A pénisz erekció mechanizmusai és az erekciós diszfunkció farmakológiai kezelésének alapja (2011)

Farmakológiai vélemények december 2011 repülés. 63 nem. 4 811-859

K.-E. Andersson

Wake Forest Intézet Regeneratív Orvostudományi Intézet, Wake Forest Egyetem Orvostudományi Iskola, Winston Salem, Észak-Karolina

Martin C. Michel, ASSOCIATE EDITOR + Szerzői kapcsolatok

A következő címek:Dr. K.-E. Andersson, Wake Forest Intézet Regeneratív Orvostudományi Intézet, Wake Forest Egyetem Orvostudományi Iskola, Medical Center Boulevard, Winston Salem, NC 27157. Email: [e-mail védett]

- Navigálás a cikkben

 

Absztrakt

Az erekció lényegében egy gerinc reflex, amelyet a pénisz afferensek, az autonóm és a szomatikus, és a vizuális, szaglási és képzeletbeli ingerek szupraspinalis hatásai kezdeményezhetnek. Az erekciós szabályozásban számos központi adó van. A dopamin, az acetilkolin, a nitrogén-monoxid (NO) és a peptidek, mint például az oxitocin és az adrenokortikotropin / a-melanocita-stimuláló hormon, elősegítő szerepet játszanak, míg a szerotonin lehet elősegítő vagy gátló, és az enkefalinok gátló hatásúak. A szerződéses és a relaxáns tényezők közötti egyensúly szabályozza a corpora cavernosa (CC) sima izom összehúzódásának mértékét, és meghatározza a pénisz funkcionális állapotát. A noradrenalin mind a CC, mind a péniszedényeket az α stimulálásával köti össze1adrenoceptorok. A neurogén NO a péniszedények és a CC ellazulásának legfontosabb tényezője. Az idegektől vagy az endotheliumtól felszabaduló más mediátorok szerepét nem állapították meg egyértelműen. Az erekciós diszfunkció (ED), amely a „szexuális megelégedettségnek megfelelő erekció elérésének vagy fenntartásának képtelensége”, több oka lehet és pszichogén, vaszkulogén vagy szerves, neurológiai és endokrinológiai. Számos ED-ben szenvedő beteg jól reagál a jelenleg rendelkezésre álló farmakológiai kezelésekre, de még mindig vannak olyan betegcsoportok, akiknél a válasz nem kielégítő. A felhasznált gyógyszerek képesek részben vagy teljesen helyettesíteni a pénisz erekcióját szabályozó endogén mechanizmusokat. A legtöbb gyógyszer közvetlen hatással van a péniszszövetre, elősegítve a pénisz simaizom relaxációját, beleértve az orális foszfodiészteráz inhibitorokat és a prosztaglandin E intracavernális injekcióit.1. Függetlenül attól, hogy ezek az okok vannak-e, ezek a gyógyszerek a legtöbb esetben hatékonyak. A központi tevékenységet folytató kábítószerek eddig nem voltak sikeresek. Terápiás alternatívákra van szükség. Ehhez új terápiás célpontok azonosítása és új megközelítések kialakítása szükséges. A területen végzett kutatások bővülnek, és számos új ígéretes célt azonosítottak a jövőbeni gyógyszerek számára.

I. Bevezetés

A pénisz erekciója egy olyan komplex neurovaszkuláris folyamat végeredménye, amelyben az idegek, a sinusoidok endotéliuma és a véredények, valamint a célszervben található simaizomsejtek vesznek részt. Az erekciót alapvetően egy gerinc reflex közvetíti, amely a kontextustól függően különböző központi és perifériás neurális és / vagy humorális mechanizmusokat tartalmaz. A CNS-ben1 a tapintási, szaglási, hallási és mentális ingerek feldolgozása és integrálása (Ábra 1). Számos központi idegrendszeri és perifériás adó és adórendszer vesz részt a folyamatban. A neurotranszmisszió, az impulzusszaporítás és az idegsejtek intracelluláris transzdukciójának különböző lépéseit a pénisz sima izmokban még mindig csak részben ismerik. Megállapítható azonban, hogy a szerződéses és a relaxáns tényezők közötti egyensúly szabályozza a pénisz érrendszerének és a corpora cavernosa (CC) sima izomzatának hangerejét, és meghatározza a pénisz funkcionális állapotát: detumescence és flaccidity, tumescence és erekció.

Fig. 1.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 1.   

A pénisz erekciója alapvetően egy gerinc reflex, amelyet a periféria és a központi idegrendszer ingerek okozhatnak.

Az erekciós funkció és a diszfunkció számos farmakológiai, fiziológiai és klinikai aspektusát korábban vizsgálták (pl. Andersson és Wagner, 1995; Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano és Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), de a mező folyamatosan bővül, és számos közelmúltbeli felülvizsgálat tárgyát képezte (Baskerville és Douglas, 2008; Burnett és munkatársai, 2010; Gratzke és munkatársai, 2010a; Melis és Argiolas, 2011). A jelen áttekintés egy kísérlet arra, hogy frissítsük a távadók / modulátorok gyorsan bővülő információit, amelyekről feltételezhető, hogy az erekciós mechanizmusok szabályozása központi és perifériás, és amelyek az erektilis diszfunkció (ED) jelenleg alkalmazott kezelések alapjául szolgálnak. A felülvizsgálat egyáltalán nem teljes; a nézőpontok egy része a korábbi értékelésekből származik (Andersson, 1993, 2001; Andersson és Wagner, 1995), összpontosítottak az elmúlt évtized hozzájárulására.

II. Központi rendelet

Meghatározták az agy anatómiai területeit, amelyek a szexuális funkcióhoz kapcsolódnak. Az állatkísérletekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a szexuális izgalmat szabályozó központi szupraspinalis rendszerek elsősorban a limbikus rendszerben (pl. Szaglómagok, medialis preopticus terület, nucleus accumbens, amygdala és hippocampus) és hipotalamuszban (paraventricularis és ventromedialis magokban) találhatók. Különösen a mediális amygdala, a mediális preoptikai terület (MPOA), a paraventricularis mag (PVN), a periaqueductal szürke és a ventral tegmentum a férfi szexuális válasz központi irányításának kulcsszereplői (Andersson és Wagner, 1995; Giuliano és Rampin, 2000a,b; Argiolas és Melis, 2005; Hull és Dominguez, 2007; Melis és Argiolas, 2011). Patkányokban az MPOA, a PVN vagy a hippokampális képződés elektromos ingerlése erekciós választ vált ki. Úgy tűnik, hogy van egy gerincháló, amely a nemi szervek, gerinc interneuronok és szimpatikus, paraszimpatikus és szomatikus magok primer afferenseiből áll. Úgy tűnik, hogy ez a hálózat képes integrálni az információt a perifériából, és reflexív erekciót vált ki, és úgy tűnik, hogy a supraspinalis információ (Giuliano és Rampin, 2000a,b). Emberekben az agyi régiók és a távoli szexuális válaszhoz kapcsolódó férfi szexuális izgalom közötti fiziológiai kapcsolat kevéssé tanulmányozott, és továbbra is vita kérdése. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotással vagy pozitron emissziós tomográfiával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az agyaktiválás mintái a szexuális válasz különböző fázisaihoz kapcsolódnak. Az aktiválási térképek rámutattak egy, a szexuális izgalomban résztvevő komplex neurális körre. Ebből az áramkörből csak néhány terület (anterior cingulate, insula, amygdala, hypothalamus és másodlagos szomatoszenzoros cortices) volt összefüggésben a pénisz erekcióval (Ferretti és munkatársai, 2005; Miyagawa és munkatársai, 2007). További kutatások szükségesek ezeken a területeken, és előnyösek lehetnek.

III. Központi közvetítők

Az erekciós funkció központi idegrendszeri szabályozása magában foglalja mind a gerinc-, mind a szupraspinalis utakat és mechanizmusokat. Nem váratlanul a pénisz erekció központi neurotranszmissziója összetett és csak részben ismert. Azonban továbbra is előrelépés történik az ebben a funkcióban részt vevő effektorok azonosításában, és a területet a közelmúltban felülvizsgálták (Melis és Argiolas, 2011). Az ezen a területen szerzett ismeretek nagy része kísérleti állatmodelleken végzett morfológiai és farmakológiai vizsgálatokra vonatkozik (pl. Rágcsálók, nyulak, főemlősök). Ezekben a modellekben neurokémiai perturbációk hajthatók végre, és a válaszokat ésszerűen értelmezhetjük. Az ilyen vizsgálatok eredményeit óvatosan kell értelmezni, mivel ezek a szexuális funkciók felkutatásának számos típusát és módját foglalják magukban.Sachs, 2000). Figyelembe kell venni a fajok közötti különbségeket, a gyógyszerfüggő hatásokat és a több hatóanyag-helyet is (McKenna, 1999; Giuliano és Rampin, 2000a,b; Vezetők, 2000).

Központi neurotranszmitterek és neuropeptidek között, amelyek a pénisz erekcióját szabályozzák, a legismertebbek a szerotonin, dopamin, oxitocin, excitáló aminosavak, NO, adrenokortikotropin / a-melanocita stimuláló hormon (α-MSH) és opioid peptidek. Ezek elősegíthetik vagy gátolhatják a pénisz erekcióját több agyterületen (azaz az MPOA, a PVN, a ventrális tegmentális terület, a hippocampus, az amygdala, a stria terminalis ágyak magja, a mag accumbens, a medulla oblongata és a gerincvelő) (Melis és Argiolas, 2011). Úgy tűnik, a PVN központi szerepet tölt be, és a NO és az oxitocin a hatás közvetítésének fő szereplői.Ábra 2). Az androgének szintén fontos szerepet játszanak; pl. a tesztoszteron hiánya csökkentheti vagy eltörölheti számos erekciós közvetítő hatását.

Fig. 2.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 2.   

A hipotalamusz, az oxitocin és az oxitocintartalmú idegsejtek fontos szerepet játszanak az erekció központi kontrolljában. A VAT projektből származó oxitocinerg neuronok extrahypothalamikus agyterületekre (pl. A ventralis caudal tegmentalis területre, a hippocampusra, az amygdala-ra és a gerincvelőre) vonatkoznak. Ezeket a neuronokat maga az oxitocin, a dopamin, az ingerlő aminosavak, a VGF-eredetű peptidek és a hexarelin analóg peptidek aktiválják, és GABA, opioidok és kannabinoidok stimulálása gátolja. Az oxitocinerg neuronok aktiválódása követi az NOS jelenlétét ezekben a neuronokban. Az oxitocinerg neuronok NO-közvetített aktivációja nyilvánvalóan nem kapcsolódik a guanilil-cikláz stimulálásához; okozza az oxitocin felszabadulását a gerincvelőben és az extrahypothalamicus agyterületeken. Az erekció közvetítésében az androgének fontos szerepet játszanak. [Módosítva: Melis MR és Argiolas A (2011) A pénisz erekciójának központi ellenőrzése: az oxitocin szerepének újbóli meglátása és kölcsönhatása a dopamin és glutaminsav között hím patkányokban. Neurosci Biobehav Rev 35:939-955. Copyright © 2011 Elsevier. Engedélyezéssel használható.].

A. 5-hidroxitriptamin

Az 5-hidroxitriptamin (5-HT; szerotonin) mind az állatoknál, mind az embereknél szerepet játszott az erekciós funkció szupraspinalis és spinális farmakológiájában. Úgy vélik, hogy a 5-HT általánosan gátolja a férfiak szexuális viselkedését, és szimpatikus, paraszimpatikus és szomatikus kiáramlási mechanizmusokat tartalmaz (Bitran és Hull, 1987; Hull és munkatársai, 2004). 5-HT-pozitív idegvégződések vannak jelen a központi idegrendszerben, és az 5-HT-tartalmú neuronok megtalálhatók a medulláris raphe-magokban és a ventrális mediális retikuláris képződésben, beleértve a rostrális nucleus paragigantocellularis-t, valamint a lumbosacral gerincvelőt. összefüggésben a medencével való főleg szomatikus és autonóm kiáramlási vetülettel (Andersson, 2001). Az 5-HT mennyiségének csökkenése ezekben a szerkezetekben, kísérletesen indukálva a szerotonin szintézis gátlásával (parachlorfenilalanin), az 5-HT-tartalmú axonok (5,7-dihidroxitriptamin) megsemmisítésével, vagy a dorsalis raphe-mag elektrolitikus pusztulásával, fokozza a szexuális aktivitást (McIntosh és Barfield, 1984; Kondo és munkatársai, 1993). Ezzel ellentétben a szexuális aktivitás az 5-HT intracerebroventrikuláris vagy intrathecalis beadása után, valamint az aminok központi felszabadulását vagy szintézisét növelő gyógyszerek után gyengül.Ahlenius et al., 1981; Svensson és Hansen, 1984; Szele és munkatársai, 1988).

Az 5-HT útvonalak gátolhatják vagy elősegíthetik az amint a központi idegrendszer különböző pontjain található 5-HT receptorok különböző altípusaiban fellépő hatásától függően.de Groat és Booth, 1993). A hatások fajspecifikusnak tűnnek (Paredes és munkatársai, 2000). Az 5-HT intratekális injekciója a spinalizált érzéstelenített hím patkányban megakadályozta a coitus reflex megjelenését, ami arra utal, hogy az endogén 5-HT a lumbális gerincvelőnek a szexuális reflexeket gátló csökkenő bemenetben hathat (Marson és McKenna, 1992). Hasonló kísérletek más kísérletekben szintén gátolják az ejakulációt és a patkányok pénisz intromissionjét, ami arra utal, hogy az 5-HT alternatív szerepet játszik a szexuális válaszokhoz szükséges érzékszervi visszajelzések továbbításában (Svensson és Hansen, 1984).

Számos 5-HT receptor altípust azonosítottak, és a receptorok különböző sejtekben különböző effektorrendszereket használnak, amelyek magyarázhatják az 5-HT agonisták és antagonisták szexuális funkciókra gyakorolt ​​hatásairól szóló ellentmondásos jelentéseket. Például az agonisták akár a szexuális funkciót is erősíthetik vagy lebonthatják. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2Aés 5-HT2C a gerincvelő különböző szintjein találták a receptor altípusokat (Marlier és munkatársai, 1991; Thor és munkatársai, 1993; Ridet és munkatársai, 1994). Az 5-HT receptor agonisták és antagonisták szelektív alkalmazásával összhangban a férfi kopulációs viselkedés komponensei változóan jelennek meg. Például az 5-HT1A a receptor aktiválása ellentétes hatást gyakorolhat a szexuális funkcióra, attól függően, hogy a beadás dózisa és a receptor az agyban helyezkedik el (Ahlenius és Larsson, 1997; Rehman és munkatársai, 1999). Bancila és mtsai. (1999)immunhisztokémia alkalmazásával arra a következtetésre jutott, hogy az erekció lumbosakrális szinten történő szupraspinalis szerotonerg kontrollja erősen összefügg az 5-HT aktiválásával.2C receptorokhoz. 1- (3-klór-fenil) -piperazin, trazodon-metabolit, és N-trifluor-metil-fenil-piperazin, az 5-HT részleges agonistáinak tekintik2C 5-HT-t2A receptor antagonista hatások (Barnes és Sharp, 1999). Mindkettő rágcsálókban erekciót indukál, de jelentősen gátolják az ejakulációt és a szexuális viselkedést (Andersson, 2001).

Patkányokban ismert, hogy az 5-HT, a dopamin, az oxitocin és a melanocortin útvonalak részt vesznek a pénisz erekció indukciójában. A dopamin-oxitocin – 5-HT kapcsolat fontosnak bizonyult, de a dopamin-oxitocin – 5-HT hatását közvetítő 5-HT receptor altípus és a dopamin-oxitocin – 5-HT és a melanokortin útvonal közötti kapcsolat van. nem teljesen tisztázott. Kimura és mtsai. (2008) azt javasolta, hogy 5-HT2C a lumbosacrális gerincvelői receptorok nemcsak a dopamin-oxitocin – 5-HT hatását közvetítik, hanem a melanocortin hatását a pénisz erekciójára, és hogy az 5-HT útvonal a melanocortin és a dopamin-oxitocin útvonalak mögött található.

Az 5-HT mechanizmusokon keresztül ható gyógyszerek befolyásolhatják a szexuális viselkedést. Így a melatonin, amely növeli a szexuális aktivitás minden aspektusát patkányokban, rendelkezik 5-HT-vel2A-antagonista tulajdonságok (Drago és munkatársai, 1999). Bemutatták a melatonin szexuális viselkedésben való megkönnyítő szerepét, ami arra utal, hogy a hatásmechanizmusa magában foglalhatja az 5-HT2A receptor (Brotto és Gorzalka, 2000). Agomelatin, egy antidepresszáns melatonin agonistával és 5-HT-vel2C-antagonista tulajdonságok, az 5-HT stimulálása által kiváltott pénisz erekciót antagonizálta2C Wistar patkányok receptorai (Chagraoui és munkatársai, 2003).

Az erekció előmozdítása érdekében (pl. Trazodon) klinikailag kevés gyógyszer van, amely közvetlen hatással van az 5-HT mechanizmusokra. Ugyanakkor az ilyen gyógyszerek ED kezelésére való potenciálja ígéretes. Figyelembe véve a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók és a szerotonin- és NA-reuptake inhibitorok negatív hatásait a szexuális funkcióra (Corona és munkatársai, 2009) további tanulmányok szükségesek az 5-HT erekciós mechanizmusokra gyakorolt ​​hatására.

B. Dopamin

A dopamin a központi idegrendszerben a fő katekolamin, és számos fiziológiai funkcióban, beleértve a szexuális viselkedést is, részt vesz. A dopamin megkönnyíti a szexuális motivációt, a kopulációs képességet és a genitális reflexeket (Hull és munkatársai, 2004). A dopaminerg neuronok egy incertohypothalamikus rendszert tartalmaznak, amelyek az MPOA-hoz és a PVN-hoz képestBjörklund és munkatársai, 1975). Az MPOA-ban a dopamin szabályozza a nemi reflexeket, a kopulációs mintákat, és különösen a szexuális motivációt (Hull és munkatársai, 2004). A dopaminerg neuronokat szintén azonosították a caudal hipotalamuszból a diencephalospinalis dopamin útvonalon, hogy megfertőzzék a lumbosacral gerincvelőt (Skagerberg és munkatársai, 1982; Skagerberg és Lindvall, 1985). A dopamin tehát várhatóan részt vesz a pénisz reflexek autonóm és szomatikus komponenseinek központi szabályozásában, és ezt az apomorfin hatásai is megerősítették. Az emlős szövetekben lévő dopamin receptorokat D osztályba sorolták1-tetszett1 és D5) és D2-tetszett2, D3 és D4) a kötő tulajdonságaik alapján és azon képességük alapján, hogy aktiválják vagy gátolják a forskolin által kiváltott adenilil-cikláz aktivitást (Beaulieu és Gainetdinov, 2011). A központi idegrendszerben mindkét család erekciós funkcióval társult.

Fontos megállapítás volt a D-dopamin receptorok expressziójának felfedezése2 receptor család (D2, D3 és D4) a PVN, a SON és az MPOA oxitocinerg neuronok sejtjeiben (Baskerville és Douglas, 2008; Baskerville és munkatársai, 2009), amely erős neuroanatómiai támogatást nyújt arra a hipotézisre, hogy a dopamin és a dopamin receptor agonisták közvetlenül aktiválhatják az erekciós funkcióban szerepet játszó oxitocinerg neuronokat.

A dopamin szexuális funkcióban való részvételét, beleértve az erekciót is, alátámasztják azok a tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy számos dopamin receptor agonista, például apomorfin, kinpirol, kinelorán és (-) - 3- (3-hidroxifenil) -nn-propil-piperidin, az emlősök szisztémás beadása után a pénisz erekcióját indukálja (Melis és Argiolas, 1995). Ezekről a gyógyszerekről ismert, hogy hányingert és hányást okoznak, ami korlátozza azok klinikai hasznosságát. Patkányokban és nyulakban az apomorfin proerektilis hatása jellemzi az inverz-U választ.

A dopamin stimuláció után az erekció oxitocinerg neurotranszmisszió (Baskerville és munkatársai, 2009; Melis és Argiolas, 2011). Dopaminerg neuronok hatnak az oxitocinerg sejttestekre a PVN-ban (Buijs, 1978; Lindvall és munkatársai, 1984), és az apomorfin által kiváltott pénisz erekciót az oxitocin receptor antagonisták vagy a központi oxitocintartalmat lecsökkent elektrolitikus elváltozások megelőzik. Ezzel ellentétben az oxitocin injekciója a PVN által kiváltott erekcióba, amelyet a dopamin receptor blokád nem gyengített, ami arra utal, hogy a dopaminerg neuronok aktiválják az oxitocinerg neuronokat a PVN-ban, és hogy a felszabaduló oxitocin ezután az erekciós választ (Baskerville és munkatársai, 2009: Melis és Argiolas, 2011).

Javasolták, hogy a PVN-ban a dopamin által kiváltott oxitocinerg aktiváció a klasszikus cAMP útvonal helyett kalciumfüggő nitrogén-oxid (NO) útvonalat tartalmazhat. Ily módon az ω-conotoxin-GVIA, az N-típusú kalciumcsatornák szelektív antagonista, intr-PVN injekciója gátolta az apomorfin és az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót. Az N-típusú kalciumcsatornák blokádja szintén csökkentette a nitrit- és nitrátkoncentráció növekedését (NO-aktivitás mutatói) a pénisz erekció során (Succu és munkatársai, 1998). A neuronális NOS-ok bőségesen expresszálódnak az oxitocinerg neuronokban (Ferrini és munkatársai, 2001; Xiao és munkatársai, 2005), és a központilag beadott NOS-inhibitorok kimutatták, hogy megakadályozzák a dopamin agonistát és az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót.

A tesztoszteron növeli az NOS-t az MPOA-ban. A NO viszont növeli a bazális és a női stimulált dopamin felszabadulást, ami megkönnyíti a kopulációt és a genitális reflexeket. A dopamin-receptor agonista által kiváltott erekciót rágcsálókban megszüntették a kasztrálás, és a tesztoszteronpótlás helyreállította az erekciós funkciót (Hull és munkatársai, 2004).

Azt jelentették, hogy az apomorfin proerektilis hatását a specifikus D közvetíti2 receptor altípus; a szelektív dopamin agonistákkal végzett vizsgálatok azonban nem erősítették meg ezt a hipotézist (Hsieh és munkatársai, 2004). A dopamin D4 a receptorokat olyan agyterületeken fejezik ki, mint a prefrontális kéreg, a hippocampus, az amygdala és a hypothalamus, amelyekről ismert, hogy szabályozzák az emlősök szexuális funkcióját (Primus és munkatársai, 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1Hbenzimidazol) egy szelektív dopamin D4 receptor agonista, amely aktiválja a humán dopamin D-t4 a dopamin D-t nem befolyásoló receptorok1, D2, D3vagy D5 receptorok (Brioni és munkatársai, 2004). A gyógyszer dózisfüggően elősegítette a pénisz erekcióját, ha szubkután adták be a tudatos patkányoknak, amit a haloperidol és a klozapin (centrálisan) blokkolt, de nem domperidonnal (perifériásan). Az intracerebroventrikuláris, de nem intratekális beadás után proerectil hatást figyeltünk meg, ami a szupraspinalis hatást feltételezi. A szildenafil jelenlétében az ABT-724 proerektilis hatásának erősödését figyelték meg a tudatos patkányokban. Az ABT-724-ot tudatos férfi görényeken értékelték, ami a gyógyszeres emetikus potenciál meghatározására szolgáló preklinikai modell. Az ABT-724 nem okozott hányást vagy nauseogén viselkedést, annak ellenére, hogy képes a ferret D aktiválására4 receptorokhoz. Az ABT-724 azon képessége, hogy megkönnyítse a pénisz erekcióját és a kedvező mellékhatásprofilt, arra utal, hogy az ABT-724 hasznos lehet az erektilis diszfunkció kezelésében (Brioni és munkatársai, 2004). Ismeretlen okokból úgy tűnik, hogy a gyógyszert nem fejlesztették tovább, és az emberben történő alkalmazásából származó tapasztalatok nem jelentek meg.

C. Oxitocin

A hypothalamus PVN-ban a farmakológiai, immunocitokémiai és elektrofiziológiai vizsgálatok azt találták, hogy az oxitocinerg neuronok csoportja az extrahypothalamicus agyterületekre és a gerincvelőre hat, amely befolyásolja az erekciós funkciót. Ha például a dopamin, excitáló aminosavak, maga az oxitocin és hexarelin analóg peptidek aktiválódnak, ezek a neuronok pénisz erekciót hoznak létre (Argiolas és Melis, 2004; Baskerville és Douglas, 2008; Melis és Argiolas, 2011). Az oxitocin megkönnyíti az erekciós funkciót és a férfiak szexuális viselkedését például egerekben, patkányokban, nyulakban és majmokban. Ez emberben is előfordulhat, mert a plazma oxitocint fokozza a szexuális ingerek, különösen az ejakuláció során.Carmichael és munkatársai, 1987; Murphy és munkatársai, 1987). Az oxitocin nemcsak az oldalsó agyi kamrába és a PVN-ba injektálva, hanem más agyi régióban, például a ventrális tegmentális területen (pl.Melis és munkatársai, 2007, 2009; Succu és munkatársai, 2008), a hippocampus ventralis aliculumja és az amygdala hátsó magja.Melis és munkatársai, 2009, 2010), amelyek a limbikus rendszer fontos összetevői, és úgy gondolják, hogy kulcsszerepet játszanak a motivációs és jutalmazási folyamatokban. Az erekciós reakciót az oxitocin antagonisták blokkolták és a PVN elektrolitikus károsodását. Az oxitocin által kiváltott erekciót a kasztrálás is megszüntette, és a tesztoszteronpótlás helyreállította az erekciós funkciót (Argiolas és Melis, 2004; Baskerville és Douglas, 2008).

Úgy tűnik, hogy az oxitocin autoaktivációs mechanizmust alkalmaz, amely az oxitocinerg receptorok stimulálását foglalja magában, amelyek ugyanazon oxitocinerg neuronok sejt-testén helyezkednek el a PVN-ban (Argiolas és Melis, 2004). Ezt a nézetet alátámasztva az oxitocinerg szinapszisok immunreaktív sejttesteit úgy találták, hogy hatnak az oxitocinerg neuronok sejt-testeire mind a hipotalamikus, mind a PVN magokban (Theodosis, 1985). Számos központi neurotranszmitter is konvergálhat az oxitocinerg rendszerre, mint az aktivátorok (pl. Dopamin) vagy a transzmisszió inhibitorai (pl. Opioid peptidek). Az erekciós funkciót és a szexuális viselkedést szabályozó oxitocinerg neuronok aktiválását a NOS aktiválása közvetíti.

Az oxitocin receptorok stimulálása feltételezhetően növeli a Ca-t2+ beáramlás az oxitocinerg neuronok sejtjeiben. Ezzel a hipotézissel összhangban Ca2+ a csatorna blokkolók csökkentik az oxitocin által kiváltott erekciót, különösen az ω-conotoxin GVIA-t, az N-típusú feszültségfüggő Ca szelektív blokkolóját2+ csatornákat. Úgy látszik, a Ca növekedése2+ A beáramlás a neuronális NOS (nNOS) aktiválódását okozza, ami a NO termelés növekedéséhez vezet a PVN-ban. A NO viszont aktiválja az oxitocinerg neuronokat, hogy felszabadítsák az oxitocint az extrrahypothalamicus agyterületeken és a gerincvelőben, hogy kiváltják a pénisz erekcióját.

A PVN gazdag NOS-ban, amely az oxitocinerg neuronok sejtjeiben jelen van, az extrahypothalamikus agyterületekre vetítve. Az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót csökkentik a NOS-gátlók, amelyek a PVN-ba kerülnek, és a hatóanyag a NOS gátlásában párhuzamosan hatnak.Melis és munkatársai, 1994c; Melis és Argiolas, 1997). A PVN-ba injektált donorok a pénisz erekciós epizódokat indukálnak, amelyeket az oxitocin receptor antagonisták az oldalsó kamrákba adnak. A mikrodialízis vizsgálatok azt mutatták, hogy az oxitocinnal kezelt patkányoknál a NO-termelés növekedése egyidejűleg a pénisz erekciójához vezet.Melis és munkatársai, 1997c), és ezt a növekedést csökkentik a NOS-gátlók, amelyeket a PVN-ba adagoltak olyan adagokban, amelyek csökkentik a peptid által kiváltott pénisz erekciós epizódok számát. Azok a mechanizmusok, amelyekkel a NO aktiválja a PVN oxitocinerg neuronokat az erekciós funkciót szabályozó, ismeretlen. A guanilil-cikláz nyilvánvalóan nem szerepel a PVN szintjén (Melis és Argiolas, 2011).

A gerincvelő oxitocinerg szálakat és receptorokat tartalmaz (Freund-Mercier és munkatársai, 1987; Uhl-Bronner és munkatársai, 2005), és az intratekális oxitocin pénisz erekciót vált ki (Tang és munkatársai, 1998; Véronneau-Longueville és munkatársai, 1999; Giuliano és Rampin, 2000a; Giuliano és munkatársai, 2001). Ezek az oxitocinerg rostok a PVN-ból származnak, és hozzájárulnak a gerincvelői autonóm neuronok szabályozásához, amelyek a pénisz erekcióját közvetítik. Szinaptikus érintkezéseket hoznak létre a torakolumbáris és lumbosakrális traktusban a dorzális szarv preganglionos szimpatikus és paraszimpatikus sejtoszlopaiban, a gerincvelői idegsejtekkel.Marson és McKenna, 1996; Giuliano és Rampin, 2000a; Giuliano és munkatársai, 2001). Így a PVN fiziológiás aktiválása során felszabaduló oxitocin a gerinc proerektilis neuronok potenciális aktivátora, amely a CC-re mutat.

A rágcsálókban az erekció központi szerepe ellenére még nem ismert, hogy az oxitocin ugyanolyan fontos-e az emberekben. A szisztémás beadás után az oxitocin valószínűleg nem éri el az agyi koncentrációkat, amelyek befolyásolhatják az erekciós mechanizmusokat. Érdekes lenne egy oxitocin-analóg (nem-peptid), amely képes behatolni a vér-agy gáton, de nyilvánvalóan még fejlesztésre vár.

