Erekciós diszfunkció kezelése a jövő számára
Journal of Andrology, Vol. 30, No. 4, július / augusztus 2009
Copyright © Amerikai Andrológia Társaság
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
A Urológia Tanszék, a James Buchanan Brady Urológiai Intézet, a Johns Hopkins Orvosi Intézmények, Baltimore, Maryland.
Absztrakt Az erekciós diszfunkció (ED) menedzsmentje az idő folyamán válogatott beavatkozásokat tanult, amelyek lehetővé teszik a férfiaknak a nemi közösülés elvégzését. Az elmúlt időkben az ED kutatások terén elért jelentős előrehaladás egyre hatékonyabb kezelésekhez vezetett a pénisz erekció tudományos alapjainak kifinomult ismeretei alapján. A jelenlegi fogalmak azt sugallják, hogy a terápiás kilátások a horizonton új gyógyszerterápiák, növekedési faktor terápia, génterápia és regeneratív gyógyászat. A felülvizsgálat célja, hogy bemutassa a jövőbeli terápiák alapjait az ED kezelésében.
Az erekciós diszfunkció (ED) kezelése jelentősen előrelépett az elmúlt 25 években számos figyelemre méltó terápiás lehetőség bevezetésével. Nem túl régen az ED kezelése nagyrészt a pszichoszociális vagy hormonális tényezők felé irányult, azzal a feltételezéssel, hogy ezek a betegség okozói voltak. Ezért a terápiát általában pszichoanalízis, szexterápia és hormonális beavatkozások formájában adták be. Ha az ilyen menedzsment nem működött, alternatív stratégiákat alkalmaztak, amelyek a feltételezetten a szexuális teljesítményt növelő növényi kiegészítőktől a mechanikus eszközökig terjedtek. Az utóbbi esetében az 1950s korai pénisz implantátumait és a késői 1960-ek vákuumszivattyú-technológiáját megerősítették a pénisz merevségének megteremtésében, kiküszöbölve az erekciós válasz fiziológiájának vagy biokémiai tulajdonságainak teljes ismeretét vagy alkalmazását.
Az utóbbi időkben a pénisz erekciójának fiziológiájában és molekuláris mechanizmusaiban a tudományos fejlődés innovatív kezelésekkel jött létre az ED számára. A korai 1970-ekben egy meglehetősen zseniális megközelítés volt a pénisz revaszkularizációjának leírása, melynek célja a pénisz véráramlásának helyreállítása és a pénisz vérkeringésének alapja. Kiderült, hogy ezek a műtétek csak korlátozott szerepet töltenek be az ED-kezelések armamentáriumában, és az ED-ben szenvedő férfiak szűk csoportját szolgálják fel, akik a péniszbe vérrel ellátott főbb pudendális artériák traumás ruptúrájával járnak.
Ezt követően jelentős előrehaladás történt a farmakológiai terápiák területén - olyan kezelések, amelyek a testszövethez és a péniszen belüli vaszkuláris reaktivitáshoz kapcsolódó kémia fejlődő megértésén alapultak. Sorozatosan ezek az intracavernális gyógyszeres terápia, melyet a korai 1980-okban, a közép-1990-ekben bevezetett intrauretrális gyógyszeres terápiában vezettek be, és a késői 1990-okba bevitt orális gyógyszeres terápiát - mindezt szigorú alapvető tudományos és klinikai vizsgálatokkal igazolták, hogy érvényes és hatékony lehetőségeket képviseljenek az ED kezelésére.
Az ED-terápiák ezen forradalma mellett új gondolkodásmódok is jöttek a terápia értékelésére és a betegek hozzárendelésére. Elsőként a probléma pontosabb és eufemisztikusabb meghatározása következett, mint „a képtelen kielégítő szexuális kapcsolat lehetővé tételéhez elegendő minőségű erekció elérése és fenntartása” (National Institute of Health, 1992). Ezenkívül elfogadták, hogy az ED szubjektív attribútumot hordozott, és helyesen vonta be a beteget és a partnert a megfelelő terápia azonosításába, értékelésébe és megkezdésébe. Ezzel az új klinikai gyakorlati megközelítéssel kevésbé invazív és egyébként reverzibilis terápiákat hirdettek. Ez a mozgalom azt is javasolta, hogy a betegek egyre nagyobb lehetőséget kapjanak döntéshozóknak az ED kezelésük tekintetében. Az orális gyógyszeres kezelés, mint például az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) gátlók, első vonalbeli terápiának szolgál; a vákuumkészülékek és a péniszinjekciók a második vonalbeli terápiát jelentik; a pénisz protézis műtétet pedig harmadik vonalbeli terápiának nevezik.
