A BMI a glükóz-bevitel (2014) által okozott kalciumfüggő dopamin változásokat modulálja

Idézet: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT és mások. (2014) A BMI modulálja a glükózbevitelből eredő kalóriafüggő dopamin-változásokat az accumbensben. PLoS ONE 9(7): e101585. doi:10.1371/journal.pone.0101585

Szerkesztő: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Amerikai Egyesült Államok

kapott: Április 21, 2014; Elfogadott: Június 9, 2014; Megjelent: Július 7, 2014

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, mentes minden szerzői jogtól, és bárki szabadon reprodukálható, terjeszthető, továbbítható, módosítható, ráépíthető vagy más módon felhasználható bármely törvényes célra. A munka a Creative Commons CC0 közkincs dedikációja alatt érhető el.

Adatok rendelkezésre állása: A szerzők megerősítik, hogy a megállapítások alapjául szolgáló összes adat korlátozás nélkül elérhető. Minden adat a kéziratban található.

finanszírozás: Amerikai Egyesült Államok Energiaügyi Minisztériuma OBER: DE-ACO2-76CH00016 a Brookhaven National Laboratory infrastrukturális támogatására és a GJW jogdíjalapjaira. Országos Egészségügyi Intézet: Z01AA000550 – NDV, R01DK064087-09 – AC, K01DA025280 – ES. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben és elemzésben, a publikálásról szóló döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nem száll ki egymással versengő érdekeltség.

Bevezetés

Az agyi dopamin (DA) a jutalom és az ösztönző hatás modulálása révén modulálja az étkezési viselkedést [1]. A DA aktiválódása a nucleus accumbensben (NAc) az új élelmiszer-jutalomnak való kitettség esetén következik be, de ismételt expozíció esetén a DA ehelyett az étkezési jutalmat előrejelző jelekre tolódik el. [2]. A mesolimbikus DA rendszer döntő fontosságú az élelmiszer ízességének megerősítéséhez és a nagyon ízletes ételek növeléséhez a DA-ban a NA-ban [3], míg a DA antagonisták gyengítik a szacharóz hedonikus értékét [4]. A DA közvetíti az energia tartalmának vezérelt élelmiszerek jutalmazó hatásait is [5]. A rágcsálókkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a NAc-ben a glükóz intravastrikus adagolása nőtt [6], amely a glükóz kihasználtságától függ, mivel egy anti-metabolikus glükóz analóg csökkentette DA-t. Ez azt jelzi, hogy a DA neuronok az íztől független tápanyagok energetikai értékére reagálnak, és utólagos tényezőket vonnak maguk után a NAc kalóriahoz kapcsolódó DA növekedésében. Sőt, az embereknél a neurométeres vizsgálatok azt mutatták, hogy a szacharózoldat, de nem egy kalóriamentes édes oldat aktiválja a középső agyat, vagyis ahol a DA neuronok találhatók [7]. A DA-neuronokat olyan látás-, hallás- és szomatoszenzoros ingerek is aktiválják, amelyek megjósolják az élelmiszer-jutalmat [8]. A túlzott táplálékfogyasztás elhízáshoz vezethet, ami viszont anyagcsere-adaptációhoz vezet, ami tovább erősíti a túlzott élelmiszer-fogyasztást. Ezeknek a neuro-adaptációknak egy része DA-útvonalakon jelentkezik, amint azt klinikai és preklinikai vizsgálatok igazolják, amelyek a DA D2 receptorok csökkenését igazolják striatumban az elhízással. [9].

