CRF – CRF1 Receptorrendszer az Amygdala közép- és bazolaterális magjában differenciáltan közvetíti az ízletes ételek túlzott étkezését (2013)

Neuropsychop. 2013 Nov; 38 (12): 2456 – 2466.

Megjelent online 2013 Jul 10. Előre közzétett online 2013 június 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rice,² Valentina Sabino,¹ és a Pietro Cottone^1,^*

Absztrakt

Az elhízás és az étkezési zavarok kompulzív táplálkozásának kialakulásához a rendkívül ízletes ételek és a táplálkozás fontos tényezők. Korábban kimutattuk, hogy az ízletes ételekhez való szakaszos hozzáférés kortikotropin-felszabadító faktor-1 (CRF)₁) receptor antagonista-reverzibilis viselkedések, amelyek magukban foglalják a túlzott ízletes táplálékfelvételt, a rendszeres chow hipofágia és a szorongásszerű viselkedés. Azonban a hatásokat közvetítő agyi területek még mindig nem ismertek. A hím Wistar-patkányokat folyamatosan betápláltuk 7-nap / héten (Chow / Chow 5 / nap, majd szacharóz, ízletes diéta 2 nap / hétChow / ízletes csoport). A krónikus étrend-váltás után a CRF mikroinfúziójának hatásai₁ az R121919 receptor antagonistát (0, 0.5, 1.5 μg / oldal) az amygdala (CeA) központi magjában, az amygdala (BlA) bazolaterális magját vagy a stria terminalis (BNST) ágymagját értékelték túlzott bevitelnél az ízletes étrend, a chow hypophagia és a szorongásszerű viselkedés. Továbbá a CRF immunfestést az étrend-ciklusos patkányok agyában értékeltük. Az Intra-CeA R121919 gátolta a túlzott ízletes táplálékfelvételt és a szorongásszerű viselkedést Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a chow hypophagia-t. Ezzel ellentétben az intra-BlA R121919 csökkentette a chow hypophagia-t Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a túlzott ízletes táplálékfelvételt vagy a A BNST-kezelés nem volt hatással. A kezelések nem módosították a viselkedést Chow / Chow patkányokban. Az immunhisztokémia megnövekedett számú CRF-pozitív sejtet tárt fel a CeA-ban - de nem BlA-ban vagy BNST-ben. Chow / ízletes patkányok, mind a kivonás, mind az ízletes étrend megújult hozzáférése során, a kontrollokhoz képest. Ezek az eredmények funkcionális bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a CRF – CRF₁ A CeA és a BlA receptorrendszere különbözõ szerepet játszik az ízletes diétás ciklusból eredõ maladaptív viselkedések közvetítésében.

Kulcsszavak: kortikotropin felszabadító faktor, BNST, függőség, szorongás, hypophagia, patkány

BEVEZETÉS

A nagyon ízletes ételek (pl. Cukrokban és / vagy zsírokban gazdag élelmiszerek) az elhízás és az étkezési zavarok bizonyos formáiban a kényszeres táplálkozás kialakulásának fő tényezői.Corwin, 2006; Yach et al, 2006). Számos analógia létezik a kábítószer-függőség és a rendkívül ízletes ételek túlzott bevitele között, beleértve a kábítószer / táplálék ellenőrzésének elvesztését, a használat / túlhevülés megszüntetését a negatív következmények ellenére, a szorongás és a dysphoria ellen a kábítószer / élelmiszerek tartózkodása során.Parylak et al, 2011; Volkow és O'Brien, 2007). Ezek a gyakori tünetek az agyi áramkörök zavaraiból erednek, amelyek átfedik a drogfüggőséget és a kényszeres étkezést.

Kortikotropin felszabadító faktor 1 (CRF₁) a receptor antagonistákat új terápiás célpontoknak javasolják az addiktív zavarok miatt, mivel képesek csökkenteni a kivonás motivációs hatásait (Logrip et al, 2011). A CRF a stresszre adott endokrin, szimpatikus és viselkedési válaszok kritikus közvetítője.Bakshi és Kalin, 2000; Völgy et al, 1981). A hipotalamusz paraventricularis magjában lévő CRF szabályozza a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) válaszát a stresszre, míg a CRF viselkedési hatásai HPA-ból függetlenek, és az extrrahypothalamicus agyi régiók által közvetítettek (Koob és Heinrichs, 1999). Az extrahypothalamic CRF – CRF₁ a receptorrendszert az összes ismert kábítószer-kábítószer függvényében alkalmazzák a mérgezés / visszavonás ciklusai alapján, és ez a hiperaktiváció közös elemnek tekinthető, amely a túlzott kábítószer-bevitelet negatívan megerősített mechanizmuson keresztül támogatja (azaz a kivonás eltávolításával előidézett kényszeres kábítószer-bevitel) indukált negatív érzelmi állapot; Heilig és Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev et al, 2010).

