A pénisz erekciójának farmakológiája (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Szerzői kapcsolatok


  1. Lundi Egyetemi Kórház Klinikai Farmakológiai Tanszéke, Lund, Svédország
- Navigálás a cikkben

Absztrakt

Az erekció alapvetően egy gerinc reflex, melyet pénisz afferensek felvételével, de vizuális, szagló és képzeletbeli ingerekkel is el lehet kezdeni. A reflex magában foglalja az autonóm és szomatikus efferenteket is, és a szupraspinalis hatások modulálják. Az erekciós kontrollban résztvevő számos központi adót azonosítottak. Úgy tűnik, hogy a dopamin, az acetilkolin, a nitrogén-monoxid (NO) és a peptidek, mint például az oxitocin és az adrenokortikotrop / a-melanocita-stimuláló hormon, elősegítő szerepet játszanak, míg a szerotonin lehet segítő vagy gátló, és az enkefalinok gátolják. Perifériánál a szerződéses és a relaxáns tényezők közötti egyensúly szabályozza a corpora cavernosa sima izom összehúzódásának mértékét, és meghatározza a pénisz funkcionális állapotát. A noradrenalin a corpus cavernosumot és a péniszedényeket a α stimulálásával egyaránt köt1adrenoceptorok. A neurogén NO a péniszedények és a corpus cavernosum relaxációjának legfontosabb tényezője. Az idegektől vagy az endotheliumtól felszabaduló más mediátorok szerepét nem állapították meg egyértelműen. Az erekciós diszfunkció (ED) a pénisz sima izomzatának ellazulásának köszönhető. Ez a képtelenség több oka lehet. Azonban az ED betegek jól reagálnak a jelenleg rendelkezésre álló farmakológiai kezelésekre. A felhasznált gyógyszerek képesek részben vagy teljesen helyettesíteni a pénisz erekcióját szabályozó endogén mechanizmusokat. A legtöbb gyógyszer közvetlen hatással van a péniszszövetre, elősegítve a pénisz simaizom relaxációját, beleértve a prosztaglandin E-t is1, NO donorok, foszfodiészteráz inhibitorok és a-adrenoceptor antagonisták. Az erekció megindításában részt vevő központi idegrendszerben a dopamin receptorokat az ED kezelésére szánták. Az ilyen gyógyszerek közül az első a szublingválisan beadott apomorfin


4. Prosztanoidokká.

Az emberi corpus cavernosum szövet képes különböző prostanoidok szintetizálására, és képes arra is, hogy lokálisan metabolizálja őket (Miller és Morgan, 1994; Andersson és Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas és munkatársai, 2000). A prosztanoidok termelését az oxigén feszültség befolyásolhatja, és a hipoxiát elnyomhatja (Daley és munkatársai, 1996a,b). Az öt primer aktív prosztanoid metabolitnak: PGD2, PGE2, PGF, OFJ2és A tromboxán2a receptorok öt fő csoportja van, amelyek hatásaikat közvetítik, nevezetesen DP, EP, FP, IP és TP receptorok. A receptorok mindegyikének képviselőit kódoló cDNS-eket klónoztunk, beleértve az EP receptorok több altípusát is, amelyeket humán corpus cavernosumban expresszálnak (Moreland és munkatársai, 1999b). A prosztanoid receptorok G-fehérjével vannak összekapcsolva különböző transzdukciós rendszerekkel (Coleman és munkatársai, 1994; Pierce és munkatársai, 1995;Narumiya és munkatársai, 1999).

A különböző prosztanoid receptorok szerepe a pénisz fiziológiában még mindig messze nem áll fenn.Khan és munkatársai, 1999). A prosztanoidok szerepet játszhatnak az erektilis szövetek összehúzódásában PGF-en keresztül és A tromboxán2, a tromboxán és FP receptorok stimulálása és a foszfoinozitid-forgalom megindítása, valamint a PGE-n keresztüli relaxáció1 és PGE2, stimuláló EP receptorok (EP2 / EP4) és a cAMP intracelluláris koncentrációjának növekedése. PGE1a humán testes sima izom indukálta relaxációját a K aktiválásával is összefüggésbe hoztákCa hiperpolarizációt eredményez (Lee és munkatársai, 1999b). Escrig és mtsai. (1999) megállapította, hogy ismételt PGE1 A kezelés fokozza az erekciós válaszokat a patkány péniszében az idegstimulációra, a konstitutív NOS izoformákkal.

A prosztanoidok szerepet játszhatnak a vérlemezke-aggregáció és a fehérsejt-adhézió gátlásában is, és a közelmúltbeli adatok arra utalnak, hogy a prosztanoidok és a transzformáló növekedési faktor-β \ t1(TGF-β1) szerepet játszhat a kollagénszintézis modulációjában és a corpus cavernosum fibrosisának szabályozásában (Moreland és munkatársai, 1995).

Palmer és mtsai. (1994) megállapította, hogy a forskolin, amely közvetlenül stimulálja az adenilát-ciklázt, az intracelluláris cAMP-képződés erős stimulálója volt a tenyésztett humán testes simaizomsejtekben. A forskolin dózisok küszöbértékét úgy találtuk, hogy jelentősen növelik a cAMP termelését PGE-vel1, amely esetleges szinergikus hatást javasolt. Traish és mtsai. (1997a) megerősítette a forskolin és a PGE szinergikus hatását1 tenyésztett humán corpus cavernosum sejtekben. Azt is kimutatták, hogy a forskolin által indukált cAMP generáció PGE által történő növelése1és PGE0 az EP-receptorok közvetítették, és az adenilil-cikláz és a G-fehérje szintek közötti kölcsönhatásoknak tulajdoníthatóak. Mind a forskolin, mind a PGE1 a szisztémás hatások nélküli kutyákban az intracorporális nyomás nagyságának és időtartamának koncentrációfüggő növekedését váltotta ki (Cahn és munkatársai, 1996). Mulhall és mtsai. (1997) a forskolint intracavernózisban adták be olyan ED-s betegeknek, akik nem reagáltak a standard injekciós terápiára, és az esetek 61% -ában találtak javulást az erekcióban. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy lehetséges a PGE relaxáns testes hatásainak fokozása1és esetleg más vazodilatátorokat, forskolin és analógok (Laurenza és munkatársai, 1992), és nem zárható ki, hogy ez új stratégiákat nyújthat az ED farmakológiai kezelésére. Egy másik módja a PGE hatásainak növelésének1 α-AR antagonistákkal, például doxazozinnal kombinálható (Kaplan és munkatársai, 1998).

5. ATP és adenozin.

Kimutatták, hogy az ATP és más purinek csökkentik a bazális feszültséget és a fenilefrin által stimulált feszültséget az izolált nyúl corpus cavernosum készítményekben (Tong és munkatársai, 1992; Wu és munkatársai, 1993). Azt javasolják, hogy az ATP egy NANC adó a corpora cavernosa-ban, és hogy a purinerg transzmisszió fontos eleme lehet a pénisz erekciójának megkezdésében és fenntartásában (Tong és munkatársai, 1992). Azonban a vizsgált purinák egyike sem segítette vagy gátolta a testi simaizom válaszát az elektromágneses stimulációra, ezért szerepük lehet az erekció modulációjában, nem pedig neurotranszmitterekben (Wu és munkatársai, 1993). A kutyákban intracavernikusan beadott ATP-t úgy találták, hogy növeli az intracavernous nyomást és az erekciót (Takahashi és munkatársai, 1992a). Ezt a hatást, amelyet az atropin és a hexametonium nem befolyásolta, a szisztémás vérnyomás változása nélkül lehet elérni. Ezenkívül az adenozin teljes erekciót eredményezett az intracavernális beadás során (Takahashi és munkatársai, 1992b).

Az ATP relaxáns aktivitását közvetítheti az ATP receptorokkal való kölcsönhatás vagy az ATP endonukleotidáz által közvetített lebontása által generált adenozin. Az adenozint javasoljuk, hogy az A-hoz tartozó receptorok stimulálásával hat2a altípus (Mantelli és munkatársai, 1995). Filippi et al. (1999) megállapította, hogy az ATP az emberi és nyúl corpus cavernosum erős és NO-független relaxálószerként hatott. Azt is kimutatták, hogy az ATP-hatás részben az ATP-nek az adenozin metabolikus lebomlásának tulajdonítható, de a P2 receptorok közvetlen ingerlésének is köszönhető, ami látszólag eltér a klasszikus P2Yand P2X receptor altípusoktól.Shalev és mtsai. (1999) kimutatta, hogy a humán testes cavernosal csíkokat a P2Y purinoceptorok NO felszabadulásával történő stimulálásával lehet enyhíteni. Ezt a relaxációt egy endothelium-függő mechanizmus közvetítette. Azt sugallták, hogy a purineket az ember fiziológiai erekciójához lehet kötni. Azonban az ATP vagy az adenozin szerepe az erekció fiziológiai mechanizmusaiban még megmarad.

6. Egyéb ügynökök.

a. Adrenomedullin és kalcitonin génnel kapcsolatos peptid.

Az adrenomedullin, amelyet keringő hormon szabályozó szisztémás artériás nyomásként javasolt, 52 aminosavakból áll, és szerkezeti hasonlóságai vannak a kalcitonin-génnel kapcsolatos peptidhez (CGRP).Kitamura és munkatársai, 1993). A macskákba intracavernikusan injektálva az adrenomedullin az intrakavernikus nyomás és a pénisz hosszának növekedését okozza.Champion és munkatársai, 1997a-c). Mivel az adrenomedullinnal vagy a CGRP-vel szembeni erekciós válaszokat a NO szintáz gátlása nem befolyásolta l-NAME vagy KATP glibenklamiddal történő csatorna gátlása, azt javasoljuk, hogy NO vagy KATP a csatornák nem vettek részt a válaszban. A CGRP-re adott válaszokat a CGRP antagonista CGRP (8 – 37) csökkentette az adrenomedullin válaszra nem hatásos dózisokban, ami arra utal, hogy a peptidek különböző receptorokra hatnak. Az adrenomedullin és a CGRP csökkentette a vérnyomást az alkalmazott legnagyobb dózisokban. A CGRP hasznos lehet az ED kezelésében.Stief és munkatársai, 1990). Mindazonáltal az adrenomedullin alkalmazható vagy nem, vagy van-e előnye a CGRP-vel szemben. Mindkét hatóanyagra korlátozó tényező az, hogy intracavernikusan kell beadni őket.

b. Nociceptin.

A nociceptin egy 17-aminosav-peptid, amely strukturális homológiát mutat a peptidek dinamorf családjával. A többi opioid peptidtől eltér azáltal, hogy nem rendelkezik NH-vel2-terminális maradék, amely elengedhetetlen az μ, δ és κ opioid receptorok aktivitásához (Henderson és McKnight, 1997; Calo és munkatársai, 2000). A hatóanyag endogén ligandum a ritka ritka opioid receptor számára, amelyet több fajban azonosítottak: a humán klón ORL1. Funkciója nem megalapozott; hiperalgéziában vagy fájdalomcsillapításban szenvedhet (Henderson és McKnight, 1997).

Champion és mtsai. (1997a) összehasonlítottuk az intracavernikusan adott nociceptinre adott erekciós válaszokat a tripla hatóanyag-kombinációval, a VIP-vel, az adrenomedullinnal és a NO donorral a macskákban. Az 0.3 és 3 nM közötti nociceptin dózisfüggő növekedést váltott ki az intrakavernikus nyomás és a hímvessző hosszúságának a hármas hatóanyag-kombinációval összehasonlítva, de a válasz időtartama rövidebb volt. Meg kell állapítani, hogy a nociceptin részt vesz-e az erekciós mechanizmusokban, és hogy az ORL1 receptor lehet-e célpont az erekciós funkciót javító gyógyszerek számára.