Itt feltételeztük, hogy az elhízásban a kalóriafogyasztásra adott válasz csak úgy csökken, ahogyan azt a kábítószer-fogyasztás függőségében kimutatták. [10]-[12]. Ebből a célból pozitron emissziós tomográfiát (PET) és [¹¹C] racloprid (D2 / D3 receptor radiotracer, amely érzékeny az endogén DA-val való versenyre) [13] annak megállapítására, hogy a ventrális striatumban (ahol NAc található) a kalóriaindukált DA-növekedés a testtömegindextől (BMI) függ. Ez azért lehetséges, mert [¹¹A C] racloprid D2 / D3 receptorokhoz való kötődése érzékeny az endogén DA koncentrációjára; úgy, hogy amikor a DA szintek növelik a [¹¹C] raclopride csökken, és amikor a DA szint csökken [¹¹A C] racloprid specifikus kötődése növekszik [12], [14]. Annak érdekében, hogy ellenőrizzük a glükóz ízének (édességének) hatásait, a szukralóz (kalória nélküli mesterséges édesítőszer) hatásait szembeállítottuk a glükóz hatásával. Így a két édes megoldás (az egyik kalóriás és a másik kalória nélküli) kontrasztja lehetővé tette számunkra, hogy mérjük a DA változásait, amelyek az étel ízétől függetlenül a kalóriáknak tulajdoníthatók.

Mód

Ezt a vizsgálatot a Brookhaven Nemzeti Laboratóriumban (BNL) végezték, és a Stony Brook Egyetem emberi alanyokat bevonó kutatási bizottsága jóváhagyta a protokollt. A résztvevők a tanulmány megkezdése előtt írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést kaptak. Tizenkilenc alany vett részt a vizsgálatban, ha jobbkezesek, 40–60 évesek, egészségesek és 21≤ BMI ≤35 kg / m². A kizárási kritériumok magukban foglalják az agyi funkciót megváltoztató betegségek előfordulását vagy jelenlétét; diabetes mellitus; az I. tengely diagnózisa (beleértve a depressziót vagy a szorongásos zavarokat) jelen vagy múltbeli előzményeit a DSM IV szerint; táplálkozási zavarok; alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés vagy függőség (beleértve a nikotint). Az alanyokat arra kérték, hogy az utolsó étkezésüket az 7 PM készítsék el a képalkotó látogatások napja előtt, és az utolsó étkezés után az 15 és 17 óra között szkennelték. Az alanyokat tájékoztatták arról, hogy a vércukorszintet a vizsgálat során ellenőrizni kell annak érdekében, hogy biztosítsák, hogy tartózkodjanak az étkezéstől.

Dizájnt tanulni

Az alanyoknak két képalkotó látogatása volt: a vizsgálat egyik napján (A nap) az alany egy 75 gramm orális glükóz italt (Trutola, VWR, PA) vett; a másik napon (B nap) az alany orális placebo italt (szukralózt, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], amely a glükózoldathoz azonos térfogatú és édességszintű). A PET a glükóz / placebo ital befejezése után 10 perccel kezdődött. A PET-beolvasásokat Siemens ECAT HR + és [¹¹A C] raclopidot előzőleg közzétett módszerekkel állítottuk elő [15]. A szkennelés azonnal megkezdődött az 8 mCi vagy annál kisebb nyomjelző injekció után [¹¹C] raclopridot és összesen 60 percig végezzük. A glükózszint vérmintáit az italok előtt, közvetlenül a glükóz / placebo ital elkészülte után, majd 5 percenként 30 percig, 60, 90 és 120 percig vettük. A PET-t a nap megközelítőleg azonos időpontjában végeztük minden alany esetében. Az alanyokat arra kértük, hogy a képalkotó vizsgálat minden napján a vizsgálati eljárások megkezdése előtt egy éjszakán át (legalább 12 órán keresztül) böjtöljenek és hidratálják őket. Az A és B napokat randomizálták az alanyok között. Ezt a két vizsgálati napot 2–42 nap között választották el átlagosan 16 ± 10 nappal.

