távú kastrátokban történő helyreállításában különbözõen hatásosak [25]. Az ösztradiol helyreállította a DA normális bazális szintjét, de nem a nőstényre adott válasz növekedését. Az ösztradiolmal kezelt kastrátok intromuláltak, de egyik sem mutatott ejakulációs viselkedést. Sem a dihidrotesztoszteron, sem az olajhordozó nem tartott kopulációt vagy bazális vagy nőstimulált DA felszabadulást. Azonban, ha dihidrotesztoszteront adtunk ösztradiollal, a kombináció helyreállította mind a kopulációt, mind a bazális és a női stimulált DA felszabadulást [25].

Bár az MPOA DA extracelluláris szintje kisebb a kasztrátokban, mint a gonadálisan érintetlen férfiaknál, az intracelluláris szintek valójában magasabbak, mint az ép férfiaknál [26]. Valójában negatív korreláció volt a szöveti (tárolt) DA szintek és a kopulációs képesség között [27]. A nem kopuláló állatok (dihidrotesztoszteron- és olajjal kezelt kastrátok) magasabb DA-szintet mutatnak, mint azok, akik kopulálódtak (ösztradiol-, ösztradiol + dihidrotesztoszteron- és tesztoszteron-kezelt kastrátok). Ezért a DA szintézise és tárolása az MPOA-ban legalább olyan nagy a castrátokban, mint az ép férfiaknál; a kastrátok hiánya nem a DA szintetizálásának és tárolásának képességében rejlik, hanem a bőséges raktáraik felszabadításának képességében.

2.4. A NO szerepe az MPOA DA kiadásban

A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a DA felszabadulását a striatumban megkönnyítette a NO [28, 29]. Ezért azt vizsgáltuk, hogy a NO-nak hasonló hatása van-e az MPOA-ra. Valóban, az NO, L-arginin prekurzora, a megnövekedett bazális MPOA DA felszabadulás és az NO-szintáz (NOS) antagonista L-NMMA csökkenése [30]. Egy másik NOS inhibitor, az L-NAME gátolta a kopuláció által kiváltott DA felszabadulást [31], a cGMP által közvetített hatás [32]. Továbbá a neurális NOS (nNOS) immunreaktivitást a kasztrálás után csökkentették, és a tesztoszteron adagolásával visszaállították [33]. Ezért az egyik eszköz, amellyel a tesztoszteron megkönnyíti a kopulációt, az nNOS növelése az MPOA-ban, ami viszont növeli mind a bazális, mind a női stimulált DA felszabadulást sértetlen férfiak és a tesztoszteron kezelt kastrátokban.

2.5. A szexuális élmény hatásai

Laboratóriumunk a szexuális élmény hatásait is vizsgálta. A tapasztalt férfiak nagyobb „hatékonysággal” kopulálódnak. Rövidebb késleltetésük van ahhoz, hogy beilleszkedjenek, behatoljanak és ejakulálódjanak, és képesek ejakulálódni kevesebb tartószerkezettel és behatolással (áttekintve [20]). Egy hím patkány ismételt expozíciója egy erkölcsi nőnek elegendő a kopulációs képességének fokozásához és az ejakuláció által kiváltott MPOA-ban a c-Fos immunreaktivitásának növeléséhez [34]. A NO közvetítheti a tapasztalatok cellás hatásait. Az MPOA-ba bejuttatott NOS-inhibitor, az L-NAME megakadályozta a szexuálisan naiv férfiaknál a kopulációt, és csökkentette a szexuálisan tapasztalt férfiaknál a behatolások és az ejakulációk számát [35]. Amikor az ötszörös expozíció mindegyikének az MPOA-ba adták be egy estilis nősténynek, az megakadályozta az ilyen expozíciók megkönnyítő hatását. Továbbá az nNOS immunreaktivitása az MPOA-ban a korábbi szexuális tapasztalatokkal [36]. Ezért a NO termelésének növekedése az MPOA-ban, és ennek következtében a DA felszabadulás növekedése közvetítheti a szexuális élmény néhány előnyös hatását.

2.6. Bemenet a mediális amygdala-ból az MPOA-ba

Az MPOA DA-nak egy nőstényre adott válaszának egyik fő ösztönzője a mediális amygdala (MeA). Juan Dominguez az amygdala nagy excitotoxikus károsodását okozza, ami megszüntette a hím patkányok kopulációját [37]. Azonban a DA agonista apomorfin mikroinjekciói az MPOA-ba teljesen helyreállították a férfiak kopulációját. A MeA kisebb rádiófrekvenciás elváltozásai csökkentek, de nem szüntették meg a kopulációt. Az alapszintű MPOA DA szinteket nem befolyásolták, de a DA növekedése a nőre adott válaszként blokkolva volt [37] (lát Ábra 3). Ezért, mint az ösztradiol helyreállításakor a kopuláció a kasztrátokban [25], a bazális MPOA DA szintek elegendőek voltak a nem hatékony párzáshoz, de az optimális kopulációhoz további női stimulált növekedés volt szükséges. Az érzéstelenített állatokban a MeA kémiai stimulálása glutamát és egy glutamát visszavétel-gátló alkalmazásával, az extracelluláris DA szintek növelése az MPOA-ban, a kopuláció hatását utánozva [38] (lát Ábra 4). Ezért az egyik módja annak, hogy a MeA elősegíti a kopulációt, a DA felszabadulás növelése az MPOA-ban.

    

Ábra 3

 

A medialis amygdala sérülései gátolják a DA felszabadulását az MPOA-ban, ami egy ösztönös nőnek való kitettség és a kopuláció eredményeként alakul ki. A szintek a kiindulási értékhez viszonyított% -os változásokat mutatják (BL) az esztikus nőstény (PRE) előtti szaporodás előtti expozícióra adott válaszként, a kopuláció során (C1 - C3) és a kopuláció után (POST). Az extracelluláris DA szignifikánsan megnőtt a preklopulációs és a kopulációs szakaszban ál-elváltozásokkal rendelkező állatok esetében, de nem MeA-elváltozásokkal rendelkező állatok esetében. Az értékeket átlag ± SEM-ben fejezzük ki. * P <05; ** P <.01. (Újranyomtatott innen:37] engedélyével.)

 

    

Ábra 4

 

MeA stimulációval vagy vivőanyag-mikroinjekcióval kezelt állatok MPOA-jából származó DA szintje a dializátumban. A szintek a MeA-stimulációra vagy a vivőanyag mikroinjektálására adott válasz alapszintű változását (BL) mutatják; A MeA-ba történő mikroinjekciók után gyűjtött minták injekció utáni minták: 1 - 6 (P1 - P6). Az extracelluláris DA szintje szignifikánsan megemelkedett MeA mikroinjekciók után MeA stimulációt kapó állatoknál, de a hordozót kapó állatoknál nem. Az értékeket átlag ± SEM-ben fejezzük ki. (* P <.05) (Újranyomtatott38] engedélyével.)

 

Az itt bemutatott kutatást az NIH MH040826 az EM Hull-nak támogatta.