C. Impulzusátvitel

1. Elektrofiziológiai.

Bár a corpus cavernosum sima izomsejtekben számos ioncsatornát azonosítottak (Christ és munkatársai, 1993; Noack és Noack, 1997; Krisztus, 2000) az egész testes sima izom készítményeknél kevés elektrofiziológiai vizsgálat történt. Azonban az emberi corpus cavernosum elektromos aktivitása in vivo, amint azt az elektromográfiai vizsgálatok kimutatták, jól szinkronizált, és a testes sima izomsejtek funkcionális szinuszitumként viselkednek (Andersson és Wagner, 1995). A patkány corpus spongiosum (pénisz izzó) proximális részében, Hashitani (2000) a belső izomrétegben spontán akciós potenciálokat mutatott. Másrészről, a tenyésztett humán corpus cavernosum simaizomsejtek elektrofiziológiai vizsgálata nem mutatott hatást.Christ és munkatársai, 1993). Ha ez a sejtekre in vivo érvényes, alternatív mechanizmust igényel az impulzus terjedésére. Egy ilyen mechanizmust réscsatlakozások biztosíthatnak.

2. Gap Junctions.

Amint azt a Krisztus (2000)a test transzformáció a test sima izomzatában inkább egy hálózati esemény, mint egy fiziológiai kaszkád vagy útvonal egyedi aktiválása az egyes myocytákban. A gapcsatlakozások hozzájárulhatnak a testes sima izomtónus modulálásához, és így az erekciós kapacitás és a réscsatlakozásokon keresztüli intercelluláris kommunikáció jelentős „biztonsági tényezőt” vagy kapacitást biztosíthat az erekciós válaszok plaszticitásának / alkalmazhatóságának.

A Gap csomópontok ioncsatorna géncsaládot alkotnak testes sima izomban. A pórusképző egységeket a connexin hexamerei alkotják. A Connexin43 a testes myocytákban található domináns szakadékszegény fehérje (Campos de Carvalho és munkatársai, 1993; Moreno és munkatársai, 1993; Krisztus, 1995; Brink és munkatársai, 1996; Christ és munkatársai, 1996; Serels és munkatársai, 1998; Krisztus és Brink, 1999). A gapcsatlakozások az intercelluláris csatornák aggregátumait jelentik, ahol minden egyes csatornát az unió képez, két hemichannel vagy connexon extracelluláris térén, az egyiket egy szomszédos pár mindegyik cellája hozza létre. Ezeknek az egyes csatornáknak (azaz több száz-ezer) a szomszédos sejtmembránokba illeszkedő rúdjai alkotják a strukturális alapot a rés junction-plakkokhoz, amelyek gyakran, de nem mindig megfigyelhetők a simaizom myocyták között. Ezen struktúrák funkcionális korrelációja az, hogy a testes sima izomsejtek hálózatként működnek (Krisztus, 2000).

3. Jel-koordináció.

A normális erekciós funkció fontos előfeltétele a testi simaizomsejtek aktivitásának összehangolása. Az autonóm idegrendszer fontos szerepet játszik ebben a folyamatban egy heterogén neurális bemenet biztosításával a péniszbe. A különböző neuroeffektor útvonalak sűrűsége, eloszlása ​​és szerepe nem teljesen ismert, és valójában jelentősen eltérhetnek az egyén és az egyénen belül. Például az autonóm idegrendszer különböző részeinek aktivitása drasztikusan különbözik az erekció, a detumbcencia és a flacciditás során (Becker és munkatársai, 2000c). Mint ilyen, egyre inkább világossá válik, hogy az autonóm idegrendszer szerepét a normális péniszfunkcióban össze kell hangolni az alkotó testes és artériás myociták fenotípusával és aktivitásával. Ez azt jelenti, hogy a normális erekciós funkció biztosítása érdekében gondosan be kell építeni az autonóm idegrendszer, a myocyte ingerlékenység és a jelátviteli folyamatok tüzelési sebességét, valamint a test-sima sejtek közötti kommunikáció mértékét.

Ilyen integrációs mechanizmust javasoltak a szöveti válaszok koordinálására (Christ és munkatársai, 1993, 1997; Krisztus, 1997) és „Syncytial Tissue Triad” -nek nevezik. A testi simaizom válaszok koordinációját szabályozó elvek három szinten vannak: 1) a jel, a testes sima izomsejtek töredékének közvetlen aktiválása az első hírvivők által; azaz neurotranszmitterek, neurohumorok vagy hormonok stb .; 2) jelterjedés, elektrotonikus áramterjedés és a releváns második hírvivő molekulák / ionok intercelluláris diffúziója réscsatlakozásokon keresztül; és 3) jelátvitel, intracelluláris jelátvitel a G-fehérjék transzducer aktiválásával közvetített testen belüli simaizomsejtekben, azaz a második és harmadik hírvivő, stb.Christ és munkatársai, 1993; Krisztus, 1997).

D. gerjesztés-kontrakció

1. Ionikus eloszlás.

Az ioncsatorna funkció megértéséhez elengedhetetlen az ionok eloszlása ​​a test simaizomsejt membránján. A testes simaizomsejtek nyugalmi membránpotenciáljával együtt ez az eloszlás végül meghatározza az ionáramlás irányát bármely adott ioncsatorna nyitásakor. Ezeket az ionos gradienseket aktív membrán-ionszivattyúk és szállítószalagok tartják fenn, és ezek rendkívül fontosak a testi simaizomsejt normális működéséhez.

2. K+ Csatornákon keresztül.

Legalább négy különböző K+ az emberi testes sima izomzatban leírtak az áramlatok (Krisztus, 2000): 1) egy kalciumra érzékeny maxi-K (azaz KCa) csatorna; 2) egy metabolikusan szabályozott K-csatorna (azaz KATP); 3) K késleltetett egyenirányító csatorna (azaz KDR); és 4) egy „A” típusú K áram. A KCa csatorna és a KATP csatorna (lásd:. \ t Baukrowitz és Fakler, 2000) a leginkább jól jellemzett és valószínűleg a legtöbb élettanilag releváns.

A K eloszlása+ a testes sima izomsejtek membránján keresztül biztosítható, hogy a káliumcsatornák kinyílása K kiáramlásához vezet+ a sima izomsejtből az elektrokémiai gradiensükre. A pozitív töltés mozgása a sejtből hiperpolarizációt és a transzmembrán Ca gátló hatását eredményezi2+ feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül.

a. A KCa Csatorna.

A kalciumra érzékeny K-csatornát jól jellemezték mind az emberi, mind a patkány testes simaizomban.Wang és munkatársai, 2000). KCa csatorna mRNS-t és fehérjét kimutattak mind a frissen izolált emberi testszövetekben, mind a tenyésztett testes simaizomsejtekben (Christ és munkatársai, 1999). Az ilyen megfigyelésekkel összhangban az egycsatornás vezetőképesség (≈180 pS), a teljes sejt kifelé irányuló áramai, valamint a K feszültség és kalcium érzékenysége.Ca A csatorna jelentősen hasonlít a patch clamp technikákkal összegyűjtött adatok összehasonlítására a frissen izolált testes simaizom myocytákra és hasonló kísérletekre a rövid távú explantált tenyésztett testes simaizomsejteken (lásd Fan és munkatársai, 1995; Lee és munkatársai, 1999a,b).

A KCa úgy tűnik, hogy a csatorna fontos konvergenciapont a test simaizom összehúzódásának mértékének modulálásában. Ennek a csatornának az aktivitása fokozódik a cAMP-sejtek 8-Br-cAMP vagy PGE által végzett sejtaktiválása után.1 (Lee és munkatársai, 1999a) vagy az 8-Br-cGMP cGMP útvonalát (Wang és munkatársai, 2000). Egyértelműnek tűnik, hogy a két leggyakrabban fizikailag releváns endogén második hírvivő út a test sima izomtónusának modulálására (azaz a relaxáció kiváltására) hat, legalábbis részben a K aktiválásával.Ca csatorna altípus. A kapott hiperpolarizáció viszont a L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül csökkentett transzmembrán kalcium fluxushoz (lásd alább) és végül sima izomlazításhoz kapcsolódik.

b. A KATP Csatorna.

Western blotok izolált szövetcsíkokon és a tenyésztett testes simaizomsejtek immunocitokémiája, a K ellenanyagokkalATPcsatorna, dokumentálta a K jelenlététATPcsatornafehérje (Christ és munkatársai, 1999). Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban számos tanulmány dokumentálta, hogy a K-csatorna modulátorok, a K feltételezett aktivátoraiATPcsatorna altípusa, az izolált emberi testes sima izom koncentrációfüggő relaxációját idézi elő (Andersson és Wagner, 1995). A frissen izolált, testes sima izomsejteken végzett legújabb kísérletek két különálló ATP-érzékeny K jelenlétét dokumentálták+ a tenyésztett és frissen disszociált humán testes simaizomsejtek áramai (Lee és munkatársai, 1999a). Az egycsatornás szintű megfigyelésekkel összhangban a teljes sejtes tapaszbefogási vizsgálatok jelentős glibenklamid-érzékeny növekedést dokumentáltak a teljes sejt kifelé K+ áramok a K csatorna modulátor levcromakalim jelenlétében (lásd. \ t Lee és munkatársai, 1999a). Ezek az adatok, a molekuláris, a sejt és a teljes szöveti szintek között, egyértelműen dokumentálják a K jelenlétét és fiziológiai jelentőségét.ATP csatorna altípus (ok) a humán testes simaizomtónus modulálásához.

3. L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornák.

A kalciumionok eloszlása ​​a testes sima izomsejt membránon biztosítja, hogy a kalciumcsatornák megnyitása kalciumionok beáramlását eredményezze a testes sima izomsejtbe az elektrokémiai gradiensükön. A pozitív töltés mozgása a simaizomsejtbe ellentétes hatással van a K mozgására+ a sejtből, és ezáltal depolarizációhoz vezet. Számos tanulmány bizonyította, hogy az L-féle feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül folyamatos transzmembrán kalcium-beáramlást jelent az emberi testes simaizom tartós összehúzódása (Fovaeus és munkatársai, 1987; Christ és munkatársai, 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Úgy tűnik, hogy csak egy közzétett beszámoló érkezett befelé2+ áramlatok a testi simaizomban, közvetlen tapasz rögzítő módszerekkel (Noack és Noack, 1997). Ugyanakkor a kalciumcsatornáknak a humán testi sima izomtónus modulálásában betöltött szerepére vonatkozó leginkább kényszerítő mechanikai adatok nagy részét a Fura-2-tal töltött tenyésztett, testes simaizomsejtek digitális képalkotó mikroszkóppal állapították meg. Ezek a vizsgálatok szilárd bizonyítékot szolgáltattak a transzmembrán kalcium fluxus jelenlétére és fiziológiai jelentőségére az L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornán keresztül, az ET-1 (ETA / Bés a fenilefrin (α1-adrenerg receptor receptor altípus (Christ és munkatársai, 1992b; Zhao és Krisztus, 1995; Staerman és munkatársai, 1997).