Az ED jelenlegi beavatkozásai a szexuális gyógyászat terén elért jelentős előrelépések következményei. Az új terápiák különösen az erekciós fiziológia sejt- és molekuláris tudományának fejlődését jelzik. A károsodott vaszkuláris biológiával, neurofiziológiával és endokrinológiával rendelkező betegállapotok epidemiológiai szövetségei szintén hozzájárultak az ED-t felelős patofiziológiai mechanizmusok gondolkodásának felülvizsgálatához. Most már felismerték, hogy az ED kockázati tényezői közé tartozik az életkor, a szív- és érrendszeri betegségek, a cukorbetegség, a környezeti kockázati tényezők, mint például a cigarettázás, és az életmódbeli tényezők, például a fizikai aktivitás hiánya. Kétségtelen, hogy a különböző biomedicinális szakterületek szakembereit bevonó tudományos együttműködés elősegítette az új tudományos megértést, és olyan stratégiákat hozott létre, amelyek a férfiak hatékony kezeléséhez vezettek sok emberben világszerte.
A terep ezen kritikus szakaszában, különös tekintettel az ED hatékony orális terápiájának elérhetőségére, felmerül a kérdés, hogy valóban elértük-e az „ideális terápiát”. Valójában bár a jelenlegi ajánlatok könnyebben kezelhetők, tudományosan megalapozottak és klinikailag bizonyítottan hatékonyak, mint a múltban, mégis vannak hiányosságaik. Ide tartoznak azok a megfigyelések, amelyek nem mindig hatékonyak vagy kényelmesek használni, és korlátozott spontaneitásuk is van. Továbbá nem igazán korrigálják, nem gyógyítják és nem akadályozzák meg az ED-t. Ezeket a hiányosságokat jól ismerik a szakterületen, és sok kutató folytatja az ED továbbfejlesztett kezeléseit, amelyek megfelelnek az ideális terápia fokozott céljainak.
Ebből a szempontból ez az esszé több olyan jelentős biomedicinális kutatási irányt mutat be, amelyek a jövőben elősegíthetik az ED klinikai terápiáját. Általánosságban elmondható, hogy az ilyen irányok közé tartoznak a gyógyszeres terápia, a növekedési faktor terápia, a génterápia és a regeneratív gyógyászat, amelyek mindegyike összhangban van a legfontosabb molekuláris célpontok ismeretével, valamint az erekciós fiziológiát alátámasztó elsődleges biológiai összetevőkkel. Ezek felülvizsgálatakor remélem, hogy megpillantom, mi lehet ígéretes, újabb és újabb módszerek, amelyek lehetővé teszik a klinikusok számára, hogy még jobban kezeljék az ED-t a jelenlegi lehetőségek mellett.
Farmakoterápiai
Az ED terápiás kilátásait tekintve az elmúlt években kiemelkedő jelentőségű a gyógyszergyógyászati kezelés irányítása. Ez a megfigyelés aligha meglepő, felismerve azt a tényt, hogy a farmakológiai hatóanyagok az effektormolekulák replikálására és egyébként az erektilis válasz kialakításában részt vevő jelátviteli mechanizmusok aktiválására szolgálnak. Ebben a tekintetben a terápiás stratégiák általában a perifériás és a központi hatások szerint vannak kategorizálva, a neurológiai rendszerre hivatkozva. Ez a hivatkozás azt is elismeri, hogy a szabályozás elsősorban a neuroaxist jelenti, endokrin és parakrin szabályozók hozzájárulásával. Mind a perifériás, mind a centrálisan, a farmakológiai kezelés általában az antierektilis mechanizmusok elnyomására vagy a proerektilis mechanizmusok elősegítésére, vagy mindkettő kombinációjára vonatkozó dichotóm stratégiai sémákhoz kapcsolódik.
A medence és a pénisz vonatkozásában a perifériánál az antierektilis mechanizmusok elnyomására vonatkozó megközelítések jelenlegi koncepciói közé tartoznak a -adrenoceptor antagonisták, az endotelin receptor antagonisták és az angiotenzin II receptor antagonisták (Andersson, 2001). A jól ismert a -adrenoceptor blokád stratégiája az erekciós szövet adrenerg közvetített összehúzódásának ellenállására (Christ et al, 1990). A nemspecifikus -adrenoceptor antagonista fentolamin gyakori klinikai alkalmazása intracavernozális farmakoterápiás kezeléssel. Úgy tűnik, hogy a klinikai kezelésekben az endothin és az angiotenzin II receptor antagonisták kialakulásának fogalma felvetődik, és esetleg a jövőbeni klinikai vizsgálatok meghatározhatják alkalmazását.