Bár a kábítószerek és az élelmiszerek közötti hasonlóságokat széles körben vizsgálták pozitív erősítő tulajdonságaik (azaz a kellemes hatás elérése által termelt túlzott táplálékfelvétel) tekintetében; Avena et al, 2012; Blasio et al, 2013b; Corwin és Grigson, 2009; Cottone et al, 2012; Hagan et al, 2003), az a hipotézis, miszerint a túlzott táplálékfogyasztás az öngyógyítás egyik formájaként eredményezheti az ízletes ételek visszavonásával járó negatív érzelmi állapot enyhítését, viszonylag alátámasztott (Bale, 2005; Cottone et al, 2009a; Shalev et al, 2010).

Korábban kimutattuk, hogy a krónikus, szakaszos hozzáférés a nagyon ízletes élelmiszerekhez az extrahypothalamic CRF rendszer felvételét és a CRF megjelenését okozza.₁ a receptorfüggő maladaptív viselkedések, amelyek magukban foglalják a túlzott táplálékfelvételt, amikor megújult hozzáférést biztosítanak a nagyon ízletes étrendhez, az egyébként elfogadható chow diéta hipofágia és a szorongásszerű viselkedés az absztinencia során (Cottone et al, 2009a).

Közvetlen funkcionális bizonyíték arra vonatkozóan, hogy melyik agyterület felelős a CRFért₁ hiányzik az ízletes diétás ciklus által indukált receptorfüggő viselkedési adaptációk. Ez a tanulmány ezért arra irányult, hogy meghatározzuk, hogy a CRF helyspecifikus antagonizmusa van-e₁ az amygdala központi magjában (CeA), az amygdala (BlA) bazolaterális magjában vagy a stria terminalis (BNST) ágymagjában lévő receptorok képesek voltak megakadályozni a rendkívül ízletes ételek túlzott bevitelét, a rendszeres véralvadás kiváltott hypophagiaját. chow és szorongásszerű viselkedés. Ezen túlmenően a vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a CRF expressziója CeA-ban, BlA-ban és BNST-ben nőtt-e az étrend-ciklusos patkányokban a kontrollokhoz képest, immunhisztokémia alkalmazásával. Bár korábban kimutattuk, hogy az ízletes ételekből való kivonás a CeA-ban fokozott CRF-expresszióval jár, ahogyan a BlA és a BNST hatással van a diétás ciklusra, jelenleg nem ismert.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Tantárgyak

Férfi Wistar patkányok (n140, amelyből 33 patkányok CeA kísérletekhez, 46 patkányok BlA kísérletekhez, 39 patkányok BNST kísérletekhez és 22 patkányok az immunhisztokémiai kísérlethez; Kiegészítő táblázat 1), 180 – 230 g és 41 – 47 napok mérése érkezéskor (Charles River, Wilmington, MA, USA), egy 27-h visszapillantó lámpánál egyetlen huzal tetején, műanyag ketrecekben (48 × 20 × 12 cm) helyezkedtek el. ciklus (1100 órákban világít), AAALAC által jóváhagyott páratartalom- (60%) és hőmérséklet-szabályozott (22 ° C) vivariumban. Rats volt ad libitum hozzáférés a kukorica alapú chow-hoz (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal szénhidrát, 13% zsír, 21% fehérje, metabolizálható energia 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) . A tanulmányban alkalmazott eljárások a laboratóriumi állatok gondozására és használatára vonatkozó Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH 85-23 kiadás, felülvizsgált 1996) és a laboratóriumi állatápolás elveihez kapcsolódtak, és a Boston University Medical Campus Institutional Állatgondozási és használati bizottság.

Kábítószer

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidin-7-amint, NBI 30775) szintetizálunk, ahogy azt a Chen et al (2004). Az R121919 egy erős, nem peptid, nagy affinitású CRF₁ receptor antagonista (K_i= 2 – 5 nM), amely a CRF 1000-szeres gyengébb aktivitását mutatja₂ receptor, CRF-kötő fehérje vagy 70 egyéb receptor típusai (Grigoriadis et al, 2000). Az R121919-ot 18: 1: 1 sóoldat: etanol: kremofor keverék alkalmazásával szolubilizáltuk.