4. Kloridcsatornák.

A kloridcsatornák / áramok hozzájárulása az emberi testes simaizomtónus modulálásához kevésbé érthető, mint a többi ioncsatorna. Bár a Cl szigorú vizsgálata történt- A csatornák akadályozását a valóban szelektív csatorna-blokkolók hiánya akadályozza, még mindig erős bizonyíték van a \ t- csatornák a testes myocytákon (Christ és munkatársai, 1993), egy kalcium-érzékeny és egy nyúlásra érzékeny. A kalciumra érzékeny Cl- A csatornának nagyon kicsi nyílt valószínűsége van, ami potenciális élettani jelentőségének megítélését nehéz feladat. A nyúlásérzékeny Cl- A csatorna a szerves sima izomsejtek hosszú távú fenntartásához fontos szervo-mechanizmust biztosíthat a differenciál hidrosztatikus gradiensekkel szemben, vagy ezen túlmenően a vérnyomás a péniszbe és a péniszbe áramlás során bekövetkező változások során bekövetkező gyors testi változások során. normál pénisz erekció és detumbcence (Fan és munkatársai, 1999).

5. Szerződéses gépek.

a. Összehúzódás.

A szarkoplazmatikus Ca változásai2+koncentrációja, és ezáltal a sima izomsejtek kontraktilis állapotában, a membránpotenciál változásával vagy anélkül is előfordulhat (Somlyo és Somlyo, 1994; Stief és munkatársai, 1997). A nyugalmi membránban fellépő akciós potenciálok vagy tartós változások depolarizálják a membránpotenciálokat, és így megnyitják a feszültséggel rendelkező L-típusú Ca-t2+ csatornák (Kuriyama és munkatársai, 1998). Így Ca2+ belép a szarkoplazmába, amelyet a koncentráció gradiens vezérel, és összehúzódást vált ki. A membránpotenciál változását a Ca-tól eltérő membráncsatornák is indukálhatják2+ csatornákat. K megnyitása+ csatornák (lásd fent) a sejtmembrán hiperpolarizációját eredményezhetik. Ez a hiperpolarizáció inaktiválja az L-típusú kalciumcsatornákat, ami a Ca csökkenését eredményezi2+ beáramlás és az ezt követő simaizom relaxáció.

A sima izom-összehúzódások fő mechanizmusai, amelyek nem kapcsolódnak a membránpotenciál változásához, az IP felszabadulása3 és a Ca szabályozása2+ érzékenység. Mindkét mechanizmus fontos lehet a testes simaizom aktiválásában. A fiziológiailag fontos foszfatidilinozitol kaszkád tekintetében sok agonista (pl.1-AR agonisták, ACh, angiotenzinek, vazopresszin) specifikus membránhoz kötött receptorokhoz kötődnek, amelyeket GTP-kötő fehérjékkel foszfoinozitid-specifikus foszfolipáz C-hez kapcsolnak. A C-foszfolipáz ezután 4,5-bifoszfátot foszfatidil-inozit hidrolizálja 1,2-diacil-glicerinné (ez aktiválja a protein-kináz C-t) és az IP-t3. A vízoldható IP3 a specifikus receptorhoz kötődik (Berridge és Irvine, 1984; Ferris és Snyder, 1992) a szarkoplazmás retikulum membránján (Ca intracelluláris rekesze)2+ tárolás), ezáltal megnyitva ezt a Ca-t2+ csatorna. Mivel a Ca2+ a szarkoplazmatikus retikulumban a koncentráció körülbelül 1 mM, Ca2+ így a koncentrációs gradiens a szarkoplazmába vezet, sima izom összehúzódást vált ki. Ez a szarkoplazmatikus Ca növekedése2+koncentráció aktiválhat egy külön Ca-t2+a szarkoplazmatikus retikulum felszabadulási csatornája (vagyis a rianodin receptor által működtetett csatorna), ami a Ca2+ a szarkoplazma izom koncentrációja (Somlyo és Somlyo, 1994; Karaki és munkatársai, 1997).

Mint az izomzatban, az intracelluláris szabad Ca mennyisége2+ a sima izomtónus szabályozásának kulcsa. Nyugalmi állapotban a szarkoplazmatikus Ca szintje2+ az .100 nM értéknek felel meg, míg az extracelluláris folyadékban a Ca szintje2+ az 1.5 és az 2 mM tartományban van. Ezt a 10,000-szeres gradienst a Ca membrán fenntartja2+ szivattyú és a Na+/ Ca2+ hőcserélő. A szabad szarkoplazma Ca szintjének meglehetősen szerény növekedése2+ 3-5-550-ig 700-ig az XNUMX nM hatására az nM miozin foszforilációt vált ki (lásd alább) és az ezt követő simaizom összehúzódást.

A sima izomsejtben Ca2+ kötődik a kalmodulinhoz, amely ellentétben áll a sztringált izmokkal, ahol Ca2+i kötődik a vékony szálfehérje-troponinhoz (Chacko és Longhurst, 1994;Karaki és munkatársai, 1997). A kalcium-kalmodulin komplex aktiválja a miozin könnyűlánc kinázt (MLCK) az enzim katalitikus alegységével. Az aktív MLCK katalizálja a miozin (MLC) szabályozó könnyű lánc alegységeinek foszforilációját20). Foszforilált MLC20 aktiválja a miozin ATP-ázot, ezáltal aktiválja a myosin fejek (kereszthidak) ciklusát az aktin szálak mentén, ami a sima izom összehúzódását eredményezi. A Ca intracelluláris szintjének csökkenése2+ a kalcium-kalmodulin MLCK komplex disszociációját idézi elő, ami az MLC defoszforilációját eredményezi20 a miozin könnyű lánc foszfatáz által és a sima izom relaxációjában (Somlyo és Somlyo, 1994; Karaki és munkatársai, 1997). Egy specifikus, hosszan tartó összehúzódás csökkentett ciklusfrekvenciával és alacsony energiájú (ATP) fogyasztással a reteszállapot. Ennek a nagyhatalmú és alacsony energiafogyasztású állapotnak a mechanizmusa nem ismert.

A corpus cavernosum sima izomzatban, amely a legtöbb sima izomtól eltérően töltötte az idő nagy részét a szerződéses állapotban, egy általános myosin izoform kompozíciót találtak, amely közbenső volt az aorta és a húgyhólyag simaizom között, ami általában tónusos és fázisszerű jellegű. (Di Santo és munkatársai, 1998).

Sima izomban az erő / Ca2+ aránya változó, és részben az egyes aktivációs mechanizmusoktól függ. Például az α-AR agonisták nagyobb erőt / Ca-t indukálnak2+ aránya, mint a depolarizáció által indukált növekedés (azaz KCl) intracelluláris Ca-ban2+az agonisták „kalcium-szenzibilizáló” hatására utal. Továbbá kimutatták, hogy konstans szarkoplazmatikus Ca-ban2+ szint, az erő csökkenése („kalcium-deszenzitizáció”) figyelhető meg. A kalcium-szenzibilizáló agonisták hatását a GTP-kötő fehérjék közvetítik, amelyek fehérje-kináz C-t vagy arachidonsavat generálnak második hírvivőként (Karaki és munkatársai, 1997; Kuriyama és munkatársai, 1998). A Ca fő mechanizmusa2+ a sima izom összehúzódásának szenzitizációja a sima izom miozin foszfatáz gátlásán keresztül történik, ezáltal növelve az MLC-t20 foszforiláció az MLCK alapszintű aktivitásával. A kapott miozin-foszforiláció és az azt követő simaizom-összehúzódás tehát a szarkoplazmás Ca változása nélkül következik be2+ koncentrációt. Ca2+ a Rho-A / Rho-kináz út által okozott szenzibilizáció hozzájárul a sima izom agonista által kiváltott kontrakciójának tonikus fázisához, és a miozin rendellenesen megnövekedett aktivációja ebben a mechanizmusban szerepet játszhat bizonyos betegségekben (Somlyo és Somlyo, 2000). Ez a kalcium-szenzibilizáló Rho-A / Rho-kináz útvonal szinergikus szerepet játszhat a cavernosalis vasoconstriccióban is, hogy fenntartsa a pénisz flacciditását. Ismert, hogy a rho-kináz gátolja a miozin könnyűlánc foszfatázt és közvetlenül foszforilálja a miozin könnyűláncot, ami az aktivált myozin nettó növekedését és a celluláris összehúzódás elősegítését eredményezi. Bár a rho-kináz-fehérjét és az mRNS-t cavernosal szövetben detektálták, a Rho-kináz szerepe a cavernosal hang szabályozásában nem ismert. Az R-kináz antagonista Y-27632 alkalmazása Chitaley és mtsai. (2001) megvizsgálták a Rho-kináz szerepét a cavernosal tónusban, annak a hipotézisnek a alapján, hogy a Rho-kináz antagonizmusa fokozott corpus cavernosum nyomást eredményez, ami az erektilis választ az NO-tól függetlenül kezdeményezi. Megállapították, hogy a Rho-kináz antagonizmus a patkány pénisz erekcióját NO-tól függetlenül stimulálta, és azt javasolta, hogy ez az elv potenciális alternatív út lehet az ED kezelésére.Chitaley és munkatársai, 2001).

b. Pihenés.

A többi simaizomhoz hasonlóan a testes simaizom relaxációját az intracelluláris ciklikus nukleotid / protein kináz hírközlő rendszerek közvetítik. Specifikus receptorok, pl. Β-AR-ok segítségével az agonisták aktiválják a membránhoz kötött adenilil-ciklázt, amely cAMP-t generál. A cAMP ezután aktiválja a protein kináz A-t (vagy cAK-ot) és kisebb mértékben a protein-kináz G-t (vagy cGK-t). A pitvari natriuretikus faktor (ANF) a membránhoz kötött GC-n keresztül hat (Lucas és mtsai. 2000), míg a NO stimulálja a GC oldható formáját (lásd fent); mindkettő cGMP-t generál, amely aktiválja a cGKI-t és kisebb mértékben a cAK-t. Aktivált cGKI és cAK foszforilált foszfolamban, amely fehérje általában gátolja a Ca-t2+ szivattyú a szarkoplazmás retikulum membránjában. A CA2+ ezután a szivattyú aktiválódik, és ezáltal a szabad citoplazmatikus Ca szintje2+csökken, ami simaizom relaxációt eredményez. Hasonlóképpen, a protein kinázok aktiválják a Ca membrán membránját2+szivattyú, ami a szarkoplazmatikus Ca csökkenéséhez vezet2+koncentráció és az azt követő relaxáció (Somlyo és Somlyo, 1994;Karaki és munkatársai, 1997).

IV. A jelenlegi és a jövőbeli terápiák farmakológiája

A. Erekciós zavar - kockázati tényezők

Az ED-t gyakran négy különböző típusba sorolják: pszichogén, vasculogén vagy szerves, neurológiai és endokrinológiai. Lehet, hogy iatrogén is lehet, és különböző farmakológiai kezelések mellékhatásaként jelentkezik. Hosszú ideig úgy vélték, hogy a pszichogén tényezők dominálnak. Azonban, noha a pszichogén tényezőket nehezen lehet elválasztani a szerves betegségektől, úgy találták, hogy a vaszkulogén ED az X betegek körülbelül 75% -át teszi ki (Az Egészségügyi Konszenzus Nemzeti Intézete, 1993).