A pénisz erekció molekuláris alapjainak legújabb tudománya megerősítette a RhoA / Rho-kináz jelátviteli útvonal fő szerepét, mint a testben és a péniszben az érrendszeri simaizom összehúzódás domináns szabályozóját (Mills és mtsai, 2001). Az útvonal valójában a kontrakciós mediátorok (pl. Norepinefrin, endotelin és angiotenzin II) konvergenciájának molekuláris helyét jelenti, úgyhogy az útvonal az effektor alapjaként szolgál ezeknek a mediátoroknak a vaszkuláris szövetekben való hatására. Ezen viszonylag új ismeretek alapján nagy valószínűséggel várható, hogy a péniszben a RhoA / Rho-kináz jelátviteli útvonalat célzó gyógyszerterápiás stratégiákat dolgoznak ki. A farmakoterápiás fejlesztések különös figyelmet fordítanak arra, hogy az ebbe az útvonalba a valószínűleg szelektív stimuláló vagy gátló kötőfehérjék hatásai működnek-e a péniszben, és kihasználhatóak az erekciós válaszok kifejtésére és kifejezetten és a test más részein kívüli kedvezőtlen következmények nélkül (Jin és Burnett, 2006 ).
A perifériás stratégiák, amelyek a proerektilis mechanizmusok támogatására koncentrálnak, igen eltérőek, és a nitrogén-oxid (NO) jelátviteli útvonalak effektorai, a foszfodiészteráz (PDE) inhibitorok, a prosztanoidok, a kolinerg receptor agonisták, a vazoaktív peptidek és a káliumcsatorna nyitók (Andersson, 2001). Mindezek a stratégiák a neurofiziológia és az érrendszeri simaizombiológia tudományos alapelvein alapulnak, amelyek a pénisz szempontjából relevánsak. Ekkor a NO / ciklusos guanozin-monofoszfát (cGMP) / cGMP-függő fehérje-kináz I útvonal a pénisz erekciójának fő szabályozási alapja (Burnett et al, 2006). Ez az út több molekuláris helyet biztosít a farmakológiai célzáshoz, beleértve a katalitikus enzimeket, a biokémiai kofaktorokat és a termékeket, valamint a lebomló enzimeket. Ezt az utat már használják a klinikai gyakorlatban. Legismertebbek a kereskedelemben kapható, orálisan hatásos PDE5 inhibitorok, mint például a szildenafil, a vardenafil és a tadalafil (Corbin, 2004). Ezek a gyógyszerek farmakológiailag úgy hatnak, hogy blokkolják a PDE5 lebontó enzim hatását a péniszben (amely lebontja a NO jelátviteli második cGMP molekulát). Ily módon a PDE5 inhibitorok fokozzák a jelátviteli út testének simaizom relaxációs hatásait. A terápiás stratégia egy másik példája a nemspecifikus PDE inhibitor papaverin, amelyet az intracavernozális farmakoterápiás kezelésekben ismerünk. Az erekciós fiziológiában az NO jelátviteli útvonal túlnyomása azt jelzi, hogy továbbra is érdeklődést fog kapni az erekciós válasz klinikai célokra történő modulálására. A jövőben a kutatók a PDE5 gátláson túlmutató, célzott molekuláris mechanizmusokon alapuló specifikus terápiákat tudnak előmozdítani. Különösen érdekes, hogy a NO-stimulációtól független jelátviteli útvonalat vezérlő guanilát-cikláz-aktivátorok kifejlesztését preklinikai szinten vizsgálták, remélhetőleg klinikailag (Brioni és mtsai, 2002).