Viselkedési tesztek

Ad libitum ízletes táplálkozáshoz való hozzáférés

A hozzáférés a ad libitum az ízletes étrend váltakozását a korábban leírtak szerint végeztük (Cottone et al, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012). Röviden, az akklimatizáció után a patkányokat két csoportba osztottuk, amelyek megfelelnek az előző 3 – 4 napok táplálékfelvételének, testtömegének és takarmány-hatékonyságának. Ezután egy csoportot biztosítottak ad libitum a Chow diétához való hozzáférés (Chow) a heti 7 napokon (Chow / Chow, a vizsgálat ellenőrző csoportja), míg a második csoportnak ingyenes hozzáférést biztosítottak a chow-hoz a heti 5 napokon, majd 2 napok után. ad libitum egy nagyon ízletes, csokoládé ízű, magas szacharóz diétával (ízletes; Chow / ízletes csoport). Az összes viselkedési tesztet olyan patkányokon végezték, akiket legalább 7 héten át diétáztak. A „chow” étrend a fent leírt kukoricalapú chow volt Harlan-tól, míg az ízletes étrend táplálkozási szempontból teljes, csokoládéízű, magas szacharóztartalmú (50% kcal) AIN-76A alapú étrend volt, amely makrotápanyagokkal összehasonlítható arányok és energiasűrűség a chow étrendhez (csokoládéízű formula 5TUL: 66.7% kcal szénhidrát, 12.7% zsír, 20.6% fehérje, metabolizálható energia 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, USA) 45 mg pontossággal megfogalmazva étkezési pelletek előnyének növelése érdekében). A rövidség kedvéért minden hét első 5 napját (csak chow) és az utolsó 2 napot (chow vagy ízletes a kísérleti csoport szerint) minden kísérletben C és a P fázisok. Ízletes étrendet biztosítottak a GPF20 'J'-adagolókban (Ancare, Bellmore, NY, USA). A diéták soha nem voltak egyszerre elérhetők.

Élelmiszer-beviteli kísérletek

A patkányokat előzetesen lemért táplálékkal látjuk el a ketrecekben a sötét ciklus kezdetén. A kezelést olyan patkányoknál adtuk be, akiket legalább 7 hétig diétával ciklusban végeztünk az ízletes étrendhez való hozzáférés megújításakor.C→P fázis) vagy a chow diétára (P→C fázis). Az R121919-t kétoldalúan infundálták a CeA-ban, a BlA-ban vagy a BNST-ben (0, 0.5 és 1.5 μg / oldal, 0.5 μl / oldal, 30-min kezelés előtti idő) a randomizált, belülről készült latin négyzetminták alkalmazásával.

Világos-sötét doboz teszt

A patkányokat 10 percre teszteltük egy világos-sötét téglalap alakú dobozban (50 × 100 × 35 cm), amelyben az averzív fényrekeszt (50 × 70 × 35 cm) egy 60 lux fény megvilágította. A sötét oldal (50 × 30 × 35 cm) átlátszatlan burkolatú és ∼0 lux fényű volt. A két rekesz egy nyitott ajtóval volt összekötve, ami lehetővé tette, hogy az alanyok szabadon mozogjanak a kettő között. A tesztelés legalább 7 hetes diétaváltás után történt, az 5 – 9 h után az ízletes diétáról a chow diétára váltás után.P→C fázis); ez az időpont biztosítja a szorongó jellegű viselkedés előfordulását, amelyet az ízletes ételekből való kivonás okoz Chow / ízletes patkányok (Cottone et al, 2009a, 2009b). A patkányokat a csendes, sötét előszobában tartották legalább 2 óráig a vizsgálat előtt. A szokás és a tesztelés során fehér zaj volt jelen. A vizsgálat napján a patkányokat a CeA-ban, a BlA-ban vagy a BNST-ben (121919, 0 és 0.5 μg / oldal, 1.5 μl / oldal) 0.5 min. és a viselkedés videofelvétel volt a későbbi pontozáshoz. A kezeléseket egy alanyok közötti tervezéssel végeztük. A nyitott rekeszben eltöltött időt a szorongásszerű viselkedés indexeként mértük. A berendezést vízzel megtisztítottuk, és minden alany után megszárítottuk.

Intrakraniális sebészet, mikroinfúziós eljárás és Cannula elhelyezés

Intrakraniális műtétek

A patkányokat sztereotaxikusan beültettük kétoldalú, intrakraniális kanülekkel, amint azt korábban leírtuk (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Röviden, a rozsdamentes acélból készült vezetőkanüleket (24-es nyomtávú, Plastics One, Roanoke, VA, USA) kétoldalúan, 2.0 mm-rel leeresztették a CeA, a BlA vagy a BNST fölé. Négy rozsdamentes acélból készült ékszerész csavart rögzítettek a patkány koponyájához a kanül körül. Fogászati helyreállító gyantát (Henry Schein, Melville, NY, USA) és akrilcementet alkalmaztunk, amely egy olyan talapzatot képezett, amely szilárdan rögzíti a kanült. A CeA-hoz használt bregma kanül-koordinátái a következők voltak: AP +0.2, ML ± 4.2, DV-7 (a koponyától), a metszőrúd 5.0 mm-rel az interaurális vonal fölé volt állítva, az Pellegrino (1979). A BlA-hoz használt kanülkoordináták: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (koponyától), lapos koponyával, Paxinos és Watson (2007). A BNST-ben használt kanülkoordináták: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (koponyából), lapos koponya és 14 ° dőlésszöggel. A rozsdamentes acélból készült próbabábu (Plastics One) fenntartotta a kanült. A műtét után a patkányoknak 7-napos helyreállítási periódust kaptunk, amelynek során naponta kezeltük őket.