Az ED-t a pénisz sima izomzatának képtelensége okozhatja. Ez a képtelenség több oka lehet, beleértve az idegkárosodást, az endoteliális károsodást, a receptor expressziójának / funkciójának megváltozását, vagy a transzdukciós útvonalakat, amelyek a simaizomsejtek relaxációjában és összehúzódásában szerepet játszanak. Általában az ED betegek jól reagálnak a jelenleg rendelkezésre álló farmakológiai kezelésekre. Azoknál, akik nem reagálnak a farmakológiai kezelésre (10 az 15% -ra ED-ben szenvedő betegeknél), az erekciós mechanizmus komponenseinek szerkezeti megváltozása gyanítható. Az impotenciával gyakran összefüggő különböző betegségek megváltoztathatják a pénisz simaizomtónusát szabályozó mechanizmusokat. Gyakran előfordul, hogy a változások al-arginin / NO / cGMP rendszer.

Az öregedés az ED fontos kockázati tényezője, és a becslések szerint a férfiak 55% -a 75 korában impotens (Kaiser, 1991; Melman és Gingell, 1999; Johannet és munkatársai, 2000). Garban és mtsai. (1995) megállapította, hogy az oldható NOS-aktivitás jelentősen csökkent az öregedő patkányok péniszszövetében. A régebbi patkányokban alacsonyabb NOS-mRNS-expressziót találtunk, mint a fiatalabb patkányokban (Dahiya és munkatársai, 1997). Egy másik patkánymodellben az öregedés szignifikánsan csökkent a NIS-tartalmú idegszálak száma a péniszben, és a központi és a perifériás stimulációra adott erekciós válasz csökkent (Carrier és munkatársai, 1997). Az öregedő nyúlban az endothelium-függő corpus cavernosum relaxáció gyengült; mindazonáltal az eNOS-t mind a vaszkuláris endotheliumban, mind a testes simaizomban fokozottan szabályozták (Haas és munkatársai, 1998).

A cukorbetegség gyakran kapcsolódik az ED-hez (Saenz de Tejada és Goldstein, 1988; Melman és Gingell, 1999; Johannes és munkatársai, 2000) és csökkent NOS-függő erekciós mechanizmusokkal. Az impotenciájú diabéteszes betegek izolált corpus cavernosumában mind a neurogén, mind az endothelium függő relaxáció romlott (Saenz de Tejada és munkatársai, 1989), és ez a nyulakban is megfigyelhető volt, ahol az alloxan okozta diabétesz \ tAzadzoi és Saenz de Tejada, 1992). Az I és II típusú cukorbetegségben szenvedő patkány modellekben az ED-vel csökkentettük a pénisz NOS-aktivitását és a pénisz NOS-tartalmát.Vernet és munkatársai, 1995). A sztreptozotocin által indukált diabéteszes patkányokban azonban a NOS-kötés \ tSullivan és munkatársai, 1996), és a péniszszövetben a NOS aktivitás szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollokban, annak ellenére, hogy a párzási viselkedés jelentősen romlott és a hibás erekciós hatásra utaló jelek (Elabbady és munkatársai, 1995). Embereknél a diabéteszes ED-t javasolták a fejlett glikációs végtermékek NO-képződésre gyakorolt ​​hatásával (Seftel és munkatársai, 1997).

Az érelmeszesedés és a hipercholeszterinémia a vaszkulogén ED kialakulásában jelentős kockázati tényezők. A hipercholeszterinémiát a nyúl corpus cavernosum sima izomzat endothelium által közvetített relaxációjának is károsodott (Azadzoi és Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi és munkatársai, 1998). A hiperkoleszterinémia nem befolyásolta a NOS-aktivitást, de károsította az endothelium-függő, de nem a nyúl corpus cavernosum szövetének neurogén, relaxációját. Mivel az endotheliumtól függő relaxáció a kezelés után javultl-arginin, azt feltételezték, hogy hiányos NO-képződés áll fenn a rendelkezésre álló hiány miatt l-arginin a hipercholeszterinémiás állatokban.

Az atherosclerotic ED nyúl modelljében (Azadzoi és Goldstein, 1992;Azadzoi és munkatársai, 1997) kimutatták, hogy a krónikus cavernosalis ischaemia nemcsak az endotheliumtól függő, hanem a neurogén corpus cavernosum relaxációs és NOS aktivitást is károsította.Azadzoi és munkatársai, 1998). A corpus cavernosumban a constrictor eikozanoidok is növekedtek. l-Arginin beadása nem javította a corpus cavernosum relaxációját, ami a NOS-aktivitás károsodásának és a NO-képződés csökkenésének köszönhető.

A dohányzás az impotencia kialakulásának egyik fő kockázati tényezője (Mannino és munkatársai, 1994). Patkányokban a passzív krónikus dohányzás korától független mérsékelt szisztémás hipertóniát okoz, és jelentősen csökkent a pénisz NOS-aktivitása és az nNOS-tartalom (Xie és munkatársai, 1997). Ez nem tükröződik az elektromos idegstimulációra adott erekciós válasz csökkenésében vagy a pénisz eNOS csökkenésében.

B. Erekciós diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek

Számos gyógyszert alkalmaztak az ED kezelésére. Jelentős előrelépések történtek a gyógyszerhatás és a pénisz erekció mechanizmusainak megértésében, és jelenleg racionális alapot mutat a jelenleg használt gyógyszerek terápiás besorolása. Ilyen hasznos besorolást javasolHeaton és mtsai. (1997), amelyben az ED kezelések öt fő osztályba sorolhatók hatásmódjuk szerint: I) központi iniciátorok; II) perifériás iniciátorok; III) központi klímaberendezések; IV) perifériás kondicionálók; és V) egyéb. A gyógyszerek tovább oszthatók például az adagolás útján.

C. Gyógyszerek intracavernális beadásra

A sok tesztelt gyógyszer közül (Jünemann és Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet és Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua és munkatársai, 2000; Levy és munkatársai, 2000; Lue és munkatársai; 2000), mindössze három, önmagukban vagy kombinációban alkalmazott, széles körben elfogadott és hosszú távú alkalmazásra került, nevezetesen papaverin, fentolamin és PGE.1 (Alprostadil). Az alábbiakban ismertetett számos más, a kezelésre alkalmazott kísérleti és klinikai tapasztalat korlátozott.

1. A papaverin.

A papaverint gyakran foszfodiészteráz inhibitornak tekintik, de a gyógyszer nagyon összetett hatásmóddal rendelkezik, és „többszintű hatóanyagnak” tekinthető (Andersson, 1994). Nehéz megállapítani, hogy melyik lehetséges hatásmechanizmusa az, amely a nagy koncentrációban dominál, ami a gyógyszer intracavernikus beadásakor várható. In vitro kimutatták, hogy a papaverin ellazítja a pénisz artériákat, a cavernous sinusoidokat és a péniszvénákat (Kirkeby és munkatársai, 1990). Kutyákban Juenemann és mtsai. (1986) kimutatta, hogy a papaverin kettős hemodinamikai hatással rendelkezik, csökkentve az artériás beáramlással szembeni rezisztenciát és növelve a vénás kiáramlással szembeni rezisztenciát. Az utóbbi hatás, amelyet az emberben is kimutattak (Delcour és munkatársai, 1987), összefüggésben lehet egy veno-okklúziós mechanizmus papaverinnal történő aktiválásával.

Mivel a papaverin fő hatásmechanizmusa nem szelektív PDE-gátlás, és a fő PDE-aktivitás a humán corpus cavernosumban PDE3 és PDE5, az ezekre az izoenzimekre ható injektálható PDE-gátlók, de amelyek nem rendelkeznek a papaverin „nemspecifikus” mellékhatásával. , érdekes alternatíva lenne.

2. α-adrenoceptor antagonisták.

a. Fentolamin.

A fentolamin egy versenyképes α-AR antagonista, hasonló affinitással az α-val1- és α2-AR, és ez a fő cselekvési mechanizmusa. Azonban a gyógyszer blokkolhatja az 5-HT receptorokat, és a hisztamin felszabadulását okozza a hízósejtekből. Úgy tűnik, hogy a fentolaminnak van egy másik hatása is, amely esetleg NOS-aktiválást tartalmaz (Traish és munkatársai, 1998). Mivel a fentolamin nem szelektíven blokkolja az α-AR-eket, várható, hogy az α-AR-ok blokkolásával a \ t2-AR, növelné az NA felszabadulását az adrenerg idegekből, ezáltal ellensúlyozva saját posztoperatív α-ját.1-AR blokkoló műveletek. Nem ismert, hogy az ilyen hatás hozzájárul-e az intracavernikusan beadott fentolamin erekcióhoz való korlátozott hatékonyságához.

Kutyákban a fentolamin, mint a papaverin, csökkentette a péniszbe történő artériás beáramlással szembeni rezisztenciát. Azonban a papaverin, de nem a fentolamin, növelte a vénás kiáramlással szembeni rezisztenciát (Juenemann és munkatársai, 1986). Az intracavernous phentolamine hatását a vénás kiáramlásra is kimutatták emberben (Wespes és munkatársai, 1989).

A fentolamin farmakokinetikájáról általában nincs információ. A hatóanyagnak szájon át történő alkalmazásakor csökkent a hatékonysága, valószínűleg az első átmeneti metabolizmus miatt. Kimutatták a plazma felezési ideje (30 min) és a hatás időtartamának (2.5 – 4 h) közötti eltérést (Imhof és munkatársai, 1975); nem ismert, hogy ez az aktív metabolitoknak tulajdonítható-e. Amikor a hatóanyagot intracavernikusan adják be, a fentolamin szérumkoncentrációja az 20-en belül a 30 min értékre emelkedik, majd gyorsan csökken a kimutathatatlan szintekre (Hakenberg és mtsai., 1990).

Az intravénás beadás után a fentolamin leggyakoribb mellékhatásai az ortosztatikus hipotenzió és a tachycardia. Szívritmuszavarok és myocardialis infarktusról számoltak be, de ezek nagyon ritkák. Elméletileg az ilyen hatások az intracorporális beadás után is előfordulhatnak, de ez eddig nem látszik. Mivel egyetlen intracavernous fentolamin injekció nem eredményez kielégítő erekciós választ a legtöbb esetben, a gyógyszert széles körben használják papaverinnal kombinálva (Zorgniotti és Lefleur, 1985; Jünemann és Alken, 1989) vagy VIP (Gerstenberg és munkatársai, 1992).

b. Thymoxamine.

A timoxamin (moxisylyte) versenyképes és viszonylag szelektív blokkoló hatással rendelkezik az α-ra1-ARs. Emellett antihisztamin hatású lehet. In vitro a moxisylyte nyugodt NA-szerű humán corpus cavernosum készítmények (Imagawa és munkatársai, 1989), de kevésbé volt hatásos, mint a prazozin és a fentolamin.

Farmakokinetikájáról kevés ismert, de szisztémás beadás után 3 és 4 h közötti hatást fejt ki. A moxisylyte egy prodrug, amely gyorsan átalakul egy aktív metabolitjává a plazmában (deacetilmoxisylyte). Az aktív metabolit eliminációja a következőN-demetilezés, szulfo- és glükurokonjugáció. AN-demetilezett metabolit csak szulfo-konjugált. A vizelet a kiválasztás fő útja.Marquer és Bressole, 1998).