Klinikai mérlegek

A táplálkozási viselkedés kérdőíveket a szűrési látogatás során a három tényező étkezési kérdőíves táplálkozási készlet (TFEQ-EI) segítségével kaptuk meg az étkezési viselkedés következő három dimenziójának értékeléséhez: kognitív folyamatok; viselkedési adaptáció; és a Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS), hogy megvizsgáljuk a táplálkozási szokásokat és a kapcsolódó pszichopatológiát [16]. A glükóz és a szukralóz italok ízességének felméréséhez az alanyok megkérdezték, hogy értékelik-e az édesség, az édesség szintjét és az édesség hasonlóságát saját beszámolók használatával [1-tól (kevesebb) 10-ig (leginkább)] közvetlenül a fogyasztás után. italokat. Lineáris regressziós analízist alkalmaztunk az önmeghatározások és a BMI közötti kapcsolat elemzésére. A p-t teszteket a glükóz és a szukralóz italok közötti önjelentések közötti különbségek összehasonlítására használtuk.

Vércukor-koncentráció mérése

A plazmamintákat Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, California) alkalmazásával elemeztük a glükózkoncentrációra, amely a glükózt Beckman oxigénelektródot alkalmazó oxigénsebesség módszerrel határozza meg. Egy mért mennyiségű mintát pipettázunk egy enzimreagensbe egy csészében, amely olyan elektródot tartalmaz, amely a glükóz / 100 ml mg-ban lévő oxigénkoncentrációra reagál. A párosított t-teszteket a vércukorszint különbségeinek elemzésére használtuk, függetlenül minden egyes időpontban. A vércukorszint és a BMI közötti összefüggés értékeléséhez lineáris regressziós analízist alkalmaztunk.

Az adatok elemzése

A sztriatumban és a kisagyban lévő szövetkoncentráció idő-aktivitási görbéi, valamint az idő aktivitási görbék a [¹¹C] raclopridot használtunk az eloszlás térfogatának (DV) kiszámításához az egész kép képpontjaiban. Pontosabban, minden egyes voxelre becsültük a DV-t, amely megfelel a radiotracer szöveti koncentrációjának és a plazma-koncentrációjának arányának egyensúlyi mérésével, reverzibilis rendszerek grafikus elemzési technikájával. [17]. Egy egyéni Montreali Neurológiai Intézet sablon, amelyet korábban a [¹¹C] raclopride és ugyanaz a szkennelési szekvencia volt a DV képek térbeli normalizálására. A kötési potenciál (BP)_ND) a képek mindegyik voxelben normalizáltuk a DV-t az agyi (bal és jobb oldali régiók) érdeklődésének dopamin (DA) D2 / D3 receptor elérhetőségével. [17]. A BP_ND A képeket ezután térbelien simították egy 8-mm-es Gauss-kernel segítségével az agyi anatómia változékonyságának minimalizálása érdekében. Különbségek a BP-ben_ND a glükóz és a szukralóz között a kalóriák által kiváltott DA változások becslésére használtuk.

Statisztikai elemzések

A BP közötti összefüggés elemzésére multilinear regressziós analízist alkalmaztunk_ND különbségek a glükóz és a szukralóz között (ΔBP_ND), amelyek tükrözik a DA-ban a glükóz kalóriatartalmával kapcsolatos másodlagos változásokat. Erre a célra a statisztikai paraméteres leképezést (SPM8; Neuroimaging Wellcome Trust Center for London, Egyesült Királyság) használtuk. A statisztikai szignifikancia értéke P_FWE <0.05, korrigálva a voxel szintű többszörös összehasonlítással, családonkénti hibával és kis térfogat-korrekciókkal egy 10 mm sugarú gömbös érdekes régióban (ROI). Utóanalíziseket végeztek az átlagos ROI-mérésekről, amelyeket az SPM-től kapott koordináták felhasználásával vontak ki a viselkedési intézkedések hatásának felmérésére (beleértve az evés kognitív visszafogását, a dezinhibíciót és az éhséget a TFEQ-EI használatával és a mértéktelen evési pontszámot a GBEDS segítségével), a vércukorszint, az életkor és a nem. Pontosabban, ezek a változók korreláltak az átlaggal ΔBP_ND jelek a ROI-ban a BMI általi vezérlés után. A korrelációs elemzések statisztikai szignifikanciáját P <0.05-nek állítottuk be, korrigálatlanul.