Mikroinfúziós eljárás

A gyógyszert a patkányok agyában mikroinfundáltuk, ahogy azt korábban leírtuk (Blasio et al, 2013b; Dore et al, 2013). Az intrakraniális mikroinfúzióhoz a próbabábu eltávolításra került a vezető kanülből, és egy 31 méretű, rozsdamentes acél befecskendező szerszámmal helyettesítettük 2 mm-t, amely a vezetőcsatorna csúcsán kívül van; a befecskendező szelepet PE 20 csövön keresztül csatlakoztattuk egy Hamilton mikrorészlethez (Hamilton, Reno, Nevada), amelyet egy többfecskendő mikroinfúziós pumpa (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, USA) hajtott. A mikroinfúziókat 0.5 μl térfogatban hajtottuk végre 2 min; az injekciós fecskendőket az 1 további percig tartották a visszafolyás minimalizálása érdekében.

Cannula elhelyezése

A Cannula elhelyezést az összes vizsgálat végeztével igazolták ábra 1). Az alanyokat érzéstelenítettük (izoflurán, 2-3% oxigénben) és transzkardiálisan perfundáltuk jéghideg 4% paraformaldehiddel (PFA) vízben (pH 7.4) és mikro-infúzióval kresil-ibolyával (0.5 μl / oldal). Ezután az éhgyomakat egy éjszakán át fixáltuk 4% PFA-ban, és a PFA-ban 30% szacharózban egyensúlyba hoztuk. Az 40 μm koronális szakaszait egy kriosztát (Thermo Scientific HM-525) segítségével gyűjtöttük össze, és az elhelyezéseket mikroszkóp alatt ellenőriztük. Negyven személyt (14 a CeA-hoz, 16-et a BlA-hoz és 10-et a BNST-hez) kizártak az elemzésből a helytelen kanül elhelyezés miatt. A helytelen elhelyezések adatait elemezték a helyszínek sajátosságainak értelmezéséhez.

ábra 1

Koronális patkányok agyszeleteinek rajza. A pontok az amygdala (CeA) (a), az amygdala bazolaterális magját (BlA) (b) és a stria terminalis ágymagját (BNST) (c) az adatelemzésben tartalmazzák. ...

CRF immunhisztokémia

Viselkedési eljárás, perfúziók és immunhisztokémia

Patkányok (n= 22) az 7 héten diétás ciklus, érzéstelenítettek, és 2 – 4 h perfundáltak, miután átkapcsolták az ízletes diétáról a chow diétára (P→C fázis) vagy a chow diétától a ízletes diétához (C→P fázis). A patkányokat először érzéstelenítettük, majd transzkardiálisan perfundáltuk sóoldattal + 2% (tömeg / térfogat) nátrium-nitrittel (pH = 7.4), majd 4% paraformaldehiddel pufferoltuk Borax-ban (pH = 9.5). A patkányokat ezután dekapitáljuk, és az agyokat azonnal összegyűjtjük, ∼20 ml 4% PFA-ba helyezzük, és 30% -os szacharózban 4% PFA oldatban 4 ° C-on tároljuk telítettségig.

A CRF vizualizálásához az agyakat kriosztát segítségével 40 μm-es koronaszeletekre vágtuk, majd krioprotektánsban tároltuk -20 ° C-on. A teljes CeA, BlA és BNST minden hatodik szakaszát (egymástól 240 μm-re) szisztematikusan véletlenszerűen választottuk ki, és immunocitokémiára dolgoztuk fel. A szabadon lebegő szakaszokat kálium-foszfát-puffer sóoldattal (KPBS) mostuk. A kezdeti mosás után a szakaszokat 0.3% -os KPBS-hidrogén-peroxid-oldatban inkubáltuk 30 percig az endogén peroxidázok blokkolása céljából. A metszeteket ezután ismét mossuk és blokkoló oldatba helyezzük (3% normál kecskeszérum, 0.25% Triton X100 és 0.1% szarvasmarha-szérumalbumin) 2 órán át. Ezután a metszeteket primer antitestbe (1: 100 hígítás, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) helyeztük blokkoló oldatban, és 72 órán át inkubáltuk 4 ° C-on. Egy további mosás után a metszeteket szekunder antitestben (1: 1000 hígítás, biotinilezett anti-nyúl (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornia) inkubáltuk blokkoló oldatban 2 órán át szobahőmérsékleten. A metszeteket mostuk, majd avidin – biotin torma-peroxidáz ABC oldatban (Vector Laboratories) blokkoló oldatban inkubáltuk 1 órán át. A metszeteket ezután diaminobenzidin szubsztrátkészlet (Vector Laboratories) segítségével inkubáltuk a gyártó utasításai szerint, és miután a reakció befejeződött, a szakaszokat KPBS-ben leöblítettük, tárgylemezekre helyeztük és egy éjszakán át száradni hagytuk. A következő napon a tárgylemezeket dehidratálták osztályozott alkohol-koncentrációk alkalmazásával, és a fedőlemezeket DPX-szer segítségével (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA) használták.