A Moxisylyte-nek kimutatták, hogy erekciót okoz, amikor intracavernous injekcióval \ tBrindley, 1986), és egy kettős vak keresztezési tanulmányban, Buvat és mtsai. (1989) kimutatta, hogy aktívabb, mint a sóoldat, de kevésbé aktív, mint a papaverin. Buvat és mtsai. (1989) beszámoltak a moxisylyte intracavernikus injekcióinak tapasztalatairól az impotencia 170-ben szenvedő betegeknél, és rámutatott arra, hogy a gyógyszer nem indított el, hanem megkönnyítette az erekciót hosszabb ideig tartó duzzadás kiváltásával. Azt is hangsúlyozták, hogy a gyógyszer fő előnye a biztonság. Az injekciózott 170-páciensek közül csak kettőnek volt hosszan tartó erekciója. Buvat és mtsai. (1991)a papaverin és a moxisylyte összehasonlításával azt is megállapították, hogy a moxisylyte kevésbé volt hajlamos a testfibrózis termelésére, mint a papaverin (1.3 versus 32%). A pozitív biztonsági szempontokat kiemelte a Arvis és mtsai. (1996), akik nem jelentettek súlyos mellékhatásokat az 104 férfiak közt, akik 11 hónapokban követték, és nem végeztek 7507 önadagolást.

A moxisylyte és a PGE közötti összehasonlító vizsgálatban1, Buvat és mtsai. (1996) kimutatta, hogy a PGE1 szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a moxisylyte (71 vs. 50% válaszadók), különösen arteriogén diszfunkciójú betegeknél (96 vs. 46%). A moxisylyte azonban szignifikánsan jobban tolerálható, mint a PGE1 kevesebb hosszantartó erekciót és kevesebb fájdalmas reakciót okoz.

Segítő szerként a moxisylyte elfogadható alternatíva lehet az ED kezelésére. Érdekes fejlesztés a nitrozilezett moxisylyte, amely kombinált NO donor és α lehet1-AR antagonista (de Tejada és munkatársai, 1999). A klinikai vizsgálatok tapasztalatai eddig nem állnak rendelkezésre.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1intrakavernikusan vagy intraurethrálisan beadva, jelenleg az egyik legelterjedtebb gyógyszer az ED kezelésére.Linet és Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom és munkatársai, 1996; Padma-Nathan és munkatársai, 1997), és hatásainak és klinikai használatának számos aspektusát felülvizsgálták (Linet és Ogrinc, 1996; Porst, 1996). A klinikai vizsgálatok során az ED-vel kezelt betegek 40-je és 70 aránya a PGE intracavernális injekciójához vezet1. Az ok, amiért a betegek jelentős száma nem reagál, nem ismert. Angulo és mtsai. (2000) a PGE-re adott válaszokat jellemezte1humán trabeculáris simaizom és penis rezisztencia artériákban, amelyek mindkettő nagy változatosságot mutatott a PGE hatására1. Megtalálták az in vitro válasz és a klinikai erekciós válasz közötti összefüggést, és arra utaltak, hogy ezek eredményei magyarázhatják, hogy miért reagálnak egyes betegek, és mások nem az intracavernikus PGE-re.1.

PGE1 a péniszszövetben PHE-ként metabolizálódik0 (Hatzinger és munkatársai, 1995), amely biológiailag aktív és hozzájárulhat a PGE hatásához1 (Traish és munkatársai, 1997a). PGE1 részben felléphet az NA felszabadulásának gátlásával (Molderings és munkatársai, 1992), de a PGE fő tevékenysége1 és PGE0 valószínűleg növeli a cAMP intracelluláris koncentrációit a corpus cavernosum sima izomsejtekben az EP receptor stimulálásával (Palmer és munkatársai, 1994; Lin és munkatársai, 1995; Cahn és munkatársai, 1996; Traish és munkatársai, 1997a).

PGE1 ismert, hogy számos farmakológiai hatással rendelkezik. Például szisztémás vazodilatációt hoz létre, megakadályozza a vérlemezke aggregációt és stimulálja a bél aktivitását. Rendszeresen beadva a gyógyszert klinikailag korlátozott mértékben alkalmazták. Farmakokinetikájáról kevés ismert, de rövid hatástartamú, és nagymértékben metabolizálódik. Amennyire az 70% metabolizálhat egy tüdőben (Gloub és munkatársai, 1975), amely részben magyarázhatja, hogy miért ritkán fordul elő keringési mellékhatások, amikor intracavernous injekciót adnak be.

Angulo és mtsai. (2000) bizonyította, hogy a PGE kombinációja1 val vel S-nitrosoglutathione (SNO-Glu) következetesen nyugodt pénisz sima izom, függetlenül attól, hogy nyugodt-e a PGE-hez1. Azt javasolják, hogy a PGE-re adott klinikai válasz1 egyes betegeknél korlátozott lehet a pénisz sima izom PGE-re adott válaszának hiánya1 miközben az alternatív relaxáns útvonalakat aktiváló szerekre reagálva megmarad a relaxációs képesség. A PGE kombinációja1 és az SNO-Glu szinergikus kölcsönhatása volt a pénisz trabekuláris simaizomjának megnyugtatására, és azt feltételezték, hogy egy ilyen kombináció jelentős terápiás előnyökkel járhat a hím ED kezelésében.

4. Vasoaktív bélpolipeptid.

Amint azt korábban említettük, a VIP, mint a neurotranszmitter és / vagy a neuromodulátor szerepe a péniszben több kutató állította, de annak fontosságát a pénisz erekcióra vonatkozóan nem állapították meg (Andersson és Wagner, 1995; Andersson és Stief, 1997). Azonban a VIP nem képes erekciót előidézni, ha intracavernous injekciót adtak be erősen (Wagner és Gerstenberg, 1988) vagy impotens férfiak (Adaikan és munkatársai, 1986; Kiely és munkatársai, 1989; Roy és munkatársai, 1990) azt jelzi, hogy nem lehet a fő NANC-közvetítő a pénisz erekciós szövetek relaxációjára.

A VIP-nek számos hatása van. Hatékony vazodilatátor, gátolja a kontrakciós aktivitást sokféle sima izomban, serkenti a szív kontraktilitását és számos exokrin szekréciót. Serkenti az adenilát-ciklázt és a ciklikus AMP-t (Fahrenkrug, 1993).

Wagner és Gerstenberg (1988) megállapította, hogy még a nagy dózisokban (60 ug) is, a VIP nem tudott erekciót indukálni intracavernous injekcióban erős férfiaknál. Másrészt, vizuális vagy vibrációs stimulációval együtt használva az intracavernous VIP megkönnyítette a normál erekciót.Kiely és mtsai. (1989) injekciózott VIP, papaverin és ezek kombinációi phentolamine intracorporealis tizenkét férfiban, változó etiológiájú impotenciával. Megerősítették, hogy a VIP egyedül rossz az emberi pénisz erekciójának kiváltására. A papaverinnel kombinálva azonban a VIP a papaverinnel és a fentolinnal kapotthoz hasonló penész merevséget eredményezett. Gerstenberg és mtsai. (1992) a fentolaminnal együtt beadott VIP-t intracavernikusan az erekciós kudarcot szenvedő 52-betegekbe. A betegek negyven százaléka korábban papaverinnal vagy papaverinnal és fentolaminnal kezelt. A szexuális stimuláció után minden betegnél erekciót sikerült elérni a behatoláshoz. A korábban papaverinnal vagy papaverinnel / fentolaminnal kezelt betegek azt állították, hogy a VIP kombináció hatása jobban hasonlít a normál ciklusra. Egyik beteg sem fejlődött ki priapizmussal, testi fibrózissal vagy egyéb súlyos szövődményekkel (Gerstenberg és munkatársai, 1992). Ezeket a pozitív eredményeket más vizsgálók is megerősítették (McMahon, 1996; Dinsmore és Alderdice, 1998; Sandhu és munkatársai, 1999). És így, Sandhu és mtsai. (1999) megállapította, hogy a pszichogén ED-vel rendelkező 304-betegek kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatában egy új auto-injektor alkalmazása a betegek 81% -ánál és a partnerek 76% -ánál jobb életminőséget mutatott.

Az intravénásan adott VIP hipotenziót, tachycardiát és öblítést eredményezhet.Palmer és munkatársai, 1986; Frase és munkatársai, 1987; Krejs, 1988). Azonban a peptid plazma felezési ideje rövid, ami hozzájárulhat ahhoz, hogy a szisztémás mellékhatások ritkán fordulnak elő, ha intrakavernikusan adják be (McMahon, 1996; Sandhu és munkatársai, 1999). A legfőbb mellékhatás átmeneti arcmosásnak tűnt.

Úgy tűnik, hogy a fentolaminnal intracavernikusan beadott VIP alternatívája lehet a papaverin / fentolamin vagy PGE által létrehozott legmegfelelőbb kezeléseknek.1, de több tapasztalatra van szükség ahhoz, hogy a kombináció előnyeit és hátrányait tisztességesen értékeljék.

5. A kalcitonin génnel kapcsolatos peptid.

Stief és mtsai. (1990)a humán corpus cavernosum idegében CGRP-t mutatott be, és javasolta annak használatát az ED-ben. A különböző régiók humán véredényeiben ismert, hogy a CGRP erős vazodilatátor. Ennek hatása függhet a vaszkuláris endotheliumtól vagy attól függetlenül (Crossman és munkatársai, 1987;Persson és munkatársai, 1991). A peptid egyenes hatással a simaizomsejtekre enyhítette a szarvasmarha pénisz artériáját.Alaranta és munkatársai, 1991), ami arra utal, hogy fontos hatással lehet a pénisz érrendszerére.

A betegeknél a CGRP intracavernális injekciója a pénisz artériás beáramlásának dózisfüggő növekedését, cavernous simaizom relaxációját, cavernous outflow okklúziót és erekciós válaszokat váltott ki. A CGRP és a PGE kombinációja1 lehet hatékonyabb, mint a PGE1 egyedül (Stief és munkatársai, 1991b;Djamilian és munkatársai, 1993; Truss és munkatársai, 1994b).

Az erekció kezdeményezőjeként a CGRP terápiás célokra hasznos lehet, és nem lehet kizárni, mint megkönnyítő gyógyszert, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva, de annak potenciáljának értékeléséhez több tapasztalatra van szükség.

6. Linsidomin-klórhidrát.

Feltételezhető, hogy a NO-n keresztül ható gyógyszerek hasznosak lehetnek az ED kezelésében. A linsidomin, a molsidomin antianginális hatóanyagának aktív metabolitja, úgy gondolják, hogy a NO nem-enzim felszabadulásával jár (Feelisch, 1992; Rosenkranz és munkatársai, 1996), amely az oldható GC stimulálásával növeli a ciklikus GMP tartalmát a sima izomsejtekben és relaxációt eredményez. A linsidomin szintén gátolja a vérlemezke aggregációt (Reden 1990), és egyes országokban a szívkoszorúér-vasospazmus és a koszorúér-angiográfia kezelésére regisztrálták. A gyógyszerről számoltak be, hogy a plazma felezési ideje körülbelül 1 és 2 h között van.Wildgrube és munkatársai, 1986;Rosenkranz és munkatársai, 1996).

Úgy találták, hogy a linsidomin hatékonyan ellazítja a NA vagy az ET-1 által kötött nyúl- és humán corpus cavernosum készítményeit koncentrációfüggő módon (Holmquist és munkatársai, 1992a). Előzetes tanulmányokban Stief és mtsai. (1991a, 1992), És Truss és mtsai. (1994a)a linsidomin intracorporalisan beadott hatását vizsgálták impotens betegeknél, és megállapította, hogy a gyógyszer erekciós reakciót váltott ki az artériás beáramlás és a pihentető üreges simaizom növelésével. Nem volt szisztémás vagy lokális mellékhatás, és egyik betegnek sem volt hosszan tartó erekciója. Ezeket az ígéretes eredményeket más vizsgálók nem erősítették meg (Porst, 1993; Wegner és munkatársai, 1994). Placebo-kontrollos randomizált klinikai vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy a linsidomin hasznos terápiás alternatívája-e az intracorporális injekcióhoz rendelkezésre álló gyógyszereknek.