Kimutatták, hogy a prosztanoidok szabályozzák a simaizom fiziológiáját a péniszben, és reprezentatív kémiai prosztaglandin E1 (más néven alprostadil) elsősorban az ED intracavernális gyógyszeres kezelésére használták (Cawello et al, 1997). Folyamatos vizsgálatok a prosztanoid metabolitok, receptorok és hatásmechanizmusok jellemzésére a péniszben a jövőben értelmes farmakoterápiás stratégiákat eredményezhetnek. A péniszben fellépő kolinerg hatások úgy értik, hogy hozzájárulnak a pénisz erekciójához, mint egy neuronális mechanizmus, amely stimulálja a vasoaktív anyagok endotél felszabadulását, beleértve az endotheliális NO-t (Andersson, 2001). Ez a tudás azt sugallja, hogy a peniszben a kolinerg stimulációt kiváltó terápiák vonzóak lehetnek az ED terápiás stratégiájaként. A neuropeptid és vazoaktív peptid hatásokon alapuló gyógyszeres terápia kialakításának lehetősége továbbra is érdeklődésre számít, és erős alapkutatásból származik, ami azt mutatja, hogy ezek a vegyi anyagok valóban hozzájárulnak az erekciós szövet szabályozási biológiájához (Becker et al., 2001; Guidone et al. , 2002).
További gyógyszeres terápia valószínűleg a simaizom elektrofiziológiai tulajdonságaira vonatkozó jobb ismeretekből származik, beleértve a test simaizombiológiájába tartozó ioncsatorna funkciókat is. Az organikus simaizomszövetben az ion homeosztázis mechanizmusán alapuló terápiák vonzónak tűnnek a szöveti kontraktilitást meghatározó ionmozgásokkal kapcsolatos alapvető szabályozási alapok miatt (Christ et al, 1993). Korai tanulmányokat végeztek, amelyek azt mutatják, hogy a káliumcsatorna-nyitó mechanizmusok alkalmazhatók az ED gyógyszerészeti terápiás célokra (Holmquist et al., 1990; Venkateswarlu et al., 2002).
Az erekció központi szintjein végzett gyógyszeres terápia teljesen eltérő megközelítést kínál az ED kezelésében. Az a fogalom, hogy a központi gyógyszertárakat az ED kezelésére ki lehet használni, intuitívnak tűnik azzal a meggyőződéssel, hogy az agy és gerincvelő szintjein feldolgozott erektogén ingerek egész sora pénisz erekciót idéz elő (Giuliano et al, 1995). Az erekció fiziológiáját szabályozó központi mechanizmusok összetettsége azonban, szemben a válasz perifériás szabályozásával, megakadályozta az ED érett terápiás lehetőségeit. Számos neurokémiai rendszer mutatkozott azonban gerinc- és szupraspinális szinten az erekciós válaszban. Ezek közül kiemelkedik az 5-hidroxitriptamin (5-HT; szerotonin), dopamin, oxitocin és NO. A 5-HT-t leginkább a pénisz erekciójának gerincszabályozásában érintették. A dopamin a legjobban a pénisz erekció központi központi mediátoraként működik, a hipotalamusz paraventricularis magjában (Argiolas és Melis, 2005). Ezen a szinten úgy gondolják, hogy az oxitocinerg szabályozás a dopamin jelátvitel és más neurokémiai anyagok, például glutamát, NO és oxitocin által történő jelzés alapján történik. A lefelé irányuló neurokémia és az áramkör megmaradt a farmakoterápiás célzás céljára. Számos stratégiát azonban már klinikai szinten vizsgáltak. Például a dopaminerg agonistaként ható apomorfin orális gyógyszerkészítményként lett kialakítva, amelyet klinikailag az Egyesült Államokon kívüli országokban alkalmaztak (Wagner, 2001).
Egy másik mechanizmust, amely a hypothalamikus magokban az oxitocinerg neuronokra konvergál, a melanokortinerg szabályozó út (Wessells et al, 2005) képviseli. Tény, hogy a melanocortin receptorok hatását a hypothalamikus magokban azonosították, és a Melanotan II nem-szelektív melanokortin receptor agonistaként a korai fázisban végzett klinikai vizsgálatokban vizsgálták, mint az ED potenciális farmakoterápiás stratégiáját. A pénisz erekció központi szabályozásának fontossága és a tudományosan folytatott folyamatos előrehaladás ezen a területen arra ösztönzi a farmakoterápiás célzás folyamatos fejlesztését központi szinten, hogy az ED kezelésre kerüljön.