A CRF + sejtek mennyiségének meghatározása

A CRF + sejttestek mennyiségi meghatározását az elfogulatlan sztereológiai megközelítésnek megfelelően végeztük. A szekciósorozatokat minden festési tételre analizáltuk. A szekciókat Olympus (Center Valley, PA, USA) BX-51 mikroszkóp segítségével vizsgáltuk, amely egy Rotiga 2000R élő videokamerával (QImaging, Surrey, BC, Kanada) volt, egy háromtengelyes MAC6000 XYZ motorizált színpadon (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, USA) és egy személyi számítógépes munkaállomás. Valamennyi sejtszámot kódolt tárgylemezeken végeztek egy vizsgálók által a kezelési feltételekhez képest. Mindegyik régiót gyakorlatilag az egyes véletlenszerűen kiválasztott szakaszok digitalizált képén vázoltuk fel a Stereo Investigator szoftver (MicroBrightField, Williston, VT, USA) optikai frakcionáló munkafolyamatmoduljának felhasználásával. Minden kontúrot alacsony nagyítással készítettünk, egy Olympus PlanApo N 2X objektumot használva, 0.08 numerikus apertúrával, és az Olympus UPlanFL N 40X objektum számításával, numerikus apertúrával 0.75. A rácskeretet és a számláló keretet 275 × 160 μm értékre állítottuk be. Az 2 μm védőzónáját és az 20 μm disszektor magasságát használtuk. A fagyasztott metszeteket eredetileg 40 μm névleges vastagsággal vágtuk le. Az immunfestés és a rögzítés megváltoztatja a szelvény vastagságát, amelyet minden számlálóhelyen mérünk. Az átlagos szelvényvastagságot a szoftver kiszámította és a minta régió teljes térfogatának és a CRF + sejtek teljes számának becslésére használták.

Statisztikai elemzés

Diákok t-teszteket alkalmaztunk a kétszintű tényezők elemzésére. Az ANOVA-kat több mint kétszintű faktorok elemzésére végeztük. Az ANOVA-k jelentős omnibus hatása után (p<0.05), Fisher LSD post hoc összehasonlító teszteket alkalmaztunk. Dunnett tesztjét használták annak meghatározására, hogy az R121919 normalizálta-e a Chow / ízletes patkányok kezelésére Chow / Chowszintek. Az alkalmazott szoftver / grafikus csomagok Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, USA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA) és PASW voltak. Statisztika 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

EREDMÉNYEK

Az R121919 mikroinfúzió hatása a CeA-ra

Az ízletes ételek túlzott bevitele

A CRF meghatározása₁ a CeA-receptorok közvetítik az ízletes ételek túlzott bevitelét étrend-ciklusos patkányoknál, mi kifejezetten a szelektív CRF-et mikroorganizáltuk.₁ az R121919 receptor antagonistát ebbe az agyterületbe, és a táplálékfelvétel mértékét a P fázis. Ahogy látható 2a, a hordozóval kezelt ízletes diétás táplálék bevitelét Chow / ízletes patkányok kétszer magasabbak voltak, mint a chow-táplált kontrollnál Chow / Chow patkányokban. A CeA CRF antagonizmusa₁ A receptorok teljesen gátolják ezt az ízletes étel túlzott \ t Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt a kontroll patkányokban (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / ízletes, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc összehasonlításból kiderült, hogy az R121919 (1.5 μg / oldal) legmagasabb dózisa szignifikánsan csökkentette az ízletes \ t Chow / ízletes patkányokban. Bevitel Chow / ízletes A 1.5 μg / oldalsó dózis mikroinfúzióját követő patkányok nem különböztek szignifikánsan a vivőanyaggal kezelt \ t Chow / Chow patkányokban. Megerősítve a CRF hatásainak sajátosságait₁ A CeA-ban lévő receptorok esetében nem észleltek semmilyen hatást a rosszul \ tChow / ízletes, F (2, 2) = 4.32, NS).

ábra 2

A szelektív kortikotropin-felszabadító faktor-1 (CRF) mikroinfúziójának hatása₁) R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / oldal) receptor antagonista az amygdala (CeA) központi magjában ízletes ételek túlzott étkezésénél, rendszeres hipofágia ...

A hagyományos chow diéta hipofágia

A CRF meghatározása₁ a CeA receptorai közvetítik a diétás ciklusban szenvedő patkányok táplálkozásának hipofágiáját, mikrobiológiai fertőzésbe kezdtük az R121919-ot ezen az agyterületen, és mérjük a táplálékfelvételt az elején. C fázis. Ahogy látható 2b, a vivőanyaggal kezelt Chow / ízletes patkányok vehicle1 / 3 a vivőanyaggal kezelt csoport beviteléből Chow / Chow patkányok (hypophagia). Az R121919 kezelés nem befolyásolta a normál tehén hypophagiáját Chow / ízletes patkányok (Chow / ízletes, F (2, 12) = 0.14, NS). A 2007 - ben elért eredmények megerősítése. \ T P A CeA-ban az R121919 mikroinfúzió nem befolyásolta a kontrollban lévő chow bevitelét Chow / Chow patkányok (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Akut kivonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés

Annak megállapítására, hogy a CeA CRF₁ A receptorok közvetítik a negatív érzelmi állapotot, amelyet az ízletes ételek ciklikus patkányokból történő kivonásával indukálnak, mi kifejezetten az R121919-et mikro-infúzióba ebbe az agyi területbe mérjük, és mérjük a szorongásszerű viselkedést a fény-sötét doboz 5 h teszt segítségével a C fázis. Ahogy látható 2ca krónikus, szakaszos hozzáféréstől a nagyon ízletes táplálkozáshoz akut módon kivont patkányok jelentősen csökkentek a világos-sötét doboz világos terében töltött idő alatt. Az R1.5 121919 μg / oldala mikroinfúziója a CeA-ban, az a dózis, amely hatékonyan csökkentette az ízletes ételek túlzott étkezését, teljesen megakadályozta a szorongásszerű viselkedést azáltal, hogy növelte a doboz fényterületén töltött időt Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a viselkedést Chow / Chow patkányok (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). A CRF hatásainak sajátosságának megerősítése₁ A CeA-ban lévő receptorok esetében nem észleltek semmilyen hatást a rosszul elhelyezett kanülökkel kezelt személyek táplálékfelvételében (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Az R121919 mikroinfúzió hatása a BlA-ra

Az ízletes ételek túlzott bevitele

Annak megállapításához, hogy a BlA CRF₁ a receptorok közvetítik az ízletes ételek túlzott étkezését a diétás ciklusos patkányokban, mi kifejezetten az R121919-et mikrobiológiaba ebbe az agyterületbe vittük, és a táplálékfelvétel mértékét az elején mértük. P fázis. Ellentétben azzal, amit az R1219191 CeA-ba történő beadása után figyeltek meg, amint az a 3. ábrán látható 3a a szelektív CRF kétoldalú mikroinfúziója₁ A receptor antagonista a BlA-ban nem befolyásolta szignifikánsan az ízletes \ t Chow / ízletes patkányok (Chow / ízletes, F (2, 26) = 1.56, NS). Hasonlóképpen, rendszeres chow-fogyasztás Chow / Chow a patkányokat nem befolyásolta az R121919 mikroinfúzió (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

ábra 3

A szelektív kortikotropin-felszabadító faktor-1 (CRF) mikroinfúziójának hatása₁) R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / oldal) receptor antagonista az amygdala (BlA) bazolaterális magjában, ízletes ételek túlzott étkezésénél, rendszeres hipofágia ...

A hagyományos chow diéta hipofágia

A CRF meghatározása₁ A BlA-receptorok a ciklikus patkányokban a chow hypophagiáját közvetítik, az R121919-et mikrobiológiaba ebbe az agyterületbe és a táplálékfelvétel mértékét mértük az elején. C fázis. Ahogy látható 3ba CRF mikroinfúziója után a normál chow bevitel jelentős növekedését figyelték meg₁ receptor antagonista a BlA-ban Chow / ízletes patkányok (Chow / ízletes, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Valójában az R1.5 legnagyobb infúziója (121919 μg) mikroinfundálódott a BlA-ban C fázisban a 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) százalékkal jelentősen megnövelte a hagyományos chow diéta fogyasztását a gépjárművel kezelt \ t Chow / Chow patkányokban. Az R121919 gyengítette, de nem zárta le teljesen a megvonás által kiváltott hypophagia-t a legmagasabb befecskendezett dózisnál. A. \ T P fázisban az R121919 mikroinfúzió nem befolyásolta a szokásos chow bevitelét Chow / Chow patkányok (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Megerősítve a CRF hatásainak sajátosságait₁ A BlA-receptorokban nem észleltek semmilyen hatást a rosszul elhelyezett kanülökkel \ tChow / ízletes, F (2, 8) = 0.50, NS).

Akut kivonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés

Annak megállapításához, hogy a BlA CRF₁ a receptorok közvetítik a negatív érzelmi állapotot, amelyet az ízletes ételek ciklikus patkányokban történő akut kivonásával indukálnak, mi kifejezetten az R121919-et mikro-infúzióba ebbe az agyterületbe és a szorongásszerű viselkedést 5 h-ra mértük az C fázis. Ahogy látható 3c, ízletes étel-visszavont Chow / ízletes a patkányok kevesebb időt töltöttek a fénytérben, mint a Chow / Chow patkányok (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). A BlA-ba mikroinfundált R121919 nem befolyásolta szignifikánsan a fényterületen töltött időt (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Az R121919 mikroinfúzió hatása a BNST-re

Az ízletes ételek túlzott bevitele

Annak megállapításához, hogy a BNST CRF₁ A receptorok közvetítik az ízletes ételek túlzott táplálkozását a diétás ciklusos patkányokban, az R121919 specifikusan mikroinfúzióba került ebbe az agyterületbe, és a táplálékfelvételt az elején mértük. P fázis. Ahogy látható 4b, a szelektív CRF kétoldalú mikroinfúziója₁ A BNST-ben lévő receptor antagonista nem befolyásolta szignifikánsan az ízletes \ t Chow / ízletes patkányok (Chow / ízletes, F (2, 18) = 0.33, NS). Hasonlóképpen, rendszeres chow-fogyasztás Chow / Chow a patkányokat nem befolyásolta az R121919 mikroinfúzió (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

ábra 4

A szelektív kortikotropin-felszabadító faktor-1 (CRF) mikroinfúziójának hatása₁) R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / oldal) receptor antagonista a stria terminalis (BNST) ágymagjában, ízletes ételek túlzott étkezésénél, hipofágia ...