Egy másik NO donort, nátrium-nitro-pussidot (SNP) adtak be intracorporálisan ED kezelésére, de kimutatták, hogy nem hatékony (Martinez-Pineiro és munkatársai, 1995; Tarhan és munkatársai, 1996, 1998) és mély hipotenziót okozott. Ezek a meglehetősen kedvezőtlen eredmények az NO donorokkal nem zárják ki azt, hogy a gyógyszerek al-arginin / NO / GC / cGMP útvonal hatékony lehet az ED kezelésében (lásd alább).

D. Nem szokatlan közigazgatásra szánt gyógyszerek

Az intracavernózistól eltérő módokon beadható gyógyszereknek számos előnye lehet az ED kezelésében.Morales és munkatársai, 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Általában magas a placebo-válasz (30-50%) a nem szteravikusan beadott gyógyszerek esetében. Ezért a hatások megfelelő értékeléséhez a placebo-kontrollos vizsgálatok és a válasz mérésére használt érvényes eszközök kötelezőek.

1. Szerves nitrátok.

Úgy gondolják, hogy a nitroglicerin és más szerves nitrátok simaizom-relaxációt okoznak az oldható GC stimulálásával az NO enzimatikus felszabadulásával (Feelisch, 1992). Úgy találták, hogy mind a nitroglicerin, mind az izoszorbid-nitrát ellazítja a humán corpus cavernosum izolált csíkjait.Heaton, 1989).

A nitroglicerin transzdermális adagolása jól ismert az angina pectoris kezelésében. Az a megfigyelés, hogy a nitroglicerin helyi alkalmazása péniszbe vezethet a szexuális kapcsolathoz szükséges erekcióhoz (Talley és Crawley, 1985) az ED potenciális kezelésének hatékonyságát több vizsgálatra ösztönözte.

Owen és mtsai. (1989) egy placebo-kontrollos kettős vak vizsgálatot végzett a nitroglicerin kenőcs hatására, amelyet az 26 impotens betegek péniszére alkalmaztak, szerves, pszichogén vagy vegyes típusú impotencia diagnózisával. A placebóval összefüggésben a nitroglicerin 18-es betegeknél jelentősen megnövekedett a pénisz kerülete, és 26-ben 7-ben a véráramlás megnövekedett a cavernous artériákban. Egy betegnél hipotenziót és fejfájást figyeltek meg. A kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban \ t Claes és Bart (1989) kezelt 26 impotens férfiak nitroglicerin tapaszokkal. Pozitív reakciót figyeltek meg a nitroglicerinre, ha a 12 (46%) betegeknél kielégítő szexuális funkciót értek el, és az 9 (35%) néhány erekciós javulást mutatott. A 1-ról csak az 26 jelentette a placebo-tapaszok hatásának helyreállítását. A betegek közül tizenkét enyhe vagy közepes fejfájást jelentett a nitroglicerin kezelés alatt.

A peniszre alkalmazott nitroglicerin vakolat hatásait 10 impotens betegeknél is vizsgálták Meyhoff és mtsai. (1992). Megállapították, hogy a laboratóriumban végzett vizsgálatok során minden páciens erekciós reakciót ért el. Amikor a vakolat önmagában beadásra került, a hatásosságot négyben helyreállították, a közösüléshez nem elegendő félszilárdságot két esetben, tumbcenciát háromban, és egyetlen hatást nem észleltek. Hét beteg panaszkodott fejfájással. Az azonos nitroglicerin gipszel szembeni megfelelő erekciós választ találtak 5-ben, a 17-ben szenvedő, gerincvelő-sérülésben szenvedő betegeknél (Sønksen és Biering-Sørensen, 1992).

A transzdermális nitroglicerin és a papaverin intracavernikus injekciójának összehasonlítása gerincvelői sérülésekkel és ED-vel rendelkező 28-betegeknél, \ t Renganathan és mtsai. (1997) megállapította, hogy az 61% a nitroglicerinre és az 93% -ra a papaverinre reagált. Kilenc betegnek volt komplikációja papaverinnal, míg a transzdermális nitroglicerin egyetlen mellékhatása enyhe fejfájás volt (21%). Még ha a hatékonyság korlátozott és a fejfájás gyakori mellékhatásnak tűnik, a transzdermális nitroglicerin hatékony kezelés lehet a kiválasztott betegeknél.

2. Foszfodiészteráz inhibitorok.

Al-arginin / NO / GC / cGMP útvonal a legjelentősebb a pénisz erekciójához egyes fajokban (lásd fent), és a szildenafil, a cGMP-specifikus PDE5 szelektív inhibitora, újabb eredményei alátámasztják azt a nézetet, hogy ez lehet ember esetében is (Boolell és munkatársai, 1996a,b). A szildenafil 4000-idők szelektívebbek a PDE5-hez képest, mint a PDE3 esetében, 70-idők szelektívebbek a PDE5-hez képest, mint a PDE4, de csak a 10-idők szelektívebbek a PDE5-hoz képest, mint a PDE6 esetében (Ballard és munkatársai, 1998; Moreland és munkatársai, 1998, 1999a). A szildenafil orális adagolás után gyorsan felszívódik (biológiai hozzáférhetőség 41%), és az 3 plazma felezési ideje 5 h-ig van.

Számos placebo-kontrollos, randomizált, kettős vak vizsgálatban kimutatták, hogy a szildenafil javíthatja az erekciót az ED-ben szenvedő férfiaknál, függetlenül attól, hogy az okot pszichogén, szerves vagy vegyes tényezők okozzák (Vezetők, 1999; Levy és munkatársai, 2000). Mivel a PDE5 nem korlátozódik a péniszre, de más szövetekben is megtalálható, olyan mellékhatások alakulhatnak ki, mint az orr-torlódás, dyspepsia, fejfájás, arc- és mellkasi öblítés és hasmenés. A biztonsági megbeszéléseken a lehetséges kardiovaszkuláris és vizuális mellékhatások domináltak. A szildenafil abszolút ellenjavallata a nitrátok alkalmazása, és számos, de nem minden, a szildenafil alkalmazásával összefüggő haláleset a nitrátok egyidejű alkalmazásának tulajdonítható. Az eddigi tapasztalatok alapján azonban a szildenafilt biztonságos gyógyszernek kell tekinteni (Conti és munkatársai, 1999;Vezetők, 1999; Zusman és munkatársai, 1999).

Úgy tűnik, a szildenafil az egyik legígéretesebb orális hatóanyag az ED kezelésére. A magas válaszadási arány és a jó tolerancia teszi vonzóvá az első alternatívát azoknak a betegeknek, akik korábban az injekciós terápiában részesültek.

Mint korábban említettük, számos más szelektív PDE5 inhibitor is fejlődik (Meuleman és munkatársai, 1999; Giuliano és munkatársai, 2000c; Noto és munkatársai, 2000; Oh és munkatársai, 2000; Rotella és munkatársai, 2000; Stark és munkatársai, 2000), de az értékeléshez rendelkezésre álló klinikai adatok mennyisége korlátozott.

3. Prostaglandin E1.

A vasoaktív szereket topikusan adagolhatjuk a húgycső nyálkahártyájához, és nyilvánvalóan abszorbeálódhatnak a corpus spongiosumba, és átvihetők a corpora cavernosa-ba. PGE1 (alprostadil) és egy PGE1A prazozin kombináció kimutatták, hogy az erekciót a krónikus szerves ED-s betegek többségében erekcióban \ tPeterson és munkatársai, 1998). Egy prospektív, többcentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, melyben 68 betegek voltak, akiknek hosszú távú, elsősorban szerves eredetű ED volt.Hellstrom és munkatársai, 1996), a transzuretrálisan beadott alprostadil teljes mértékben megnövelte a pénisz 75.4% -ában, és a betegek 63.6% -a közölt. A leggyakoribb mellékhatás a pénisz fájdalom volt, amelyet az 9.1 az alprostadil-kezelésben részesülő betegek 18.3% -ánál tapasztalt. A priapizmus epizódja nem volt. Egy másik kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely 1511 férfiaknál krónikus ED-t szenvedett különböző organikus okokból, a 64.9% sikeresen lépett fel a transzurethralis alprostadil szedése során, szemben a 18.6% -kal placebo-csoportban (Padma-Nathan és munkatársai, 1997). Ismét a leggyakoribb mellékhatás az enyhe péniszfájdalom (10.8%). Pozitív tapasztalatokat is jelentettek Guay és mtsai. (2000) az 270 betegek retrospektív felülvizsgálata. Az intracavernikus injekciókat kereső férfiak számára problémát jelent az intrauretrális beadás egyszerűsége. A pénisz fájdalom sok beteg számára továbbra is problémát jelent.

4. K+ Csatornanyitók.

Több K+ kimutatták, hogy a csatornaválasztók (pinacidil, cromakalim, lemakalim és nicorandil) hatékonyan hatnak az állatok és az ember izolált üreges szövetének enyhítésére és erekcióra, amikor intracavernikusan injekciózzák be majmokra és emberekre (Andersson, 1992; Benevides és munkatársai, 1999). Azonban csak a minoxidil, az arterioláris vazodilatátor, amelyet vérnyomáscsökkentő szerként használnak súlyos hipertóniában szenvedő betegeknél, úgy tűnik, emberben próbálták. A minoxidil egy olyan prodrug, amely in vitro nem aktív, de a májban aktív molekulává metabolizálódik, a minoxidil-NO-szulfát (McCall és munkatársai, 1983). Kimutatták, hogy a minoxidil-szulfát egy K tulajdonsága+ csatornanyitó. A minoxidil jól felszívódik, mind a gyomor-bél traktusból, mind a transzdermálisan, de biotranszformációját az aktív metabolitokká emberben nem értékelték. A gyógyszer felezési ideje az 3 plazmájában 4 h-ig van, de az érrendszeri hatás időtartama 24 h vagy még hosszabb.

A kettős vak vizsgálat során a Xoxum 33 betegek neuroxiás és / vagy artériás impotenciájú minoxidilt adtak, és a placebóval (kenőanyag gél) és a nitroglicerinnel (2.5 g 10% kenőcs) hasonlították össze. Minoxidilt alkalmaztunk a glans péniszre 1 ml oldat formájában. A minoxidil jobb volt a placebóval és a nitroglicerinnel szemben, mert fokozta a pénisz merevségét, és azt javasolta, hogy a gyógyszert figyelembe vegyék a szerves impotencia hosszú távú kezelésében.Cavallini, 1991, 1994).

A gyógyszer fő mellékhatásai a magas vérnyomás kezelésében folyadék- és sóretenció, a baroreflex aktiválódás másodlagos kardiovaszkuláris hatásai és a hypertrichosis. A mellékhatásokat nem jelentették, ha a gyógyszert ED kezelésére használják, de a tapasztalatok korlátozottak.

A K elv+ a csatorna megnyitása érdekes, és a minoxidil előzetes tapasztalatai ígéretesnek tűnnek, de több ellenőrzött klinikai vizsgálatra van szükség a gyógyszer hatékonyságának és mellékhatásainak megerősítéséhez és értékeléséhez ED-ben szenvedő betegeknél.

5. α-adrenoceptor antagonisták.

a. Fentolamin.