D. Noradrenalin

Egy kis számú mag, köztük a locus ceruleus, noradrenerg szálakat küld az elülső és a gerincvelőbe, beleértve a pénisz erekcióját szabályozó területeket is. Általánosságban elmondható, hogy a pénisz erekció szupraspinalis mediációjában szerepet játszó noradrenerg mechanizmusok bizonyítéka ritka. Noradrenerg neuronok az A5 régióból és a locus ceruleus projektből az erekcióban érintett gerincvelő magjába (Giuliano és Rampin, 2000b). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a fokozott központi noradrenerg aktivitás stimulálja a szexuális funkciót, míg a csökkent aktivitás gátolja azt (Bitran és Hull, 1987). A betekintést szinte kizárólag az a-adrenoceptor (AR) útvonalakon kölcsönhatásban lévő szerek beadásával járó kísérleti munkákból vettük. Az α-t kapó patkányokban a férfi szexuális viselkedését elnyomták2-AR agonista klonidin az MPOA-ba történő közvetlen injektálással (Clark, 1988). A szuppressziót szelektív α-val végzett előkezeléssel gátoltuk2-AR antagonisták (Clark és munkatársai, 1985), összhangban ezeknek az ágenseknek az erekciós válaszokra kifejtett megkönnyítő hatásával \ tClark és munkatársai, 1985). Bár számos α2-AR-antagonisták, különösen a yohimbin, kimutatták, hogy növelik a nemi válaszokat patkányokban, a yohimbin viszonylag gyenge terápiás hatékonysága az ED-ben szenvedő férfiaknál (lásd a VIII.C fejezetet) kétségbe vonja a központi noradrenerg mechanizmusok jelentőségét az erekcióban.

E. Izgató aminosavak

N-metil-d-aspartinsav (NMDA), az NMDA receptor altípus szelektív agonista, de nem az amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA), az AMPA receptor altípus szelektív agonista, vagy transz(1) -amino-1,3-ciklopentán-dikarbonsavat, amely a metabotróp receptor altípus szelektív agonista, képes volt a pénisz erekcióját kiváltani, amikor a szabadon mozgó patkányok PVN-ba injektáltuk (Melis és munkatársai, 1994b; Argiolas és Melis, 2005). Az NMDA-hatást az NMDA-receptor antagonisták, például a dizocilpin-maleát (MK-801) és egy oxitocin-antagonista intracerebroventrikuláris beadása megakadályozta (Melis és munkatársai, 1994b). A glutamátot a hím patkányok MPOA-jában szabadul fel a kopuláció során (Dominguez, 2009) és a mikroinjekciókat l- az MPOA-ba történő glutamát fokozta az intracavernozális nyomást (Giuliano és munkatársai, 1996). A NOS jelátviteli útvonalat az NMDA hatásának közvetítésének tekintjük, mivel a NOS inhibitorok intracerebroventrikuláris beadása a VAT-be blokkolta az NMDA hatást (Argiolas, 1994; Melis és munkatársai, 1994a). További segítséget nyújtottak azon megállapítások alapján, hogy a PVN-ba injektált NMDA a NO-metabolitok koncentrációjának növekedését is eredményezi ebben a régióban (Melis és munkatársai, 1997b). Valószínű, hogy a pénisz erekcióját közvetítő NMDA receptorok az oxitocinerg neuronok sejt-testein helyezkednek el, mivel az ingerlő aminosav-tartalmú idegvégződések érintik az oxitocinerg sejteket a PVN-ban (van den Pol, 1991). Az NMDA proerektilis hatását tehát az oxitocinerg neurotranszmisszió aktiválása közvetíti, és egy szelektív oxitocin receptor antagonista eltünteti, amelyet az oldalsó kamrákba adnak, de nem a PVN-ba (Argiolas, 1999). Az NDA NMDA receptor által közvetített aktiválása másodlagos lehet a megnövekedett Ca-ra2+ oxitocinerg sejtek beáramlása a Ca-n keresztül2+-csatornás kapcsolású NMDA receptorok. A NO viszont aktiválja az oxitocinerg transzmissziót. Azonban az NMDA által kiváltott blokkoló erekcióban a fecskendőbe bejuttatott ω-conotoxin hatástalansága azt is jelzi, hogy az ω-conotoxin-érzékeny N-típusú kalciumcsatornák nem felelősek a közvetítésért (Succu és munkatársai, 1998). Ismeretlen a paraventricularis oxitocinerg idegsejteket aktiváló glutamatergikus vetületek eredete.

A patkány gerincvelői mind az NMDA, mind az AMPA receptorokat tartalmazzák. Az érzéstelenített patkányokban az NMDA és az AMPA receptorok glutamáterg agonistáinak kombinált alkalmazása fokozta az intracavernozális nyomást a hátsó pénisz idegének stimulálása nélkül.Rampin és munkatársai, 2004). Feltételezhető, hogy a nemi szervek stimulálásakor felszabaduló és az AMPA és NMDA receptorokra ható glutamát a gerinc proerektilis hálózatának erős aktivátora. Továbbra is meg kell vizsgálni, hogy a glutaminerg mechanizmusokat befolyásoló gyógyszerek hasznosak lesznek-e az ED kezelésben.

F. GABA

A GABA szerepe a pénisz erekcióban azt jelzi, hogy ez a neurotranszmitter gátló modulátorként működhet a pénisz erekcióban részt vevő autonóm és szomatikus reflex utakban.de Groat és Booth, 1993). Hím patkányokban a GABA magas koncentrációját a hypothalamus mediális preoptikai területén mértük (Elekes és munkatársai, 1986), és a GABAerg szálak és receptor helyek lokalizálódtak a szakrális paraszimpatikus magba és a bulbocavernosus motor magba (Bowery és munkatársai, 1987; Magoul és munkatársai, 1987). A muszimol injekciója (GABAA a receptor agonista) csökkenteni a dózisfüggő módon az apomorfin és az NMDA által kiváltott pénisz erekciót és ásítást. A pénisz erekciójának csökkenése (és ásítás) párhuzamos volt az együttes NO csökkenésével2+ és NO3+ növekedés. Ezzel szemben a baklofen (GABAB agonista) nem volt hatékony (Melis és Argiolas, 2002). A GABA injekciójaA a receptor agonisták az MPOA csökkent hím patkányok kopulációs viselkedését (Fernández-Guasti és munkatársai, 1986), míg a GABA injekciójaA A receptor antagonisták ebbe a régióba \ tFernández-Guasti és munkatársai, 1985). Szisztémás beadás vagy intratekális injekció a GABA lumbosacrális szintjénB a receptor agonista baklofen csökkentette az erekció gyakoriságát patkányokban (Bitran és Hull, 1987). A GABA aktiválásaA a PVN receptorai csökkentették az apomorfin-, NMDA- és az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót és ásítást a hím patkányokban (Melis és Argiolas, 2002). Az ilyen aktiválás szintén csökkentette a hexarelin analóg peptidek által kiváltott pénisz erekciót, csökkentve a NO aktivitásának növekedését, amely ezzel egyidejűleg ebben a hipotalamikus magban jelentkezik (Succu és munkatársai, 2003).

A GABA stimulálásaA és GABAB A receptorok különböző (pl. gátló vagy ingerlő) hatásokat okozhatnak az ásításra és a pénisz erekciójára, attól függően, hogy milyen agyi területről van szó. GABAA A transzkripciós receptorok gátolják a különböző kontextusokban előforduló ásítás és a pénisz erekcióját, és azt mutatják, hogy ezt a gátlást a NOS aktiváció csökkenése közvetíti, amely a hipotalamusz magjában ezen viselkedési válaszok során jelentkezik. Annak ellenére, hogy a GABA erekció szempontjából fiziológiai jelentősége van, úgy tűnik, hogy nem alakult ki olyan gyógyszer, amely gátolja a GABA mechanizmusokat az ED kezelésére.

G. Adrenokortikotropin és a kapcsolódó peptidek

A melanokortinok sokféle hatással rendelkeznek az agyban (Bertolini és munkatársai, 2009). A pro-opiomelanokortin prekurzor proteolitikus hasítása több peptidet eredményez, beleértve az adrenokortikotropint és az a-MSH-t is, amelyek mindegyike erekciós válaszokkal társult. Az intracerebroventrikuláris vagy hipotalamikus periventricularis injekciót különböző állatmodellekben a pénisz erekciójával és ejakulációval, ápolással, nyújtással és ásítással indukálják (Wessells és munkatársai, 2005; King és munkatársai, 2007). Ezek a hatások androgénfüggőnek bizonyultak, mert a kasztrálás hatására eltörölték őket, és teljes mértékben helyreállíthatták a kastrált állatok tesztoszteronnal történő kezelésével.Bertolini és munkatársai, 1975). Figyelemre méltó, hogy az adrenokortikotropin és az adrenokortikotropinszerű peptidek nem fokozták a társadalmi kölcsönhatást patkányokban, mert nem törekedtek a szexuális stimuláció időszakában a partnerekkel való párosításra (Bertolini és Gessa, 1981).

Nyilvánvaló, hogy az α-MSH / adrenokortikotropin peptidek többségének, ha nem mindegyikének hatását a melanocortin (MC) receptorok specifikus altípusai közvetítik. Az öt klónozott melanocortin receptor altípus közül csak az MC3 és MC4 receptorokat azonosítottak a központi idegrendszeri régiókban, amelyek a pénisz erekció aktiválásával \ tWikberg és munkatársai, 2000), különösen a hypothalamus PVN. Úgy tűnik, hogy az a-MSH / adrenokortikotropin peptidek a hipotalamikus periventrikuláris régióban hatnak, és az ápolás, a nyújtás és az ásítás, de nem a pénisz erekciója, úgy tűnik, az MC által közvetített.4 receptorok (Vergoni és munkatársai, 1998; Argiolas és munkatársai, 2000). Érdemes megjegyezni, hogy az MC3 a receptor magas sűrűséget mutatott a hypothalamusban és a limbikus rendszerekben (Wikberg, 1999) az erekciós funkciók szempontjából fontos területek. Vannak azonban ellentmondásos adatok, hogy melyik receptor közvetíti az erekciót. Az MC4 az MC-indukált erekció fő effektoraként jelenik meg a receptor \ tMartin és MacIntyre, 2004), de az MC szerepe3 rosszul érthető.

Úgy tűnik, hogy a kalciumcsatornák közvetítik az α-MSH / adrenokortikotropin peptidek hatását, mivel az N-típusú kalciumcsatorna blokkoló ω-conotoxin intracerebroventrikuláris injekciója megakadályozza az adrenokortikotropin hatását (Argiolas és munkatársai, 1990). Intracerebroventrikuláris injekció l-NAME szignifikánsan gátolta az adrenokortikotropin által kiváltott erekciót, de nem nyúlik és ápolt. A PVN mindkét sérülése (Argiolas és munkatársai, 1987) és ω-conotoxin injekciói ebben a magban (Argiolas és munkatársai, 1990) az adrenokortikotropin nem változtatta meg az erekció indukcióját. Ez a megfigyelés és bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az ingerlő aminosavak nem befolyásolják az adrenokortikotropin hatásokat (Melis és munkatársai, 1992a), arra utalnak, hogy a hypothalamikus hely vagy az erekció adrenokortikotropin indukciójáért felelős hatásmechanizmus eltér a dopamin vagy oxitocin hatásának a PVN-ban. Úgy tűnik azonban, hogy az NO részt vesz az adrenokortikotropin hatásokban (Poggioli és munkatársai, 1995). Azt találtuk, hogy a magnocelluláris oxitocin neuronok részt vesznek a férfi szexuális viselkedés központi szabályozásában, és az α-MSH néhány központi hatását valószínűleg magnocelluláris oxitocin neuronok közvetítik (Caquineau és munkatársai, 2006).

Javasolták a gerincvelői melanokortin receptorok proerektilis funkcióit és a gerinc MC-jét4 kimutatták a receptor mRNS expresszióját (Van der Ploeg és munkatársai, 2002). Az MC receptor agonista melanotan-II (MT-II) intratekális injekciója az ágyéki gerincvelőre dózisfüggően megnövekedett spontán erekció a hím patkányokban (Wessells és munkatársai, 2003) Ezt a hatást eltörölték az MC-receptor antagonista Ac-Nle-cyclo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SHU-9119). Amikor a SHU-9119-et intracerebroventrikulárisan adták be, nem gátolta az MT-II spinálisan indukált erekcióját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az erekció megkezdéséhez az MC receptor agonisták független gerinc lokuszokra hatnak.

H. Opioid-peptidek

Az endogén opioid peptideket már régóta feltételezik, hogy részt vesznek a férfi szexuális válaszok szabályozásában, mivel a szexuális diszfunkciót klinikailag megfigyelték a hosszú távú opiáthasználattal rendelkező férfiaknál.Cushman, 1972; Crowley és Simpson, 1978). A metadon- vagy buprenorfin-fenntartó kezelésben részesülő férfiaknál kimutatták, hogy magas ED előfordulási gyakorisággal rendelkeznek a hypogonadismus és a depresszióval összefüggésben (Hallinan és munkatársai, 2008).

A hím patkányok kopulációs viselkedése kísérleti úton morfin vagy más opioidok szisztémás adagolásával csökken.McIntosh és munkatársai, 1980; Pfaus és Gorzalka, 1987). A p-endorfin injekció a patkányok agykamrájába vagy MPOA-jába csökkenti a kopulációs viselkedést (McIntosh és munkatársai, 1980; Hughes és munkatársai, 1987). A morfin, amelyet szisztémásan vagy hím patkányokba bevitték, megakadályozza az oxitocin vagy szubkután dopamin intracerebroventrikuláris beadása által kiváltott pénisz erekciót.Melis és munkatársai, 1992b) és az NMDA (Melis és munkatársai, 1997a) és kannabinoid antagonisták (Succu és munkatársai, 2006) a PVN-ba. Az κ opioid receptor szelektív agonista hasonló alkalmazása azonban nem befolyásolja az apomorfin vagy oxitocin által kiváltott erekciós válaszokat (Melis és munkatársai, 1997d). Ez a bizonyíték és annak bizonyítása, hogy az opiát antagonista naloxon szisztémásan megszünteti a központi morfin megelőző hatást az erekcióra patkányokban, alátámasztotta azt a meggyőződést, hogy a μ receptorok a PVN számlán a morfinhatást (Melis és munkatársai, 1997d; Succu és munkatársai, 2006). Az apomorfin, az oxitocin vagy az NMDA helyi beadása után a VAT-ben megnövekedett NO metabolitkoncentrációkat a morfin beadása után csökkentették, ami arra utal, hogy a morfin hatás a NO-közvetített erekciós indukciós mechanizmust lecsökkenti ezen a szinten (Melis és munkatársai, 1997a,d; Succu és munkatársai, 2006). A jelenlegi adatok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az opioid μ receptor stimuláció központilag megakadályozza a pénisz erekcióját a központi oxitocinerg neurotranszmisszióhoz közelítő mechanizmusok gátlásával.

I. Acetil-kolin

Az acetil-kolin (ACh) szerepe a központi szinten a pénisz erekció szabályozásában döntően a korlátozott neurofarmakológiai vizsgálatokból következik, amelyekben szisztémásan és / vagy intracerebrálisan beadott muszkarin agonisták és antagonisták, valamint az agyban végzett vizsgálatok károsodása következik be.Hull és munkatársai, 1988a,b; Maeda és munkatársai, 1990, 1994a,b). Ezek a vizsgálatok arra utaltak, hogy a hippokampuszon és az MPOA-nál látszólag működő kolinerg mechanizmusok szabályozó szerepet játszhatnak az erekciós funkcióban.

J. Hexarelin analóg peptidek

Hexarelin analóg peptidek a hexarelinből, egy olyan peptidből származnak, amelyet kezdetben a növekedési hormon felszabadulására képes laboratóriumi állatokban és emberekben (Argiolas és Melis, 2005). Ezek közül a peptidek közül néhány kimutatták, hogy képesek a pénisz erekcióját kiváltani, amikor a PVN-ba injektálták, és kisebb mértékben, ha szisztémásan adják be őket.Melis és munkatársai, 2001; Argiolas és Melis, 2005). Azt találtuk, hogy a PVN-ba injektált hexarelin-analóg peptidek hatásossága a pénisz erekciójának a moláris alapon összehasonlítva a dopamin-agonisták oxitocin és NMDA-val összehasonlítva (Melis és munkatársai, 2000). A rendelkezésre álló kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a hexarelin analógok a pénisz erekcióját indukálják a paraventricularis oxitocinerg neuronok aktiválásával, amelyek az agyi területekre terjednek ki. Valójában proerektilis hatásukat az oxitocin-antagonista az oldalsó kamrákba adott, de nem a PVN-ba csökkentette.Melis és munkatársai, 2001). A struktúra-aktivitás összefüggés vizsgálatok azt sugallják, hogy a proerektilis aktivitással rendelkező peptidek a korábbi hormonoktól eltérő specifikus receptorok stimulálásával indukálják a pénisz erekcióját (Melis és munkatársai, 2000). Ezek a receptorok valószínűleg az oxitocinerg neuronok, a pénisz erekcióját közvetítő sejtek sejtjein találhatók.Melis és munkatársai, 2001). Nyilvánvaló, hogy a hexarelin receptorok aktiválása a pénisz erekcióját okozza a Ca fokozásával2+ az oxitocinerg neuronok sejtekbe történő beáramlása, ami a NOS aktiválódását okozza, amint azt a dopamin agonisták oxitocin és az NMDA jelentette. A NO viszont aktiválja az oxitocinerg neuronokat. Ennek megfelelően a hexarelin analóg peptid által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg növekszik a NO termelésével, és megakadályozható a paraventricularis NOS gátlásával és az N-típusú feszültségfüggő Ca blokkolásával.2+ csatornák konotoxinnal (Melis és munkatársai, 2000), és az oldalsó kamrákba adott oxitocin receptor antagonisták, de nem a \ tMelis és munkatársai, 2001; Argiolas és Melis, 2005). Ismeretlen a hexarelin rendszer fontossága az erekcióban az emberekben, és hogy az ED-kezeléshez gyógyszerekhez kifejlesztett hexarelin-analóg peptidek még kialakíthatók-e.

K. Cannabinoidok

Kimutatták, hogy endogén és exogén kannabinoidok adagolása a pénisz erekciójának és a férfi szexuális viselkedésének modulációjához kapcsolódik.Shrenker és Bartke, 1985; Ferrari és munkatársai, 2000). A kannabinoid CB1 receptor antagonista N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pirazol-3-karboximid-hidroklorid (SR 141716A) kimutatták, hogy erekciót indukál, amikor a PVN-ba injektáljuk (Melis és munkatársai, 2004) és fokozta az apomorfinra adott pénisz erekciós válaszokat patkányokban (\ tda Silva és munkatársai, 2003). Az SR 141716A pro-erektív hatását csökkentette az NMDA receptorok blokkolása és a NOS gátlása, de nem a dopamin vagy oxitocin receptorok blokkolása a PVN-ban. Azonban az erekció fellépését blokkolták, ha az oxitocin receptor antagonistákat az oldalsó kamrába adták (Melis és munkatársai, 2004). A kannabinoid CB1 receptorokat kimutatták a PVN-ban, és befolyásolhatják az erekciós funkciót és a szexuális aktivitást, esetleg az erekciós funkciót közvetítő paraventricularis oxitocinerg neuronok modulálásával.Melis és munkatársai, 2004). Nem zárható ki, hogy az SR 141716 kiváltó aminosav neurotranszmisszióval járó pénisz erekciót idézett elő, ami paraventricularis oxitocinerg neuronokban az nNOS aktiválódását okozza (Melis és munkatársai, 2006).

L. Pro-VGF-származékú peptidek

A VGF gén kódolja a VGF-et (nem akronimikus), egy 617-aminosav prekurzor fehérjét, amely szöveti specifikus expressziós mintázattal rendelkezik, a központi és a perifériás idegrendszer neuronjaira és az endokrin sejtek specifikus populációira korlátozódik (Levi és munkatársai, 2004). Az immunocitokémiai vizsgálatok számos VGF-tartalmú neuronszálakat és terminálokat tártak fel a PVN-n belül, beleértve a parvocelluláris komponenseket, és számos VGF-immunizált festékkel rendelkező neuronális terminált, amelyek a parvocelluláris oxitocinerg neuronokhoz kapcsolódnak (Succu és munkatársai, 2004). Bizonyos pro-VGF-eredetű peptidekről kimutatták, hogy pénisz erekciót indukálnak, amikor hím patkányokba kerülnek be. Ezek a peptidek a VGF proteolitikus hasításából származnak. Eddig a patkány pro-VGF C-terminális részéből származó öt peptid hatását tanulmányozták a VAT-be történő beadás után.Argiolas és Melis, 2005). A VGF588 – 617 által kiváltott pénisz erekciót csökkentették l-NAME és az oxitocin receptor antagonista, ha az oldalsó kamrákba adják be, de nem adják be a PVN-ba (Succu és munkatársai, 2004). Úgy vélték, hogy a pro-VGF-eredetű peptidek elősegítik az erekciós funkciót az oxitocinerg neurotranszmisszió növelésével.

A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a VAT-ben a pro-VGF-eredetű peptidek fiziológiai körülmények között szabadulhatnak fel a szexuális funkció befolyásolására a paraszentricularis oxitocinerg neuronok aktiválásával. A VGF-peptidek pro-erektív hatása a paraventricularis NO-termelés növekedésével párhuzamosan jelentkezik, ami a NOS-gátlással csökkent, amint azt más olyan vegyületeknél is észlelik, amelyek pénisz erekciót indukálnak a PVN-ba injektálva.Succu és munkatársai, 2005). Figyelemre méltó, hogy a VGF-knockout egerekben előforduló pro-VGF-fehérje és származékaiból származó peptidek hiánya drasztikusan rontotta a szexuális viselkedést, a szexuális érést és a termékenységet (Salton és munkatársai, 2000).

M. Nitrogén-oxid

A NO szerepe a pénisz erekció központi neuromediációjában a megfigyelések után kiderült, hogy a NOS-gátlók intracerebroventrikulárisan vagy a PVN-ba történő injektálása megakadályozta a peniszerektilis válaszokat, amelyeket a dopamin agonisták oxitocin és adrenokortikotropin által kiváltottak 5-HT által.2C-agonisták vagy az NMDA (Andersson, 2001; Argiolas és Melis, 2005) A NOS inhibitorok gátló hatását nem figyelték meg, amikor ezeket a vegyületeket egyidejűleg injektálták l-arginin, a NO szubsztrátja. Ezt hamarosan megerősítették más tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy a NO donorok, de nagy dózisok is l-arginin, amelyet a PVN-ba injektált, pénisz erekciós epizódokat vált ki, amelyek nem különböznek a dopamin agonisták NMDA és az oxitocin után megfigyeltektől (Argiolas, 1994; Melis és Argiolas, 1995; Melis és munkatársai, 1997a,b,d). A mechanizmus, amellyel ezek a vegyületek a pénisz erekcióját idézik elő, nyilvánvalóan másodlagosak a NO felszabadulására, ami viszont az oxitocinerg neuronok aktiválódásához vezet. Az NO-nak az MPOA-ban végzett közvetlen mérése során a kopulációs viselkedéssel kapcsolatos NO felszabadulást nem észleltek. A NOS-inhibitor helyi adagolása csökkentette a NO felszabadulását és kopulációs viselkedését (Sato és munkatársai, 1998, 1999). A non-kontakciós erekció és a kopuláció során a termelés nem nőtt a PVN-ban.Melis és munkatársai, 1998). A PVN az egyik agyi terület, amely a legmagasabb NOS-szinteket tartalmazza, és az enzim az oxitocinerg neuronok sejt-testében van jelen. A NO donorok proerektilis hatását megakadályozza az oxitocin antagonisták injekciója az oldalsó kamrákba. Még mindig nem ismert az a mechanizmus, amellyel az endogén vagy exogén NO aktiválja az oxitocinerg neuronokat az oxitocin felszabadítására a PVN-tól távol eső agyi területeken, hogy elősegítse a pénisz erekcióját. Mivel a PVN-ba injektált guanilil-cikláz (GC) inhibitorok (pl. Metilén-kék) nem akadályozzák meg a gyógyszer által kiváltott pénisz erekciót, és a PVN-ba beadott 8-bróm-cGMP nem okoz erekciót, azt javasolta, hogy a NO a művelet nem kapcsolódik a GC aktiválásához (Melis és Argiolas, 1997). Az a további megállapítás, hogy a NO scavenger hemoglobin nem akadályozza meg a pénisz erekcióját annak ellenére, hogy képes csökkenteni a NO-szinteket a PVN-ban, azt sugallja, hogy az NO intracellulárisan, nem pedig egy intercelluláris modulátorként funkcionál a PVN-val kapcsolatos erekciós válaszokban.Melis és Argiolas, 1997).

A gerincvelőben a NOS-tartalmú neuronok eloszlása ​​azt sugallja, hogy a NO szerepet játszik a gerincvelői neurotranszmisszióban, beleértve a preganglionos szimpatikus és paraszimpatikus, szomatoszenzoros, viscerális érzékszerveket és esetleg motoros utakat (Valtschanoff és munkatársai, 1992; Dun és munkatársai, 1993; Saito és munkatársai, 1994; Burnett és munkatársai, 1995). A gerincvelő szintjén a NO működésének szerepe az erekcióra nem ismert.

N. Prolactin

A hiperprolaktinémia csökkentheti a szexuális viselkedést és csökkentheti a férfiak szexuális hatását (Drago, 1984; Krüger és munkatársai, 2005) és a patkányokban a genitális reflexeket \ tRehman és munkatársai, 2000). Rehman és mtsai. (2000) a hiperprolaktinémia központi idegrendszeri hatását mutatja az erekciós funkcióra. Úgy tűnt, a hipogonadizmus nem járult hozzá a csökkent pénisz reflexekhez, amint azt a tény, hogy a tesztoszteron cseréje nem állította vissza a depressziós centrálisan közvetített pénisz reflexeket.

A hím patkányokon végzett rövid és hosszú távú prolaktin-kezelés azonban stimuláló és gátló hatással lehet a szexuális viselkedésre (Cruz-Casallas és munkatársai, 1999) Ennek megfelelően a striatális dopaminerg aktivitás a rövid távú és 5-napi központi prolaktin-kezeléssel megnövekedett és csökkent.Cruz-Casallas és munkatársai, 1999), amely alátámasztja azt a nézetet, hogy a prolaktin hatásai a striatális dopaminerg aktivitás változásaihoz kapcsolódnak. Kimutatták, hogy a prolaktin gátolja a dopaminerg incertohypothalamicus utat az MPOA-hoz (Lookingland és Moore, 1984). Emberben még mindig nem világos, hogy a hiperprolaktinémia erekciós funkcióra gyakorolt ​​negatív hatásait központilag közvetíti-e a szexuális érdeklődés és a szexuális mozgás csökkentése révén.Carani és munkatársai, 1996) vagy a prolaktin közvetlen hatása a CC simaizom kontraktilitására. Kutyákban közvetlen hatással volt a CC-re (Ra és munkatársai, 1996). Mindenesetre a hatás független volt a keringő tesztoszteronszintektől és a gonád tengely funkciójától.Sato és munkatársai, 1997).

O. Szexuális hormonok

Az androgének, különösen a tesztoszteron, kimutatták, hogy mind központi, mind perifériás hatással vannak a pénisz erekciójára (Traish és munkatársai, 2007; Buvat és mtsai., 2010). Szükségesek (bár nem elegendőek) a férfiak szexuális vágyához, nélkülözhetetlenek a libidó fenntartásához, és fontos szerepet játszanak az erekciós képesség szabályozásában (Mills és munkatársai, 1996; Gray és munkatársai, 2005; Gooren és Saad, 2006; Traish és munkatársai, 2007; Buvat és mtsai., 2010). Normál gondaodális funkcióval rendelkező férfiaknál azonban nincs összefüggés a keringő tesztoszteron szint és a szexuális érdeklődés, az aktivitás vagy az erekciós funkció mérései között (Krause és Müller, 2000). A férfiban végzett kasztrálás vagy az androgénszint csökkenéséhez vezető egyéb okok miatt általában csökkent a libidó, és néha az erekciós és az ejakulációs funkciók. A tesztoszteron adagolása helyreállítja a szexuális érdeklődést és a kapcsolódó szexuális tevékenységeket hypogonadal vagy kasztrált felnőtt férfiaknál (Skakkebaek és munkatársai, 1981; O'Carroll és mtsai., 1985; Traish és munkatársai, 2007; Buvat és mtsai., 2010). A tesztoszteron dózis-válasz összefüggései a szexuális funkció és a teljes térbeli megismerés szempontjából eltérnek az idősebb és a fiatal férfiaknál; magasabb tesztoszteron adagokra van szükség idős embereknél a normális szexuális működés érdekében (Gray és munkatársai, 2005).

IV. Perifériás szabályozás

Mint már említettük, a pénisz erekcióját a perifériás és / vagy központilag generált ingerek központi feldolgozása és integrálása után indítják el. A pénisz különböző struktúrái szimpatikus, parasimpatikus, szomatikus és szenzoros beidegződést kapnak (Dail, 1993; Hedlund és munkatársai, 1999), és az idegek különböző adókat tartalmaznak. Az idegpopulációkat adrenerg, kolinerg és nonadrenerg, nonkolinerg (NANC) kategóriákba soroltuk. Az összes típusú ideg egynél több típusú adókat tartalmazhat. Így a NANC idegek nemcsak neuropeptideket tartalmazhatnak, hanem transzmittereket és adó / modulátort generáló enzimeket is, például NOS-t és hem-oxigénázokat (HO). A NANC transzmitterek / modulátorok mind az adrenerg, mind a kolinerg idegekben megtalálhatók, amelyek értelmesebbé teszik az idegpopulációk meghatározását az adótartalom alapján. Tehát úgy tűnik, hogy a CC egyik idegpopulációja nemcsak ACh-t, hanem NOS-t, vazoaktív bélpeptidet (VIP) és Y neuropeptidet (Hedlund és munkatársai, 1999, 2000a,b).

A sinusoidok idegsejtjei és endotéliuma, valamint a pénisz erei olyan adókat és modulátorokat hoznak létre és engednek fel, amelyek kölcsönhatásba lépnek a pénisz simaizomjai összehúzódó állapotának ellenőrzése során (Ábra 3). Ezenkívül más fontos funkciókkal is rendelkezhetnek.

Fig. 3.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 3.   

A pénisz ereiben és a corpora cavernosa simaizomjában a szerződéses és relaxáló tényezők közötti egyensúly szabályozza a pénisz érrendszerének és a simaizom tónusának fokát. Ez viszont meghatározza a pénisz funkcionális állapotát: porlasztás és pelyhesedés, daganatok és erekció.

V. Adók és közvetítők

A. Noradrenalin

Az adrenerg idegekből felszabadult NA stimulálja a pénisz ereiben lévő AR-eket és a CC-t, olyan kontrakciót hozva létre, amely Ca2+ belépés mind az L-típusú, mind az 2-amino-etoxi-difenil-borát-érzékeny receptor által működtetett csatornákon, valamint a Ca2+ szenzibilizációs mechanizmusok, amelyeket protein kináz C (PKC), tirozin kinázok és Rho kináz közvetít. Általánosan elfogadott, hogy ez a tonizáló aktivitás a péniszt pelyhes állapotban tartja (Andersson és Wagner, 1995; Simonsen és munkatársai, 2002; El-Gamal és munkatársai, 2006; Villalba és munkatársai, 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker és mtsai. (2000) megállapította, hogy az embereknél a pénisz erekcióját a NA kavernális vérének jelentős csökkenése kísérte, míg az adrenalin koncentrációja megnőtt.