A hagyományos chow diéta hipofágia

Annak megállapításához, hogy a BNST CRF₁ A receptorok közvetítik a chow diéta hypophagiáját a ciklusos patkányokban, mi mikroinfundáltuk az R121919-ot ebbe az agyi területbe, és a táplálékfelvétel mértékét mértük az elején. C fázis. Ahogy látható 4a, Az R121919 mikroinfúzió nem befolyásolta a szokásos chow bevitelét Chow / Chow patkányok (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Hasonlóképpen, az R121919 kezelés nem befolyásolta a normál tehén hypophagiáját Chow / ízletes patkányok (Chow / ízletes, F (2, 20) = 0.27, NS).

Akut kivonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés

Annak megállapításához, hogy a BNST CRF₁ A receptorok közvetítik a negatív érzelmi állapotot, amelyet az ízletes ételek ciklikus patkányokban történő akut kivonásával indukálnak, mi kifejezetten R121919-et mikrobiológiai fertőzésbe ebbe az agyi területbe és a szorongásszerű viselkedést mértünk 5 h után a váltás után P→C fázis. Ahogy látható 4c, ízletes étel-visszavont Chow / ízletes a patkányok kevesebb időt töltöttek a fénytérben a kontrollhoz képest Chow / Chow patkányok (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). A BNST-be 121919 μg / oldal dózisban kétoldalúan mikroinfundált R1.5 nem befolyásolta szignifikánsan a fényterületen töltött időt (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF immunhisztokémia

ábra 5 a CeA, BlA és BNST CRF + sejtjeinek reprezentatív mikroszkópjait mutatja be Chow / Chow és a Chow / ízletes patkányok után ad libitum ízletes diéta váltakozási eljárás. A CeA CRF immunreaktivitásának elemzése azt mutatta, hogy jelentős különbség van a Chow / ízletes és a Chow / Chow patkányok mind a C és a P fázis (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Sem a BlA (F (2, 17) = 1.13, NS), sem a BNST (F (2, 19) = 1.16, NS) esetében nem figyeltünk meg statisztikailag szignifikáns különbségeket a csoportok között.

ábra 5

A kortikotropin felszabadító faktor (CRF) immunreaktivitásának reprezentatív mikroszkópjai az amygdala (CeA) (a – d), az amygdala (Bl) (e – h) bazolaterális magja és a stria terminalis ágymagja (BNST ) (i – l) ...

VITA

A vizsgálat célja, hogy funkcionálisan azonosítsa a CRF által közvetített, rendkívül ízletes ételek túlzott bevitelét okozó agyi helyet patkányokban a táplálkozás váltakozó rendje alatt. Eredményeink nagy szerepet játszanak a CeA számára a rendkívül ízletes ételek túlzott étkezésének közvetítésében. Ezenkívül bemutatjuk, hogy a BlA-ban a CeA-tól eltérően a CRF-rendszer szerepet játszik a leértékelési folyamatban, amely akkor fordul elő, amikor az élelmiszer-jutalom nagysága megváltozik.

Korábban kimutattuk, hogy a cukros, rendkívül ízletes táplálkozáshoz való hozzáférés és az akut megvonás ismétlődő ciklusai a ízletes ételek túlzott étkezését, valamint a szokásos chow diéta és a szorongásszerű viselkedés akut megvonásfüggő hypophagiáját eredményezik (Blasio et al, 2013a; Cottone et al, 2009a, 2009b). Az itt megfigyelt túlzott táplálkozás feltételezhető, hogy az erősen ízletes ételekből történő ismételt epizódok által kiváltott negatív érzelmi állapot egy extrahypothalamicus CRF – CRF által vezethető vissza.₁ a receptor-rendszer által közvetített mechanizmus, amely hasonlít az addiktív rendellenességek mögött álló „meggyújtás” -szerű folyamatra (Breese et al, 2005; Cottone et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak et al, 2011).