Eredmények

A vércukor-koncentráció különbsége nem változott a BMI függvényében a szukralóz- és glükóz-provokáció után (r <0.18, R²<0.03). Nem voltak különbségek a cukor és a szukralóz italok között az édesség minőségének önértékelései alapján (glükóz: 5.4 ± 2.6. Szukralóz: 5.4 ± 2.6); édességszint (glükóz: 6.8 ± 2.5. szukralóz: 6.2 ± 2.5) és az édesség hasonlósága (glükóz: 4.7 ± 2.8. szukralóz: 4.8 ± 3.0), és ezeket az önjelentéseket nem befolyásolta az alany BMI-je. Ezzel szemben szignifikáns korrelációt figyeltünk meg a kalória által kiváltott DA változások között ΔBP_ND (glükóz - szukralóz) a ventrális striatumban (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxelek = 131, 1a) és a BMI, így minél alacsonyabb a BMI, annál nagyobb a DA növekedése, és minél nagyobb a BMI, annál nagyobb a DA csökkenése a ventrális striatumban. A korreláció szignifikáns maradt a covaring után a vér glükózkoncentrációjának különbségével (glükóz - szukralóz) (Fig.1b).

Letöltés:  

• PPT

  PowerPoint dia

• PNG

  nagyobb kép (475KB)

• TIFF

  eredeti kép (606KB)

1. a: Az agyi dopamin-változások SPM-képei.

Jelentősen aktivált klaszterek dopamin (DA) változásokat mutatnak a nucleus accumbensben a kontraszt glükóz> szukralóz bevitel esetén (ΔBP_ND). Ne feledje, hogy növekszik a BP_ND tükrözik a DA csökkenését (kevesebb versenyt a DA \ t¹¹C] racloprid a D2 / D3 receptorokhoz való kötődéshez), míg a BP csökkenése_ND tükrözik a DA növekedését glükózzal (a szukralózhoz viszonyítva) Az SPM képeket a T2 súlyozott MR képeire szagittális (bal felső), koronális (jobb felső) és keresztirányú (alsó) nézetekre helyezték. A színsáv jelzi t-pontértékek. b: A BMI és az agyi DA változások közötti korreláció. A DRD2 elérhetősége a glükóz és a szukralóz bevitel után (ΔBP_ND) összehasonlítottuk a BMI-vel (kg / m²). A legkisebb alanyok kimutatták, hogy a legnagyobb DRD2 csökken a glükózban a nukleáris accumbensben (összhangban a DA növekedésével), míg a nehezebb alanyok DRD2-et mutatnak (a DA csökkenésével összhangban). ΔBP *: a vér glükózszintjének (glükóz - szukralóz) változásainak korrigálása PET-felvételen belül (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA kalóriabevitelre adott változások (ΔBP_ND) szintén szignifikánsan korreláltak a táplálkozási viselkedési intézkedések eredményei között. Pontosabban, a delta BP_ND a ventrális striatumban szignifikánsan korrelált az étkezési magatartás mértékeivel, a dezinhibíció (r = 0.52, p <0.02) és az éhség (T = Q , p <0.6), oly módon, hogy azoknál az alanyoknál, akiknél a dezinhibíció, az éhség észlelése és a mértéktelen evés nagyobb pontszámot kapott, a kalóriabevitel mellett csökkent a DA csökkenése. Ezek az összefüggések azonban nem voltak szignifikánsak a BMI és a szex nemkívánata után.