Mindkettő α1- és α2-AR-értékeket kimutattak az emberi CC szövetben (Prieto, 2008), de a rendelkezésre álló információk alátámasztják a posztjunctionális α funkcionális túlsúlyának képét1-AR összehúzódás esetén, míg NA prejukciós α-n keresztül2-AR-ok nemcsak a saját kibocsátását, hanem a NO kibocsátását is csökkenthetik (Prieto, 2008). Az α összes altípusának mRNS-ei1- magas a affinitással a prazosin (α1A, α1Bés a1D) kimutatták az emberi CC szövetekben. Azonban, Goepel et al. (1999) megmutatta, hogy az α expressziója1A, α1Bés a2A a receptorfehérjék domináltak, és hogy az α1D-AR csak az mRNS szintjén van jelen. A funkcionális α1-AAR fehérjéket az emberi CC szövetben a következők jellemezték: Traish et al. (1995a,b) receptorkötő és izometrikus feszültség kísérletekkel. Eredményeik igazolják az α jelenlétét1A, α1Bés a1D-AR, és azt sugallták, hogy két vagy esetleg három receptor altípus közvetíti a NA által kiváltott összehúzódást ebben a szövetben. További α1-AR altípus, alacsony affinitással a prazosinra, α1L, amely valószínűleg az α konformációs állapotát képviseli1A-AR, azt állítják, hogy fontos az emberi pénisz erektilis szövetekben. Morton et al. (2007) megvizsgálta a dorsalis és cavernosa pénisz artériák nyúl α-AR-szelektív agonistáira és antagonistáira adott válaszát. Megállapítottak egy domináns funkcionális α-t1A-AR populáció, csekély bizonyítékkal más α-ra vonatkozóan1-AR altípusok a cavernosális artériákban; bizonyítottnak bizonyult az α jelenléte2- Táplálékot nyújtó mellkasi artériák AR-i. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy α1-AR antagonisták, amelyek affinitással rendelkeznek mindkét α-ra1A-AR és α2A -AR potenciálisan erekciós tulajdonságokkal rendelkezik, ezek kombinációja talán a leghatékonyabb. Patkányokban α1B- és α1L-AAR altípusok funkcionálisan relevánsak voltak az erekciós funkcióban (Sironi és munkatársai, 2000). Azonban, Hussain és Marshall (1997) megállapította, hogy az α1D- in vitro több szisztémás patkány erekben dominálnak, és Mizusawa et al. (2002b) hasonlóképpen bizonyítékot talált az α funkcionális túlsúlyára vonatkozóan1D-AR altípus patkány erektilis szövetben. Sironi et al. (2000) javasolta, hogy az α altípus szelektivitású antagonisták1BÉs / vagy a1L-AAR-k előnyöket kínálhatnak az ED kezelésében. Az α eloszlása ​​azonban1-A péniszben és a szisztémás erekben az AR altípusok nem lehetnek azonosak nyulakon, patkányokon és embereknél (Rudner és munkatársai, 1999).

MRNS expressziója α-ra2A-, α2B- és α2C-A teljes humán CC-szövetben kimutatták az AR-t. A radioligand kötés specifikus α-t tárt fel2-AR kötőhelyek és funkcionális kísérletek azt mutatták, hogy a szelektív α2-AR agonista 5-bróm-N- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) -6-kinoxalinamin (UK14,304) kiváltotta koncentráció-függő összehúzódásokat az emberi CC simaizom izolált csíkjain (Gupta és munkatársai, 1998; Traish és munkatársai, 1997, 1998). Függetlenül attól, hogy ezek α2-AAR-ok fontosak a tónus kontraktilis szabályozása szempontjából a CC simaizomban, még mindig nem ismert. Mint már említettem, a prejukciós α2- Kimutatták, hogy az AR-k gátolják a stimulus által kiváltott NA felszabadulását az idegsejtből az emberi CC-ben. A prejukciós α stimulálása2- A lófélék ellenálló artériáiban bekövetkező AR-okról szintén kimutatták, hogy gátolják a relaxációt közvetítő NANC-transzmitter felszabadulástSimonsen és munkatársai, 1997a,b; Prieto, 2008). Ez valószínűleg egy olyan mechanizmus, amellyel a NA fenntartja a porlasztást.

B. Endothelinek

Endothelineket (ET) kimutattak a pénisz erektilis szövetekben, és eltérő szerepet játszhatnak az erektilis funkcióban, ideértve a CC simaizom tónusának fenntartását (Andersson és Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchie és Sullivan, 2011). Az emberi CC szövet endotéliumában intenzív ET-szerű immunreaktivitást figyeltek meg; immunreaktivitást figyeltek meg a CC simaizomban is. Az ET-1 kötőhelyeit az erekben és a CC szövetekben autoradiográfiával kimutatták. Mindkettő ETA és ETB receptorokat találtak az emberi CC simaizommembránokban, és nem zárható ki, hogy mindkét receptor altípus funkcionális (Andersson, 2001).

Potenciálisan az ET-1 (legalább az 2 – 3 -log blokkok erősebbek, mint az α1-AR agonisták) lassan fejlődő, hosszú távú összehúzódásokat indukál a pénisz különböző simaizmáiban: CC, cavernosális artéria, mély dorsalis véna és pénisz circumflex véna. Az emberi CC szövetekben az ET-2 és az ET-3 összehúzódásokat idézhet elő, bár ezek a peptidek kevésbé hatásosak, mint az ET-1. Az ET-1 által kiváltott összehúzódások számos mechanizmustól függnek: transzmembrán kalciumáram (feszültségfüggő és / vagy receptor által működtetett kalcium csatornákon keresztül), az inozitol 1,4,5-trifoszfát mobilizálása (IP)3) -érzékeny intracelluláris kalciumraktárak és kalcium-szenzibilizáció a Rho-Rho kináz útvonalon (Andersson és Wagner, 1995; Ritchie és Sullivan, 2011).

Az ET-k más ágensek (pl. NA) összehúzódó hatásának modulátoraiként is működhetnek. Mumtaz et al. (2006) becsülte az ET-1 hatását és annak lehetséges szerepét az α-ban1-AR útvonal az erekciós folyamat során nyúl CC simaizomon végzett szervfürdő-vizsgálatokkal. ETA úgy találták, hogy a receptorok nagyobb szerepet játszanak, mint az ETB receptorok az ET-1 által indukált összehúzódásban, de az α1-AR-függő útvonalon nem szerepelt az ETA vagy ETB receptorokhoz. Ez nem zárja ki az utak közötti pozitív kölcsönhatást (Andersson, 2003; Wingard és munkatársai, 2003). Wingard és mtsai. (2003) patkány CC-ben kimutatták, hogy az ET-1 (alacsony koncentrációban) fokozza az α hatásait1-AR stimuláció és 4-szeres növekedést okozott a CC membrán frakciójában az RhoA-ban.

Az ET szerepeB a CC receptorai nem tisztázottak. ETB A receptor aktivációról ismert, hogy valószínűleg NO-mediált csökkenést okoz a pénisz érrendszerében (Ari és munkatársai, 1996; Parkkisenniemi és Klinge, 1996). Filippi et al. (2003) tanulmányozta a hipoxia hatását a CC ET-1 érzékenységére, és megállapította, hogy a hypoxia az ET túlzott expresszióját okoztaB receptorok, amelyek az ET-1 csökkent kontraktilis aktivitásával és megnövekedett ET-vel társultakBmeditált pihenés. A hipoxia az RhoA és Rho kináz expressziójának időfüggő lefelé történő szabályozását is kiváltotta. Filippi et al. (2003) arra a következtetésre jutottak, hogy ezek a hatások olyan szabályozó mechanizmusok, amelyek bekapcsolódnak az ET-1 összehúzódó hatásának csökkentése érdekében, nem csupán a fiziológiás hipoxia után, ezáltal védik a CC-t az elhúzódó hipoxiától.

Becker et al. (2001b) megvizsgálta a plazma ET-1 szintjét egészséges 33 felnőtt férfiakban és ED-ben szenvedő 25 betegekben. Egészséges férfiaknál nem észleltek változást az ET-1 / ET-2 szintekben a szisztémás és cavernosa vérben a pénisz daganata, merevsége és porlasztása során. Az ED-ben szenvedő betegekben azonban a pénisz pelyhesedése és porlasztása során az átlagos plazma ET-1 / ET-2 szintek a szisztémás keringésben magasabbak voltak, mint a cavernosális vérben. Azonban, Becker et al. (2001b) arra a következtetésre jutottak, hogy adatai nem támasztják alá az ET-1 szerepének az ED patofiziológiában való részvételével kapcsolatos spekulációkat. El Melegy et al. (2005) szignifikánsan magasabb átlagos ET-1 plazmaszint mutattak ED-s betegek vénás vérében, mint a kontroll alanyokban. Azt is megállapították, hogy a szerves ED-ben szenvedő betegek szignifikánsan magasabb ET-1-szintet mutatnak mind a vénás, mind a cavernosális vérben, mint a pszichogén ED-ben szenvedő betegekben, és azt sugallták, hogy az ET-1 az ED által megnyilvánuló diffúz endothel betegség klinikai markere lehet.

Néhány bizonyíték arra utal, hogy az ET-k patofiziológiai szerepet játszanak különböző betegségekben (Ritchie és Sullivan, 2011). Például cukorbetegségben és ED-ben szenvedő betegekben kimutatták az ET-1 megnövekedett plazma- és CC-szintjét (Francavilla és munkatársai, 1997). Kendirci et al. (2007)A hosszú távú kokain adagolása patkánymodellek erektilis funkciójára gyakorolt ​​hatásait szignifikánsan megemelte a plazma big-ET-1 szintje egy kokainkezelő csoportban, összehasonlítva a kontrollállatokkal. A kokain adagolása jelentősen növelte az ET-tA receptor expresszió CC-ben a sókontrollhoz képest, míg az ETB A receptor expressziója nem változott. A kokainnal kezelt patkányok szintén szignifikánsan csökkent endoteliális NOS (eNOS) expressziót és NO termelést mutattak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kokain adagolása jelentősen csökkenti az erekciós funkciót patkányokban, és hogy a patofiziológiai mechanizmusok valószínűleg magasabb plazma big-ET-1 szintet, megnövekedett pénisz ET-t jelentenekA receptor expresszió és csökkentett pénisz eNOS expresszió.

Amellett, hogy hosszú távon szabályozza a CC simaizom tónusát, az ET-k módosíthatják a sejtek proliferációját és a fenotípusos expressziót (Andersson, 2001; Ritchie és Sullivan, 2011). Az ET-1-et feltételezték, hogy közvetlenül részt vesz a végső szervkárosodásban a magas vérnyomás só-érzékeny formáiban. E hipotézis alátámasztására Carneiro et al. (2008b) megállapította, hogy az ET-1 / ET aktiválódikA Az út hozzájárult az mineralokortikoid hipertóniával kapcsolatos ED-hez. ETA A receptor blokkolás tehát alternatív terápiás megközelítést jelenthet a só-érzékeny hipertóniával kapcsolatos ED és olyan kóros állapotok esetén, amelyekben megnövekedett ET-1 szint van jelen.

Még ha a rendelkezésre álló in vitro információk is arra utalnak, hogy az ET-ek fontosak lehetnek az erektilis fiziológiában és a patofiziológiában, a peptidek szerepe az erektilis fiziológiában / patofiziológiában nem egyértelmű. Eddig az egyetlen közzétett kísérleti klinikai vizsgálat szelektív ET-velA a receptor antagonisták nem mutatták az erektilis válasz fokozódását enyhe-közepesen súlyos ED-ben szenvedő férfiaknál (Kim és munkatársai, 2002). Így még akkor is, ha az ET-k jelentősen hozzájárulhatnak a pelyhes állapot fenntartásához, annak elsődleges szerepe az emberi CC-ben nem lehet összehúzó anyag. Az ET specifikus szerepeiA és ETB Az emberi CC receptorai további tisztázást igényelnek.

C. A Renin-angiotenzin rendszer

Bizonyítékok vannak arra, hogy a renin-angiotenzin-rendszer (RAS) létezik a CC-ben (Becker és munkatársai, 2001c) és hogy számos aktív peptid, különösen az angiotenzin II (Ang II) részt vehet az erekciós mechanizmusokban. Az Ang II jelzés a CC - ben és annak következményei az ED - ben részletesen áttekintették Jin (2009). Az emberi CC-ben az Ang II termelődését és szekrécióját, valamint fiziológiai szempontból releváns mennyiségét az Kifor és munkatársai (1997). Az Ang II-t elsősorban az erekben bélő endotélsejtekben és a CC-ben lévő simaizomkötegekben találták (Kifor és munkatársai, 1997). In vitro az Ang II emberben (Becker és munkatársai, 2001c) és a kutya (Comiter és munkatársai, 1997) CC simaizom. Kutya CC esetében a hatást fokozta a NOS gátlása (Comiter és munkatársai, 1997). Az Ang II intracerebroventrikuláris injekciója összehúzódást és spontán erekciót okozott érzéstelenített kutyákban, míg a losartan beadása, amely szelektíven blokkolja az Ang II receptorokat (AT1 típus), simaizom relaxációt és erekciót eredményezett (Kifor és munkatársai, 1997). A nyúl CC-ben olyan eredményeket kaptunk, amelyek arra utalnak, hogy a RAS-rendszer bevonódik a CC simaizom tónusának szabályozásába, és hogy az AT1 receptorok fontos szerepet játszanak a válasz mediációjában (Park és munkatársai, 1997, 2005). Az emberekben Becker et al. (2001a) kimutatták, hogy a porlasztás alatt megnövekszik az angiotenzin II szint a cavernosális vérben, összehasonlítva a pelyhes állapotban levő szinttel. Szerves ED-ben szenvedő betegekben az Ang II szint magasabb volt, mint a pszichogén ED-ben (El Melegy és munkatársai, 2005). Bizonyítékok vannak arra is, hogy a kísérleti diabéteszben szenvedő patkányok megnövekedett Ang II szintje mind a plazmában, mind a CC-ben (Chen és munkatársai, 2007).

A rendelkezésre álló bizonyítékok tehát azt sugallják, hogy a RAS rendszer fő funkciója az Ang II-mediált összehúzódás, ami hozzájárul a pénisz pelyhes állapotban tartásához. Az Ang II azonban nem az egyetlen aktív peptid a RAS-ban (Kifor és munkatársai, 1997). A RAS rendszer két fő karból áll: egy vazokonstriktor / proliferatív karból, amelyben a fő mediátor az AT1 receptorokra ható Ang II, és egy olyan vazodilatáló / antiproliferatív karból, amelyben a fő effektor Ang- (1 – 7), amely a G fehérjével hat. kapcsolt receptor Mas (Santos és munkatársai, 2003). Az Ang- (1 – 7) -Mas tengely fontos szerepet játszhat a pénisz erekciójában. da Costa Gonçalves et al. (2007) dokumentálta a Mas jelenlétét patkány CC-ben és annak stimulációját az Ang- (1 – 7) hatással. Megállapították, hogy az Ang- (1 – 7) a pénisz erekciójának közvetítőjeként működik a Mas aktiválásával és az azt követő NO felszabadítással. Mas hiányában az erekciós funkciók súlyosan sérültek, amit a pénisz fibrózissal összefüggő fő medencei ganglion elektromos stimulációjára adott erősen depressziós válasz mutat. Ezenkívül a dezoxikortikoszteron-acetát-só hipertóniás patkányok súlyosan depressziós erektilis funkcióját alapvetően normalizálták az Ang- (1 – 7) adagolással. Azt sugallták, hogy adataik szilárd bizonyítékokat szolgáltatnak az Ang- (1 – 7) és annak receptor Mas korábban nem várt kulcsfontosságú szerepéről az erektilis funkcióban.

Várható, hogy az Ang II kialakulását vagy működését csökkentő gyógyszereknek, például az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóknak vagy az angiotenzin receptor blokkolóknak (ARB-k) javítaniuk kell az erekciós reakciókat. Spontán hypertoniás patkányoknál az enalapril a pénisz érrendszerének szerkezeti átalakulását váltotta ki, és javította a vér CC-beáramlását (Hale és munkatársai, 2001). A kaptopril javította a spontán magas vérnyomás-hajlamos és normotenzív idős patkányok erektilis funkcióját (Dorrance és munkatársai, 2002). Néhány klinikai vizsgálat azt sugallta, hogy az ARB-kkel vagy ACE-gátlókkal történő kezelés javíthatja az erektilis funkciókat és a szexuális teljesítményt magas vérnyomásban és metabolikus szindrómában szenvedő betegekben (Fogari és munkatársai, 2001; Baumhäkel és munkatársai, 2008). Azonban egy nagy, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely azt vizsgálta, hogy az ED előrejelzi-e a kardiovaszkuláris eseményeket, nem mutatta ki az ARB (telmisartán) vagy az ACE-gátló (ramipril) szignifikáns hatását az ED-re (Böhm és munkatársai, 2010).

Tekintettel arra, hogy az ACE-gátlók és az ARB-k növelik az plazma és a szövetek Ang- (1 – 7) szintjét (Iusuf és munkatársai, 2008), da Costa Gonçalves et al. (2007) javasolta, hogy a RAS blokkolásnak az erekciós funkcióra gyakorolt ​​kedvező hatásait főleg az Ang- (1 – 7) közvetítse. Nyilvánvaló, hogy a RAS rendszer szerepe a KT-ben bonyolultabb, mint azt korábban hitték. A RAS rendszernek kettős erektilis funkciója lehet: az AngII-AT1 tengely által közvetített pro-detumescencia és az Ang- (1 – 7) -Mas tengely által közvetített proerection (da Costa Gonçalves és munkatársai, 2007).

D. Acetil-kolin

A parasimpátikus idegek fontossága a pénisz erekciójában jól ismert (Andersson és Wagner, 1995). Az emberből és több állatfajból származó pénisz szövetek gazdag kolinerg idegekben (Hedlund és munkatársai, 1999, 2000b), ahonnan az ACh szabadon engedhető meg transzmural elektromos mező stimulációjával. Az ezekből az idegekből felszabaduló ACh a muszkarinreceptorokra hat, amelyek a CC simaizomsejteken, valamint a sinusoidok és az erek endotéliumán helyezkednek el. Négy muszkarin receptor altípus (M1-M4) kimutatták, hogy expresszálódnak humán CC-ben (Traish és munkatársai, 1995c). Azt javasolták, hogy a simaizomban lévő receptor az M2 altípus (Toselli és munkatársai, 1994; Traish és munkatársai, 1995c), míg az endotéliumon az M volt3 altípus (Traish és munkatársai, 1995). Az ACh a CC, a pénisz artériák, valamint a circumflex és a háti vénák endotélium-függő relaxációját okozza in vitro (Andersson, 2001). Az izolált CC sejtekben a karbachol következetesen összehúzódást vált ki. Ez azt jelenti, hogy az ACh által indukált relaxáció vagy a szerződéses tényezők (pl. NA) felszabadulásának gátlásával és / vagy a relaxációt előidéző ​​tényezők (pl. NO) felszabadításával állítható elő (Ayajiki és munkatársai, 2009).

Fontos hangsúlyozni, hogy az ACh a nikotinreceptorokra is hat (Bozkurt és munkatársai, 2007; Ozturk Fincan és munkatársai, 2010). A neuronikus nikotin ACh receptorok jelenlétét a nyúl CC szövetében és az elektromos mező stimulációja által kiváltott relaxáció nikotin potencírozásának lehetséges mechanizmusait vizsgálták. Bozkurt et al. (2007). Megmutatták, hogy a nikotin hat a nikotin ACh receptorokra, amelyek a nitriterg idegeken helyezkednek el, ezáltal felszabadítva az NO felszabadulását ezekből az idegvégekből. Az érintett ACh receptor alegységek az α3 – β4, az α4 – β2 és az α7 (Ozturk Fincan és munkatársai, 2010). Mivel a legtöbb nitriterg ideg kolinerg, ezért feltételezhető, hogy az erekciót okozó parasimpatikus stimuláció által felszabadított ACh nemcsak az endothel M3 az NO felszabadító receptorok mellett a saját felszabadulást serkentő prejukciós nikotin receptorokon is. Az ACh azonban pénisz daganatot és erekciót is előidézhet, ha gátolja a NA felszabadulását az adrenerg idegvégződések muszkarinreceptorának stimulálása révén. Mivel úgy tűnik, hogy az antimuszkarin szerek nem befolyásolják az erekciót, legalábbis az emberekben (Andersson és Wagner, 1995), a nikotin receptor stimuláció NO-felszabadító hatása fontosabb lehet, mint amit korábban felismertünk.

E. Dopamin

A dopamin és a dopamin receptorok szerepe a központi idegrendszerben a pénisz erekciója szempontjából jól ismert. A dopamin receptorok szerepe azonban a CC-ben és a péniszben kevésbé biztos.

Hyun et al. (2002) talált D-dopamint1 és D2 receptor gén expresszió patkány CC-ben. A dopamin D in situ hibridizációs jelei1 és D2 A receptor mRNS-eket a CC-re és a hátsó erekre lokalizáltuk, és a Western blot analízis kimutatta a perifériás dopamin D1 és D2 receptor fehérjék. Immunhisztokémiai vizsgálatokban perifériás dopamin D1 és D2 A receptorfehérjéket a patkány pénisz szöveteinek háti idegeiben, hátsó erekben és CC simaizomában detektáltuk. d'Emmanuele di Villa Bianca (2005) azt is kimutatta, hogy mindkét D1- és D2hasonló receptorokat expresszáltak az emberi CC-ben. Megállapították, hogy az apomorfinnak közvetlen perifériás relaxáns hatása van, valamint antiadrenerg hatása van, és hogy az emberi CC több D-vel rendelkezik1-tetszett1 és D5), mint D2-tetszett2, D3és D4) receptorok. Mindkettő D1- és D2hasonló receptorok elsősorban a simaizomsejteken lokalizálódtak, és az apomorfin relaxáló aktivitását valószínűleg a D1hasonló receptorok, részben az NO felszabadulása révén az endotéliumból.

Az apomorfin tehát nemcsak a szexuális és a copulatory viselkedést erősíti, hanem kiegészítő szerepet tölt be, kiegészítve a neurogenikusan közvetített erekciót a periférián történő fellépéssel (El-Din és munkatársai, 2007). Matsumoto et al. (2005), a perifériás dopaminreceptorok szerepét vizsgálva a pénisz erekciójának szabályozásában, megállapította, hogy patkányokból izolált CC-ben az apomorfin pre- és postjunctionalis hatásai nemcsak a dopamin D1- és D2hasonló receptorok, de α-AR-k is. Azt is megállapították, hogy az apomorfin megfelelő szisztémás dózisai mellett a vegyület perifériás hatásai valószínűleg nem járulnak hozzá a patkányok proerektilis hatásához.

F. Serotonin

Az agyban az 5-HT útvonalakról ismert, hogy részt vesznek a pénisz erekciójának indukálásában patkányokban (Andersson, 2001), És Kimura és mtsai. (2008) bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az 5-HT2C A lumbosakrális gerinchelyek receptorja nemcsak a dopamin – oxitocin – 5-HT hatást közvetíti, hanem a melanokortin hatást is a pénisz erekcióján. A perifériás 5-HT receptorok fontossága azonban kevésbé bizonyított. Finberg és Vardi (1990) in vivo 5-HT-mediált gátló hatást fejtett ki patkányokban a pénisz erekciójára a cavernosális artériák vasokonstrikciójának eredményeként. Továbbá, Esen és munkatársai. (1997) kimutatták, hogy az in vitro 5-HT-mediált kontraktilis válasz az emberi pénisz vénákban fokozódik a venoocclusive betegségben szenvedő betegekben. Az 5-HT részvétele1A (Hayes és Adaikan, 2002; Furukawa és munkatársai, 2003), 5-HT1B (Hayes és Adaikan, 2002) és az 5-HT2A receptorok (Furukawa és munkatársai, 2003) állatokon végzett kísérletekben kimutatták a simaizom behúzódását. Ezen felül az 5-HT1A, 5-HT2Aés 5-HT4 a receptorok szerepet játszottak az emberi erekcióban (Uckert és munkatársai, 2003; Lau és munkatársai, 2006). Lau et al. (2007) megerősítette továbbá, hogy a perifériás 5-HT útvonal szerepet játszhat az erekciós folyamatban az 5-HT révén2A receptor által közvetített kontraktilis és 5-HT3 receptor által közvetített relaxáló tevékenységek. Ezért nem zárható ki, hogy a pénisz idegeiből felszabadult 5-HT egy összehúzódó neurotranszmitter az erekciós folyamatban, amelynek fontosságát meg kell állapítani.

G. Vasoaktív bélpeptid és kapcsolódó peptidek

Az emberek, valamint az állatok pénisze gazdag VIP és VIP rokon peptideket tartalmazó idegekkel, például hipofízis adenilát-cikláz-aktiváló polipeptiddel (PACAP).Dail, 1993; Hedlund és munkatársai, 1994, 1995). Ezen idegek többsége immunreaktivitást is tartalmaz a NOS-szal szemben, és az NOS és a VIP kolokalizációját az idegekben, amelyek mind az állatok, mind az emberek péniszét ingerlik, sok kutató kimutatta (lásd Andersson, 2001). Úgy tűnik, hogy ezeknek a NOS- és VIP-tartalmú neuronoknak a többsége kolinerg, mivel veszikuláris ACh transzportert is tartalmaznak (Hedlund és munkatársai, 1999), amely a kolinerg neuronok specifikus markere (Arvidsson és munkatársai, 1997). Cukorbetegségben és ED-ben szenvedő betegeknél néhány kutató észrevehetően csökkentette a VIP simulatú immunreaktivitást az idegekben, amelyek a CC simaizomhoz kapcsolódnak (Gu és munkatársai, 1984; Lincoln és munkatársai, 1987), de mások nem (Haberman és munkatársai, 1991). Ezenkívül a VIP szerepéről a cukorbetegek péniszében játszott állatkísérletek eredményei ellentmondásosak (Miller és munkatársai, 1995; Maher és munkatársai, 1996).

VIP receptorok (VPAC1 és VPAC2) a peptid (Fahrenkrug, 1993; Harmar és munkatársai, 1998). A VPAC kötésével és aktiválásával2 A receptor, a VIP az adenyilil-cikláz / cAMP út aktiválásával vesz részt az erekciós folyamatban. A VIP-hez kapcsolódó peptidek (pl. PACAP) szintén úgy tűnik, hogy a VIP receptorokon keresztül hatnak.

A VIP stimuláló hatása az adenilil-ciklázra a cAMP növekedéséhez vezet, amely viszont aktiválja a cAMP-függő protein-kinázt. Az emberi test szövetében (Hedlund és munkatársai, 1995), patkányok és nyulak (Miller és munkatársai, 1995), A VIP megnövelte a cAMP koncentrációt anélkül, hogy befolyásolta volna a cGMP szintet. Mind a VIP, mind a PACAP gátló és relaxációs hatást gyakorol az emberi CC szövetek csíkjaira és a cavernosális erekre in vitro, ám nehéz volt meggyőzően bebizonyítani, hogy az idegekből felszabaduló VIP felelős a pénisz simaizomjának in vitro vagy in vivo relaxációáért. (Andersson és Wagner, 1995). Hayashida et al. (1996) nem talált bizonyítékot a VIP szerepére a kutya CC hangszínének szabályozásában.

Kim et al. (1995) számolt be arról, hogy a nyúl CC-ben a VIP antagonista gátolja az elektromosan indukált összehúzódásokat, ami arra utal, hogy a peptid az idegekből felszabadult a stimuláció során. VIP antiszérum (Adaikan és munkatársai, 1986) és α-kimotripszin (Pickard és munkatársai, 1993) csökkentette vagy megszüntette az exogén VIP relaxáló hatását az izolált emberi CC-re, de nem volt hatással az idegek elektromos stimulációja által indukált relaxációra. Kimutatták, hogy a VIP szignifikánsan javítja az erekciót hypogonadalban, mint a normál körülmények között (Zhang és munkatársai, 2011), főként a VPAC2, Gα nagyobb expressziójának eredményekénts, és a Gα alacsonyabb expressziójai és foszfodiészteráz (PDE) 3A kasztrált patkányok CC-jében. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az androgén negatívan szabályozhatja a VIP erektilis hatását. A prosztata rákban szenvedő emberekben azonban a kémiai kasztrálás nem befolyásolta a CC VIP immunfestését (Cormio és munkatársai, 2005).

Mint már említettük, úgy tűnik, hogy nem csak a NOS, hanem más peptidek is kolokalizálódnak a VIP-vel (például a peptid hisztidin metioninnal), amely ugyanazon prekurzorból származik, mint a VIP, a PACAP és a helikopein (Andersson, 2001). Még akkor is, ha Hedlund et al. (1995) bebizonyították, hogy ezeknek a peptideknek a némelyike ​​a humán CC készítmények hatékony relaxánsaként mutatkozik, és ezeknek neurotranszmitterek és / vagy neuromodulátorok szerepét még nem kell bemutatni. Azt javasolták, hogy a PACAP szenzoros adóként szolgáljon (Fahrenkrug, 2001).

Az urotenzin II ciklikus peptidet azonosították egy árva G-protein-kapcsolt receptor (UT-receptor) természetes ligandumával. Az urotenzin II és az UT receptorok számos perifériás szervben expresszálódnak, különösen a szív-érrendszeri (CV) szövetekben, de az emberi CC endotéliumában is. Az urotenzin endothelium- és NO-függő relaxációt váltott ki in vitro és in vivo (d'Emmanuele di Villa Bianca, 2010). Arra utaltak, hogy az urotenzin II és az UT receptor részt vehet az emberi CC endothel NO útjában és az erekciós funkcióban.

Nem sikerült meghatározni, hogy a VIPben vagy a péniszben kimutatott többi peptid milyen fontos szerepet játszik neurotranszmitterként vagy neurotranszmisszió modulátoraként. Fiziológiai szerepe a pénisz erekciójában és az ED-ben még nem ismert, és nem tisztázott, hogy és milyen mértékben lehetnek hasznos célok az ED kezelésében. Eddig a pénisz VIP receptorainak ígéretes terápiás célpontnak bizonyultak (VIII.C szakasz).