Az orális phentolamin korai tanulmányai némely sikert arattak nemspecifikus erekciós elégtelenségben szenvedő betegeknél.Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti és Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) A fentolamin „nem igényes”, „kérésre” történő kezelésének ígéretes megközelítése az impotencia kezelésére. Becker és mtsai. (1998) egy dupla vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett 20, 40 és 60 mg-os orális fentolamin alkalmazásával ED-ben szenvedő betegeknél, és nagy valószínűséggel organogén etiológiát mutatott, és megállapította, hogy a gyógyszer előnyös. Súlyos szövődmények nem voltak, de néhány keringési mellékhatás az 60 mg után történt.

A tankönyvek szerint (Hoffman és Lefkowitz, 1996), a fentolamin-használat jelentős kardiális kockázattal járhat, hipotenziót, tachycardiát, szívritmuszavarokat és ischaemiás szívbetegségeket okozva. Ezek az intézkedések azonban a gyógyszer intravénás alkalmazására vonatkoznak. Úgy tűnik, hogy az orális phentolamine 150 mg-ig terjedő adagokban mérsékelten jó hemodinamikai rövid távú hatásokat mutat a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (Gould és Reddy, 1979; Schreiber és munkatársai, 1979). Az erekciós válaszok (20 – 40 mg) fokozásához szükséges dózisokban kevés káros kardiovaszkuláris hatást figyeltek meg (Goldstein, 2000; Goldstein és munkatársai, 2001).

Goldstein (2000) és a Goldstein és mtsai. (2001) az ED-ben az orális phentolamin-kezelés során szerzett tapasztalatokat, és jelentették a nagy, többcentrikus placebo-kontrollos pivotális III fázisú klinikai vizsgálatok eredményeit. Az erekciós funkció átlagos változása az erekciós funkció pontszámok szerint szignifikánsan magasabb volt a hatóanyag (40 mg és 80 mg) alkalmazása után a placebóval összehasonlítva. A fentolamint kapó betegek három-négyszerese elégedett vagy nagyon elégedett volt a placebo-csoporthoz képest. 40 és 80 mg dózisok esetén az 55 és 59% férfiaknak sikerült elérniük a hüvelyi behatolást az 51 és az 53% -kal. Az ED korrekcióját vagy a kevésbé súlyos diszfunkciós kategória javulását a 75% -os 53 mg-os és 80% -os 40 mg-os flentolamin-adagban tapasztalható. A válasz minden iránya ugyanaz volt, függetlenül az egyidejűleg alkalmazott gyógyszertől. Súlyos mellékhatások nem voltak. A leggyakoribb mellékhatások az orr-torlódások (40%), fejfájás (10%), szédülés (3%) és tachycardia (3%) voltak. Goldstein (2000) és aGoldstein és mtsai. (2000) arra a következtetésre jutott, hogy a fentolamin biztonságos, jól tolerálható és hatékony az ED kezelésére. Összehasonlító klinikai vizsgálatokban bizonyítani kell, hogy a fentolamin versenyképes alternatívája-e az ED egyéb orális kezelésének.

b. Yohimbine.

A johimbin farmakológiailag jól jellemzett α2-AR antagonista, amelyet az ED kezelésében több mint egy évszázaddal alkalmaztak (\ tMorales, 2000b). A gyógyszer viszonylag szelektív az α-ra2-AR-ok, és még akkor is, ha más cselekedetek bizonyultakGoldberg és Robertson, 1983), ezek csak olyan koncentrációkban mutathatók ki, amelyek valószínűleg nem érhetők el emberben. A yohimbin pro-erektív szerként való hatásának helye valószínűleg nem perifériás, mivel az α-AR uralkodó altípusa a pénisz erekciós szövetében α.1-típus (Andersson, 1993) és egy másik hatásosabb α intrakavernális injekciója2-AR antagonista, idazoxán, nem eredményezett pénisz erekciót emberben (Brindley, 1986). Normál, egészséges önkéntesekben, Danjou et al. (1988) megállapította, hogy a yohimbin intravénás infúziója nem mutatott erektogén hatást, ami nem zárja ki, hogy az orálisan beadott yohimbin hatásos lehet. A yohimbin plazma felezési ideje 0.6 h volt (Owen és munkatársai, 1987), míg a gyógyszer plazma NA-t növelő hatásai 12 h-ig tartottak (Galitzky és munkatársai, 1990). Ez az eltérés az aktív metabolit jelenlétével magyarázható (Owen és munkatársai, 1987).

A yoimbine hatásait kontrollált vizsgálatokban vizsgálták organikus betegeknél (\ tMorales és munkatársai, 1987), pszichogén (Reid és munkatársai, 1987) és vegyes (Riley és munkatársai, 1989; Susset és munkatársai, 1989) etiológiája impotenciájukra. Organikusan impotens betegeknél a gyógyszer marginális hatásait kimutatták, azaz a 43% válaszolt (teljes vagy részleges válasz) a yohimbinre és az 28-ra a placebóval szemben (különbség nem szignifikáns).Morales és munkatársai, 1987). Ugyanazon tervezésű vizsgálatokban hasonló számokat kaptunk pszichogén impotenciájú betegeknél, bár ezúttal szignifikáns különbség volt az aktív kezelés és a placebo között.Morales és munkatársai, 1987; Reid és munkatársai, 1987). A vegyes etiológiák impotenciájával rendelkező betegek pozitív válaszai az esetek körülbelül egyharmadában jelentek meg (Riley és munkatársai, 1989; Susset és munkatársai, 1989).

Az impotenciával rendelkező 62-pácienseknél a crossover kettős vak vizsgálat, ahol a yohimbin-kenőcs lokálisan beadott hatékonyságát hasonlították össze a péniszen, hasonlítottak pozitív eredményre egy betegcsoport alcsoportjában.Turchi és munkatársai, 1992), de a teljes populációban nem találtunk szignifikáns hatást.

Nagyfokú yohimbin dózis (36 mg naponta) nem talált pozitív hatást egy prospektív, randomizált, kontrollált kettős vak, crossover vizsgálatban az 29-ben szenvedő betegek esetében, akiknél az ED típusú (Kunelius et al., 1997). Egy másik kettős vak, placebo-kontrollos 86-páciens vizsgálat, amely nem észlelhető jól kimutatható szerves vagy pszichológiai okok miattVogt és munkatársai, 1997) kimutatta, hogy a yohimbin szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo (71 vs. 45%) a válaszarány tekintetében.

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban \ t Montorsi et al. (1994) megállapította, hogy a yohimbinnal és a trazodonnal való kombinált kezelés hatékonyabb volt, mint a placebo, a pszichogén impotencia kezelésében. A metaanalízisek kimutatták, hogy a yohimbin jobb a placebónál az ED kezelésében.Carey és Johnson, 1996;Ernst és Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) egy kísérleti tanulmányban megállapították, hogy a szerotonin újrafelvétel-blokkolójával, a fluoxetinrel szembeni antidepresszív kezeléssel kapcsolatos kilenc betegből nyolc kilenc beteg közül nyolc pozitívan reagált az orális yohimbinra. Kimutatták, hogy az opioid receptor antagonista naltrexon a yohimbin hatásait fokozza (Charney és Heninger, 1986).

A yohimbin bejelentett mellékhatásai, ha nem ED-t használnak fel, a szívfrekvencia és a vérnyomás, az ortostatikus hipotenzió, a szorongás, a izgatottság és a mániás reakciók emelkedése (Charney és munkatársai, 1982, 1983; Price és munkatársai, 1984). Az ED-ben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások általában enyhe (Morales, 2000b).

Nem zárható ki, hogy az orálisan beadott yohimbin jótékony hatással lehet néhány ED-ben szenvedő betegre. A rendelkezésre álló ellentmondásos eredmények a gyógyszertervezés, a páciensválasztás és a pozitív válasz definíciói közötti különbségeknek tulajdoníthatók. Általában azonban a rendelkezésre álló kezelési eredmények nem lenyűgözőek (Morales, 2000b).

6. Opioid receptor antagonisták.

Jól dokumentált, hogy az opioidok krónikus injekciója a libidó és az impotencia csökkenéséhez vezethet.Parr, 1976; Crowley és Simpson, 1978; Mirin és munkatársai, 1980; Abs és munkatársai, 2000), esetleg hipogonadotrop hipogonadizmus miatt (Mirin és munkatársai, 1980; Abs és munkatársai, 2000). Feltételezve, hogy az endogén opioidok részt vehetnek a szexuális diszfunkcióban, az opioid antagonisták hatásosnak bizonyultak a kezelésben (Fabbri és munkatársai, 1989; Billington és munkatársai, 1990). Érzéstelenített macskákban a naloxon erekciót okozott (Domer és mtsai. (1988)és azt javasolta, hogy az erekció a központi idegrendszerből felszabaduló hormonok megváltozott szintje vagy a gerincvelőben vagy a szakrális paraszimpatikus ganglionokban a reflexgátló tónus eltávolítása miatt következhet be. Érdekes módon a naloxon fokozhatja az apomorfin erekciós hatását patkányokban (Berendsen és Gower, 1986).

Úgy találták, hogy az intravénás naloxon nem befolyásolja az ingerlést normál alanyokban (Goldstein és Hansteen, 1977). A naltreksonnak a naloxonéhoz hasonló hatása van, de orálisan adható, és nagyobb hatásfokú és hosszabb időtartamú (24 – 72 h), mint a naloxon. Jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, de kiterjedt első átmeneti metabolizmusnak van kitéve, a májban metabolizálódik és enterohepatikus keringésben újrahasznosul. A naltrexon, az 6-β-naltrexon fő metabolitja szintén opioid receptor antagonista hatással rendelkezik, és valószínűleg hozzájárul a naltrexon hatásához.

Egy nyílt kísérleti tanulmányban Goldstein (1986) megállapította, hogy a naltrexon (25 – 50 mg / nap) hét idiopátiás ED-es férfi közül hatban helyreállította az erekciós funkciót. Egyetlen vak randomizált vizsgálatban: Fabbri és mtsai. (1989) Az idiopátiás erektilis impotenciával rendelkező 30 férfiaknál a naltrexont placebóval hasonlították össze. Azt találták, hogy a 11 naltrexonnal kezelt betegeknél a szexuális teljesítmény javult, míg a placebóval nem volt szignifikáns hatás; a libidót nem befolyásolták, és nem voltak mellékhatások. Általában a naltrexon káros hatásai átmeneti és enyhe, de a hepatocelluláris sérülés nagy dózisokkal állítható elő.

Egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak kísérleti vizsgálatban az idiopátiás, nonvascularis, nem neurogén ED-vel rendelkező 20-betegek \ t van Ahlen és mtsai. (1995) nem talált szignifikáns hatást a libidóra vagy a nemi közösülés gyakoriságára, de a kora reggeli erekció jelentősen növekedett.

Az opioid peptidek fokozott gátlását nem lehet kizárni a nem szerves erekciós kudarcban szerepet játszó tényezőnek, és a naltrexon terápia ezekben az esetekben hasznos terápiás szer lehet. Ennek ellenére jól ellenőrzött vizsgálatok hiányoznak.