Növekedési tényező terápia A növekedési faktor terápia egy másik feltörekvő stratégia az ED kezelésére, a kémiai trofikus tényezők potenciális szerepének elismerésében a nemi szervek fejlődési és funkcionális biológiájában. Ez a terápia olyan neuroprotektív és vaszkuloprotektív beavatkozások lehetséges hasznosságát jelentené, amelyek a neuropátiás betegség vagy sérülés által károsított erekciós válaszban részt vevő biológiai elemeket célozzák meg. Számos munkát gyűjtöttünk össze, elsősorban kísérleti rágcsálómodelleket használva, amelyek azt mutatják, hogy különböző neurotrofinok, például idegnövekedési faktor, savas fibroblaszt növekedési faktor és az agyból származó neurotróf faktor, valamint az atipikus neurotróf faktorok, mint a növekedési hormon, morfogén faktor A Sonic hedgehog fehérje és a citokin-hormon eritropoietin jelentős szerepet játszik a pénisz neuronális funkcióiban (Podlasek et al., 2005; Bella és mtsai, 2008). Elsősorban a tanulmányok kimutatták, hogy a neurotrofikus szerek megvédik vagy elősegítik az autonóm pénisz idegek helyreállítását, ezáltal csökkenti az erekciós szövet degenerációjának mértékét és elősegítik az erekciós funkció helyreállítását. A jótékony hatások molekuláris alapja különböző mechanizmusokat foglalhat magában, beleértve a neuronális sejtek túlélési kináz útvonalainak aktiválását és a transzkripciós faktorok indukálását, amelyek idegfehérje szintézishez és a idegsejtek növekedésének szabályozásához vezetnek.
A tudomány fejlődésének ezen a területen történő kiaknázása nagyszerű. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy számos lehetőség lehet hatékony célpontok a péniszben a neurobiológiai beavatkozásokra az ED kezelésére irányuló szándékkal. Ebben az időben a klinikai szinten csak előzetes munkát végeztek a neurogén ED betegség állapotainak bármilyen alkalmazásához. Klinikai kísérleteket végeztek kortikoszteroidok, immunofilin ligandumok és elektromos stimuláció tekintetében, amelyek mindegyike különböző megközelítéseket javasol a neurotróf / neuroprotektív hatások meghajtására, bár az eredmények csak megerősített biztonsággal rendelkeznek, és még nem bizonyították a terápiás hatékonyságot (Burnett és Lue, 2006). A folyamatban lévő fervent vizsgálatok meghatározhatják a vegyületek következő szintjét vagy a humán állapotra kedvező hatású gyógyszerek stratégiai összetételét. Figyelemre méltó, hogy ez a terápiás irány korrigáló megközelítést kínál a neurogén ED problémájára, amely képes helyreállítani a normális erekciós funkciót. Kulcsfontosságú kérdés, hogy az e területhez kapcsolódó terápiák beadhatók-e anélkül, hogy hátrányos proliferatív hatásokat okoznának a test más részein lévő struktúrákra. Ez a kérdés különösen fontos az idegnövekedési faktor terápiára, amely alkalmas lehet a radikális prosztatektómia beállítására, ahol a műtét utáni esetleges prosztataráksejtek növekedési proliferatív hatásai lehetnek. Létfontosságú az is, hogy kialakítsuk a terápiás hatások idegnövekedésre gyakorolt szabályozásának módját.
A növekedési faktor terápia minden bizonnyal releváns, mert az erekciós betegségek az erekciós funkcióra negatívan hatnak. Valójában hangsúlyt kaptunk az endothel diszfunkció szerepére, mint a szív- és érrendszeri klinikai állapot egészének alapjául szolgáló kulcsfontosságú patogén faktorra. Magától értetődik, hogy a vaszkuláris endotélium a pénisz érrendszerében elengedhetetlen a hemodinamikai szabályozástól a vaszkuláris homeosztázisig terjedő biológiai folyamatok szempontjából.
Ezen a területen jelentős kísérleti munka, elsősorban a rágcsáló állatmodelleket is felhasználva, tisztázta az angiogén faktorok és azok valószínű trófiai hatásainak szerepét az érrendszeri simaizomsejtek működésében a péniszben (Burchardt és munkatársai, 2005; Xie és mtsai, 2008). Számos molekuláris tényezőt vizsgáltak, mint például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és a bázikus fibroblaszt növekedési faktor. Ezeknek a vizsgálatoknak az átültetése a vaszkulogén ED klinikai kezelésére az elmúlt években megnövekedett, és a jövőbeni klinikai vizsgálatok azt ígérik, hogy a növekedési faktor terápia ilyen formája hasznos lesz. A vaszkuláris / endoteliális mechanizmusok helyreállítása vagy elősegítése a péniszen belül vonzó. Az idegnövekedési faktor terápiához hasonlóan a pénisz érrendszerének növekedésére és működésére vonatkozó terápiás stratégiák a normális erekciós funkció helyreállításának lehetőségét szolgálják.