H. Prostanoidok

Az emberi CC szövetek képesek különféle prosanoidok szintetizálására, és további képességük képezi azok metabolizálását lokálisan (Khan és munkatársai, 1999; Minhas és munkatársai, 2000). A prostanoidok képződését az oxigénfeszültség modulálhatja és a hipoxia elnyomhatja. Megfelel az öt elsődleges aktív prostanoid metabolitnak (PGD2, PGE2, PGF, OFJ2és A tromboxán2), a receptorok öt fő csoportja közvetíti a hatásaikat - a DP, az EP, az FP, az IP és a TP receptorok. A receptorok mindegyik csoportjának képviselőit kódoló cDNS-eket klónoztak, beleértve az EP receptorok több altípusát. A pénisz szövetek tartalmazhatják a receptorok ezen csoportjainak nagy részét; a pénisz élettanában betöltött szerepe azonban még messze van a bebizonyosodottól (Khan és munkatársai, 1999; Minhas és munkatársai, 2000). A prosztanoidok szerepet játszhatnak az erektilis szövetek összehúzódásában PGF-en keresztül és A tromboxán2, stimulálva a TP és FP receptorokat, kezdeményezve a foszfoinositid-keringést, valamint a PGE-en keresztül történő relaxációban1 és PGE2, stimulálva az EP receptorokat (EP2 / EP4) és megindítva a cAMP intracelluláris koncentrációjának növekedését. A prosztanoidok szintén részt vehetnek a vérlemezke-aggregáció és a fehérvérsejtek adhéziójának gátlásában, és bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a prostanoidok és a β1 transzformáló növekedési faktor szerepet játszhatnak a kollagén szintézisének modulálásában és a CC fibrosisának szabályozásában (Moreland és munkatársai, 1995). Brugger és mtsai. (2008) az új altípus-szelektív EP és DP receptor agonisták farmakológiai és fiziológiás aktivitását jellemezte izolált humán és nyúl pénisz cavernosális szövetének felhasználásával szervfürdőkben és patkányokon és nyulakon végzett incaivo intrakavernális nyomás mérésekkel. Nem találtak következetes összefüggést az EP agonisták farmakológiai profilja (receptorkötő és második messenger vizsgálatok) és a cavernosális szöveti tónusra gyakorolt ​​hatása között. Megállapították azonban, hogy egy erős DP1-szelektív agonista, az AS702224 (Woodward és munkatársai, 2011), pénisz erekciót okozott. Arra a következtetésre jutottak, hogy a DP1 receptor közvetíti a relaxációt az emberi cavernosal szövetekben és serkenti az erekciós reakciókat patkányokban és nyulakban egyaránt.

I. ATP és Adenozin

Azon megállapítások alapján, amelyekről kimutatták, hogy az ATP és más purinek csökkentik mind az bazális, mind a fenilefrin által stimulált feszültséget az izolált nyúl CC készítményekben, azt javasolták, hogy az ATP egy NANC transzmitter a CC-ben, és hogy a purinerg átvitel fontos szerepet játszhat a a pénisz erekciójának megkezdése és fenntartása (Tong és munkatársai, 1992; Wu és munkatársai, 1993). A vizsgált purinok egyike sem segítette elő vagy gátolta a CC simaizom válaszát az elektromos mező stimulációjára, ezért szerepe lehet az erekció modulálásában, nem pedig neurotranszmitterként (Wu és munkatársai, 1993). Kutyákban intracavernosálisan injektált ATP-kről kimutatták, hogy növelik az intrakavernális nyomást és az erekciót (Takahashi és munkatársai, 1992b). Ezt a hatást, amelyet az atropin és a hexametonium nem befolyásolt, a szisztémás vérnyomás változása nélkül lehet elérni. Ezenkívül az adenozin teljes erekciót eredményezett az intrakavernális beadás során (Takahashi és munkatársai, 1992a).

Az ATP relaxáns aktivitását közvetítheti vagy az ATP receptorokkal való kölcsönhatása, vagy az ATP endonukleotidáz által közvetített lebontása során képződött adenozin. Filippi et al. (1999) megállapította, hogy az ATP erős és NO-tól független relaxáló szerként működött az emberi és nyúl CC-ben. Azt is megmutatták, hogy az ATP hatás részben az ATP anyagcsere-bontásának adenozinná válásából adódik, hanem annak oka a P2 receptorok közvetlen stimulálása is, amely látszólag különbözik a klasszikus P2Y és P2X receptor altípusoktól. Shalev és mtsai. (1999) kimutatták, hogy az emberi CC csíkok meglazíthatók a P2Y purinoceptorok NO felszabadulással történő stimulálásával. Ezt a relaxációt egy endotélium-függő mechanizmus közvetítette. Azt sugallták, hogy a purinok szerepet játszhatnak az ember fiziológiás erekciójában. Phatarpekar et al. (2010) Egy közelmúltbeli áttekintésben arra a következtetésre jutottak, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok utalnak az adenozin jelátvitel lehetséges szerepére az erekcióban, ED-ben és priapizmusban.

Az adenozin a célsejtekre gyakorolt ​​hatását négy specifikus G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz történő kötődésével hozza létre: A1, A2A, A2Bés A3. (Fredholm és munkatársai, 2011). Mindegyik receptornak egyedi affinitása van az adenozinnal szemben, és megkülönböztethető celluláris és szöveti eloszlása ​​van. A1 és A3 A receptorokat az adenilil-ciklázhoz kapcsolják a gátló G-protein alegység (Gai), és ennélfogva csökkenti a cAMP intracelluláris szintjét. A2A és A2B az adenozin receptorokat általában az adenilil-ciklázhoz kapcsolják az stimuláló G-protein alegység (Gαs), és növelik az intracelluláris cAMP (Dai és munkatársai, 2009).

Amint azt a Dai és munkatársai. (2009), az adenozinnak számos jellemzője van, így kiváló jelölt a normális és kóros pénisz-erekció elősegítésében: erős vazodilatátor, nagyon rövid felezési idővel (<10 s), és ciklikus nukleotid második hírvivőkön keresztül erekciót generál. Az adenozin által közvetített cAMP indukció aktiválja a protein kináz A-t, és csökkent kalcium-kalmodulin-függő miozin könnyű lánc foszforilációját és fokozott simaizom relaxációt eredményez (Lin és munkatársai, 2005). Több állatfaj, beleértve az embereket is (Kiliç és munkatársai, 1994) kimutatta, hogy az adenozin intrakavernális injekciója daganatot és pénisz erekciót okozott (Chiang és munkatársai, 1994; Noto és munkatársai, 2001). A teofillin, az adenozinreceptor-antagonista, gátolta az adenozin-indukált pénisz daganatokat (Noto és munkatársai, 2001). Azt javasolták, hogy az adenozin az A-hoz tartozó receptorok stimulálása révén működjön2A altípus (Mantelli és munkatársai, 1995). Újabban, Tostes és munkatársai. (2007) bemutatott adatokat, amelyek arra utalnak, hogy az adenozin-indukált relaxáció az egér CC-ben mindkét A aktiválása révén mediálódik2A és A2B adenozin receptorok. Az adenozin-deaminázt nem tartalmazó egerekben (ami az adenozin lebontásához szükséges) kimutatták az A2B receptorok (Mi és munkatársai, 2008). Wen és munkatársai. (2010) javasolta, hogy az adenozin fokozott hatása az A-n keresztül2B A receptor jelátvitel alapvető szerepet játszik a pénisz fibrózis patogenezisében. E jelentésekkel összhangban kimutatták, hogy a férfiaknál bizonyos esetekben az ED endothelialis okozhatja2B receptor diszfunkció (Faria és munkatársai, 2006). Ugyanakkor az ED nem minden formája kapcsolódik a károsodott adenozin jelátvitelhez. Például, Carneiro et al. (2008a) kimutatták, hogy az elhízott és II típusú diabéteszes da / db egerekben az ED-ben megmaradnak az adenozin hatások, arra utalva, hogy az adrenerg ideg stimulációra adott fokozott CC válaszok nem az adenozin szimpatikus neurotranszmissziójának negatív modulációjának következményei ebben a diabéteszes modellben.

J. Nitrogén-oxid és cGMP-jelzés

Az NO szintézise és felszabadítása, valamint az NO oldódó guanilil-ciklázhoz történő kötődésének következményei az erekciós folyamat lényeges lépései, amelyeket a közelmúltban részletesen áttekintettek (Musicki és munkatársai, 2009). Az enzim konstitutív formái, az nNOS (NOS1) és az eNOS (NOS3), Ca-hez kapcsolódnak2+ és a kalmodulin, és a fő NOS izoformák, amelyek részt vesznek a pénisz erekciójának indukciójában, míg az indukálható NOS (NOS2) független Ca2+ és kalmodulin, és új fehérje szintézist igényel (Arnal és munkatársai, 1999).

1. Nitrogén-oxid szintézisek a péniszben.

Az NO fontos szerepet játszik a CC simaizom és érrendszer relaxációjában (Andersson és Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki és Burnett, 2006; Musicki és munkatársai, 2009). Nem kétséges, hogy az nNOS jelenléte a cavernális idegekben és azok végső végénél a CC-n belül, valamint a hátsó pénisz idegeinek és idegi plexuságainak ágában a mély cavernosális artériák adventitiumában van (Andersson, 2001). Mind a CC idegei (nNOS), mind az endotélium (eNOS) lehetnek a NO forrása. A NOS különböző formáinak relatív hozzájárulása az erekcióhoz nem egyértelműen megállapítva.

Az nNOS egyik változatát (pénisz nNOS) két különálló izoformának azonosították a patkány és az egér péniszében, egy teljes hosszúságú α-összeillesztési formát és egy β-összeillesztési formát, amelyben nincs az N-terminális posztszinaptikus sűrűsége 95 / korong-nagy / zona az elzáródási tartomány, amely fontos a protein-protein kölcsönhatásokban. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az α-összeillesztési változat aktív az NO kialakulásakor az idegvégződéseken, míg a β-variáns funkcionális szerepe in vivo nem egyértelmű, és lehet, hogy nem jelentős (Magee és munkatársai, 1996; Gonzalez-Cadavid és munkatársai, 1999, 2000). Megállapításai Hurt et al. (2006) megerősítette, hogy az nNOS alternatív módon összekapcsolt formái a pénisz erekciójának fő közvetítői. Az egereknek, amelyekben mind az eNOS, mind az nNOS nem rendelkeznek erekcióval, normál párzási viselkedésük van, és erekcióval reagálnak a cavernosális idegek elektromos stimulációjára. Meglepődve tapasztaltuk, hogy mind a vad típusú, mind a NOS-delécióval kezelt állatok izolált testszövet hasonló válaszokat mutatott az elektromos stimulációra (Burnett és munkatársai, 1996; Hurt és munkatársai, 2006). A funkcionális tanulmányok alátámasztják az eNOS előfordulását és jelentőségét az emberi cavernosal szövetekben (Andersson és Wagner, 1995; Musicki és Burnett, 2006), és úgy tűnik, hogy ez a helyzet patkányokban is (Cartledge és munkatársai, 2000b) és egér (Mizusawa és munkatársai, 2001) CC.

Bár a NOS izoenzimek közötti kölcsönhatás továbbra is tanulmányi kérdés, a meglévő bizonyítékok egy modell felé mutatnak (Ábra 4), amelyben az nNOS iniciálja az erekciót, amelyet az eNOS aktivitás tart fenn és fokoz (az utóbbi nyírófeszültség aktiválódik) (Hurt és munkatársai, 2002, 2006; Musicki és Burnett, 2006; Bivalacqua és munkatársai, 2007b; Musicki és munkatársai, 2009). Az eNOS elengedhetetlen szerepet játszik az erekciós válaszban, aktivitását és az endothel NO NO biohasznosulását többszörös poszt-transzlációs molekuláris mechanizmusok, például eNOS foszforiláció, eNOS kölcsönhatás a szabályozó fehérjékkel és összehúzódó utakkal, valamint a reaktív oxigén fajok (ROS) hatásai szabályozzák. . Ezek a mechanizmusok az eNOS által közvetített válaszokat fiziológiai körülmények között szabályozzák, és különféle mechanizmusokat biztosítanak, amelyek révén az endoteliális NO elérhetősége megváltozhat az érrendszeri erektilis diszfunkció (ED) állapotában.

Fig. 4.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 4.   

Együttműködés az nNOS és az eNOS között. A meglévő bizonyítékok egy olyan modell felé mutatnak, amelyben az nNOS iniciálja az erekciós választ, amelyet az eNOS aktivitás tart fenn és fokoz (az utóbbit nyírófeszültség aktiválja). [Módosítva: Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH és Burnett AL (2002). Az endoteliális nitrogén-oxid-szintáz Akt-függő foszforilációja a pénisz erekcióját közvetíti. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Szerzői jog © 2002 Nemzeti Tudományos Akadémia, USA. Engedéllyel használható.].

Az androgének erektilis funkciókra gyakorolt ​​hatását jelentős mértékben közvetítheti a NO / cGMP út (Andersson, 2001) akkor is, ha nem NO-függő útvonalakat bizonyítottak (Reilly és munkatársai, 1997; Mills és Lewis, 1999; Mills és munkatársai, 1999). Patkányok kasztrálása és az antiandrogén-flutamid kezelése csökkentette a pénisz konstitutív NOS aktivitását (Chamness és munkatársai, 1995; Lugg és munkatársai, 1996; Penson és munkatársai, 1996).

A fiatal patkányokkal összehasonlítva az NOS-tartalmú idegek, a NOS mRNS expressziója és a NOS aktivitása csökkent az idős állatokban (Garban és munkatársai, 1995; Carrier és munkatársai, 1997; Dahiya és munkatársai, 1997). Például a cukorbetegséggel kapcsolatos ED-ről azt találták, hogy csökkent nNOS-tartalom és aktivitás a patkány CC-ben (Vernet és munkatársai, 1995; Autieri és munkatársai, 1996; Rehman és munkatársai, 1997). Embereknél a diabéteszes ED-t javasolták a fejlett glikációs végtermékek NO-képződésre gyakorolt ​​hatásával (Seftel és munkatársai, 1997). Cartledge et al. (2000a) patkányokban azt találták, hogy a glikozilált emberi hemoglobin károsítja a CC simaizom relaxációját szuperoxid anionok képződése és az NO extracelluláris aktiválása révén.

Angulo és mtsai. (2006), kiértékelve a PKC aktivitásának a pénisz simaizom tónusát a diabéteszes és nem diabéteszes ED-férfiak szöveteiben, úgy találta, hogy a PKC túlzott aktivitása cukorbetegség felelős az emberi CC simaizom fokozott összehúzódásáért és csökkent eNOS-függő relaxációjáért.

2. Guanylyl Cyclases.

A membránhoz kötött (részecske, pGC) és az oldható izoformákat (sGC) tartalmazó GC-k szinte minden sejttípusban expresszálódnak (Lucas és munkatársai, 2000). A GC-ket az NO, a nátriuretikus peptidek és más endogén ligandumok (pl. CO) stimulálják. A celluláris hemen oxigénáz-közvetített degradációja során keletkező CO szintén stimulálja az sGC-t, bár kisebb mértékben, mint a NO (Friebe és munkatársai, 1996).

Kim et al. (1998) kimutatták a cGMP termelését pGC-vel a nyulak és patkányok CC membránjaiban, amelyeket stimulált a C típusú natriuretic peptid 1 – 22 (CNP), a pitvari natriuretic peptid 1 – 28 (ANP) és az agy natriuretic peptid 1 – 26 (BNP). Ezen túlmenően a CNP, de az ANP nem, nyugodt, előre elkészített, izolált nyúl CC készítményeket tartalmazott. Aizawa et al. (2008) megvizsgálta az ANP, BNP és CNP hatását az intrakavernális nyomásra és a szisztémás vérnyomásra tudatos, szabadon mozgó patkányokban. Megállapították, hogy az erekciós reakciókat az ANP, a BNP és kevésbé hatékonyan a CNP kezdeményezheti. Az ANP és a BNP nagy affinitással rendelkezik a GC-A iránt, ami arra utal, hogy ez a receptor részt vesz a válaszokban.

Küthe et al. (2003) tanulmányozta a GC-B, a CNP receptorának expresszióját az emberi CC-ben. Az mRNS transzkriptumokat kimutattuk a GC-B-t kódolva, és az expressziót fehérje szinten immunhisztokémiai módszerrel igazoltuk, amely a GC-B-t kimutatta a CC és a spirális artéria simaizomsejtjeiben. A CNP megnöveli az intracelluláris cGMP-t. A CC-izomcsíkokkal végzett szervfürdő-vizsgálatok során a CNP simaizom-relaxációt okozott. Megállapítottuk, hogy a CNP és receptorai szerepet játszhatnak a pénisz erekciójának indukciójában. Az ANP és az uroguanilin relaxáló hatását az emberi CC csíkokban mutatták ki Sousa et al. (2010). Megállapították, hogy az uroguanilin a csíkokat GC és K segítségével meglazítottaCa-csatornás csatornáktól függő mechanizmust, és arra utalt, hogy a natriuretic peptid receptorok potenciális célok az ED kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztésében. Ugyanakkor a péniszben az sGC valószínűleg a NO, mint jelátviteli molekula legfontosabb receptora. Az enzim, amely katalizálja a GTP átalakulását cGMP-ként, két különféle alegységből áll, és tartalmaz egy protetikus hem csoportot, amely az NO általi 400-szoros aktiválást közvetíti. Nimmegeers et al. (2008) megvizsgálta az sGCα funkcionális fontosságát1β1 izoform a hím sGCa-ból származó CC-ben1(- / -) és vad típusú egerek. Az endogén NO-hoz való relaxáció (acetilkolinból, bradykininből és elektromos mező stimulációból) majdnem megszűnt az sGCα-ban1(- / -) CC. Az sGCα-ban1(- / -) egerek, az exogén NO (nátrium-nitroprussidból és NO-gázból), 3- (4-amino-5-ciklopropil-pirimidin-2-il) -1- (2-fluor-benzil) -1 pihentető hatásaH-pirazolo [3,4-b] piridin (BAY 41-2272; NO-tól független sGC stimulátor) és metil- (2- (4-aminofenil) -1,2-dihidro-1-oxo-7- (2-piridinil-metoxi) -4- (3,4,5-trimetoxi) ) -3-izokinolin-karbonsav-szulfát-só (T-1032; foszfodiészteráz 5 típusú inhibitor) szintén szignifikánsan csökkent. Megállapítottuk, hogy az sGCα1β1 Az izoform részt vesz a CC simaizom-relaxációjában, reagálva az NO- és NO-független sGC stimulátorokra.

Az 3- (5′-hidroxi-metil-2′-furil) -1-benzil-indazol (YC-1) kimutatták, hogy az sGC közvetlen aktiválását kiváltja (Ábra 5) azáltal, hogy alloszterikusan növeli a GTP iránti affinitást és növeli a maximális enzimaktivitást, ami a simaizomsejtek cGMP-szintjének emelkedéséhez vezet (Mülsch és munkatársai, 1997; Friebe és Koesling, 1998). Ezenkívül az YC-1 nagymértékű aktivációt váltott ki a NO donor nátrium-nitroprussid jelenlétében, ami a humán rekombináns sGC figyelemre méltó 2200-szoros stimulációjához vezetett (Lee és munkatársai, 2000). Az YC-1 koncentráció-függő relaxáló reakciókat váltott ki NA-val kötött patkány CC készítményekben, és fokozta a válaszokat az elektromos mező stimulációjára. Az YC-1 szintén fokozta a karbakol által kiváltott relaxáló választ. In vivo az YC-1 nemcsak dózisfüggő erektilis válaszokat váltott ki, ha intracavernosálisan adták be, hanem fokozta a cavernosális ideg stimulációja által előidézett intracavernosal nyomást is (Mizusawa és munkatársai, 2002a). Az YC-1 képes szignifikánsan fokozni az apomorfin szuboptimális adagjának erektilis hatásait (Hsieh és munkatársai, 2003).

Fig. 5.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 5.   

Az oldható guanilil-cikláz létezik α (82 kDa) és β (70 kDa) alegységek heterodimerjeként, katalitikus és két alloszterikus helyvel rendelkezik. Az egyik alloszterikus helyet a NO kötőhely határozza meg (a hem; Fe), a másikot az YC-1 kötése jelöli. Az olyan ágensek, mint az YC-1, aktiválhatják az sGC-t, miután az enzimben alloszterikus helyhez kötöttek, ami a cGMP intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez, a cavernosális szövetek relaxációjához és a pénisz erekciójának in vivo elősegítéséhez vezet.

Azt találták, hogy a BAY41-2272 pirazolopiridin-származék szintén NO-független módon stimulálja az sGC-t, és koncentrációfüggő relaxációt okozott az emberi és a nyúl cavernosumban (Kalsi és munkatársai, 2003), de csak gyenge pénisz-erekciót indukált tudatos nyulakban intravénás és orális alkalmazás után, NO-donor hiányában. A BAY 41-2272 hatékonyságát azonban fokozta az SNP egyidejű alkalmazása (Bischoff és munkatársai, 2003). Ezen túlmenően más GC aktivátorokat is vizsgáltak (Lasker és munkatársai, 2010). Rámutattak arra, hogy ezen sGC aktivátorok ED hatásosságát nem határozták meg, és kísérleti vizsgálatokra van szükség annak értékeléséhez, hogy alkalmazhatók-e e betegség kezelésében. Mind az sGC aktivátorok, mind az stimulátorok felhasználása hasznos lehet megváltozott hemkonformáció körülményei között, valamint olyan körülmények között, amelyekben a NO szintézise romlik (Lasker és munkatársai, 2010).

3. cGMP jelzés.

A cGMP jelzés mechanizmusait a közelmúltban alaposan áttekintette Francis et al. (2010). A GC-k stimulálása az NO és a natriureticus peptidek, valamint más endogén ligandumok (pl. CO) révén cGMP-t hoz létre, amely számos vaszkuláris sejttípusra befolyásolja és szabályozza az érrendszeri érzést, az endothel permeabilitást, a sejtek növekedését és differenciálódását, valamint a vérlemezke és a vérsejt kölcsönhatások. Bizonyítékok vannak az NO-cGMP és a natriuretic peptid-cGMP utak kölcsönös szabályozására, és hogy az egyik cGMP generáló rendszer kompenzálhatja a másik működési zavarát (Kemp-Harper és Schmidt, 2009; Francis és munkatársai, 2010). A cGMP három fő receptoron keresztül szignál eukarióta sejtekben: ioncsatornák, foszfodiészterázok és protein-kinázok (Lucas és munkatársai, 2000; Kemp-Harper és Schmidt, 2009; Francis és munkatársai, 2010). A molekuláris célok, amelyeket a cGMP aktivál és végül a pénisz simaizomjának relaxációját és az erekciót eredményezik, továbbra is csak részben ismertek.

Három különböző cGMP-függő protein-kinázt (cGKIa, cGK1β és cGKII; más néven PKGIa, PKGIβ és PKGII) azonosítottak emlősökben. A cGKI inaktiválása egerekben megszüntette mind a vaszkuláris, mind a bél simaizom NO / cGMP-függő relaxációját, mind a vérlemezke-aggregáció gátlását, ami hipertóniát, bél diszmotilitást és rendellenes hemostasiszt okozott (Pfeifer és munkatársai, 1998). A CGKI-hiányos [cGKI (- / -)] egerek nagyon alacsony reprodukciós képességgel rendelkeznek. Ezen egerek CC szövetében az idegrendszeri vagy endoteliálisan felszabadult vagy exogén módon beadott NO-hoz adott relaxációs válasz jelentősen csökkent (Hedlund és munkatársai, 2000a). A cGKI expressziója cGKI (+ / +) egerekből származó péniszszövetben, amint azt immunhisztokémiai vizsgálatokkal kimutatták, a központi és helicin artériák falának simaizomjára és a cavernosális tereket körülvevő trabecularis septa simaizomjára korlátozódott. Ez összhangban van az erekciós eseményekben feltételezett szerepével. A transzmittereket vagy transzmitterképző enzimeket tartalmazó idegpopulációk teljes beidegződése (protein géntermék 9.5 immunreaktivitása) és eloszlása, amelyekről feltételezhető, hogy fontosak a tónus szabályozásában a CC szövetekben (Andersson és Wagner, 1995) hasonlóak voltak a normál és cGKI-null egerekben (Hedlund és munkatársai, 2000).

Az NO / cGMP által indukált relaxáció elemzése egyértelműen kimutatta, hogy a cGKI a cGMP jelátviteli kaszkád fő közvetítője a CC szövetekben. Ennek hiányát nem tudja kiegyenlíteni a cAMP jelátviteli kaszkád, amely hasonló mértékben ellazítja a normál és a cGKI-nulla pénisz erektilis szövetet. Összefoglalva, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a cGKI aktiválása kulcsfontosságú lépés a szignál kaszkádban, ami a pénisz erekciójához vezet.

A cGKI expresszióját ED mintában és ED nélkül szenvedő betegek CC mintáiban vizsgálták (Klotz és munkatársai, 2000). A cavernosális szövet összes mintájában megfigyelhető külön immunreaktivitás különböző részekben és struktúrákban, magas expresszióval az erek simaizomsejtjeiben és a fibromuscularis stromában. Az endotéliumban nem volt egyértelmû immunreaktivitás a cGKI ellen. Nem volt különbség az immunreaktivitásban és a celluláris eloszlásban a hatékony és impotens betegek között. Ez nem zárja ki, hogy a cGKI működési zavara az ED oka lehet az emberekben, és hogy a cGKI érdekes célpont lehet a farmakológiai beavatkozás szempontjából.

Bivalacqua et al. (2007a) megvizsgálta a cGKIa (PKGIa) és a cGKIβ (PKGIβ) expresszióját a CC-ben, és kiértékelte a cGKIα a merev rekeszbe történő adenovirális génátvitelének hatását az EF-re egy cukorbetegség patkánymodelljében. Azt találták, hogy a cGKIa és cGKIβ aktivitás csökkent a cukorbetegek erektilis szövetében. A cGK szerepének támogatása az erekciós folyamatban, a cGKIα génátvitel a péniszbe helyreállította a cGK aktivitást és az erekciós funkciót in vivo.

4. Foszfodieszterázokhoz.

A PDE-k katalizálják a második cAMP és cGMP hírvivők hidrolízisét, amelyek részt vesznek a CC simaizom relaxációjának legfontosabb jelútvonalaiban. A ciklikus nukleotid PDE fehérjecsaládot fel lehet osztani legalább szerkezetileg és funkcionálisan kapcsolódó enzimek 11 családjaira. Eddig több mint 50 izoformát jellemeztek, amelyek mindegyike különbözik primer struktúrájukban, a cAMP és cGMP specifitása, a kofaktor követelményei, a kinetikai tulajdonságok, a szabályozási mechanizmusok és a szövetek eloszlása ​​szempontjából (Francis és munkatársai, 2010). Mivel a simaizom-szabályozásban központi szerepet töltenek be, és a PDE izoenzimek a fajokhoz és szövetekhez viszonyítva nagymértékben változtak, a PDE vonzó célpontjává vált a gyógyszerfejlesztés szempontjából. Az emberi cavernosal szövetben legalább 13 izoenzimeket azonosítottak, ideértve a PDE3 (cGMP-gátolt cAMP PDE), PDE4 (cAMP-specifikus PDE) és PDE5 (cGMP-specifikus PDE) (Küthe és munkatársai, 1999, 2000, 2001). Funkcionálisan a PDE 3A és az 5A tűnik a legfontosabbnak (Küthe és munkatársai, 1999, 2000, 2001; Francis és munkatársai, 2010). A PDE-családok közül három (PDE-k 5, 6, 9) a cGMP-nek> 100-szoros előnyben részesíti a cGMP-t, mint a cAMP-t mint szubsztrátot, ezért "cGMP-specifikus PDE-k" -nek tekintik őket. A PDE5 és a PDE9 az egyetlen „cGMP-specifikus PDE”, amely perifériás szövetekben expresszálódik; A PDE6 a retinában expresszálódik (Francis és munkatársai, 2010).

A PDE5, amely a CC simaizomában magas koncentrációban van jelen, a legterápiásabban fontos, mivel a jelenleg legszélesebb körben alkalmazott ED gyógyszerek, a PDE5 inhibitorok célpontja. A PDE5 egy homodimer, amely két azonos alegységet tartalmaz, alegységenként körülbelül 100,000 Da molekulatömeggel. A két alegység mindegyikének van katalitikus doménje és szabályozó doménje. A katalitikus domén, amely a PDE5 inhibitorok célpontja, egyetlen kötőhelyet tartalmaz a cGMP számára (Francis és munkatársai, 2010). Mivel szerkezetük hasonló a cGMP-hez, a szildenafil vagy más PDE5-gátlók szintén elfoglalhatják a katalitikus helyet, így versenyképes módon gátolják a cGMP-hez való hozzáférést. A szildenafil mindazonáltal körülbelül 1000-szer elfoglalja a helyet, mint a cGMP, és ennek eredményeként a cGMP nem kötődik ahhoz, hogy hozzáférjen a katalitikus mechanizmushoz, és felhalmozódik a CC simaizomsejtjeiben. Ez a CC relaxációjához és a pénisz erekciójához vezet (Francis és munkatársai, 2010). Figyelemre méltó, hogy a PDE5 úgy tűnik, hogy szabályozza az sGC-ből származó, de nem a pGC-ből származó cGMP-t, mivel az ANP-mediált vazodilatációt nem javítja in vitro vagy in vivo a PDE5-gátló szildenafil (Kemp-Harper és Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) jelentett három PDE5 izoformának klónozását az emberi pénisz szövetekből. Az izoformák közül kettő azonos volt a PDE5A1 és a PDE5A2, amelyek korábban nem penile szövetekből izoláltak. A harmadik izoform újszerű volt, és PDE5A3-nek hívták; ez az izoform a simaizom- vagy szívizomkomponenssel rendelkező szövetekre korlátozódott.

A különféle PDE-családok azonosítása párhuzamos volt a szelektív vagy részben szelektív inhibitorok szintézisével. A szildenafil, a vardenafil és a tadalafil az 5 típusú PDE erősen szelektív inhibitora, de számos új vegyületet fejlesztettek ki, amelyek közül néhány jelentősen eltérő szerkezetű (Boolell és munkatársai, 1996a,b; Francis és Corbin, 2005; Francis és munkatársai, 2010). Mindegyik fokozza a CC NO-mediált relaxációját a különféle fajoktól in vitro és in vivo azáltal, hogy növeli a cGMP intracelluláris koncentrációját az endogén NO-cGMP út megerősítésével (Kouvelas és munkatársai, 2009; Francis és munkatársai, 2010). Az érintett molekuláris mechanizmusokat másutt részletesen áttekintették (Francis és munkatársai, 2010). A PDE5-gátlók jelenleg az ED első vonalbeli kezelése (lásd a VIII.C pontot), és számos új, szelektív PDE5-gátló fejlesztési szakaszban van, vagy már klinikailag bevezetésre került (Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Dorsey és munkatársai, 2010; Eardley és munkatársai, 2010).

Az androgén hatások befolyásolhatják a pénisz PDE5 funkcióját (Morelli és munkatársai, 2004; Traish és Kim, 2005; Zhang és munkatársai, 2005), de a hatást közvetetten az androgének NOS funkcióra gyakorolt ​​hatása közvetítheti. Ezek a betekintések azt mutatják, hogy a PDE5 expresszióját és a péniszben játszott aktivitását szabályozó tényezők kritikusan meghatározzák az enzim biológiai szerepét.