Megbeszélés

Ebben a vizsgálatban a kontrasztos glükóz és a szukralóz lehetővé tette számunkra, hogy értékeljük a kalória-fogyasztás hatását a striatális DA jelzésben, miután kontrolláltuk az ízléshez kapcsolódó jutalmi válaszokat. TA DA a ventrális striatumban bekövetkező változásaiból adódóan tükrözi a glükózfogyasztás energiatartalmának válaszát. A DA-válaszok ellentétes mintái a ventrális striatumban a sovány egyéneknél, akik DA-t mutatnak, az elhízott alanyokban megfigyelt DA-csökkenésekkel ellentétben, tükrözhetik a kalóriabevitel várható és tényleges válaszai közötti különbségeket, mivel a DA-válaszokat a jutalom valószínűségi eloszlásai befolyásolják [18]. Pontosabban, az előre jelzettnél jobb jutalom a DA neuronok aktiválódását okozza, és a vártnál rosszabb jutalom gátlást okoz. [19]. Annak ellenére, hogy a vérben a glükózkoncentrációk hasonlóak voltak a sovány és elhízott betegeknél, az elhízott személyek kalóriatartalmára adott válasz kevesebb, mint az előre jelzett válasz, ami a DA neuronok gátlását eredményezte, és csökkentette a DA felszabadulást a glükóz ital után.. Mivel azonban nem kaptunk mérést D2 / D3 receptor elérhetőségéről édesített oldat beadása nélkül (kiindulási mérés), nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy az elhízott alanyban a rendellenes válasz az édességre adott rendellenes válasz, nem csak kóros válasz a kalóriákra.

A funkcionális édes íz receptorokat nem tartalmazó egerekben szacharóz, de nem mesterséges édesítőszer növelte a DA-t a NAc-ben [20], ami összhangban van a DA-val a ventrális striatum növekedésével, amelyet a kalória-lenyelés vált ki a sovány egyénekben. Azonban az ilyen válasz nem volt megfigyelhető az elhízott egyéneknél, ami azt jelzi, hogy az agyi DA-válaszok a kalóriatartalomra adott válaszokat megszakítják.

A TEFQ-gátlás nagyobb pontszámai az élelmiszer-bevitel csökkenésével járnak [21] és rosszabb frontális végrehajtó funkcióval kapcsolódnak [21], [22]. Ezek szintén összhangban vannak az előző megállapításokkal, amelyek jelentős összefüggést mutatnak az élelmiszer-visszatartó pontok és a táplálékjelek által okozott striatális DA-emelkedések között [23]így támogatva van a csökkent striatális DA jelzés és a csökkent önkontroll közötti kapcsolat [24]. Az éhség korrelációja a TFEQ-n, az NAc kalóriatartalmának DA-változásával további bizonyítékot szolgáltat a DA szerepére az emberek éhségérzékelésében. [25]. Végül, a glükóz és a nagyobb étkezési pontszámok közötti DA csökkenések közötti összefüggés emlékeztet a stimulánsok DA-növekedését okozó kokain-bántalmazók csökkenésére, akiknek viselkedését a kényszeres kokainbevitel jellemzi [10], [12], [26]. Bár kísértés, hogy az elhízott alanyokban a DA jutalmi áramkör hipo-válaszreakcióját hívjuk fel, ez nem megfelelő leíró; mert kifejezetten megfigyeltük a kalória-fogyasztás hipo-reakcióját, de valószínû, hogy hiperreaktivitással rendelkeznek az élelmiszerjelölésekkel szemben. Ezért valószínűbb, hogy a megnövekedett elvárás és az elhízott emberben elfogyasztott kalóriákra adott alacsonyabb válasz közötti eltérés ellensúlyozhatja az étkezés folytatását annak érdekében, hogy ellensúlyozza ezt a hiányt.

Köszönetnyilvánítás

A PET-vizsgálatot a Brookhaven Nemzeti Laboratóriumban végeztük. Köszönjük J. Rotrosennek a New York-i Egyetemen a témakörökről; D. Schlyer és M. Schueller a ciklotron műveletekért; D. Warner, D. Alexoff és P. Vaska a PET műveletekért; C. Shea, Y. Xu, L. Muench és P. King a radioterápiás készítmények előkészítéséhez és elemzéséhez, K. Torres a vizsgálati protokoll előkészítéséhez, valamint B. Hubbard M. Jayne és P. Carter a betegellátáshoz.

Szerzői hozzájárulások

Megtervezték és tervezték a kísérleteket: GJW NDV. A kísérleteket elvégezte: GJW AC CTW JSF. Az adatok elemzése: GJW DT JL ES. Hozzájárult a kézirat írásához: GJW NDV.