Génterápia A génterápia azt sugallja, hogy az ED kezeléséhez a sci-fi megközelítést alkalmazzák. Ez a megközelítés azonban valóban új határt jelenthet a probléma kezeléséhez, és előnyökkel járhat az ED vagy akár az erekciós funkció visszaszerzésére a pénisz egészségét károsító betegségekkel szemben (Strong et al, 2008). A koncepció az idegen genetikai anyag emberi sejtekbe történő bejuttatására utal, amely vagy helyreállítja vagy kiegészíti a normális sejtfunkciót, amely hibás vagy egyébként antagonizálja a mutáns genetikai fenotípus expressziójának funkcionális hatásait. A pénisz ideális helyet biztosít a génterápia számára, tekintettel a külső helyére és a hatékony genetikai manipulációhoz való hozzáférésre. Ezenkívül a péniszen belül a parenchyma meglehetősen homogén tartalma azt sugallja, hogy a szállítást következetesen szállíthatjuk és diszpergálhatjuk. A génterápia működése megköveteli, hogy a sejtek csak egy része transzfektálódjon, és tekintettel az erekciós szöveti válasz tulajdonságaira, amellyel a kézbesítés hatása interkulárisan átvihető a testes sima izomsejtek réspontjaival, a pénisz vonzó orgona. génterápiát folytatni.
A génterápiás megközelítéseket a szállítási tervek szerint kategorizálták vírusos (pl. Adenovírusok, adeno-társított vírusok, retrovírusok) vagy nemvirális (pl. Csupasz DNS, plazmid DNS, liposzómák) vagy más sejtalapú (pl. Myoblastok, endoteliális sejtek) (Krisztus és Melman, 1998). A kategorizálást továbbá a transzfekciós hatékonyság, a tartósság és a biztonsági profil jellemzői alapján értjük. A vírusvektorok általában magas celluláris transzdukciós hatékonyságot biztosítanak. Ezek a vektorok azonban kiválthatnak immun- és gyulladásos válaszokat, amelyek gyengített hatásokat eredményeznek. Aggodalomra ad okot az is, hogy lehetséges a DNS-beilleszkedés a gazda genomjába és az onkogén aktiválása. Ezzel szemben a nemvirális vektorok az immun- vagy gyulladásos válaszok alacsony kockázatát hordozzák. A sejtalapú génterápia a genetikai információ stabil átadását kínálja egy módosított sejtes hordozón keresztül, és támaszkodik a sejten belüli szöveti tapadásra és tartósságára. A penisz számos génterápiás megközelítését a preklinikai szinten széles körben vizsgálták. Ezek magukban foglalják a különböző vektorokat és módszereket, valamint a különböző erektogén molekulákat, amelyeket eljuttattunk. Vizsgálták a molekulák, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a NO-szintáz, a preprocalcitonin-génhez kapcsolódó peptid, a vazoaktív bél peptid, az agyból származó neurotróf faktor és a kalcium-érzékeny kálium (maxi-K) csatornát. Egyszerűen megfogalmazva, a válogatott megközelítések sikerrel bizonyították az erekció válaszainak megkönnyítését az ED állati modelljeiben. Következésképpen bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a génterápia az ED-ben szenvedő férfiak klinikai szintjén képes működni, és arra utal, hogy az erekciós szöveti reakciót szabályozó különböző molekuláris útvonalak kedvezően hasznosíthatók a pénisz erekciójának előállítására.
Figyelemre méltó, hogy a génterápiás megközelítéseket a közelmúltban klinikai szinten tanulmányozták. Egy I. fázisú klinikai vizsgálat, amelyben a maxi-K-gént DNS-plazmiddal juttatták be, biztonsági hatásokat és esetleg hatékonysági előnyöket mutatott (Melman et al., 2006). Ez a vizsgálat csak kis számú betegből állt, és nem tartalmazott kontrollcsoportot. Így a végső megítélés a génterápia sikerességéről az emberekben az ED kezelésére korlátozott. Ez a tanulmány azonban elegendő érdeklődést biztosított a további vizsgálatok ösztönzésére ezen a területen.