5. Egyéb gázfázisú közvetítők.

Szén-monoxid (CO) és hidrogén-szulfid (H2Az S) az NO-val együtt a legfontosabb perifériás proerektilis gáz-adók, amelyeket elsősorban kolinerg idegek és a szinuszos endotélium engedhetnek fel, hogy a CC simaizomot a cGMP útvonalon enyhítsék. Mint már említettem, a CO a sejtes hem HO által közvetített lebomlásával keletkezik, és képes stimulálni az sGC-t, de kisebb mértékben, mint a NO (Friebe és munkatársai, 1996).

Számos tanulmányban számoltak be a HO / CO rendszernek a pénisz erekciójára gyakorolt ​​jelentős, pozitív hatásáról, és a molekuláris célpontnak az ED kezelésében betöltött lehetséges szerepéről Shamloul (2009). A tanulmányok egyike sem vizsgálta a HO / CO rendszer szerepét az öregedő állatokban, mivel az ED öregedését tekintik a legfontosabb kockázati tényezőnek. Megállapítottuk, hogy a HO / CO rendszer szerepet játszhat a pénisz erekciójában. További vizsgálatokra van azonban szükség a HO / CO rendszer fontosságának pontos meghatározásához a férfi és a szexuális diszfunkció élettanában és patofiziológiájában.

lA cisztein természetes szubsztrátként szolgál a H szintéziséhez2S. Exogén H2S [nátrium-hidrogén-szulfidként (NaHS) adva] vagy l-Cys okozta az emberi CC csíkok koncentrációtól függő relaxációját. Patkányokban a NaHS vagy a NaHS intrakavernális beadása l-Cys kiváltotta pénisz erekció (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Ezeket a megfigyeléseket javasolták annak jelzésére, hogy funkcionális l-Cys / H2Az S út járhat a pénisz erekciójának közvetítésében emberekben és más emlősökben.

K. Egyéb ügynökök

1. Adrenomedullin, kalcitonin génnel kapcsolatos peptid, nociceptin.

Az adrenomedullin, a CGRP családba tartozó peptid, először izolálódott az emberi fajokromocitómából, és azt javasolták, hogy mint egy keringő hormon, amely szabályozza a szisztémás artériás nyomást (CGRP; Kitamura és munkatársai, 1993). A peptidet kimutatták az emberi cavernosális szövetek endotélsejtjeiben (Marinoni és munkatársai, 2005). Az adrenomedullin többféle simaizomsejt összehúzódását gátolja nemcsak a cAMP termelésének növekedésén keresztül, hanem ösztönzi az NO felszabadulását (Miura és munkatársai, 1995). Macskákban intrakavernálisan fecskendezték az adrenomedullin az intrakavernális nyomás és a péniszhossz növekedését okozta, ezt a hatást a CGRP (Champion és munkatársai, 1997a,b,c). Mivel az adrenomedullinre vagy a CGRP-re kifejtett erektilis reakciókat nem befolyásolta a NOS gátlása l-NAME vagy KATP glibenklamiddal történő csatorna gátlása, azt javasoljuk, hogy NO vagy KATP A csatornákat nem vették figyelembe a válaszokban. A CGRP antagonista CGRP (8 – 37) olyan adagokban, amelyeknek nincs hatása az adrenomedullin válaszra, csökkentette a CGRP-re adott válaszokat, arra utalva, hogy a peptidek különböző receptorokon viselkedtek. A legnagyobb adagokban az adrenomedullin és a CGRP csökkentette a vérnyomást (Champion és munkatársai, 1997a,b,c). Hasonló hatásokat tapasztaltunk, amikor az adrenomedullin-t patkányokon belül intrakavernálisan adták be (Nishimatsu és munkatársai, 2001). Izolált, előre elkészített nyúl CC csíkokban az adrenomedullin egy koncentrációfüggő relaxáló hatást váltott ki (Gokce és munkatársai, 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) a prepro-CGRP adenovirális génátvitelét alkalmazta az idős patkány erektilis funkciójának helyreállítására, és javulást észlelt az erekciós funkcióban. A CGRP-ről korábban azt javasolták, hogy legyen potenciális ED kezelésére (Stief és munkatársai, 1990, 1991; Truss és munkatársai, 1994), de nem tűnik valószínűnek, hogy az adrenomedullin vagy a CGRP klinikailag hasznos lesz-e az ED kezelésében.

A noociceptin egy 17-aminosav-peptid, amely szerkezeti homológiát mutat a peptidek dynorfin családjával. Ez abban különbözik a többi opioid peptidektől, hogy nem tartalmaz NH-t2-terminális maradék, amely elengedhetetlen az μ, δ és κ opioid receptorok aktivitásához (Henderson és McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). A peptid az árva opioid receptor endogén liganduma, amelyet számos fajban azonosítottak: a humán klón ORL1. Úgy tűnik, hogy sokféle funkcióban vesz részt (Chiou és munkatársai, 2007) és kimutatták, hogy befolyásolja (gátolja) a dopamin felszabadulását az agyban (Olianas és munkatársai, 2008). Nem ismeretes, hogy ez utóbbi hatással van-e az erekciós mechanizmusokra vagy a szexuális viselkedésre.

Champion és mtsai. (1997a) összehasonlítottuk az intrakavernális nociceptin beadására adott erekciós válaszokat a hármas gyógyszer-kombináció, a VIP, az adrenomedullin és az NO-donor válaszaival macskákban. A Nociceptin 0.3 - 3 nM adagokban kiváltotta az intrakavernális nyomás és a pénisz hosszának dózisfüggő növekedését, összehasonlítva a hármas gyógyszer kombinációval, de a válasz időtartama rövidebb volt. Nem tűnik valószínűnek, hogy a nociceptinnek fontos szerepe van az erekciós mechanizmusokban, vagy hogy az ORL1 receptor ésszerű célpont az erekciós funkciót javító gyógyszerek számára.

2. Endocannabinoidok.

Kevés információ áll rendelkezésre a kannabinoidok perifériás hatásáról a CC szövetekre. Ghasemi et al. (2006) megvizsgálta az endogén kannabinoid anandamid hatását a NANC relaxáns válaszreakcióra az elektromos mező stimulációjára izolált patkány CC-ben. Megmutatták, hogy az anandamid erősítő hatást gyakorol a NANC által közvetített relaxációra a CB1 és a vanilloid receptorokon keresztül. Ezenkívül bebizonyították, hogy a NANC elektromos stimulációra adott reakciójának NO-közvetített komponense részt vesz ebben a javulásban. Ugyanez a csoport tanulmányozta az epehirrózis hatását a patkányok CC NANC által közvetített relaxációjára, valamint az endokannabinoid és NO rendszerek lehetséges szerepére ebben a modellben (Ghasemi és munkatársai, 2007). A NANC által közvetített relaxáció fokozódott a cirrhotikus állatok CC csíkjain. Az anandamid erősítette mind a két csoport relaxációját. Vagy 1- (2,4-diklór-fenil) -5- (4-jód-fenil) -4-metil-N- (1-piperidil) pirazol-3-karboxamid (AM251; CB1 receptor antagonista) vagy kapszazepin (tranziens receptor potenciális vanilloid 1 receptor antagonista), de nem az 6-jód-2-metil-1- [2- (Xolin) -etil] -4H-indol-3-il- (4-metoxi-fenil) -metanon (AM630; CB2 receptor antagonista) megakadályozta a cirrhotikus szalagok fokozott relaxációját. Mind a nem szelektív NOS-gátló l-NAME és a szelektív neuronális NOS-gátló Nωpropill-arginin mindkét csoportban gátolta a relaxációt, de a cirrhotikus csoportok jobban ellenálltak ezen szerek gátló hatásaival szemben. A két csoport szövetében a nátrium-nitro-pussiddal (NO donor) adott válaszrelaxáció hasonló volt. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a cirrhosis potenciálisan fokozza a patkány CC neurogenikus relaxációját, valószínűleg az NO útvonalon keresztül, és bevonva a CB1 kannabinoidot és a tranziens receptor potenciális vanilloid 1 receptorokat.

A CC szövetek Western blot-analízise kimutatta a CB1 receptorok létezését patkány és rhesus majom CC csíkjain (Gratzke és munkatársai, 2010b). A patkány testi testével ellentétben az elektromos stimulációra adott relaxáns válaszok nem változtak anandamid jelenlétében 10 nM és 30 μM koncentráció mellett majom CC csíkokban. További vizsgálatokra van szükség az endokannabinoid rendszer szerepének tisztázására az erekciós szövetekben.

3. A tumor nekrózis faktor-α.

A reaktív oxigénfajok az endotélsejtek sérülésének és diszfunkciójának fontos közvetítői, amelyek a CV-betegséghez vezető patofiziológiai folyamatok fő kiváltói. Az endotélsejtekben a ROS-termelés kiváltásának egyik lehetséges tényezője a tumor nekrózis faktor α (TNF-α). Kimutatták, hogy a TNF-α fontos szerepet játszik a CV betegségben, főleg az érrendszerre gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt (Chen és munkatársai, 2008; Zhang és munkatársai, 2009a), és részt vehetnek az ED-ben is, mivel a TNF-α magas szintjét kimutatták ED-ben szenvedő betegekben (Carneiro és munkatársai, 2010). A TNF-α KO egerekről kimutatták, hogy olyan változásokat mutatnak a cavernosal reaktivitásban, amelyek megkönnyítik az erekciós válaszokat. Így az állatok csökkentett válaszokat mutattak az adrenerg idegstimulációra, és fokozott NANC- és endotélium-függő relaxációt mutattak, amelyek a megnövekedett testi test eNOS és nNOS fehérje szintekkel társultak (Carneiro és munkatársai, 2009). A TNF-α károsította az endotéliumtól függő és az NO által közvetített értágítást különböző érrendszeri ágyakban (Chen és munkatársai, 2008; Zhang és munkatársai, 2009a), és javasolták a TNF-α kulcsszerepet az ED endothel diszfunkciójának közvetítésében (Carneiro és munkatársai, 2009). A TNF-α tevékenységek blokkolása (ami klinikailag lehetséges) elméletileg alternatív terápiás megközelítést jelenthet az erekciós rendellenesség szempontjából, különösen e citokin megnövekedett szintjével járó kóros állapotokban. Meg kell még vizsgálni, hogy a TNF-α kezelési alternatíva lehet-e ilyen ED esetekben.

A TNF-α antagonistákkal való kezelés azonban nem biztos, hogy problémamentes. Az ED-n kívüli rendellenességek kezelésével kapcsolatos tapasztalatok azt mutatták, hogy a betegek egyharmada különféle okok miatt nem reagál a kezelésre (Desroches és munkatársai, 2010).

VI. Impulzusátvitel

A. Elektrofiziológia

In Vivo.

A CC szövet olyan elektromos hullámokat vált ki, amelyek diagnosztikus jelentőségűnek tűnnek az ED értékelésében. A betegekben azonban nehéz volt diagnosztizálni a cavernosális idegkárosodást. Az elektrokavernosográfia vizsgálati eszközként működhet különféle típusú ED diagnosztizálásában (Wagner és munkatársai, 1989; Sasso és munkatársai, 1996; Shafik és munkatársai, 2004a,b). A klinikai elektrofiziológia fejlődése most lehetővé teszi az intrapenilis elektromos aktivitás folyamatos rögzítését. Az egyik ígéretes módszer a kiváltott cavernosal aktivitás, amely rövid, megdöbbentő inger után rögzíthető (Yang és munkatársai, 2008; Yilmaz és munkatársai, 2009).

In vitro.

Különböző ioncsatornákat azonosítottak a CC simaizomsejtekben, de kevés elektrofiziológiai vizsgálatot végeztek a teljes testtest simaizomkészítményekben (Andersson, 2001). A patkány corpus spongiosum (pénisz izzó) proximális részében, Hashitani (2000) demonstrált spontán akciópotenciálok a belső izomrétegben. Másrészt, a tenyésztett humán CC simaizomsejtek elektrofiziológiai vizsgálatával nem lehetett kimutatni akciós potenciált (Christ és munkatársai, 1993). Ha ez a sejtekre in vivo is érvényes, akkor alternatív mechanizmusra van szükség az impulzus terjedésének. A réscsatlakozások biztosíthatnak ilyen mechanizmust.

Amint azt a Krisztus (2000), a jelátvitel a testtest simaizomjában inkább hálózati esemény, mint fiziológiai kaszkád vagy út egyszerű aktiválása az egyes myocytákban. A hézagkapcsolatok hozzájárulhatnak a test test simaizomzatának modulációjához, és így az erekciós képesség és az intercelluláris kommunikáció a réscsatlakozásokon keresztül jelentős „biztonsági tényezőt”, vagyis az erekciós válaszok plaszticitásának / alkalmazkodóképességét biztosítja a testek számára.

A normális merevedési funkció fontos előfeltétele a test simaizomsejtjeinek koordinálása. Az autonóm idegrendszer fontos szerepet játszik ebben a folyamatban azáltal, hogy heterogén idegi bemenetet szolgáltat a péniszbe. Például az autonóm idegrendszer különböző részeinek aktivitása drasztikusan eltér az erekció, a porlasztás és a pelyhesedés során (Becker és munkatársai, 2000). Az autonóm idegrendszer szerepét a béna normál működésében össze kell hangolni; az autonóm idegrendszer kiürülési sebességét, a myocyták ingerlékenységét, a jelátviteli folyamatokat, valamint a test simaizomsejtjei közötti kommunikáció mértékét gondosan integrálni kell a normális merevedési funkció biztosítása érdekében.

VII. A gerjesztés-összehúzódás kapcsolása

A. Ionic eloszlás

Az ioncsatorna működésének megértése szempontjából fontos az ionok eloszlása ​​a test simaizomsejt membránján. A testtest simaizomsejtjeinek nyugalmi membránpotenciáljával együtt ez az eloszlás végül meghatározza az ionáramlás irányát az adott ioncsatorna megnyitásakor. Ezeket az ion gradienseket egy sor aktív membrán ionszivattyú és transzporter tartja fenn, és kritikus jelentőségűek a test simaizomsejtének normál működéséhez.

B. K+ Csatornák

Legalább négy különböző K+ az emberi testes sima izomzatban leírtak az áramlatok (Krisztus, 2000): 1) kalcium-érzékeny maxi-K (azaz BKCa) csatorna, 2) metabolikusan szabályozott K csatorna (azaz KATP), 3) késleltetett egyenirányító K csatorna (azaz KDR) és 4) egy „A” típusú K áram. A BKCa csatorna és a KATP csatorna (Baukrowitz és Fakler, 2000; Íjász, 2002) a legjobban jellemezhető és valószínűleg a leginkább élettani szempontból relevánsak.

A K eloszlása+ a testes sima izomsejtek membránján keresztül biztosítható, hogy a káliumcsatornák kinyílása K kiáramlásához vezet+ a simaizomsejtből lefelé az elektrokémiai gradienst. A pozitív töltésnek a sejtből történő mozgatása hiperpolarizációt és gátló hatást fejt ki a transzmembrán Ca-ra2+-fluxus feszültségtől függő Ca-n keresztül2+ csatornák (VDCC).

1. A BKCa Csatorna.

A BKCa a csatorna jól jellemezhető mind az emberi, mind a patkány testtest simaizomban (Wang és munkatársai, 2000; Íjász, 2002). BKCa A csatornákat két alegység alkotja: pórusképző α-alegység és modulációs transzmembrán β-alegység. BKCa csatorna mRNS-t és fehérjét kimutattak mind a frissen izolált emberi testszövetekben, mind a tenyésztett testes simaizomsejtekben (Christ és munkatársai, 1999). Az ilyen megfigyelésekkel összhangban a K egycsatornás vezetőképessége (≈180 pS), a teljes sejtes külső áramok, valamint a feszültség- és kalciumérzékenységCa A csatorna figyelemre méltóan hasonló, ha összehasonlítjuk a frissen izolált testrész simaizom-myocytákon a patch clamp technikákkal összegyűjtött adatokat, összehasonlítva a rövid távú szelektív tenyésztésű testtest simaizomsejtekkel végzett hasonló kísérletekkel (Fan és munkatársai, 1995; Lee és munkatársai, 1999a,b).

A BKCa A csatorna fontos konvergenciapontnak tűnik a test simaizom-összehúzódásának mértékének modulálásában. Ennek a csatornanak az aktivitása növekszik, akár a cAMP útvonal 8-bróm-cAMP, akár PGE általi aktiválása után1 (Lee és munkatársai, 1999a) vagy a cGMP útvonal az 8-bromo-cGMP által (Wang és munkatársai, 2000). Nyilvánvalónak tűnik, hogy a két fiziológiai szempontból leginkább releváns endogén másodlagos hírvivő út legalább részben a test aktiválásával hat a test test simaizomzatának modulálására (azaz relaxáció kiváltására).Ca csatorna altípusa. A kapott hiperpolarizáció viszont az L-típusú VDCC-k révén csökkent transzmembrán kalciumárammal és végül a simaizom relaxációval jár.

A BK csatornák funkcionális szerepét a CC - ben vizsgálta Werner et al. (2005), kiütéses egér használatával, amelyben hiányzik a Slo gén (Slo(- / -)), amely felelős a BK csatorna pórusképző alegységéért. CCSM csíkok innen SloA (- / -) egereknél a fázisos összehúzódások négyszeres növekedése volt megfigyelhető fenilefrin jelenlétében. Az előre gyártott szalagok ideg által kiváltott relaxációi 50% -kal csökkentek, mindkét Slo(- / -) egerek és a BK csatornák iberiotoxinnal történő blokkolásával a Slo+ / + csíkok. Az in vitro eredményekkel összhangban az in vivo intrakavernális nyomás kifejezett lengéseket mutatott Slo(- / -) egerek, de nem be Slo+ / + egerek. Ezenkívül az intrakavernális nyomás növekedése az idegstimulációhoz in vivo 22% -kal csökkent Slo(- / -) egerekben. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a BK-csatorna fontos szerepet játszik az erektilis funkcióban, és a BK-csatorna elvesztése merevedési zavarhoz vezet. Ezt a nézetet alátámasztva, a humán BK csatornát kódoló cDNS intrakavernális injekciója az erekciós rendellenesség megfordulásához idős vagy diabéteszes patkányokban és az atheroscleroticus majmokban (Christ és munkatársai, 1998; Christ és munkatársai, 2004, 2009). Ezek a tanulmányok alátámasztják azt a gondolatot, hogy a BK emeléseCa-csatornás expresszió visszaállíthatja az erekciós funkciókat életkor vagy betegség által kiváltott hanyatlás után. BK megnyitásaCa a csatornák alternatívaként szolgálnának az elégtelen erektilis funkció helyreállításához (pl. Boy és munkatársai, 2004). Kun és mtsai. (2009) megállapította, hogy NS11021 (1- (3,5-Bis-trifluor-metil-fenil) -3- [4-bróm-2- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -tio-karbamid), a BK új nyitójaCa A csatornák mind az intrakavernális artériák, mind a CC csíkok relaxációját okozták, elsősorban a BK nyitása révénCa csatornákat. Hatékony volt az erekciós reakciók megkönnyítésére is érzéstelenített patkányokban. Ezek az eredmények a BK felhasználásának potenciáljára utalnakCa nyitók az ED kezelésében. Mindeddig azonban sikeres klinikai eredményeket nem tettek közzé.

2. A KATP Csatorna.

Western blotok izolált szövetcsíkokon és a tenyésztett testes simaizomsejtek immunocitokémiája, a K ellenanyagokkalATP csatorna, dokumentálta a K jelenlététATP csatornafehérje (Christ és munkatársai, 1999). KATP A csatornákat két proteinből állítják: (1) egy befelé rektifikáló K + csatorna alegység (Kir; a csatorna pórusának szolgál) és (2) egy szulfonilurea receptor (SUR). Az emberi testtest simaizomjában a KATP a csatorna a Kir6.1 és a Kir6.2 heteromultimereiből áll (Insuk és munkatársai, 2003). A frissen izolált test simaizomsejteken végzett kísérletek két különálló ATP-érzékeny K jelenlétét dokumentálták+ a tenyésztett és frissen disszociált humán testes simaizomsejtek áramai (Lee és munkatársai, 1999a). Az egycsatornás megfigyelésekkel összhangban a teljes sejt-tapasz bilincsekkel végzett vizsgálatok a teljes sejt szignifikáns, glibenklamid-érzékeny növekedését dokumentálták K+ áramok a K csatorna modulátor levcromakalim jelenlétében (lásd. \ t Lee és munkatársai, 1999a). Ezek az adatok, a molekuláris, a sejt és a teljes szöveti szintek között, egyértelműen dokumentálják a K jelenlétét és fiziológiai jelentőségét.ATP csatorna altípus (ok) az emberi test test simaizom tónusának modulálására. Számos tanulmány dokumentálta, hogy a K-csatorna modulátorok, a K feltételezett aktivátoraiATP csatorna révén kiválthatja az izolált emberi test test simaizomának koncentrációtól függő relaxációját (Andersson, 1992, 2001). Bár a K aktiválásaATP Azt javasolták, hogy a csatorna vegyen részt a yohimbin (Freitas és munkatársai, 2009), fentolamin (Silva és munkatársai, 2005) és tesztoszteron (Yildiz és munkatársai, 2009) a cavernosális szöveteken, ezen hozzájárulás fontosságát ezen szerök erektilis mechanizmusokra gyakorolt ​​teljes hatásában nem igazolták.

3. Kalciumcsatornák.

A Ca eloszlása2+ Az ionok a CC simaizomsejt membránján biztosítják a Ca kinyílását2+ csatornák Ca beáramlásához vezetnek2+ Az ionok a CC simaizomsejtekbe az elektrokémiai gradiensükön csökkennek. A pozitív töltésnek a simaizomsejtbe történő mozgatása ellentétes hatással jár a K mozgására+ A sejtből való kilépés, és ezáltal depolarizációhoz vezet. Számos tanulmány dokumentálta a folyamatos transzmembrán Ca jelentőségét2+ beáramlás L típusú feszültségű VDCC-kön keresztül az emberi CC simaizom tartós összehúzódásához (Andersson, 2001). Úgy tűnik, hogy csak egy közzétett beszámoló érkezett befelé2+ áramok a CC simaizomban közvetlen patch clamp módszerrel (Noack és Noack, 1997). A Ca szerepét illetően azonban a legérdekesebb mechanisztikus adatok nagy része2+ A Fura-2-szel töltött tenyésztett CC simaizomsejtek digitális képalkotó mikroszkópos vizsgálatával az emberi CC simaizom modulációjának csatornáit hoztuk létre. Ezek a vizsgálatok szilárd bizonyítékokat szolgáltattak a transzmembrán Ca jelenlétére és élettani relevanciájára2+ fluxus az L-típusú feszültségtől függő kalciumcsatornán, válaszul a sejtek aktiválására pl. ET-1 (ETA / B és a fenilefrin (α1-adrenerg receptor altípus) (Christ és munkatársai, 1992b; Zhao és Krisztus, 1995; Staerman és munkatársai, 1997). Nifedipin-érzékeny Ca2+ izolált nyúl CC simaizomsejtekből áramot regisztráltak (Craven és munkatársai, 2004), amely azt sugallja, hogy az egyes sejtek képesek lehetnek akciós potenciálok generálására az L-típusú Ca megnyitásával2+ csatornákat.

Az a tény, hogy az L-típusú feszültségtől függő kalciumcsatornák gátolják a spontán összehúzódásokat az izolált CC csíkokban, összhangban áll azzal a gondolattal, hogy a Ca2+ Az ezen útvonalon keresztül történő beáramlás fontos a hangképzés szempontjából. Az emberi, nyúl és patkány CC képessége azonban fázisos összehúzódások és fázikus elektromos aktivitás kialakulására (pl. Hashitani és munkatársai, 2005) szerint az intracelluláris Ca2+ a szintek oszcilláltak. Ezt megerősítette egy Őrmester és munkatársai. (2009) amelyben a spontán Ca2+ Kimutatták, hogy a hullámok mind az egyenletes CC izomsejtekben, mind az érintetlen CC szövet szeleteken generálódnak, ahol Ca2+ a jelek láthatják, hogy kiváltják a kontrakció fázikus és tonikus komponenseit is. Ez a „pacemaker” aktivitás valószínűleg elsődleges fontosságú a CC normál működése szempontjából, mivel kimutatták, hogy a szövetek összehúzódásával jár, és gátolja az NO / cGMP útját.

McCloskey et al. (2009) vizsgált VDCC-ket nyúl CC myocytákban enzimatikusan diszpergálva patch bilincs rögzítésére és konfokális Ca2+ képalkotás. Megállapították, hogy az izolált myocyták robusztus VDCC-ket fejlesztettek ki, amelyeket két komponensre lehet osztani, az egyik egy L-típusú Ca2+áram, és a másik egy feltételezett T-típusú áram. Az L-áram megkönnyítette a helyi Ca átalakítását2+ események a globális Ca-ba2+ hullámok, míg a feltételezett T-áramnak kevés szerepe volt ebben a folyamatban. Ezek az eredmények megerősítik a következőket: Zeng et al. (2005) annak bemutatása, hogy az emberi CC sejtek T-típusú (α2G) Ca-t expresszálnak2+ csatornák, amelyek részt vesznek a [Ca2+] homeosztázis.

4. Kloridcsatornák.

A klorid-csatornák / áramok hozzájárulása az emberi test test simaizom-modulációjához kevésbé érthető, mint a többi ioncsatornaé. Kalcium-aktivált Cl- (ClCa) a CC simaizomzatának működésében kimutatták, hogy ezek a csatornák részt vesznek mind a spontán tónus fenntartásában, mind a noradrenalin és más agonisták kontraktilis reakciójának (Fan és munkatársai, 1999; Karkanis és munkatársai, 2003; Craven és munkatársai, 2004; Williams és Sims., 2007; Chu és Adaikan, 2008; Chung és munkatársai, 2009b). Karkanis et al. (2003) izgató kalcium ClCa áram mind az emberi, mind a patkány testületi myocytákban. Ezt az áramot agonista indukálta Ca aktiválja2+ felszabadul az üzletekből, és spontán átmeneti áramként is fellép, amelyet jellemzően a Ca okoz2+ szikra. ClCa a csatorna-blokkolók fokozották és meghosszabbították a nyomás növekedését a cavernosális ideg stimuláció után, jelezve, hogy Cl- az áram hozzájárul az intrakavernális nyomás szabályozásához. Craven és mtsai. (2004) javasolta, hogy Ca2+ aktivált Cl- Az áramok a szétszórt hangot alapozzák a CC-ben, és ennek a mechanizmusnak a NO-cGMP út általi modulálása fontos a pénisz erekciója során. Ezen észrevételek alátámasztására Williams és Sims (2007) bebizonyította, hogy ez a Ca2+ Ca-ból szikrák keletkeznek CC-ben2+ felszabadulása a ryanodin receptorokon keresztül, és Cl-t eredményezCa jelenlegi. Megmutatták a szikra gyakoriságának fiziológiai szabályozását depolarizációval a feszültségtől függő Ca hatására2+ belépés. Ezeket az eredményeket a Őrmester és munkatársai. et al. (2009), feltárva, hogy a Ca2+ A hullámok a Ca-ra jellemző belső árammal társultak2 + -aktivált Cl- ezen sejtek által kifejlesztett áramok. A hullámok ép ép szarkoplazmás retikulumtól függtek2+ tárolására, mert ezeket blokkolták a ciklopiazonsav és a ryanodin receptorokat és az IP-t befolyásoló szerek3közvetített Ca2+ kiadás. Chu és Adaikan (2008) hangsúlyozta a Cl- az áramok mint a CC hang fenntartásának mechanizmusa, amelyet adrenerg és különféle endogén összehúzók termelnek nyúl CC csíkokban. Javasolták, hogy a Cl-1 a jelenlegi vonzó és hatékony módszer lehet a pénisz erekciójának szabályozására. Patkányokban Chung és mtsai. (2009b) In vivo vizsgálatot végzett a kloridcsatornák funkcionális szerepéről az erekciós aktivitás szabályozásában, és arra a következtetésre jutott, hogy a kloridcsatornák fontos szerepet játszhatnak a CC hang szabályozásában.

E. Szerződéses gépek

1. Összehúzódás.

A simaizom-összehúzódást általában a Ca szabályozza2+ és Rho kináz jelátviteli útvonalak (Berridge, 2008). A szarkoplazmás Ca változásai2+ koncentrációja, és ezáltal a sima izomsejtek kontraktilis állapotában, a membránpotenciál változásával vagy anélkül is előfordulhat (Somlyo és Somlyo, 1994, 2000; Stief és munkatársai, 1997; Berridge, 2008) (Ábra 6). A nyugalmi membránban fellépő akciós potenciálok vagy tartós változások depolarizálják a membránpotenciálokat, és így megnyitják a feszültséggel rendelkező L-típusú Ca-t2+ csatornák (Kuriyama és munkatársai, 1998). Így Ca2+ belép a szcenkoplazmába, amelyet a koncentrációgradiens vezet, és összehúzódást vált ki. A Ca-tól eltérő membráncsatornák2+ A csatornák változásokat idézhetnek elő a membránpotenciálban. K megnyitása+ A csatornák a sejtmembrán hiperpolarizációját eredményezhetik. Ez a hiperpolarizáció inaktiválja az L-típusú kalciumcsatornákat, csökkent Ca-értéket eredményezve2+ beáramlás és az ezt követő simaizom relaxáció.

Fig. 6.   

Nagyobb verzió megtekintése:   

Fig. 6.   

Aktiválási útvonalak a pénisz simaizomjában. Alapján Berridge (2008)például a noradrenalin két két fő hatással rendelkezik. IP-t generál3, amely aktiválja a citoszolos Ca-t2+ oszcillátor. Ezenkívül aktiválja a Rho / Rho kináz jelátviteli útvonalat a Ca növelésére2+ a kontraktilis gépek érzékenysége. Ezen felül a Ca2+ A tranziensek aktiválják a Ca-t2+-érzékeny klorid csatornák, amelyek membrándepolarizációt eredményeznek a feszültséggel működtetett csatornák aktiválása érdekében. Ez bemutatja Ca-t2+ modulálja az oszcillátort, és áramáramot hoz létre a szomszédos sejtek oszcillációs aktivitásának bevonására, hogy megtudja, hogyan működnek ezek a corpora cavernosa sejtek szoros összefüggésben egymással. A, agonista; R, receptor; PLC, foszfolipáz C; DAG, diacil-glicerin; CPI-17, protein-kináz C-potencírozott miozin-foszfatáz-inhibitor; SR, szarkoplazmás retikulum; CIC, kalcium-indukált kalcium-felszabadulás; RyR, ryanodine receptor.

Szerint Berridge (2008), a CC simaizom ritmikus összehúzódása az endogén pacemakertől függ, amelyet egy citoszolos Ca2+ oszcillátor, amely felelős a Ca periodikus felszabadításáért2+ a sarkoplazmás retikulumból (intracelluláris rekesz a Ca2+ tárolás). A Ca periódusos impulzusai2+ gyakran membrándepolarizációt okoznak; ez nem része az elsődleges aktiválási mechanizmusnak, hanem másodlagos szerepet játszik az oszcillációs mechanizmus szinkronizálásában és erősítésében. A neurotranszmitterek és a hormonok a citoszolos oszcillátor frekvenciájának modulálásával hatnak.