7. Dopamin receptor agonisták.

Megállapították, hogy a dopaminerg mechanizmusok részt vehetnek a férfiak szexuális viselkedésének szabályozásában az állatokban (Bitran és Hull, 1987; Foreman és Hall, 1987). Mint korábban említettük, az apomorfin, egy dopamin receptor agonista, amely mindkét dopamin D-t stimulálja1 és D2 kimutatták, hogy pénisz erekciót vált ki patkányokban (Mogilnicka és Klimek, 1977; Benassi-Benelli és munkatársai, 1979), valamint a szokásos \ tLal és munkatársai, 1984) és impotens (Lal és munkatársai, 1987, 1989) férfiak. l-Dopa a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél is stimulálhatja az erekciót (Vogel és Schiffter, 1983). Javasolták, hogy a dopamin D2 A receptor stimulálása patkányokban pénisz erekciót idézhet elő, míg a D aktiválása1 a receptorok ellentétes hatásúak (Zarrindast és munkatársai, 1992). Rhesus majmoknál quinelorane, dopamin D2 receptor agonista, pénisz erekciót (Pomerantz, 1991), előnyben részesítve azt a nézetet, hogy D2Ez a válasz fontos a receptor stimuláció. Ez lehet az ember esetében is.Lal és munkatársai, 1989). A szelektív D-vel végzett klinikai vizsgálatok azonban2 A receptor agonista, quinelorane kezelés megszakítása idő előtt megtörtént, mielőtt hatásosságát meg lehetett volna értékelni.

a. Injektált apomorfin.

Lal és mtsai. (1984) egészséges önkénteseken végzett placebokontrollált kettős vak vizsgálatban azt mutatták, hogy az apomorfin szubkután injekcióban (0.25 – 0.75 mg) erekciót váltott ki. Ezt megerősítette Danjou et al. (1988), ami azt mutatja, hogy az apomorfin erekciót indukált, és erősítette a vizuális erotikus stimuláció által kiváltott erekciót. A libidó nem emelkedett, ami összhangban volt a korábbi megfigyelésekkel (Julien és Over, 1984). 28-es betegeknél impotenciával, \ t Lal és mtsai. (1989) megállapította, hogy az 17 az erekció után szubkután apomorfin (0.25 – 1.0 g) után reagált; a placebo után nem alakult ki erekció. Segraves és mtsai. (1991) az apomorfint szubkután (0.25 – 1.0 g) is adta 12 férfiaknak, akik pszichogén impotenciával rendelkeztek egy kettős vak és placebo-kontrollos vizsgálatban. Megállapították, hogy a maximális pénisz kerülete dózisfüggő növekedést mutat. 1-et meghaladó erekciót kaptunk az 11 betegek 12-ben.

Nem zárható ki, hogy az impotens páciensek alcsoportja károsíthatja a központi dopaminerg funkciókat, és hogy a dopamin receptor stimuláció elve nem csak diagnosztikusan, hanem terápiásan is alkalmazható. Úgy tűnik azonban, hogy a szubkután apomorfin terápiás potenciálja elsősorban a gyakran előforduló mellékhatások miatt korlátozott. Nagy dózisok (pl. 5 – 6 mg felnőtt betegeknél) légzési depressziót okozhatnak, és az alacsony dózistartományban (0.25 – 0.75 mg), ahol kimutatható a pénisz erekcióra gyakorolt ​​hatása, hányás, ásítás, álmosság, átmeneti hányinger, nyálkásodás, öblítés és szédülés (Lal és munkatársai, 1984; Segraves és munkatársai, 1991) előfordulhat. Ezen túlmenően az apomorfin nem hatékony a szájon át, és rövid ideig tart. Lal és mtsai. (1987) megfigyelték, hogy a nem válaszolók, de nem válaszolók, mellékhatásokat tapasztaltak. A szubkután beadott apomorfinnak azonban nem tűnik elfogadható hatás / mellékhatás aránya.

b. Orális apomorfin.

Heaton és munkatársai (1995) arról számoltak be, hogy az orális nyálkahártyán keresztül felszívódó apomorfin erektogén szerként fog működni. Az 12 impotens betegeknél, akik bizonyítottan erekciós potenciállal rendelkeznek, de dokumentálható szerves betegség nélkül, az 3 vagy az 4 mg szublingválisan szabályozott felszabadulású formában jelentősen tartós erekciót eredményezett az 67% -ában, káros hatások nélkül.

Ezeket az eredményeket nagyrészt megerősítették randomizált kettős vak vizsgálatokban (\ tPadma-Nathan és munkatársai, 1999; Dula és munkatársai, 2000). A tanulmány aPadma-Nathan és mtsai. (1999)2, 4, 5 és 6 mg dózisokat vizsgáltak, optimális hatásokkal (legjobb hatás és kevesebb mellékhatás) kaptak 4 mg-ot (apomorfin 58.1% a placebo 36.6% -kal szemben). Az 4 mg-mal kezelt hányinger (nem súlyos) előfordulása 21.4% volt. Hasonló eredményeket kaptunk két randomizált kettős vak vizsgálatban, beleértve a magas vérnyomású 977 betegeket is.Lewis és munkatársai, 1999).

Az 2 és az 3 mg szublingvális apomorfin széles körű klinikai tapasztalatai a közelmúltban számos országban engedélyezték a klinikai alkalmazást. Elérhető információk (Heaton, 2000) arra utal, hogy a szublingvális apomorfin hatékony és ésszerű alternatíva az ED-ben szenvedő betegek számára.

8. Trazodon.

A trazodon egy „atipikus” antidepresszív szer, amely kémiailag és farmakológiailag különbözik más jelenleg rendelkezésre álló antidepresszánsoktól (Haria és munkatársai, 1994). A gyógyszer szelektíven gátolja a központi 5-HT felvételt, és növeli az agy dopamin forgalmát, de nem gátolja a NA perifériás újbóli felvételét (Georgotas és munkatársai, 1982). Kimutatták, hogy a trazodon blokkolja az 5-HT és a dopamin receptorokat, míg fő metabolitja, az m-CCP agonista hatást fejt ki az 5-HT-nél.2C receptorok (Monsma és munkatársai, 1993). Ez a metabolit patkányokban erekciót vált ki, és szelektíven növeli a cavernous idegek spontán tüzelési sebességét (Kerekek és gólya, 1989). A depresszióban a trazodon hatásmechanizmusa nem teljesen ismert; szignifikáns nyugtató hatású. A trazodon szérum felezési ideje körülbelül 6 h, és nagymértékben metabolizálódik (Haria és munkatársai, 1994).

Kimutatták, hogy a trazodon és fő metabolitja α-AR-gátló hatást fejt ki az izolált emberi üreges szövetekben (Blanco és Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada és munkatársai, 1991b). Krege et al. (2000) kimutatta, hogy a trazodon magas vagy közepes affinitást mutat a humán α-ra1- és α2-AR-ok, és hogy a gyógyszer nem különbözött az a altípusok között1- és α2-ARs. Úgy tűnt, hogy az m-CCP aktív metabolitjának nincs jelentős perifériás hatása.

Az orálisan beadott trazodonot erős férfiakkal társították priapismussal (Azadzoi és munkatársai, 1990) és az egészséges önkénteseknél megnövekedett éjszakai erekciós \ tSaenz de Tejada és munkatársai, 1991b). Ha intracavernikusan injektálják az impotenciával rendelkező betegeket, a trazodon tumescenciát okozott, de nem teljes erekciót (Azadzoi és munkatársai, 1990). Az intracavernális trazodon α-AR antagonistaként hatott, de nem volt olyan hatékony, mint a papaverin vagy a papaverin és a fentolamin kombinációja (Azadzoi és munkatársai, 1990). A gyógyszerrel kapcsolatos pozitív klinikai tapasztalatról számoltak be (Lance és munkatársai, 1995). Ugyanakkor a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban az ED-vel eltérő etiológiájú betegeknél a trazodon (150 – 200 mg / nap) hatása nem bizonyítható (Meinhardt és munkatársai, 1997; Enzlin és munkatársai, 2000).

Még ha a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokból származó információk nem támasztják alá azt a nézetet, hogy a trazodon hatékony kezelés a legtöbb férfiaknál, az ED-val alternatív lehet.

9. Melanokortin receptor agonisták.

A Melanotan II egy ciklikus, nem szelektív melanokortin receptor agonista, és szubkután injekciót adtak be, és azt találták, hogy a nemi szervekkel rendelkező férfiakban a pénisz erekciójának hatékony iniciátora.Wessels és munkatársai, 1998, 2000). Az ásítás / nyújtás és bizonyos esetekben súlyos hányinger és hányás azonban korlátozta annak használatát. Azonban a melanokortin receptor agonizmus elve a szelektív altípusok szubjektumával új és potenciálisan hasznos terápiás lehetőség.

V. Következtetések

Felismeri a központi idegrendszer fontos szerepét az erekciós mechanizmusokra. Az erekciós folyamat gerinc- és szupraspinális szabályozása számos adót tartalmaz, köztük a dopamin, a szerotonin, a noradrenalin, a nitrogén-oxid és a peptidek, mint például az oxitocin és az ACTH / a-MSH, de még mindig csak részben ismert. Ezeknek a rendszereknek a részletes ismerete fontos lesz az új gyógyszerkészítmények felfedezéséhez az ED kezelésére. Még ha a kutatás főként az erekció perifériás útjaira összpontosított, és a túlnyomórészt szerves bázis megismeréséhez vezetett, a neurotranszmisszió, az impulzusszaporítás és az idegsejtek intracelluláris transzdukciójának különböző lépései további vizsgálatokat igényelnek. Az új kombinációs terápiák alapja lehet a különböző adók / modulátorok közötti kölcsönhatások folyamatos tanulmányozása. Az ED-vel kapcsolatos péniszszövetek változásairól való fokozott ismeret fokozhatja a patogenetikai mechanizmusok megértését és a betegség megelőzését.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Svéd Orvosi Kutatási Tanács (Grant 6837) és a Lundi Egyetem Orvostudományi Kar támogatta.

Lábjegyzetek

  • 1 A levelezés címe: K.-E. Andersson, Lundi Egyetemi Kórház Klinikai Farmakológiai Tanszéke, S-22185 Lund, Svédország. Email: [e-mail védett]

  • rövidítések:
    ED
    merevedési zavar
    ACTH
    adrenokortikotrop hormon
    az a-MSH
    α-melanocita stimuláló hormon
    AR
    adrenerg
    cGK
    ciklikus GMP-függő protein kináz
    CGRP
    kalcitonin génnel kapcsolatos peptid
    NEM
    nitrogén-oxid
    NOS
    nitrogén-oxid szintáz
    eNOS
    endotheliális NOS
    iNOS
    indukálható NOS
    NOS
    neuronális NOS
    ET
    endothelin
    GABA
    γ-aminovajsav
    GC
    guanilil-cikláz
    HO
    hem oxigenáz
    5-HT
    5-hidroxitriptamin, szerotonin
    IP3
    inozitol-1,4,5-triszfoszfát
    KATP
    adenozin-trifoszfát-függő K-csatorna
    KCa
    kalciumfüggő K-csatorna
    MLC20
    a myosin szabályozói könnyű lánc alegysége
    MLCK
    miozin könnyűlánc kináz
    MPOA
    mediális preoptic terület
    NA
    noradrenalin
    NANC
    nonadrenerg, noncholinerg
    l-NÉV
    NG-nitro-l-arginin-metil-észter
    m-CPP
    1- (3-klór-fenil) -piperazin
    NMDA
    N-metil-daszpartát
    PDE
    foszfodiészteráz
    PVN
    paraventricularis mag
    PG
    prosztaglandin
    PHM
    peptid hisztidin-metionin
    sGC
    oldható guanilil-cikláz
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutathione
    TFMPP
    N-trifluoromethylphenyl-piperazin
    TX
    tromboxán
    VIP
    vazoaktív bélpolipeptid
    YC-1
    3- (5'-hidroxi-metil-2'-furil) -1-benzylindazole

 

      

Referenciák

A cikket idéző ​​cikkek