A génterápiás kilátásokon alapuló ED jövőbeli kezelése nagymértékben figyelembe veszi. Vonzó a terápiás megközelítés javaslata, amely hosszú távú hatásokkal járhat az ED kezelésében vagy akár megelőzésében. Ezt az opciót más terápiákkal kombinálva is figyelembe lehet venni, ezáltal csökkentve az adagolási követelményeket és csökkentve az egyéb terápiákkal kapcsolatos káros hatásokat. Ezzel az előretekintéssel fontos elismerni azokat a kihívásokat, amelyek továbbra is fennállnak, és meg kell küzdenünk, hogy e terápia megvalósítható legyen. Figyelmet kell fordítani az előnyben részesített géntermékek vagy azok kombinációinak kiválasztására, amelyek széles körben hasznosak, vagy egyébként kifejezetten előnyösek az ED kiválasztása során. Emellett szükség lesz a biztonsági akadályok leküzdésére, amelyek a klinikai szinten általában a génterápiás kezeléssel társultak.
Regeneratív gyógyászat A szöveti rekonstrukció fogalmát olyan biológiai összetevőkre alkalmazták, amelyek strukturálisan felelősek a pénisz erekciójáért. Ennek megfelelően a pénisz regeneratív gyógyszere olyan technikákat foglal magában, amelyek a szövettechnológiától az őssejtterápiáig terjednek, és amelyek úgy vannak kialakítva, hogy helyreállítsák a pénisz idegektől érkező erekciós válasz szempontjából releváns szöveteket magának a corpus cavernosumnak.
A pénisz idegeinek szerkezeti javításával vagy újracsatlakozásával kapcsolatos tudományos munkát preklinikusan és klinikailag végezték, elsődleges érdeklődéssel a radikális radikális prosztatektómia ED alkalmazására (Burnett és Lue, 2006). Az indok az, hogy a radikális prosztatektómia során előforduló sérült vagy kivágott üreges idegeket helyettesítse. Leírták az ideg-oltócsöveket, amelyek az autotranszplantált idegszerkezetektől a szintetikus idegvezetőkig terjednek, amelyek az autonóm pénisz inerváció során beilleszthetők. Nagyobb léptékben előrehaladást értünk el a testszövet újraszervezéséhez, amely jelentősebb péniszszövetveszteségben szenvedő klinikai körülmények között alkalmazható (Falke és mtsai, 2003). Ez a terápiás fegyelem a testszövet-komponensek tervezését és a fejlett szervezési módszereket ötvözi a szervogenezist elősegítő gének és növekedési faktorok számára. Annak ellenére, hogy az elvégzett preklinikai munkák lenyűgözőek voltak, lényegesen nagyobb előrelépés szükséges a regeneratív orvostudomány fogalmának a klinikai arénában való elhelyezéséhez az ED kezeléséhez. A pénisz ideg-helyreállítására vonatkozó oltási eljárások megvalósíthatósága minden bizonnyal érthető, bár a terápiás törekvés sikerének meggyőző támogatása továbbra is tisztázatlan. A testszövet-rekonstrukcióhoz nagyobb cél szükséges a natív corpora cavernosa építészeti, biomechanikai és funkcionális követelményeinek teljesítéséhez. Ennek a terápiás megközelítésnek a előmozdítása szempontjából elsődleges fontosságú a sejtek bejuttató hordozóinak és a funkcionális péniszszövethez szükséges gének és növekedési faktorok vektorainak kialakítása.
Összegzésként
Az ókortól a maiig az ED irányítása jelentősen előrehaladt. Történelmi terápiák nagyrészt a pszichológiai, hormonális vagy kémiai tényezőket érintő, de nem elméleti elméleti hiedelmekből származnak. Alternatív megoldásként mechanikai eszközöket fejlesztettek ki, amelyek kiküszöbölték az erekciós mechanizmusok tudományos megértését, bár hatékony eszközt hoztak létre a pénisz merevségéhez, amikor a szexuális kapcsolatra szükség volt. Nemrégiben a témát körülvevő biológiai kutatások egyre jobban megértik az erekciós válasz tudományát. Ez a kutatás hozzájárult az ED tudományosan célszerű kezeléséhez, és mivel ez a munka gyorsan folytatódott, új szakasz került kialakításra olyan terápiás lehetőségek kifejlesztésére, amelyek korrigálhatják vagy akár megakadályozhatják ezt a szexuális zavarot. A terápiás előrelépések számos kategóriája nyilvánvaló, beleértve az új gyógyszertárakat, a növekedési faktor terápiát, a génterápiát és a regeneratív gyógyszert. Ezen izgalmas tudományos fejlemények között az ED menedzsment jövője ígéretes.