A sima izom-összehúzódások fő mechanizmusai, amelyek nem kapcsolódnak a membránpotenciál változásához, az IP felszabadulása3 és a Ca szabályozása2+ érzékenység. Mindkét mechanizmus fontos lehet a CC simaizom aktiválásában. Ami a fiziológiai szempontból fontos foszfatidil-inozit-kaszkádot illeti, számos agonista (pl. Α1-AR agonisták, ACh, angiotenzinok, vazopresszin) olyan specifikus membránhoz kötött receptorokhoz kötődnek, amelyek a GTP-kötő fehérjék révén foszfoinositid-specifikus foszfolipáz C-hez kapcsolódnak. A foszfolipáz C ezután a 4,5-bifoszfát foszfatidil-inozitolt hidrolizálja 1,2-diacil-glicerinné (ez aktiválja a PKC-t) és IP3. A vízoldható IP3 kötődik a specifikus receptorához a szarkoplazmás retikulum membránján, ezáltal megnyitja ezt a Ca-t2+ csatorna. Mert a Ca2+A szarkoplazmás retikulumban a koncentráció körülbelül 1 mM, Ca2+ ily módon a koncentráció-gradiens vezet be a szarkoplazmába, kiváltva a simaizom-összehúzódást. Ez a szarkoplazmás Ca növekedése2+ koncentráció aktiválhat egy külön Ca-t2+ a szarkoplazmás retikulum felszabadító csatornája (azaz a ryanodin receptor által működtetett csatorna), ami a Ca2+a szarkoplazma koncentrációja (Somlyo és Somlyo, 1994, 2000; Karaki és munkatársai, 1997).

Mint az izomzatban, az intracelluláris szabad Ca mennyisége2+ a sima izomtónus szabályozásának kulcsa. Nyugalmi állapotban a szarkoplazmatikus Ca szintje2+ megközelítőleg ≈100 nM, míg az extracelluláris folyadékban a Ca-szint2+ az 1.5 - 2 mM tartományban van. A sejtmembrán Ca2+ szivattyú és a Na+/ Ca2+ a hőcserélő fenntartja ezt az 10,000-szoros gradienst. Neuronális vagy hormonális stimuláció nyithatja meg a Ca-t2+ csatornákon, így Ca2+ belépés a sarkoplazmába a koncentráció-gradiens alatt. A szabad szarkoplazmás Ca szintjének meglehetősen szerény növekedése2+ 3-tól 5-ig terjedő tényezővel, egészen 550-ig 700-ig nM, ezáltal kiváltja a miozin foszforilációját és az azt követő simaizom-összehúzódást.

A sima izomsejtben Ca2+ kötődik a kalmodulinhoz, amely ellentétben van a csíkos izmokkal, ahol az intracelluláris Ca2+ kötődik a vékonyszálakkal asszociált troponin fehérjéhez (Chacko és Longhurst, 1994; Karaki és munkatársai, 1997). A CA2+-kalmodulinkomplex aktiválja a miozin könnyűlánc-kinázt (MLCK) az enzim katalitikus alegységével való társulás révén. Az aktív MLCK katalizálja a miozin szabályozó könnyű lánc alegységeinek foszforilációját (MLC)20). Foszforilált MLC20 aktiválja a miozin ATP-ázot, ezáltal aktiválja a myosin fejek (kereszthidak) ciklusát az aktin szálak mentén, ami a sima izom összehúzódását eredményezi. A Ca intracelluláris szintjének csökkenése2+ indukálja a Ca disszociációját2-kalmodulin MLCK komplex, amely az MLC defoszforilációját eredményezi20 a miozin könnyű láncú foszfatáz által és a simaizom relaxációja révén (Somlyo és Somlyo, 1994, 2000; Karaki és munkatársai, 1997; Hirano, 2007).

A CC simaizomban - amely a legtöbb simaizommal ellentétben az ideje nagy részét összehúzódó állapotban tölti be - általános myosin izoform összetételt találtak, amely középértékű az aorta és a húgyhólyag simaizmai között, amelyek általában tonikus és fázisos tulajdonságokat fejeznek ki. (DiSanto és munkatársai, 1998; Berridge, 2008). A simaizomú miozin egy pár miozin nehéz láncból és két pár miozin könnyű láncból (MLC17 és MLC20) áll, amelyek szorosan összefonódnak. Kimutatták, hogy a miozin nehéz lánc pre-mRNS-t alternatívaként összekapcsolják, hogy SM-A és SM-B néven ismert izoformákat hozzanak létre. Az SM-B izoform főleg azokban az SM-kben található, amelyek fokozatosan összehúzódó természetűek (pl. Húgyhólyag), míg az SM-A izoform tonikusabb típusú SM-ben (pl. Aorta) található. DiSanto et al. (1998) bebizonyították, hogy a CC simaizom miozin izoforma készítménnyel rendelkezik, némileg közbenső helyzetben a hólyag és az aorta SM között. Zhang és munkatársai. (2009b) megvizsgálta a blebbistatin, egy kicsi sejtáteresztő molekula hatásait, amelyeket eredetileg a miozin II izoformák szelektív inhibitoraként jelentettek. A Blebbistatin teljesen ellazult az emberi CC-ről, előzetesen fenil-frrindel előállítva, dózisfüggő módon. A maximális ICP és ICP / átlagos artériás nyomást dózisfüggően növeltük intracavernális blebbistatin injekciókkal. Ezek az eredmények Zhang és munkatársai (2009b) javasolta a sima kontraktilis készülék fontos szerepét az erekció molekuláris mechanizmusában, és javasolta a blebisztatin-kötés lehetőségét a miozin II-nél, mint az ED terápiás kezelését, az SM kontraktilis utak megcélzása révén.

Sima izomban az erő / Ca2+ aránya változó, és részben az egyes aktivációs mechanizmusoktól függ. Például az α-AR agonisták nagyobb erőt / Ca-t indukálnak2+ aránya, mint a depolarizáció által indukált növekedés (azaz KCl) intracelluláris Ca-ban2+, ami egy „Ca2+-érzékenyítő ”agonisták hatása. Ezenkívül kimutatták, hogy állandó szarkoplazmás Ca2+ szint, az erő csökkenése (“Ca2+-érzékenység ”) megfigyelhető. Általánosan elfogadott tény, hogy a „kalcium-szenzibilizáció” kulcsszereplője az MLC20 foszforilációtól függő mechanizmus. Így az utak közötti egyensúly az MLC növekedéséhez vezet20 foszforiláció és azok, amelyek az MLC csökkenéséhez vezetnek20 foszforiláció határozza meg a „kalcium-szenzibilizáció” mértékét (Hirano, 2007).

a. A RhoA / Rho kináz útvonal.

A kalcium-szenzibilizációt a heterotrimer G-proteinhez kapcsolt receptorok agonista aktiválása okozza, ami a GTP GDP-jének cseréjéhez vezet a kis monomer GTPáz RhoA-n. Ez az esemény kiváltja a RhoA aktiválódását, és a guanin nukleotidcsere-faktorok katalizálja, amelyek a RhoA disszociációját okozzák kötőpartnerétől, a Rho-guanin disszociációs inhibitortól. Ennek eredményeként az RhoA átjut a citoszolból a membránba, lehetővé téve a különféle effektorok, például a Rho kináz későbbi aktiválását. Az MLC foszfatáz szabályozó alegységének Rho kinázzal történő foszforilálása gátolja a foszfatáz aktivitást, ami fokozza a kontraktilis választ állandó intracelluláris kalciumkoncentráció mellett (Hirano, 2007).

Ez a kalcium-szenzibilizáló RhoA / Rho kináz út szinergetikus szerepet játszhat a cavernosális ér-összehúzódásban a pénisz pelyhesedésének fenntartása érdekében (Andersson, 2003; Jin és Burnett, 2006). Bár a Rho kináz fehérjét és az mRNS-t kimutatták a CC szövetekben, a Rho kináz pontos szerepét a CC hang szabályozásában nem tudták meghatározni. Rho kináz antagonista alkalmazásával transz-4 - [(1R) -1-amino-etil] -N-4-piridinil-ciklohexán-karboxamid-dihidroklorid (Y-27,632) Chitaley és mtsai. (2001) megállapította, hogy a Rho kináz antagonizmus a NO-tól függetlenül serkenti a patkányok pénisz-erekcióját, és arra utalt, hogy ez az elv potenciális alternatív út lehet az ED kezelésében. A megnövekedett RhoA / Rho kinázaktivitás a CC rendellenes összehúzódhatóságához vezethet, és hozzájárulhat olyan betegségek patogeneziséhez, mint a cukorbetegség és a magas vérnyomás, és esetleg az ED-hez kapcsolódó egyéb állapotokhoz, mint például a hipogonadizmus és az öregedés (Andersson, 2003; Jin és munkatársai, 2006). Számos tanulmány javasolta, hogy a NO gátolja az RhoA / Rho kináz aktivitást (Sauzeau és munkatársai, 2000, 2003; Sawada és munkatársai, 2001). Bivalacqua et al. (2007a) értékelte az endothel NO jelentőségét a pénisz NO és RhoA / Rho kináz jelátviteli útjainak alapfunkciós állapotaira eNOS mutáns egerek és eNOS génátviteli technológia felhasználásával. Megállapították, hogy a mutánsok CC-jében az eNOS jelentősen csökkentette a NOS aktivitást, a cGMP koncentrációt, a cGK aktivitást, a Rho kináz aktivitást és p-myozin-foszfatáz cél-1 expresszió, az aktív RhoA, illetve a RhoA és a Rho kináz-α és -β fehérje expresszióban nem változott szignifikánsan. Az eNOS gén mutáns állatokba történő átadása után a Rho kináz-β és p-miozin-foszfatáz cél-1 expressziók és az összes Rho kináz aktivitás jelentősen megnőtt a kiindulási szinthez képest. Megállapították, hogy az endoteliális NO szerepet játszik a péniszben, mint az NO és RhoA / Rho kináz erekció mediátoros útjainak bazális jelátviteli funkcióinak szabályozója. Priviero et al. (2010), arra a feltevésre, hogy az NO endoteliális sejtekből történő bazális felszabadulása a RhoA / Rho kináz jelátviteli út gátlásával modulálja a kontraktilis aktivitást a CC-ben, hasonló következtetésre jutott. Az eNOS és nNOS KO egerekkel végzett kísérletek alapján azt sugallták, hogy van egy NO alapkibocsátás az endoteliális sejtekből, amely gátolja a RhoA / Rho kináz útvonal által közvetített összehúzódásokat és modulálja az ezen útvonalhoz kapcsolódó fehérjék expresszióját az egér CC-ben.

Számos tanulmány kimutatta, hogy patológiás körülmények között egyensúlyhiány áll fenn a RhoA / Rho kináz út növelése mellett [pl. Cukorbetegek (Bivalacqua és munkatársai, 2004) és az öregedés (Jin és munkatársai, 2006)]. A cukorbetegséggel kapcsolatos ED-hez kapcsolódó egyik javasolt mechanizmus a RhoA / Rho kináz szignalizáció túlműködése, amint azt a cukorbetegség kísérleti modelljeiben is megfigyelték. Vignozzi et al. (2007) megállapította, hogy az RhoA / Rho kináz szignalizáció túlexpressziója hozzájárul a cukorbetegséggel kapcsolatos ED-hez. Tanulmányozták a tesztoszteronnak a RhoA / Rho kináz szignalizációra gyakorolt ​​hatását, mint a szelektív Rho kináz inhibitor Y-27,632-re adott válaszreakciót in vitro (nyulak) és in vivo (patkányok), kémiailag indukált cukorbetegség esetén. Mindkét modellben hipogonadizmust észleltek csökkentett tesztoszteron plazmaszint mellett. A Rho-kináz 1 fehérje expresszióját, Western-blot elemzéssel és immunhisztokémiai elemzéssel értékelve, növekedett a cukorbetegek péniszében és a tesztoszteron normalizálta. Megállapítottam, hogy a hipogonadizmus kezelése a cukorbetegség során az RhoA / Rho kináz út fel-szabályozásának normalizálásával fenntarthatja az erekciós funkciókat. Morelli et al. (2009) megvizsgálta, hogy az atorvasztatin, egy sztatin, enyhítette-e a cukorbetegséggel kapcsolatos ED-t. Streptozotocin-indukált (8 hetek) cukorbetegek és alloxán-indukált (8 hetek) cukorbetegek nyulak atorvastatinot (napi 5 mg / kg) kaptak az elmúlt 2 hetekben. Mindkét diabéteszes modellben az atorvastatin nem befolyásolta sem a glikémiát, sem a lipid plazmaszintjét, sem a hypogonadal állapotot. Cukorbetegekben az atorvastatin enyhítette az erekciós reakciót a cavernosális ideg elektromos stimulációjára és normalizálta a szildenafil hatását az erekciós funkcióra, amelyet a cukorbetegség jelentősen csökkent. A diabéteszes állatok péniszszövetében az atorvastatin teljesen helyreállította a cukorbetegség által kiváltott Y-27632 iránti túlérzékenységet és megakadályozta a RhoA membrán transzlokációját / aktiválását. Morelli et al. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy az atorvastatin javította a cukorbetegséggel kapcsolatos ED-t és helyreállította a szildenafil érzékenységet, valószínűleg az RhoA / Rho kináz szignalizáció gátlásával. Gao et al. (2007) javasolta, hogy az SD-patkányokban az öregedéssel járó károsodott erektilis funkciók összefüggenek az nNOS és a Rho-kináz-aktivitás közötti egyensúlyhiánytól, és hogy a Rho-kináz-inhibitor, az Y-27632, javítsa a régi SD-patkányok erektilis funkcióját az egyensúlyhiány beállításával. Park et al. (2006) megvizsgálta, hogy az orális Rho-kináz-inhibitor fasudillal történő hosszú távú kezelés megakadályozhatja-e mind az érrendszeri ED, mind a medencei ateroszklerózis kialakulását patkánymodellekben. Megállapították, hogy a Rho / Rho kináz út lényegesen részt vesz az ED és a medencei ateroszklerózis kialakulásában, és mindkettőt a fasudillal történő hosszú távú kezelés megakadályozhatja.

Elméletileg a megnövekedett RhoA / Rho kináz aktivitás elnyomása vonzó terápiás elv az ED-ben. A RhoA / Rho kináz út mindenütt jelenléte azonban korlátozza a Rho kináz inhibitorok alkalmazását. Ha kimutathatók a pénisz szövetekben egyedileg expresszálódó RhoA / Rho kináz szabályozók, akkor ezek lehetnek a gyógyszerek célpontjai. Ez potenciálisan új terápiás szerek kifejlesztéséhez vezethet az ED kezelésére.

2. Pihenés.

Mint más simaizmokban, a CC simaizom relaxációját az intracelluláris ciklikus nukleotid / protein kináz hírvivő rendszerek közvetítik. Specifikus receptorokon keresztül az agonisták aktiválják a membránhoz kötött adenilil-ciklázt, amely cAMP-t hoz létre. A cAMP ezután aktiválja a protein-kináz A-t (cAK) és kisebb mértékben cGK-t. Az ANF a pGC-n keresztül működik (Lucas és munkatársai, 2000), mivel a NO stimulálja az sGC-t; mindkettő cGMP-t hoz létre, amely aktiválja a cGKI-t, és kisebb mértékben a cAK-t. Aktivált cGKI és cAK foszforilálja a foszfolambánt, egy olyan fehérjét, amely normálisan gátolja a Ca-t2+ szivattyú a szarkoplazmás retikulum membránjában. A CA2+ ezután a szivattyú aktiválódik, és ezáltal a szabad citoplazmatikus Ca szintje2+ csökken, ami simaizom-relaxációt eredményez. Hasonlóképpen, a protein-kinázok aktiválják a Ca sejtmembránt2+ szivattyú, ami a szarkoplazmatikus Ca csökkenéséhez vezet2+ koncentráció és az azt követő relaxáció (Somlyo és Somlyo, 1994, 2000; Karaki és munkatársai, 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) javasolta, hogy csökkentse a kontraktilis fehérjék Ca érzékenységét2+ lehet az NO-indukált relaxáció kulcseleme a CC simaizomban. A tengerimalacból származó CC simaizomban azt találták, hogy az NA előkontraktált készítményekben a NO-donor SIN-1 gátolta a kontrakció 80% -át, és csökkentette a Ca2+]i által 20%. Ezzel szemben a nifedipin kalcium antagonista csökkentette [Ca2+]i 80% -kal, míg a kontrakció szintje csak 20% -kal csökkent. Magas káliumtartalmú, előre elkészített készítményekben a SIN-1 gátolta a kontrakció 80% -át, és csökkentette a Ca2+]i által 20%.

VIII. A jelenlegi és a jövőbeli terápiák farmakológiája

A. Az erekciós diszfunkcióval összefüggő kockázati tényezők és állapotok

Az ED-t gyakran négy különféle típusba sorolják: pszichogén, érrendszeri vagy szerves, neurológiai és endokrinológiai (Lue, 2000; Lasker és munkatársai, 2010). Lehetséges, hogy iatrogén (pl. Radikális prosztatektómia után), vagy a különféle farmakológiai kezelések mellékhatása lehet (Erdemir és munkatársai, 2008; Kennedy és Rizvi, 2009). Noha nehéz elkülöníteni a pszichogén tényezőket a szerves betegségektől, úgy találták, hogy az ED-ben szenvedő betegek kb.Nemzeti Egészségügyi Intézetek Konszenzus Fejlesztési Panelje az impotencia területén, 1993). Általában az ED-ben szenvedő betegek jól reagálnak (70% -ig; Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008) a jelenleg elérhető farmakológiai kezelésekre. Azoknál, akik nem reagálnak, feltételezhető, hogy az erekciós mechanizmus alkotóelemei szerkezeti változást mutatnak. Az ED-vel általában összefüggő különféle betegségek megváltoztathatják a pénisz erekcióját szabályozó mechanizmusokat (lásd pl. Lewis és munkatársai, 2010; Albersen és munkatársai, 2011). Gyakran megváltoznak a l-arginin / NO / cGMP rendszer vesz részt. További hozzájáruló tényezők lehetnek az endogén NOS-gátlók (pl. Aszimmetrikus dimetilaminin) és az argináz-aktivitás fokozódása. Magas aszimmetrikus dimetilargininszintet mutattak be olyan rendellenességekben, amelyekben NOS-zavarok szerepelnek, ideértve a következő szakaszokban említett számos rendellenességet, és az argináz-aktivitás fokozódását kimutatták a CC-szövetekben például cukorbetegség, öregedés, és a dohányzás (Bivalacqua és munkatársai, 2001b; Imamura és munkatársai, 2007; Numao és munkatársai, 2007).

1. Endothel diszfunkció.

Az endothel diszfunkció az ED fő mögöttes tényezője, amely számos kockázati tényezővel társul, mint például hipertónia, diszlipidémia, cukorbetegség, depresszió, elhízás, cigarettázás és metabolikus szindróma. Mivel a szisztémás endothel disfunkció funkcionálisan manifesztálódhat a pénisz endotéliumában, felmerül annak a lehetősége, hogy az ED a CV betegség korai mutatója lehet (Jackson és munkatársai, 2010; Shin és munkatársai, 2011).

2. Öregedés.

Az öregedés az ED fontos kockázati tényezője, és becslések szerint a férfiak 55% -ánál van ED ED 75 korban (Melman és Gingell, 1999; Johannes és munkatársai, 2000). Noha az életkorral összefüggő ED-t nagymértékben a megnövekedett oxidatív stressz és a pénisz endothel diszfunkciójának tulajdonítják, az ennek a hatásnak a alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok nincs teljesen meghatározva. Az emberek öregedése az artériák szerkezetének és működésének számos változásával jár együtt, ezek egy része a szteroidok (azaz a tesztoszteron és az ösztradiol) keringési szintjének csökkenésével kapcsolatos (Buvat és mtsai., 2010). Az ilyen változások részben felelősek az ED kezelések hatékonyságának hiányáért. Bizonyítékok vannak az NO / cGMP rendszer bevonására. És így, Garban és mtsai. (1995) megállapította, hogy az oldódó NOS-aktivitás jelentősen csökkent az öregedő patkányok péniszszövetében. A régi patkányokban alacsonyabb NOS mRNS expressziót találtak, mint a fiatal patkányokban (Dahiya és munkatársai, 1997). Egy másik patkánymodellben az öregedés szignifikánsan csökkent a NIS-tartalmú idegszálak száma a péniszben, és a központi és a perifériás stimulációra adott erekciós válasz csökkent (Carrier és munkatársai, 1997). Az öregedő nyúlban az endotélium-függő CC relaxáció csökkent; az eNOS-t azonban mind az érrendszeri endotéliumban, mind a test test simaizomában (Haas és munkatársai, 1998). Johnson és mtsai. (2011) megvizsgálta, hogy az eNOS leválasztása az idős patkány péniszében hozzájárul-e mechanizmusként. Megállapításaik azt sugallják, hogy az öregedés az eNOS lekapcsolódását idézi elő a péniszben, ami fokozott oxidatív stresszt és ED-t eredményez.

3. Diabetes mellitus.

A diabetes mellitus az ED kialakulásának jelentős kockázati tényezője (Saenz de Tejada és Goldstein, 1988; Melman és Gingell, 1999; Johannes és munkatársai, 2000; Saigal és munkatársai, 2006; Chitaley és munkatársai, 2009). A Massachusetts férfi öregedési tanulmány szerint a cukorbetegekben az ED 28% -os prevalenciája fordul elő az általános populáció 9.6% -ához képest (Feldman és munkatársai, 1994). A cukorbetegségben szenvedő férfiak esetében az 75% -os kockázata van az ED kialakulásának, és korábban már megjelent az ED, mint a nem-diabéteszeseknél (Saigal és munkatársai, 2006). Számos tényező hozzájárulhat a cukorbetegség által kiváltott ED-hez. A hiperglikémia és a hipogonadizmus szisztémás hatásai hozzájárulnak a károsodott értágító jelátvitelhez, a simaizomsejtek hiperkontraktivitásához és a veno-okklúziós rendellenességhez (Hidalgo-Tamola és Chitaley, 2009; Malavige és Levy, 2009). A cukorbetegségben és ED-ben szenvedő betegekből származó izolált CC-ben mind a neurogenikus, mind az endotélium-függő relaxáció romlott (Saenz de Tejada és munkatársai, 1989); ezt olyan nyulakban is megtaláltak, amelyekben az alloxán (Azadzoi és Saenz de Tejada, 1992). Az I és II típusú cukorbetegségben szenvedő patkány modellekben a pénisz NOS aktivitása és tartalma csökkent (Vernet és munkatársai, 1995). A streptozotocin-indukálta cukorbetegségben szenvedő patkányokban azonban a NOS-kötés fokozódott (Sullivan és munkatársai, 1996) és a NOS aktivitás a pénisz szövetében szignifikánsan magasabb volt, mint a kontroll patkányokban, annak ellenére, hogy a párzási viselkedés jelentősen romlott, és a hibás merevedési képesség jelei (Elabbady és munkatársai, 1995). Emberekben a diabéteszes ED-ről feltételezték, hogy összefüggésben van a fejlett glikációs végtermékek NO-képződésre gyakorolt ​​hatásaival (Seftel és munkatársai, 1997). A cukorbetegség szövetének átalakulási képessége l-arginin a l-A NOS-on keresztüli citrullin csökkent és kimutatták, hogy az argináz II fokozott expressziója a diabéteszes CC szövetekben hozzájárulhat az e betegséghez társuló ED-hez (Bivalacqua és munkatársai, 2001b). Ezt a nézetet alátámasztva kimutatták, hogy az argináz II izoforma deléciója javítja a CC relaxációt I típusú cukorbetegségben szenvedő egerekben (Toque és munkatársai, 2011).

4. Atherosclerosis.

Az érelmeszesedés jelentős kockázati tényező az érrendszeri ED kialakulásában. Bizonyítékok vannak az ED és az atherosclerosis közötti szoros kapcsolatról (Maas és munkatársai, 2002; Grover és munkatársai, 2006; Jackson és munkatársai, 2006, 2010). Az ED és az atherosclerosis hasonló kockázati tényezőket mutat, és mindkét állapotot endothel diszfunkció és káros NO biológiai hozzáférhetőség jellemzi. A legfrissebb adatok azt sugallják, hogy az ED jelző markerként szolgálhat, amely megelőzi az atheroscleroticus érrendszeri betegség klinikai diagnózisát (Montorsi és munkatársai, 2003; Gazzaruso és munkatársai, 2008). Az ED független előrejelzője a jövőbeli káros eseményeknek; sok ember az ED tüneteit évekkel tapasztalja meg, mielőtt elsőként diagnosztizálják a CV betegséget. Az ateroszklerotikus ED nyúl modelljében (Azadzoi és Goldstein, 1992; Azadzoi és munkatársai, 1996) kimutatták, hogy a krónikus cavernosal ischaemia nemcsak az endotélium-függő, hanem a neurogen CC relaxációt és a NOS aktivitást is károsítja (Azadzoi és munkatársai, 1998). Megnövekedett a szűkítő eikozanoidok kibocsátása a CC-ben. l-Arginin adagolása nem javította a CC relaxációt, amit feltételezhetően a NOS aktivitásának romlása és az NO képződés csökkentése okozta.

5. Hypercho.

Megállapították, hogy a hiperkoleszterinémia a nyúl CC simaizomjának endotélium által közvetített relaxációját is befolyásolja (Azadzoi és Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi és munkatársai, 1998). A hiperkoleszterinémia nem befolyásolta a NOS aktivitását, de károsította az endotéliumtól függő, de nem neurogenikus relaxációt a nyúl CC szövetében. Mivel az endotélium-függő relaxáció javult a kezeléssel l-arginin, feltételeztük, hogy hiányos NO-képződés van, mivel a l-arginin a hiperkoleszterinémiás állatokban (Azadzoi és Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi és munkatársai, 1998).

6. Dohányzó.

A dohányzás az erekciós diszfunkció kialakulásának egyik fő kockázati tényezője (Mannino és munkatársai, 1994; Gades és munkatársai, 2005; Shiri és munkatársai, 2005; Tostes és munkatársai, 2008). A klinikai és alapvető tudományos tanulmányok erős közvetett bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a dohányzás befolyásolhatja a pénisz erekcióját az endotéliumtól függő simaizom-relaxáció károsodása révén, vagy pontosabban azáltal, hogy a megnövekedett ROS-képződés révén befolyásolja a NO-termelést. Még ismeretlen, hogy a nikotin vagy a cigarettafüst más termékei közvetítik-e az érrendszeri károsodásokkal kapcsolatos valamennyi hatást (Tostes és munkatársai, 2008).

7. Radikális prosztatektómia.

A műtéti előrelépések ellenére a radikális prosztatektómia utáni ED, amely továbbra is a szokásos kezelés a klinikailag lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiak esetében, gyakori szövődmény. Ez elsősorban az ideiglenes cavernosális idegkárosodásnak tulajdonítható, ami pénisz hipoxiát, simaizom apoptózist, fibrózist és veno-okkluzív diszfunkciót eredményez (Magheli és Burnett, 2009).

B. Erekciós diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek

Az ED kezelésére sokféle gyógyszert javasoltak, és a különféle lehetőségeket alaposan áttekintették (Carson és Lue, 2005; Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Hellstrom, 2008; Dorsey és munkatársai, 2010; Eardley és munkatársai, 2010; Giovannoni és munkatársai, 2010; Hatzimouratidis és munkatársai, 2010; Albersen és munkatársai, 2011). Jelentős előrelépés történt a pénisz erekciójának és a gyógyszerhatás megértésében az elmúlt évtizedben. Ez a gyógyszerek terápiás hatásainak ésszerű alapjának jobb és részletesebb megértéséhez vezetett, ám kevés új gyógyszer-alapelvet alakítottak ki, vagy pedig nem vezettek be klinikailag (Andersson, 2001). A legtöbb klinikai vizsgálat megerősítette a bevezetett gyógyszerek vagy gyógyszer elvek hatását az ED különböző betegek körében, dokumentálva a káros hatásokat és a gyógyszerek közötti lehetséges különbségekre összpontosítva.

A jelenleg használt drogokat különféle módon lehet besorolni. A legtöbb beszámolóban alkalmazott pragmatikus osztályozás az alkalmazás módja szerint történik.

C. Gyógyszerek a nem szteravális kórházi kezeléshez

1. Foszfodiészteráz inhibitorok.

A jelenlegi ED-kezelési irányelvek első sorban a PDE5-gátlókat javasolják (Hatzimouratidis és munkatársai, 2010). Az összes „fő” PDE5-gátló, a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil hatékonynak és biztonságosnak (Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Eardley és munkatársai, 2010). Ezeknek a gyógyszereknek az általános hatékonysági aránya megközelítőleg 60 – 70%, de néhány betegpopulációban lényegesen alacsonyabb, például súlyos idegrendszeri károsodásban szenvedőknél, radikális prosztatektómia utáni ED-nél, cukorbetegségnél vagy súlyos érrendszeri betegségeknél (Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008). A PDE5 inhibitor kiválasztása számos tényezőtől függ, beleértve a közösülés gyakoriságát és a páciens személyes tapasztalatait a szerrel (Mirone és munkatársai, 2009).

A PDE5-gátlókat eredetileg igény szerint kezelték; azonban a tadalafil folytonos, mindennapi használatra jóváhagyásra került 2.5- és 5-mg-os adagokban. A PDE5-gátlók hatásait gyakran a szelektivitás (PDE5 szemben más PDE-kkel) és a hatékonyság (a hatáshoz szükséges koncentráció) jellemzik. A PDE5 inhibitor szelektivitása kulcsfontosságú tényező, amely meghatározza annak káros hatása profilját, és az ágensektől függően eltérő lehet (Táblázat 1). A szildenafil és a vardenafil kissé keresztreakcióba lép a PDE6-tal. Mivel a retinában a PDE6 dominál, ez megmagyarázhatja egyes betegek panaszát, miszerint a szildenafil vagy a vardenafil látászavarokat okozhat (a betegek <2% -a). A tadalafil bizonyos mértékig keresztreakciót mutat a PDE11-gyel (amely megtalálható például a szívben, a herékben és az agyalapi mirigy elülső részében), de ennek a hatásnak a következményei nem ismertek.

A táblázat megtekintése:   

1 TÁBLÁZAT   

Az 5 (PDE5) típusú foszfodiészteráz gátlók szelektivitása (hatékonysága)

A PDE5-gátlók általános farmakokinetikai tulajdonságai [pl. Biológiai hozzáférhetőség, maximális plazmakoncentráció (Cmax), idő (Tmax) eléréséhez szükséges Cmax, és az inhibitor felének a plazmából történő eltávolításához szükséges idő (t1 / 2)] minden befolyásolja a hatékonyságot (Táblázat 2) (Gupta és munkatársai, 2005). A szildenafil, a vardenafil, az udenafil és az avanafil nagyjából hasonlóak Tmax, amely előrejelzi a fellépés hasonló időpontját. A t1 / 2 A tadalafil és az udenafil értékei hosszabbak, mint a többi PDE5 inhibitor értékénél, amit ezeknek a gyógyszereknek a májban történő lassabb felszívódása és / vagy lassabb lebomlása, vagy más tényezők okozhatnak. A kiterjesztett t1 / 2 A tadalafil hosszabb terápiás hatást fejt ki, és ez az udenafil és az SLx-2101 esetében is érvényes lehet. A Cmax a vardenafil szignifikánsan alacsonyabb, mint a szildenafil és a tadalafil esetében, valószínűleg az alacsonyabb biohasznosulástól függően (Gupta és munkatársai, 2005). A PDE5 inhibitorok lebomlanak a májban, és például a ketokonazollal való interakciók (gátolva a CYP3A4-ot) meghosszabbíthatják hatásukat. A PDE5 inhibitor hatásának időtartama nem mindig tükröződik a plazmából történő eliminációjában. Javasolták az ehhez hozzájáruló molekuláris mechanizmusokat (Francis és munkatársai, 2008). Így a biokémiai hatások fennmaradhatnak, miután az inhibitort eltávolítottuk a sejtekből (memóriahatás). Ezenkívül, mivel az inhibitorok szorosan kötődnek a PDE5-hez pl. Izomsejtekben, ez jelentősen késleltetheti ezekből a sejtekből való kilépést és meghosszabbíthatja azok hatásait (Francis és munkatársai, 2008).

A táblázat megtekintése:   

2 TÁBLÁZAT   

A „fő” PDE-gátlók néhány farmakokinetikai tulajdonsága

A PDE-gátlókkal kapcsolatos általános mellékhatások közé tartozik a fejfájás (10 – 16%), a kipirulás (5 – 12%), a dyspepsia (4 – 12%), az orrdugulás (1 – 10%) és a szédülés (2 – 3%) (Hatzimouratidis és munkatársai, 2010). A tadalafil hátfájást / myalgiát okozhat a betegek 6% -ában. A mellékhatások általában enyhe természetűek, és a folyamatos alkalmazás önkorlátozottak, és a mellékhatások miatti lemorzsolódás hasonló a placebónál. Az összes PDE5-gátló klinikai vizsgálata és a forgalomba hozatalt követő adatok kimutatták, hogy a gyógyszerek biztonságosak CV-kóros betegekben. Így a miokardiális infarktus arányának növekedését nem figyelték meg (Vlachopoulos és munkatársai, 2009). A PDE inhibitorok nem befolyásolták hátrányosan a teljes testmozgás idejét vagy az ischaemia idejét az edzésvizsgálat során stabil angina esetén. Valójában javíthatják az edzésteszteket. A PDE5 inhibitorok jótékony hatással lehetnek a CV betegségre is (Takimoto és munkatársai, 2005), és a sildenafil a pulmonális artériás hipertónia (Galiè és munkatársai, 2005).

A nitrátok az összes PDE-gátlóval teljesen ellenjavallottak a kiszámíthatatlan hipotenzió miatt. A szerves nitrátok és a PDE-gátlók közötti kölcsönhatás időtartama a PDE-gátló és a nitrát függvényében változik. Ha egy betegnél angina fejlődik ki PDE-gátló használata közben, akkor más anginásgátló szerek is alkalmazhatók nitroglicerin helyett vagy amíg a megfelelő idő el nem telik (24 h szildenafil vagy vardenafil esetében és 48 h tadalafil esetén) (Vlachopoulos és munkatársai, 2009).

a. A szildenafil.

Számos vélemény jól dokumentálta a sildenafil hatékonyságát, amikor igénybe vették 25, 50 és 100 mg dózisokban.Hatzimouratidis, 2006; Giuliano és munkatársai, 2010; Tsertsvadze és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010 és az abban szereplő hivatkozások). Az is világos, hogy a sildenafil olyan férfiak esetében hatásos, ahol az ED olyan speciális betegségek következménye, mint a cukorbetegség, depresszió, gerincvelő-sérülés, sclerosis multiplex, CV-betegség és magas vérnyomás. Hatékony az alsó húgyúti tünetekkel és ED (Tsertsvadze és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010; Giuliano és munkatársai, 2010). Mellékhatások fordulnak elő a sildenafil esetében (nevezetesen fejfájás, kipirulás, emésztési zavarok, orrdugulás és alkalmi látásváltozások), de ha a gyógyszert a címkézési ajánlásokkal összhangban alkalmazzák, a szakirodalomban nincs meggyőző bizonyíték a jelentős biztonságosságról. kiadás, ideértve az önéletrajzot, a vizuális és a hangbiztonságot (Tsertsvadze és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010; Giuliano és munkatársai, 2010).

b. Tadalafil.

Jól dokumentált, hogy a tadalafil hatékonyan alkalmazható az ED kezelésében a széles népesség körében, amikor 10 és 20 mg (Gyáva és Carson, 2008; Eardley és munkatársai, 2010; és az itt található hivatkozások). Bizonyítékok is megerősítik, hogy a tadalafil hatásos, ha napi 2.5 és 5 mg adagokban alkalmazzák. Kimutatták, hogy az 5 és 10-mg tadalafil napi 12 hétig történő felhasználása, valamint az 2.5 és 5-mg tadalafil napi 24 hétig történő felhasználása jól tolerálható, és jelentősen javította az erektilis funkciót (Porst és munkatársai, 2006; Rajfer és munkatársai, 2007), cukorbetegekben is (Hatzichristou és munkatársai, 2008).

Meggyőző bizonyítékok vannak arra, hogy a tadalafil hatékonyan alkalmazható számos olyan speciális férfi populációban, amelyekben az ED például a cukorbetegség, a radikális prosztatektómia, a prosztata rák külső sugárkezelésének, a gerincvelő károsodásának és az alsó húgyúti tüneteknek (Eardley és munkatársai, 2010). A tadalafil mellékhatásai, nevezetesen fejfájás, kipirulás, emésztési zavarok, orrdugulás és hát- vagy övfájás fordulhatnak elő, de ha a gyógyszert a címkézési ajánlásokkal összhangban alkalmazzák, a szakirodalomban nincs meggyőző bizonyíték a jelentős biztonságosságra vonatkozóan. kiadás, beleértve az önéletrajzot, a vizuális és a hangbiztonságot.

c. A vardenafil.

A vardenafil hatásos az ED kezelésében a széles körű populációban, igény szerint igénybe vett 10 és 20 mg dózisokkal (lásd pl. Morales és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010). A vardenafil számos olyan speciális emberpopulációban hatásos, amelyekben az ED másodlagos például a cukorbetegség, a radikális retropubikus prostatectomia, a depresszió, a magas vérnyomás, a gerincvelő károsodása és a hiperlipidémia miatt. A vardenafil olyan férfiak esetében is hatékony, akik korábban nem reagáltak a szildenafilre (Morales és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010). A vardenafil mellékhatásai, leggyakrabban fejfájás, kipirulás, emésztési zavarok és orrdugulás előfordulhatnak, de ha a gyógyszert a címkézési ajánlásokkal összhangban alkalmazzák, a szakirodalomban nincs meggyőző bizonyíték semmilyen jelentős biztonsági kérdésről, ideértve az önéletrajzot. , vizuális és hangzásbeli biztonság (Morales és munkatársai, 2009; Eardley és munkatársai, 2010).

Mint korábban említettük, számos más szelektív PDE5 inhibitor is fejlődik (Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Eardley és munkatársai, 2010; Palit és Eardley, 2010). Mivel ezek mindegyike ugyanazt a fő hatásmódot képviseli, a hatásprofil (azaz a megjelenés ideje, időtartama és a káros hatások) különbségei a szelektivitás és a farmakokinetikai tulajdonságok különbségeinek tulajdoníthatók.

d. Udenafil.

Az Udenafil (Zydena) hatékony, szelektív PDE5-gátló, állítólag gátolja a cGMP hidrolízist (Doh és munkatársai, 2002). Farmakokinetikai profilja a következőket foglalja magában: Tmax 1.0-tól 1.5-ig h és a t1 / 2 11-tól 13 h-ig (Kim és munkatársai, 2008). Az udenafil a CYP3A4 által metabolizálódik, és a gyógyszer szisztémás expozíciója jelentősen megnőtt, ha ketokonazollal együtt adták be (Shin és munkatársai, 2010). Az ED-vel rendelkező koreai férfiak széles körében Paick és mtsai. (2008) kimutatták, hogy az udenafil hatásos. Az 100-mg adag hatása legalább 12 h időtartamú volt (Park és munkatársai, 2010b). A gyógyszer hatásos és biztonságos volt vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelt betegekben (Paick és munkatársai, 2009) és egy α-val együtt adják meg1-AR antagonista az alsó húgyúti tünetekben és ED-ben szenvedő betegek esetében, mindkét állapotot biztonságossági aggályok nélkül javította (Chung és munkatársai, 2009a). A leggyakoribb jelentett mellékhatások az arc kipirulása, az orrdugulás, a szem hyperemia és fejfájás.

e. Mirodenafil.

A mirodenafil, egy pirrolopirimidinon vegyület, erős, reverzibilis és szelektív orális PDE5 inhibitor. Koreában 2007 óta kapható. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a mirodenafil szelektivitása a PDE5 felé tízszer nagyobb volt, mint a szildenafilé, míg más PDE-kre kifejtett gátló hatása sokkal alacsonyabb, mint a szildenafilé. Az Tmax és a t1 / 2 kimutatták, hogy a mirodenafil 1.25 és 2.5 h, illetve a ketokonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása szignifikáns változásokat okozott a mirodenafil szisztémás expozíciójában (Shin és munkatársai, 2009), megerősítve az anyagcserét a CYP3A4 (Lee és munkatársai, 2008). Az 2 fázisú klinikai vizsgálat eredményei (Paick és munkatársai, 2008a) és egy 3 fázisú klinikai vizsgálat (Paick és munkatársai, 2008b) bizonyítékokat szolgáltatott a hatékonyság és a biztonság szempontjából. A hatékonyság és a biztonság szempontjából optimális dózisokat ezekből a vizsgálatokból határozták meg, hogy 50 és 100 mg legyen. A mirodenafil hatékonyságát és biztonságosságát bizonyították ED-ben szenvedő férfiaknál, akik vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is szedtek (Paick és munkatársai, 2010). Az 112 ED és cukorbetegséggel küzdő koreai férfiakban Park et al. (2010a) Egy RCT-ben kimutatták, hogy a mirodenafil hatásos és jól tolerálható. A leggyakoribb mellékhatások az arc kipirulása, fejfájás, hányinger és szempír.

f. Lodenafil-karbonát.

A lodenafil egy dimer, amelyet két lodenafil molekula alkot, amelyeket karbonáthíd köt össze. Lenyelés után a híd megszakad, így a lodenafil (Toque és munkatársai, 2008). Az egészséges önkéntesekkel végzett korai klinikai vizsgálatok jó tolerálhatóságot és biohasznosulást mutattak, és lineáris abszorpciós profilt és jó tolerálhatóságot mutattak az 160 mg-ig terjedő dózisokig. Az 160 mg szájon át történő bevétele után éhgyomri állapotban, Cmax 157 ng / ml volt, Tmax 1.2 h volt, és t1 / 2 volt 2.4 h (Lucio és munkatársai, 2007). II. Fázisú klinikai vizsgálat (Glina és munkatársai, 2009) mutatták a hatékonyságot és biztonságosságot az 20, 40 és 80 mg dózisoknál, és az ED-vel rendelkező 350 férfiakkal végzett III. fázisú vizsgálat igazolta a kielégítő hatékonysági-biztonsági profilt (Glina és munkatársai, 2010). A mellékhatások között szerepelt a rhinitis, fejfájás, kipirulás, látási rendellenesség és szédülés.

g. Avanafil.

Az Avanafil egy pirimidin-származék, amely gyorsan felszívódik és orális alkalmazás után gyorsan eliminálódik. Egy átlag Tmax orális adagolás után az 0.33-től az 0.52 h-ig elérte az értéket, majd az átlag láthatóval csökkent t1 / 2 5.36 - 10.66 h. AUC és Cmax arányosak voltak a dózissal, és az átlagos akkumulációs index az 7 napon az egyszeri napi adag után 0.98 volt; az egyidejű étkezés csökkentette a Cmax 24%Jung és munkatársai, 2010; Limin és munkatársai, 2010). Két III. Fázisú vizsgálat befejeződött, mindkettő pozitív eredménnyel (Limin és munkatársai, 2010). Ezek közül egy volt egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos hatékonysági és biztonságossági vizsgálat, amely az avanafil három adagját (50-, 100- és 200-mg) értékelte 646 férfiakban, akiknek kórtörténetében ED volt. A másik egy 16-hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben az avanafil két adagját (100 és 200 mg) értékelték 390 férfiaknál, mind cukorbetegségben, mind ED-ben. A mellékhatások általában összhangban voltak a PDE5-gátlók ismert farmakológiájával, és a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, a kipirulás, hányinger, hátfájás, fáradtság és izomgörcsök voltak. Ezen események többsége enyhén súlyos volt és orvosi kezelés nélkül oldódott meg.

h. SLx-2101.

Az SLx-2101-ről nem áll rendelkezésre rendelkezésre álló információ, és nagy részét elvont formában teszik közzé (Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Palit és Eardley, 2010), de a szerkezet biztosított Francis et al. (2009). Az SLx-2101 egy szelektív, gyorsan ható PDE5-gátló, amely aktív metabolitdá, SLx-2081 (Myatt és Eardley, 2008). Tmax találták az 1 h-nál SLx-2101 esetén és 2.8 h-nál az SLx-2081 esetében, és t1 / 2 8 - 13 h volt az SLx-2101 esetében, és 9 - 14 h volt az SLx-2081 esetében. A „kombináció” (azaz az SLx-2101 és az SLx-2081) hatásának időtartama körülbelül 48 h volt. Az SLx-2101 nagy hatékonyságot mutatott, a terápiás koncentrációk több mint 24 h alatt tarthatók fenn (Sweetnam és munkatársai, 2006). Egy randomizált, kettős-vak, egyszeri adagot végzett vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végeztek, akik öt adag közül egyet kaptak: 5, 10, 20, 40 vagy 80 mg (Donabedian és munkatársai, 2006; Prince és munkatársai, 2006). A pénisz merevségére gyakorolt ​​pozitív hatásokat körülbelül 24 h-ben megfigyelték 20, 40 és 80 mg adagok beadása után. Ezeknél az adagoknál klinikailag szignifikáns káros mellékhatást nem észleltek. A leggyakoribb nemkívánatos esemény a fejfájás volt, bár a legnagyobb adaggal kezelt betegeknél alkalmanként átmeneti és reverzibilis látásváltozásokat észleltek.

2. Prostaglandin E1.

Noha a PDE5-gátló továbbra is a legelterjedtebb kezdeti kezelés az erektilis diszfunkcióval küzdő férfiakban, az intrauretrális alprostadil ésszerű kezelési lehetõség lehet a szildenafil-nem válaszadóknál (Jaffe és munkatársai, 2004), különösen azoknál a férfiaknál, akiknél korábban radikális retropubicus prosztatactomia (McCullough, 2001; McCullough és munkatársai, 2010). A vazoaktív szerek helyileg adhatók be a húgycső nyálkahártyájára, és feltehetően felszívódnak a corpus spongiosumba és átjuthatnak a CC-be. A prosztaglandin E intrauretrális alkalmazása után a cavernosa test retrográd kitöltése a mély dorsalis vénán és a körvonal flexibilis ágain keresztül tűnik a legmegfelelőbb módszernek a gyógyszerátadáshoz.1 (Bschleipfer és munkatársai, 2004).

PGE1 (alprostadil) és egy PGE1A prazozin kombináció kimutatták, hogy az erekciót a krónikus szerves ED-s betegek többségében erekcióban \ tPeterson és munkatársai, 1998). Egy prospektív, többcentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 68 betegekben, akiknek elsődlegesen szerves eredetű ED (Hellstrom és munkatársai, 1996), a transzuretrálisan alkalmazott alprostadil a pénisz teljes megnagyobbodását okozta 75.4% -ban, a betegek 63.6% -ban pedig közösülésről számoltak be. A leggyakoribb mellékhatás a pénisz fájdalma, amelyet az alprostadilt kapó betegek 9.1 – 18.3% -a tapasztalt. A priapizmus egyetlen epizódja sem volt. Egy másik, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben különféle szerves okokból származó krónikus ED-ben szenvedő 1511 férfiak szerepeltek, az 64.9% sikeres volt a közösülés a transzuretrális alprostadil szedésekor, összehasonlítva a placebó 18.6% -ával (Padma-Nathan és munkatársai, 1997). A leggyakoribb mellékhatás az enyhe pénisz fájdalom (10.8%).

Azoknál a férfiaknál, akiknek problémája az intrakavernális injekció, az alprostadil intrauretrális beadásának megkönnyítése (Nehra és munkatársai, 2002). Mint már említettük, az intrauretrális alprostadil választható lehet azoknál a férfiaknál is, akiknél korábban radikális retropubicus prosztatactomia (McCullough, 2001; McCullough és munkatársai, 2010). A pénisz fájdalma sok betegnél továbbra is problémát jelent.

3. Szerves nitrátok.

Úgy gondolják, hogy a nitroglicerin és más szerves nitrátok simaizom-relaxációt okoznak az oldható GC stimulálásával az NO enzimatikus felszabadulásával (Feelisch, 1992); elméletileg ez logikus módszernek tűnik az erekció javítására ED-ben szenvedő betegek esetén. Megállapítottuk, hogy mind a nitroglicerin, mind az izosorbid-nitrát relaxálja az emberi CC izolált csíkokat (Heaton, 1989). Az a megfigyelés, hogy a nitroglicerin helyi alkalmazása a péniszre a nemi közösülés során megfelelő erekcióhoz vezethet (Talley és Crawley, 1985) számos vizsgálatot stimulált az ED ezen lehetséges kezelési módjának hatékonyságáról. Az ED-ben szenvedő betegek hatékonysága ellenére, számos placebo-kontrollos vizsgálatban kimutatták (Andersson, 2001), a transzdermális nitroglicerin hatása korlátozott, és ez a kezelés ma nem tűnik életképes alternatívának. Mint azt korábban hangsúlyoztuk, a szerves nitrátok ellenjavallottak azoknál az embereknél, akik PDE5-gátlókat szednek.

4. K+-Hannel nyitók.

Több K+-csatornás nyitók (pinacidil, kromakalim, lemakalim és nicorandil) bizonyítottan hatékonyak mind az állatok, mind az emberek izolált barlangszövetének relaxációjában és erekció kialakításában, amikor majmokban és emberekben intrakavernálisan injektálják őket (Andersson, 2001). Úgy tűnik azonban, hogy csak a minoxidilt, az arterioláris értágítót, amelyet antihipertenzív szerként alkalmaznak súlyos hipertóniában szenvedő betegekben, orális kezelésben részesítették emberben. A gyógyszerrel kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak (Andersson, 2001) és K+-A csatorna megnyitása a gyógyszerrel, még ha bizonyos betegeknél is működhet, a kontrollált klinikai vizsgálatok során nem bizonyították, hogy életképes lehetőség az ED-ben szenvedő férfiakban. Az elmúlt évtizedben nem számoltak be új fejleményekről.

5. α-adrenoceptor antagonisták.

a. Fentolamin.

Az orális phentolamin korai tanulmányai némely sikert arattak nemspecifikus erekciós elégtelenségben szenvedő betegeknél.Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti és Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) a nem-kavernális, a fentolamin „igény szerinti” beadását ígéretes megközelítésnek tekintik az ED kezelésében. Becker és mtsai. (1998) kettős vak placebo-kontrollos vizsgálatot végzett orális 20, 40 és 60 mg fentolaminnal ED-ben szenvedő betegekben, akiknek nagy a valószínűsége az organogén etiológia kialakításában, és megállapította, hogy a gyógyszer előnyös. Nem voltak súlyos szövődmények, de néhány keringési mellékhatás volt megfigyelhető az 60 mg alkalmazása után. Az erekciós válasz fokozásához szükséges dózisokban (20 – 40 mg) kevés káros mellékhatás figyelhető meg (Goldstein, 2000; Goldstein és munkatársai, 2001).

Goldstein (2000) és a Goldstein és mtsai. (2001) áttekintette az ED orális fentolaminnal kapcsolatos tapasztalatait, és beszámolt a nagy multicentrikus, placebo-kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatok eredményeiről. Az erekciós funkció változása az erekciós funkció pontszámainak becslésével szignifikánsan nagyobb volt az aktív gyógyszer (40 és 80 mg) alkalmazása után a placebóhoz képest. Három-négyszer annyi fentolamin-kezelésben részesülő beteg számolt be, hogy elégedett vagy nagyon elégedett volt, mint a placebót kapó betegek. 40 és 80 mg dózisok mellett a férfiak 55 és 59% -ai voltak képesek vaginális penetrációt elérni az 51 és 53% -okkal, a penetrációk pedig a kísérletek 75% -ánál. Az ED korrekcióját vagy a diszfunkció kevésbé súlyos kategóriává történő javulását a férfiak 53% -a tapasztalta meg az 80-mg adaggal és az 40% az 40-mg fentolamin adaggal. A válasz minden tendenciája azonos volt, függetlenül az egyidejű gyógyszerektől. Nem voltak súlyos mellékhatások. A leggyakoribb mellékhatások az orrdugulás (10%), fejfájás (3%), szédülés (3%) és tachikardia (3%). Goldstein (2000) és a Goldstein és mtsai. (2001) arra a következtetésre jutottak, hogy a fentolamin biztonságos, jól tolerálható és hatékony az ED kezelésében. Az elmúlt évtizedben azonban a PDE5-gátlók sikere látszólag akadályozta a fentolamin iránti lelkesedést, és nem nyújtottak be új bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a gyógyszer kompetitív alternatívája az ED egyéb orális kezelésének.

b. Yohimbine.

A johimbin farmakológiailag jól jellemzett α2-AR antagonista, amelyet az ED kezelésében több mint egy évszázaddal alkalmaztak (\ tMorál, 2000). A gyógyszer viszonylag szelektív az α-ra2-AR-ok, és még akkor is, ha más cselekedetek bizonyultakGoldberg és Robertson, 1983), ezek csak olyan koncentrációkban mutathatók ki, amelyek valószínűleg nem érhetők el emberben. A yohimbin mint proerektilis szer hatásának helye valószínűleg nem perifériás, mert α1 az α-AR domináns altípusa a pénisz erektilis szövetében (Andersson, 2001; Prieto, 2008) és azért, mert újabb hatásos α intrakavernális injekciója van2-AR antagonista, idazoxán, nem eredményezett pénisz erekciót emberben (Brindley, 1986). Normál, egészséges önkéntesekben, Danjou et al. (1988) megállapította, hogy a yohimbin intravénás infúziója nem volt erektogén hatással. Ez nem zárja ki, hogy az orálisan alkalmazott yohimbin hatásos lehet. A yohimbin plazma felezési ideje 0.6 h (Owen és munkatársai, 1987), míg a gyógyszer plazma NA-t növelő hatásai 12 h-ig tartottak (Galitzky és munkatársai, 1990). Ez az eltérés az aktív metabolit jelenlétével magyarázható (Owen és munkatársai, 1987).

A yohimbin hatásait több kontrollált vizsgálatban vizsgálták különböző típusú ED-kkel szenvedő betegekben, de a hatás mérsékelt volt (lásd: Andersson, 2001). Nem zárható ki, hogy az orálisan alkalmazott yohimbin jótékony hatással lehet egyes ED-betegekben. Az ellentmondásos eredmények következtében azonban a legtöbb iránymutatásban nem javasolt az ED kezelésére.

6. Opioid receptor antagonisták.

Jól dokumentálták, hogy az opioidok hosszú távú injektálása csökkent libidóhoz és ED-hez vezethet (Parr, 1976; Crowley és Simpson, 1978; Mirin és munkatársai, 1980; Abs és munkatársai, 2000; Hallinan és munkatársai, 2008), valószínűleg a hypogonadotropic hypogonadism miatt (Mirin és munkatársai, 1980; Abs és munkatársai, 2000; Hallinan és munkatársai, 2008; Vuong és munkatársai, 2010). Feltételezve, hogy az endogén opioidok szerepet játszhatnak a szexuális rendellenességben, az opioid receptor antagonisták kezelésének hatékonynak tekintik (Fabbri és munkatársai, 1989; Billington és munkatársai, 1990). Van néhány pozitív klinikai tapasztalat a naltrexonnal kapcsolatban, amely aktív metabolitjával, az 6-β-naltrexollal kompetitív antagonisták a μ- (és κ-opioid) receptorokon. Ez szemléltetheti az alapelv bizonyítását (Andersson, 2001), és nem zárható ki, hogy az opioid peptidek fokozott gátlása bizonyos betegeknél hozzájárulhat a nem szerves erektilis elégtelenséghez. Ilyen betegekben a naltrexon-kezelés hasznos terápiás szer lehet. Ennek ellenére hiányoznak a jól ellenőrzött tanulmányok, és úgy tűnik, hogy az elmúlt évtizedben nem történt új fejlemény.

7. Apomorfin.

Apomorfin, egy dopamin receptor agonista, amely stimulálja mind a dopamint D1- és D2- mint a receptorok, kimutatták, hogy patkányokban pénisz-erekciót váltanak ki (Mogilnicka és Klimek, 1977; Benassi-Benelli és munkatársai, 1979), valamint egészséges férfiaknál (Lal és munkatársai, 1984) és ED-ben szenvedő férfiakbanLal és munkatársai, 1987, 1989). l-DOPA szintén stimulálhatja az erekciót Parkinson-kórban szenvedő betegeknél (lásd pl. Vogel és Schiffter, 1983). Javasolták, hogy a dopamin D2 A receptor stimulálása patkányokban pénisz erekciót idézhet elő, míg a D aktiválása1 a receptoroknak az ellenkező hatása van (Zarrindast és munkatársai, 1992). Rhesus majmoknál quinelorane, dopamin D2 receptor agonista okozta pénisz erekció (Pomerantz, 1991), előnyben részesítve azt a nézetet, hogy D2 A receptor stimulálása fontos a válasz szempontjából. Az apomorfin nagyobb affinitással rendelkezik a D-vel szemben2- mint D1hasonló receptorok (Rampin és munkatársai, 2003). D2 Úgy gondolják, hogy a PVN-ben található receptorok a fő hely az erekció indukálására patkányban (Chen és munkatársai, 1999). Ez az eset is igaz lehet emberre (Brien és munkatársai, 2002).

Heaton és mtsai. (1995) számolt be arról, hogy az orális nyálkahártyán keresztül felszívódott apomorfin erektogén hatóanyagként fog működni. Ezt nagymértékben megerősítették az RCT-k, és bizonyítékok vannak arra, hogy az apomorfin hatásos az erekciós rendellenességek kezelésében a széles ED populációban az 2 és 3 mg dózisokban, szublingválisan igény szerint beadva (Dula és munkatársai, 2000, 2001; Heaton és munkatársai, 2002; Von Keitz és munkatársai, 2002). Az apomorfin tolerálhatóságát 2 és 3 mg adagoknál jól megvizsgálták (Fagan és munkatársai, 2001; Adams és munkatársai, 2002; Ralph és munkatársai, 2002). A leggyakoribb mellékhatások a hányinger, fejfájás és szédülés, néhány betegnél kialakulnak sinkopszis. Ez utóbbi mellékhatás különösen az Európában engedélyezettnél magasabb dózisoknál volt megfigyelhető. Összességében, feltéve, hogy a gyógyszert a címkézésnek megfelelően használják, úgy tűnik, hogy nincs bizonyíték a biztonsági kérdések jelentős tolerálhatóságáról (Eardley és munkatársai, 2010).

Noha a gyógyszer statisztikailag szignifikáns előnyt mutatott a placebóval szemben a II / III. Fázisú klinikai vizsgálatokban, az összevont adatok vizsgálata alacsony nettó haszon arányt mutatott (vagyis az aktív hatékonyság mínusz a placebo hatékonyság), csupán 11 és 13% közötti adatokkal (Stief és munkatársai, 2002). Ez a korlátozott hatékonyság, különösen a szerves ED-ben szenvedő betegek esetében, ezt több tanulmány is megerősítette (Perimenis és munkatársai, 2004a,b; Strebel és munkatársai, 2004; Gontero és munkatársai, 2005) arra utal, hogy a gyógyszer az enyhe ED-ben szenvedő férfiak számára lehetne a legmegfelelőbb. Későbbi összehasonlító leendő tanulmányok az apomorphine SL és a sildenafil között egyértelmű bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a sildenafil hatékonyabb, mint az apomorfin, és a magas preferenciaarány a szildenafil mellett állt (Porst és munkatársai, 2007; Afif-Abdo és munkatársai, 2008; Giammusso és munkatársai, 2008; Pavone és munkatársai, 2008). A szildenafil fölénye miatt az apomorphine SL soha nem kapott figyelemre méltó elfogadást.

8. Trazodon.

A trazodon egy „atipikus” antidepresszív szer, amely kémiailag és farmakológiailag különbözik más jelenleg rendelkezésre álló antidepresszánsoktól (Haria és munkatársai, 1994). A gyógyszer szelektíven gátolja a központi 5-HT felvételt és növeli az agydopamin keringését, de nem gátolja a NA perifériás újbóli felvételét (Georgotas és munkatársai, 1982). Kimutatták, hogy a trazodon blokkolja az 5-HT és a dopamin receptorokat is, míg fő metabolitja, m-CCP, agonista aktivitással rendelkezik az 5-HT-nél2C receptorok (Monsma és munkatársai, 1993). Ez a metabolit erekciót indukál patkányokban és szelektíven növeli a cavernosális idegek spontán égetési sebességét (Kerekek és gólya, 1989). A trazodon hatásmechanizmusa depresszióban nem teljesen ismert; kifejezett nyugtató hatású. A trazodon szérum felezési ideje körülbelül 6 h, és nagymértékben metabolizálódik (Haria és munkatársai, 1994). Kimutatták, hogy a trazodonnak és fő metabolitjának α-AR-gátló hatása van az izolált humán cavernosális szövetekben (Blanco és Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada és munkatársai, 1991). Krege et al. (2000) kimutatta, hogy a trazodon magas vagy közepes affinitást mutat a humán α-ra1- és α2-AR-ok, és hogy a gyógyszer nem különbözött az a altípusok között1- és α2-ARs. Az aktív metabolit, m-CCP, úgy tűnik, hogy nincs szignifikáns perifériás hatása.

Az orálisan beadott trazodonot erős férfiakkal társították priapismussal (Azadzoi és munkatársai, 1990) és az egészséges önkénteseknél megnövekedett éjszakai erekciós \ tSaenz de Tejada és munkatársai, 1991). A gyógyszerrel kapcsolatos pozitív klinikai tapasztalatról számoltak be (Lance és munkatársai, 1995). Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban az ED eltérő etiológiájú betegeknél azonban a trazodon (150 – 200 mg / nap) hatása nem volt kimutatható (Meinhardt és munkatársai, 1997; Enzlin és munkatársai, 2000).