Lábjegyzetek
Ez a cikk az Amerikai Andrológiai Társaság Éves Találkozójához kapcsolódó, 12. április 2008-i „Symposium“ terápiás stratégiáinak előadásán alapul.
Dr. Burnett tanácsadó és / vagy pénzügyi kapcsolatokkal rendelkezik a Pfizer, az Eli Lilly és a Co, valamint az American Medical Systems, Inc.
Referenciák Andersson KE. A pénisz erekciójának farmakológiája. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417-450. [Absztrakt / szabad teljes szöveg]
Argiolas A, Melis MR. A pénisz erekciójának központi ellenőrzése: a hypothalamus paraventricularis magjának szerepe. Prog Neurobiol. 2005: 76: 1 –21 [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. A bradykinin és az angiotenzin II lehetséges szerepe a pénisz erekciójának és a detumbcencia szabályozásában. Urológia. 2001: 57: 193 –198 [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Az ún. Neuromoduláló molekulák a cavernous idegsérülés okozta neurogén erekciós zavarok kezelésére. Ázsiai J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Oldható guanilát-cikláz aktivátorai férfi erekciós diszfunkció kezelésére. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Angiogén faktorok alkalmazása az erektilis diszfunkció kezelésére: a VEGF 165 fehérje és DNS transzfere a patkány péniszébe. Urológia. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulációs terápia a merevedési műtét utáni erekciós funkció helyreállításának javítására. J Urol. 2006: 176: 882 –887 [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. A nitrogén-oxid / redox-alapú jelzés, mint a pénisz rendellenességeinek terápiás célpontja. Szakértői vélemények. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. A prosztaglandin E1 és fő metabolitjainak farmakokinetikája intracavernous injekció és rövid távú prosztaglandin E1 infúziója után merevedési zavar esetén. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Krisztus GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. A réscsatlakozások és az ioncsatornák szerepe az elektromos és kémiai jelek modulációjában az emberi corpus cavernosum sima izomban. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Krisztus GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. A humán erekciós szövet farmakológiai vizsgálata: spontán összehúzódások és az alfa-adrenoceptor-válaszok és az életkor és a betegség változásai az izolált szövetekben. Br. Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Krisztus GJ, Melman A. A génterápia alkalmazása az erektilis diszfunkció kezelésére. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. A PDE5 gátlásának mechanizmusai az erekciós diszfunkcióban. Int J Impot Res. 2004; 16 (1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. A testi szöveti architektúra kialakulása in vivo humán cavernális izom- és endothelsejtekkel kollagén mátrixokon. Tissue Eng. 2003: 9: 871 –879 [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. A pénisz erekciójának idegi ellenőrzése. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. VIP és PACAP receptorok jellemzése tenyésztett patkány penisz corpus cavernosum simaizomsejtekben és kölcsönhatásuk a guanilát-cikláz-B receptorokkal. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - csatorna nyitók izolált nyúl erekciós szövetének relaxálására. J Urol. 1990: 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kináz erekciós szövetekben: a betegség és a terápiás betekintés mechanizmusai. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Krisztus G. hMaxi-K génátvitel erekciós diszfunkciójú férfiaknál: az első emberi vizsgálat eredményei. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. A rho-kináz gátlás hatása a pénisz keringésében az érszűkületre. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273 [Absztrakt / Ingyenes teljes szöveg]
Nemzeti Egészségügyi Intézetek. Impotencia. NIH konszenzus nyilatkozat. Bethesda, MD: Nemzeti Egészségügyi Intézetek; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic hedgehog, a pénisz és az erekciós diszfunkció: a péniszen belüli sonic hedgehog jelzésének áttekintése. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, HC Champion, Bivalacqua TJ. Endothelium-specifikus gén és őssejt alapú terápia az erekciós zavarok kezelésére. Ázsiai J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Káliumcsatornák és az emberi test simaizomsejtjei: cukorbetegség és az emberi corpus cavernosum sima izom relaxációja adenozin-trifoszfátérzékeny kálium- és csatornaválasztókkal. J Urol. 2002: 168: 355 –361 [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): egy új kezelés az erektilis diszfunkció kezelésére. Int J Impot Res. 2001; 13 (3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. A pénisz erekciójának melanokortinergiás ellenőrzése. Peptidek. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, BH melléklet, Donatucci CF. A terápiás angiogenezis növekedési faktorai a hypercholesteroleemiás erekciós diszfunkcióban. Ázsiai J Androl. 2008: 10: 23 –27 [CrossRef] [Medline]
;