Még ha a véletlenszerű, ellenőrzött klinikai vizsgálatokból származó információk nem támasztják alá azt a nézetet, miszerint a trazodon hatékony kezelés az ED-ben szenvedő férfiak többségének számára, nem zárható ki, hogy a gyógyszer alternatíva lehet néhány szorongó vagy depressziós férfi esetében. Egy kísérleti tanulmányban megfigyelték, hogy a trazodon hasznos lehet a szelektív szerotonin-újrafelvétel-inhibitor által kiváltott szexuális rendellenességek kezelésében (Stryjer és munkatársai, 2009). ED-ben szenvedő és olyan pszichogén összetevővel rendelkező férfiaknál, amely elegendő az orvosi kezelés hatékonyságának csökkentéséhez, a trazodon és a szildenafil kombinációja ígéretes eredményeket adott egy kísérleti tanulmányban (Taneja, 2007).

9. Melanokortin receptor agonisták.

Az MT-II egy szintetikus ciklikus heptapeptid, amelyet eredetileg mesterséges cserzőszerként terveztek (King és munkatársai, 2007). Ez egy ciklikus, nem szelektív melanokortin receptor agonista, amelyet szubkután injekciózva hatékonynak tartják a pénisz erekciójának kezdeményezőjét nem szerves ED-vel (Wessells és munkatársai, 1998, 2000). Ásító / nyújtás, és néhány esetben súlyos émelygés és hányás korlátozta a használatát.

A PT-141 (bremelanotid) szintetikus heptapeptid; ez az MT-II dezaminált származéka és valószínű metabolitja. Ez a vegyület erősen kötődik az 1, 3 és 4 MC receptorokhoz, nagyobb affinitással rendelkezik az MC4 receptorokkal szemben az MC3-hez képest, ahol agonistaként működik (Giuliano, 2004; King és munkatársai, 2007).

Számos klinikai vizsgálat értékelte a PT-141 hatását (Molinoff és munkatársai, 2003; Diamond és munkatársai, 2004, 2005; Rosen és munkatársai, 2004). A PT-141-et intranazálisan adták be az 4-től 20 mg-ig terjedő dózisokban egészséges 32 alanyoknak egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatban (Diamond és munkatársai, 2004). Ezt a vizsgálatot vizuális szexuális stimuláció nélkül is elvégezték. A placebóval kezelt alanyokkal összehasonlítva a PT-141 szignifikánsan növelte az erektilis aktivitást. Az 60% bázist meghaladó merevséggel járó erekció (Rigi-Scan monitorozás) időtartama körülbelül 140 perc volt az 20 mg PT-141 kezelt alanyokban, míg a placebóval kezelt csoportban az 21 min.

Egy enyhe vagy közepesen súlyos ED (24) férfiakkal végzett placebo-kontrollált keresztezéses vizsgálatbanDiamond és munkatársai, 2004), a PT-141 (20 mg) hatását vizuális szexuális stimulációval (erotikus filmek) adták. Az erekciós aktivitás 3-szeres növekedését figyelték meg azokban a betegekben, akik PT-141-et kaptak a placebóval összehasonlítva. Az erekció időtartama és a pénisz merevsége szintén jelentősen megnőtt a PT-141 alkalmazás után.

Egy randomizált, prospektív, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatban összehasonlították az ED-ben szenvedő 19-betegek kezelését önmagában csak szildenafil (25 mg), míg a szildenafil (25) és az 7.5 mg intranazális PT-141 (Diamond és munkatársai, 2005). A két szer együttes alkalmazása szignifikánsan meghosszabbította a bázis megnövekedettségének időtartamát (> 60%) a szildenafil önmagában, 2.5 órás megfigyelés alatt. A gyógyszerek kombinációja jól tolerálható volt, szignifikánsan megnövekedett mellékhatások nélkül, sem a szildenafil, sem a PT-141 önmagában. Komoly mellékhatásokat nem jelentettek a PT-141 beadása után sem normális személyeknél, sem ED-ben szenvedő betegeknél.

Nyilvánvaló, hogy az MC receptor agonisták ED-ben szenvedő betegekben klinikai szempontból hasznos hatások lehetnek. A hatékonyság és a káros hatások közötti kapcsolatot azonban nagy RCT-kben meg kell határozni a hatósági jóváhagyás és a lehetséges klinikai bevezetés előtt.

D. Intrakavernális beadásra szánt gyógyszerek

Azoknak a betegeknek, akik nem reagálnak az orális gyógyszerekre, intrakavernális injekciókat lehet felajánlani. A sok vizsgált gyógyszer közül (áttekintésekhez lásd pl. Andersson, 2001; Hatzimouratidis és Hatzichristou, 2008; Eardley és munkatársai, 2010), csak négy, önmagában vagy kombinációban alkalmazva, széles körben elfogadottá és hosszú távon alkalmazandóvá vált: papaverin, fentolamin, PGE1 (alprostadil) és VIP. A kezelés során alkalmazott és az alábbiakban tárgyalt néhány egyéb szerrel végzett kísérleti és klinikai tapasztalatok korlátozottak.

1. A papaverin.

Az intrakavernális papaverin injekció volt az ED első klinikailag hatékony farmakológiai kezelése (Virag, 1982). A gyógyszert gyakran foszfodiészteráz-inhibitorként osztályozzák, de nagyon komplex hatásmechanizmusa van, és „többszintű hatású gyógyszernek” tekinthető (Andersson, 1994). Nehéz megállapítani, hogy annak számos lehetséges hatásmechanizmusa közül melyik dominál azoknál a magas koncentrációknál, amelyek várhatók, ha a gyógyszert intracavernosálisan injektálják. In vitro kimutatták, hogy a papaverin ellazítja a pénisz artériákat, a cavernális szinuszokat és a pénisz vénáit (Kirkeby és munkatársai, 1990). Kutyákban Juenemann és mtsai. (1986) kimutatta, hogy a papaverin kettős hemodinamikai hatással rendelkezik, csökkentve az artériás beáramlással szembeni rezisztenciát és növelve a vénás kiáramlással szembeni rezisztenciát. Az utóbbi hatás, amelyet az emberben is kimutattak (Delcour és munkatársai, 1987) összefüggésben lehet a veno-okkluzív mechanizmus papaverinnel történő aktiválásával. A papaverin hatásos, de már nem alkalmazzák monoterápiában, mivel magas a fibrózisa és a priapizmus.

2. α-adrenoceptor antagonisták.

Mivel a NA-t az egyik fő tényezőnek tekintik, amely fenntartja a CC simaizom tónusát az α-AR-ek stimulálása révén, elvárható, hogy ezen receptorok blokkolása erekciós választ idéz elő. Ugyanakkor az α-adrenoreceptor-antagonisták monoterápiában történő kezelése nem volt nagyon sikeres.

a. Fentolamin.

Mint korábban említettük, a fentolamin kompetitív α-AR antagonista, hasonló affinitással az α-ra1- és α2-AR, és ezt tekintik a fő működési mechanizmusának. A gyógyszer azonban blokkolhatja az 5-HT receptorokat és a hisztamin felszabadulását okozhatja a hízósejtekből. Úgy tűnik, hogy a fentolaminnak is van egy másik tevékenysége, esetleg magában foglalja a NOS aktiválását (Traish és munkatársai, 1997,1998). A fentolamin nem szelektív módon blokkolja az α-AR-eket, tehát elvárható, hogy a prejukciós α blokkolásával2-AR, növelné az NA felszabadulását az adrenerg idegekből, ezáltal ellensúlyozva saját posztoperatív α-ját.1-AR blokkoló műveletek. Nem ismert, hogy egy ilyen hatás hozzájárul-e az intrakavernálisan alkalmazott fentolamin korlátozott hatékonyságához az erekció előidézéséhez.

Kutyáknál a fentolamin, hasonlóan a papaverinhez, csökkentette a pénisz artériás beáramlásának ellenállását. A papaverin azonban, de nem a fentolamin, fokozta a vénás kiáramlással szembeni ellenállást (Juenemann és munkatársai, 1986). Az intrakavernális fentolamin által a vénás kiáramlásra gyakorolt ​​hatás hiányát emberekben is kimutatták (Wespes és munkatársai, 1989).

Általában nincs információ a fentolamin farmakokinetikájáról. Orálisan adva a gyógyszer hatékonysága csökken, valószínűleg a kiterjedt elsődleges anyagcsere miatt. A plazma felezési ideje (30 min) és a hatás időtartama (2.5 – 4 h) közötti eltérést kimutatták (Imhof és munkatársai, 1975); nem ismert, hogy ez az aktív metabolitoknak tulajdonítható-e. Amikor a gyógyszert intrakavernálisan adják be, a fentolamin szérumkoncentrációja az 20-től 30 min-ig terjedő maximális értéket ér el, majd gyorsan nem észlelhető szintre csökken (Hakenberg és mtsai., 1990).

Az intravénás alkalmazás után a fentolamin leggyakoribb mellékhatásai az ortosztatikus hipotenzió és a tachycardia. Szívritmuszavarokról és miokardiális infarktusról számoltak be, de ezek nagyon ritkák események. Elméletileg ezek a hatások intrakorporális alkalmazás után is előfordulhatnak, de eddig nem tűnik úgy, hogy ez a helyzet lenne. Mivel az egyetlen intrakavernális fentolamin injekció a legtöbb esetben nem eredményez kielégítő erektilis választ, a gyógyszert a papaverinnel (Eardley és munkatársai, 2010) vagy VIP-vel (Dinsmore és Wyllie, 2008).

b. Thymoxamine.

A timoxamin (moxisylyte) versenyképes és viszonylag szelektív blokkoló hatással rendelkezik az α-ra1-ARs. Ezen felül antihisztamin hatású lehet. Farmakokinetikájáról keveset tudunk, de a szisztémás beadást követően 3 – 4 h hatásidővel rendelkezik. A moxisylyte egy prodrug, amely gyorsan aktív metabolitdá alakul át a plazmában (deacetilmoxisylyte). A vizelet a kiválasztás fő útja (Marquer és Bressolle, 1998).

Kimutatták, hogy a moxisylyte erekciót idéz elő, amikor intrakavernosálisan injektálják (Brindley, 1986), valamint egy kettős-vak crossover vizsgálatban, Buvat és mtsai. (1989) kimutatta, hogy aktívabb, mint a sóoldat, de kevésbé aktív, mint a papaverin. Buvat és mtsai. (1989) beszámoltak a moxisylyte intracavernális injekcióinak tapasztalatairól ED-ben szenvedő 170 betegekben, és rámutattak, hogy a gyógyszer nem indította el az erekciót, hanem elősegítette azt a meghosszabbított daganatok kiváltásával. Hangsúlyozták továbbá, hogy a gyógyszer fő előnye a biztonság. Az injektált 2-betegek közül csak az 170 hosszabb ideig tartó erekcióval rendelkezik. Buvat és mtsai. (1991)a papaverin és a moxisylyte összehasonlításával azt is megállapították, hogy a moxisylyte kevésbé volt hajlamos a testfibrózis termelésére, mint a papaverin (1.3 versus 32%). A pozitív biztonsági szempontokat kiemelte a Arvis és mtsai. (1996). A moxisylyte és a PGE összehasonlító vizsgálatában1, Buvat és mtsai. (1996) kimutatta, hogy a PGE1 szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a moxisylyte (71 vs. 50% válaszadók), különösen arteriogén diszfunkciójú betegeknél (96 vs. 46%). A moxisylyte azonban szignifikánsan jobban tolerálható, mint a PGE1, kevesebb hosszan tartó erekciót és kevesebb fájdalmas reakciót okoz. Megkönnyítő gyógyszerként a moxislyte ésszerű alternatíva lehet az ED kezelésére. Úgy tűnik, hogy a gyógyszer továbbfejlesztése nincs, és már nem használják terápiás alternatívaként.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1intrakavernosálisan, önmagában vagy kombinációban beadva, ma az ED második vonása (Alexandre és munkatársai, 2007; Albersen és munkatársai, 2011). A hatás és a klinikai alkalmazás számos aspektusát korábban áttekintették (Linet és Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre és munkatársai, 2007). A klinikai vizsgálatok során az ED-vel kezelt betegek 40-je és 70 aránya a PGE intracavernális injekciójához vezet1. Nem ismert, miért sok beteg nem reagál. Angulo és mtsai. (2000) bizonyította, hogy a PGE kombinációja1 val vel S-nitrozoglutation konzisztensen relaxált pénisz simaizomja, függetlenül attól, hogy jól ellazult-e a PGE-ig1. Azt javasolják, hogy a PGE-re adott klinikai válasz1 egyes betegeknél korlátozott lehet a pénisz sima izom PGE-re adott válaszának hiánya1 miközben az alternatív relaxáns útvonalakat aktiváló szerekre reagálva megmarad a relaxációs képesség. A PGE kombinációja1 és a SA nitrozoglutation szinergetikus interakcióval bérelte a pénisz trabekuláris simaizomát, és feltételezték, hogy egy ilyen kombinációnak jelentős terápiás előnyei lehetnek a férfi ED kezelésében. Úgy tűnik azonban, hogy a kombinációnak nem történt új fejleménye.

PGE1 a péniszszövetben PHE-ként metabolizálódik0 (Hatzinger és munkatársai, 1995), amely biológiailag aktív és hozzájárulhat a PGE hatásához1. PGE1 részben az NA felszabadításának gátlásával járhat (Molderings és munkatársai, 1992), de a PGE fő tevékenysége1 és PGE0 valószínűleg növelni fogja a cAMP intracelluláris koncentrációját a CC simaizomsejtekben az EP receptor stimulálása révén (Palmer és munkatársai, 1994; Lin és munkatársai, 1995).

PGE1 ismert, hogy különféle farmakológiai hatásokkal rendelkezik. Például szisztémás értágító hatást fejt ki, megakadályozza a vérlemezke-aggregációt és serkenti a bélműködést. Rendszeresen beadva a gyógyszert korlátozott mértékben használták klinikailag. Farmakokinetikájáról keveset tudunk, ám rövid hatástartamú, és nagymértékben metabolizálódik. Akár az 70% metabolizálódhat a tüdőn keresztül egy lépésben (Golub és munkatársai, 1975), amely részben megmagyarázhatja, hogy miért okoz ritkán keringési mellékhatásokat, ha intracavernosalis injekcióban alkalmazzák.

4. Vasoaktív bélpolipeptid.

Amint azt korábban tárgyaltuk, a VIP mint a pénisz neurotranszmitter és / vagy neuromodulátor szerepét több kutató állította fel, ám a pénisz erekciójának fiziológiai jelentőségét nem igazolták (Andersson, 2001). Azonban a VIP képtelenség erekcióra, ha erős férfiakon belül intrakavernózisban injektálják őket (Wagner és Gerstenberg, 1988) vagy ED (Adaikan és munkatársai, 1986; Kiely és munkatársai, 1989; Roy és munkatársai, 1990) jelezte, hogy nem lehet a fő NANC-mediátor a pénisz erektilis szövetek relaxációjához.

Kimutatták, hogy a VIP sokféle hatást fejt ki. Erős ér-értágító, gátolja a simaizmok sokféle fajtájának összehúzódását, serkenti a szív összehúzódását és számos exokrin váladékot. Serkenti az adenilil-ciklázt és a cAMP (Palmer és munkatársai, 1994; Fahrenkrug, 2001). Az intravénásan adott VIP hypotonia, tachikardia és kipirulás (Frase és munkatársai, 1987; Krejs, 1988). A peptid plazma felezési ideje azonban rövid, ami hozzájárulhat ahhoz a tényhez, hogy a szisztémás mellékhatások ritkák, ha intracavernosálisan adják be (McMahon, 1996; Dinsmore és munkatársai, 1999; Sandhu és munkatársai, 1999).

Mint említettük, Wagner és Gerstenberg (1988) kimutatta, hogy a VIP még nagy adagban (60 μg) sem képes indukálni erekciót intracavernális injekció formájában erős férfiakban. Másrészt, amikor vizuális vagy vibrációs stimulációval együtt alkalmazzák, az intrakavernális VIP megkönnyítette a normális erekciót. Kiely és mtsai. (1989) injektált VIP-t, papaverint és ezeknek a gyógyszereknek a kombinációját fentolaminnal intrakorporálisan 12 férfiaknál, különféle okú ED-k esetén. Megerősítették, hogy önmagában a VIP rosszul indukálja az emberi pénisz erekciót. A VIP a papaverinnel kombinálva azonban olyan pénisz-merevséget eredményezett, mint a papaverin és fentolamin esetében. Gerstenberg és mtsai. (1992) VIP-t és fentolaminnal együtt intrakavernosálisan adtak be az 52 erektilis elégtelenségben szenvedő betegeknek. A betegek 40% -a részesült korábban önmagában a papaverinnel vagy papaverinnel és fentolaminnal együtt. A szexuális stimuláció után az összes betegnél az erekció elegendő volt a behatoláshoz. Azok a betegek, akiket korábban papaverinnel vagy papaverinnal / fentolaminnal kezeltek, azt állították, hogy a VIP kombináció hatása inkább hasonlít a normál koitalális ciklushoz. Egyik betegnél sem alakult ki priapizmus, testi fibrózis vagy egyéb súlyos szövődmény (Gerstenberg és munkatársai, 1992). Ezeket a pozitív eredményeket más vizsgálók is megerősítették (McMahon, 1996; Dinsmore és Alderdice, 1998; Dinsmore és munkatársai, 1999; Sandhu és munkatársai, 1999; Dinsmore és Wyllie, 2008). És így, Sandhu és mtsai. (1999) Egy pszichogén ED-ben szenvedő 304 betegekkel végzett prospektív, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban egy új autoinjektor alkalmazásával azt találták, hogy a betegek több mint 81% -ánál és a partnerek 76% -ánál jelentkezett jobb életminőség. Hasonló eredményeket kaptunk Dinsmore et al. (1999). Ezen klinikai vizsgálatok alapján mind a kombináció hatékonyságát, mind biztonságosságát megerősítették, és a kombinációt jóváhagyták ED-ben szenvedő férfiak kezelésére az Egyesült Királyságban, Dániában és Új-Zélandon. A leggyakrabban megfigyelt káros hatások az arc kipirulása és a fejfájás voltak.

5. Apomorfin.

Egy egészséges önkénteseken végzett placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatban kimutatták, hogy a szubkután injektált apomorfin (0.25 – 0.75 mg) képes kiváltani az erekciót (Lal és munkatársai, 1984). Ezt megerősítette Danjou et al. (1988), ami azt mutatja, hogy az apomorfin erekciót indukált, és erősítette a vizuális erotikus stimuláció által kiváltott erekciót. A libidó nem emelkedett, ami összhangban volt a korábbi megfigyelésekkel (Julien és Over, 1984). ED-ben szenvedő 28 betegekben Lal és mtsai. (1989) megállapította, hogy az 17 az erekció után szubkután apomorfin (0.25 – 1.0 g) után reagált; a placebo után nem alakult ki erekció. Segraves és mtsai. (1991) szintén kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálatban 0.25 pszichogén ED-ben szenvedő férfinak adtak szubkután apomorfint (1.0–12 g). Dózisfüggő növekedést találtak a pénisz maximális kerületén. A 1 betegből 11-ben erekciót értek el, amelynek a pénisz maximális kerülete meghaladta a 12 cm-t.

Nem zárható ki, hogy az impotens betegek egy alcsoportja károsíthatja a központi dopaminerg funkciókat, és hogy a dopamin receptor stimuláció elve nemcsak diagnosztikai, hanem terápiásán is alkalmazható. A szubkután apomorfin terápiás potenciálja azonban úgy tűnik, hogy korlátozott, főként a gyakran előforduló mellékhatások miatt. A nagy dózisok (azaz felnőtt betegeknél legfeljebb 5 – 6 mg-ig) légzésdepressziót okozhatnak, és az alacsony dózistartományban (0.25 – 0.75 mg), ahol kimutathatók a pénisz erekciójára gyakorolt ​​hatások, hányás, ásítás, álmosság, átmeneti hányinger, hányás, kipirulás és szédülés fordulhat elő (Lal és munkatársai, 1984; Segraves és munkatársai, 1991). Lal és mtsai. (1987) megfigyelték, hogy a nem válaszadók, de nem válaszolók, mellékhatásokat tapasztaltak. A szubkután beadott apomorfinnak azonban nem tűnik elfogadható hatás- és mellékhatás-aránya, és már nem használják terápiásán.

6. Linsidomin-klórhidrát és egyéb NO donorok.

A linszidomin, az anginális gyógyszer molsidomin aktív metabolitja, úgy gondolják, hogy a NO nem enzimatikus felszabadulásával hat (Feelisch, 1992). A linsidomin farmakológiája érdekes alternatívavá tette az ED intrakavernális kezelését, és az előzetes vizsgálatok ígéretesnek tűntek. A kezdeti pozitív eredményeket azonban nem erősítették meg (Andersson, 2001), és a gyógyszert már nem használják terápiásán.

Az olyan intrakavernális NO-donorok, mint az SNP, úgy tűnik, hatékonyak az ED kezelésében, ám a hipotenzív mellékhatások miatt ellentmondásosak voltak (Martinez-Piñeiro és munkatársai, 1995; Martínez-Piñeiro és munkatársai, 1998; Shamloul és munkatársai, 2005). Lasker és mtsai. (2010) patkányon kimutatta, hogy a nátrium-nitrit (NaNO2) intracavernosálisan adagolva megnövekedett ICP, csökkent szisztémás artériás nyomás, és 1000-szorosa kevésbé volt hatásos, mint a NO donor SNP. Azt sugallták, hogy patkányban NaNO2 különböző mechanizmusok révén a corpora cavernosumban és a szisztémás érrendszeri ágyban vazoaktív NO-ként alakul át. Így a NOS-gátlóval végzett kísérletek lA -NAME és a xantin-oxidoreduktáz-gátló allopurinol arra utaltak, hogy a corpusban a nitritek bioaktivációját az eNOS közvetíti, míg a szisztémás érrendszerben a nitritek bioaktivációját nagyrészt a xantin-oxidoreduktáz aktivitása okozta. Azt is javasolták, hogy a nitrit azon képessége, hogy fokozza az erektilis aktivitást, további vizsgálatokat indít a nitrit ED terápiás szerként való alkalmazásában.

7. Kombinációs terápia.

Fentolamin, papaverin, PGE1és a VIP a vazoaktív szerek, amelyeket leggyakrabban alkalmaznak az ED kezelésére szolgáló kombinált terápiában. Elméletileg a kombinációs terápia jobb hatékonyságot nyújthat, mivel sok gyógyszer szinergikus hatását feltételezik, de a mellékhatások előfordulásának és az adagonkénti költségnek a csökkenése is várható. Gyakran használt kombináció a trimix, a papaverin, a fentolamin és a PGE keveréke1. Bechara és mtsai. (1996) jobb eredményeket jelentettek a kombinációval, mint a PGE-vel1 egyedül. Azonban, Seyam és mtsai. (2005) összehasonlítottuk a trimixet 1-mg-os fentolamin adag, valamint a papaverin és PGE különböző adagjainak felhasználásával1 20-μg PGE1 adaggal nem talált szignifikáns különbségeket a két gyógyszer között a hemodinamikai hatások, a merevség, a fájdalom és az önelégedettség között. A trimix azonban hosszabb ideig tartó erekciót és több priapizmust eredményezett, mint a PGE1. Ez és a legtöbb egyéb kombinált terápia engedély nélkül marad. A VIP és a fentolamin kombinációját azonban számos országban jóváhagyták.

E. Génterápia

Kevés, ha az ED elérhető gyógyszeres kezelésének bármely módja javítja a rendellenesség alapvető okait vagy „gyógyítja” a betegséget. Ezért erőfeszítéseket irányítottak gén- és sejt-alapú megközelítések kidolgozására az ED felelős molekuláris és szöveti hibák kijavítására. A pénisz sok szempontból jó célszövet a génterápia számára fizikai elhelyezkedése, alacsony nem megfelelő állapotú véráramlása és a CC belső szerkezete miatt. Az ED kezelésére szolgáló génterápiát széles körben felülvizsgálták, és javaslatot tették az ED lehetséges új terápiáinak egyikeként, például öregedéssel, cukorbetegséggel és cavernosális idegkárosodással (Melman és munkatársai, 2009; Burnett és munkatársai, 2010; Harraz és munkatársai, 2010; Melman és Davies, 2010; Yoshimura és munkatársai, 2010). Szinte minden vizsgálatot állatokon végeztek, és eddig csak egyet végeztek emberben. Figyelembe véve az erekciós folyamat fontosságát, a nitrérg útvonalakban részt vevő gének, mint például NOS, széles körben tesztelték. A cukorbetegség vagy a cavernosális idegkárosodás által kiváltott neurogenikus ED típushoz olyan géneket javasoltak, amelyek különféle típusú neurotróf tényezőket kódolnak, amelyek elősegítik az idegregenerációt. K+ A csatorna géneket, amelyek funkcionálisan javítják a cavernális simaizom relaxációját, szintén teszteltük. Mivel a génterápia magában foglalja a genetikai anyag átvitelét a célsejtbe vagy -szövetbe, mind vírusos, mind nem vírusos módszereket alkalmaztak, ezek utóbbi magában foglalja a csupasz DNS vagy a plazmid DNS bevezetését (Krisztus és Melman, 1998). Ennek a módszernek a felhasználásával a humán BK-csatorna α-alegységet kódoló, meztelen hSlo cDNS intracavernális génátvitelének hatékonyságát pozitív eredményekkel vizsgálták idős vagy cukorbetegségben szenvedő patkányokban és hím cynomolgus majmokban, akiknek ED-je másodlagos volt az étrend által kiváltott atherosclerosis (Christ és munkatársai, 1998, 2004, 2009; Melman és munkatársai, 2003, 2008). Befejeződött az I. fázisú biztonságos klinikai vizsgálat ED-ben szenvedő férfiakkal, a hSlo cDNS-t tartalmazó plazmid felhasználásával (Melman és munkatársai, 2006). Az eredmények biztonsági szempontból biztatóak voltak, és a vizsgálatban részt vevő férfiak közül kettő válaszának javult erekciója volt az 6 hónapon át az átadás után. Ezen ígéretes kezdeti eredmények ellenére a fejlődés lassú, és további tanulmányokról nem számoltak be.

F. Angiogenezis terápia

Az angiogén tényezőknek az erekciós funkció helyreállítására való felhasználásának lehetősége, akár PDE5-gátlók nélkül, akár ezen ágensek hatásának fokozása révén, nagy érdeklődést váltott ki (Lysiak és munkatársai, 2010). A vaszkuláris endoteliális növekedési faktorot patkány és humán CC-ben fejezik ki (Burchardt és munkatársai, 1999a,b), és például az hiperkoleszterinémiás patkányok és nyulak (Byrne és munkatársai, 2001; Xie és munkatársai, 2005; Ryu és munkatársai, 2006). Az ED számos állatmodelljében végzett számos vizsgálat sikeresen alkalmazta a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és más angiogén faktorok intrakavernális bejuttatását (Lysiak és munkatársai, 2010). Az észrevételek arra utalnak, hogy a terápiás angiogenezis előnyös szerepet játszik az érrendszeri ED kezelésében, ha nem is megelőzésében. Az emberi vizsgálatok azonban még nem kezdődtek meg (Lysiak és munkatársai, 2010).

G. A belső pudendális artéria revascularisációja

Újból érdeklődik a belső pudendalis artéria (IPA) változásainak szerepe az ED patofiziológiájában, mind preklinikai (Hale és munkatársai, 2009; Hannan és munkatársai, 2010) és klinikailag (Hale és munkatársai, 2009; Rogers és munkatársai, 2010). Hasonló a hasonlóság az erek és a koszorúér artériák atherosclerotikus változásai között (Rogers és munkatársai, 2010), valamint a szívkoszorúérben alkalmazotthoz hasonló gyógyszer-eluáló sztentek alkalmazására javasolták a véráramlás helyreállítását ED-ben és stenosisos IPA-ban szenvedő betegekben. Jelenleg folynak a zotarolimusz antiproliferatív szert felszabadító stentekkel folytatott vizsgálatok az IPA sztenózisok perkután revaszkularizációjának biztonságosságát, megvalósíthatóságát és a betegek megfelelő kiválasztását ED-ben szenvedő férfiak esetében (Rogers és munkatársai, 2010). E tanulmányok eredményei meghatározzák e megközelítés lehetséges jövőjét és helyét az ED kezelésében.

V. Következtetések és jövőbeli kilátások

Az ED kezelésének legsikeresebb megközelítése a célszerv mechanizmusait célzó gyógyszerek volt. A PDE5-gátlók óriási hatással voltak az ED kezelésére, de nem mindig hatékonyak (pl. Cukorbetegek esetén). A jelentős előrehaladás ellenére a pénisz simaizmaiban a neurotranszmisszióban, az impulzusterjedésben és az idegjelek intracelluláris transzdukciójában részt vevő különféle lépéseket tovább kell vizsgálni. Emlékeztetni kell arra, hogy az ED kezelés legtöbb farmakológiai lehetősége nem befolyásolja az alapul szolgáló patofiziológia előrehaladását és nem gyógyítja meg a betegséget. Ez azt jelenti, hogy más megközelítések, például gén- vagy sejt-alapú terápiák lehetnek a kutatás jövőbeli irányai. Az ED-vel kapcsolatos, a pénisz szövetekben bekövetkezett változások fokozott ismerete javíthatja a kórokozási mechanizmusok megértését és a rendellenesség megelőzését. A gyógyszer-eluáló stentek alkalmazásának lehetősége stenózott IPA-val szenvedő betegekben izgalmas, és nyitott lehet a jövőbeli preklinikai és klinikai kutatások számára, amelyek az IPA molekuláris biológiájára összpontosítanak a betegség állapotában és ennek a megközelítésnek a klinikai alkalmazhatóságára.

Elismerték azt a tényt, hogy a központi idegrendszer mechanizmusai fontos szerepet játszanak az erekcióban és mint az ED gyógyszerek célpontjai, ám a központi idegrendszer célkitűzéseit célzó gyógyszerek eddig nem voltak túl sikeresek. Az erekciós folyamat supraspinális és gerincszabályozása számos transzmittert érint, beleértve a dopamint, a szerotonint, a NA, a NO-t és a peptideket, például az oxitocint és az adrenokortikotropint / a-MSH-t, de ez még mindig csak részben ismert. Ezeknek a rendszereknek a részletes ismerete fontos az ED kezelésére szolgáló új farmakológiai szerek felfedezésében. Mivel az erekció a férfiak szexuális válaszciklusának csak egy (bár fontos) tényezője, a központi idegrendszerre aktív gyógyszerek ígérete az, hogy ezek más komponenseket (vágy-izgalom-izgalom-orgazmus) is pozitív módon befolyásolhatják. Kívánatos további kutatások ennek bizonyítására