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a CRF₁ a CeA és a BlA receptorai differenciáltan közvetítik a krónikusan táplált ciklusos patkányok táplálási adaptációit és szorongásszerű viselkedését. A szelektív CRF kezelése₁ A CeA-n belüli receptor antagonista blokkolta mind a túlzott étkezési, mind a szorongásszerű viselkedést Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná az alultámasztott, rendszeres étrend hipofágiáját. Érdekes, hogy az R121919 beadása a BlA-ba gyengítette a kevésbé étvágygerjesztő étrend hipofagiaját (azaz a megnövekedett rendes chow-bevitel). Chow / ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a túlzott étkezési vagy szorongásszerű viselkedést. Amikor a BNST-ben mikro-infúziót használ, az R121919 nem befolyásolta a mérésben mért változókat Chow / ízletes patkányok (a rendkívül ízletes táplálkozás túlzott étkezése, a szokásos táplálékfogyasztás és az akut megvonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés). A megfigyelt farmakológiai hatások szelektívek voltak Chow / ízletes patkányok, mivel az R121919, amely a CeA, BlA vagy BNST-ben mikro-infúzióban van Chow / Chow a kontroll patkányok nem gyakorolt hatást. Ezért a CRF – CRF₁ Úgy tűnik, hogy a CeA és a BlA receptorrendszere differenciáltan közvetíti a krónikus ízletes diétás ciklusból eredő viselkedési eredményeket. Másrészt a CRF – CRF₁ úgy tűnik, hogy a BNST receptorrendszere nem vesz részt az ízletes diéta váltakozás által kiváltott viselkedési adaptációkban.

A viselkedési és farmakológiai megállapításainkat alátámasztotta az a megfigyelés, hogy a CRF immunreaktivitása a CeA Chow / ízletes a patkányokat szignifikánsan megnövelte a \ t Chow / Chow ellenőrző patkányok, a kivételes táplálkozáshoz való visszatérés és a megújult \ tCottone et al, 2009a). Érdekes módon nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a csoportok közötti CRF immunreaktivitásban a BlA vagy a BNST-ben. A megnövekedett CRF immunreaktivitás a CeA. \ T Chow / ízletes a patkányok összhangban vannak az előző megállapításunkkal, miszerint az ízletes étrendből történő akut kivonás a CRF fokozott felszabadulásával jár a CeA-ban (Cottone et al, 2009a). Azonban a korábban bemutatottakkal ellentétben, az ízletes étrendhez való hozzáférés megújítása nem okozott a CRF-expresszió visszatérését a CeA-ban a kontroll szintekhez. Az itt kapott eredmények és az előző megfigyelés közötti eltérés az agygyűjtés különböző időpontjaival és a CRF expressziójának mérésére alkalmazott technikák eltérő anatómiai felbontásával függ össze. Mindazonáltal a CeA-ban a CRF-expresszió felfüggesztése során megfigyelt növekedése és az ízletes étrendhez való új hozzáférés után következik a szorongásszerű viselkedés blokkolásának szelektív hatása (visszavonás) és a túlzott étkezés (megújult hozzáférés). Chow / ízletes patkányokban. A két vizsgálat közötti nyilvánvaló következetlenség tehát az alábbiak szerint értelmezhető: akut ízletes étel visszavonásakor a CRF expresszió nő a diétás ciklusú patkányok CeA-ban a kontrollokhoz képest, és felelős a negatív hatás megjelenéséért. A CeA CRF-expresszió változatlanul változik egészen a nagyon ízletes hozzáférés első óráihoz, ami túlzott étkezést vált ki. A túlzott ízletes ételfogyasztást követően azonban a CRF visszatér az ellenőrzési szintekhez (Cottone et al, 2009a).

A bemutatott viselkedési, farmakológiai és molekuláris eredmények alátámasztják a feltételezést, hogy a CRF – CRF₁ A CeA receptorrendszerének fontos szerepe van a negatív affektív állapot közvetítésében és az ízletes ételek túlzott bevitelében az étrend-ciklusos patkányokban, hasonlóan az alkohollal és a kábítószer-függőséggel kapcsolatosan.Koob, 2010). Valójában az etanol-függő patkányok a CeA-ban a CRF extracelluláris felszabadulását fokozzák a kivonás során, és a CRF receptor antagonista beadása a CeA-ba képes visszafejteni az eszkalált etanol önadagolását.Be van gyulladva et al, 2006; Merlo Pich et al, 1995). Hasonlóan, az opiátfüggő állatok a CeA-ban a visszavonás során fokozott CRF-expressziót mutatnak (Május et al, 2003) és a CRF receptorok blokkolása a CeA-ban, de nem a BNST, csökkenti a viselkedés jeleit az elvonásnak (Heinrichs et al, 1995; McNally és Akil, 2002). A CRF – CRF kulcsfontosságú szerepe₁ A CeA-ban a nikotin-függőségben is kimutatták. Valóban, a mecamil-aminnal kicsapódott nikotin visszavonás a CRF-CRF hiperaktivációjához kapcsolódik.₁ CeA-receptor-rendszer (György et al, 2007), és a Ce-n belüli, de nem intra-BlA, egy CRF mikroinfúziója₁ receptor antagonista csökkenti a nikotin-függő függést az agy jutalmi küszöbértékében (Bruijnzeel et al, 2012). A kannabinoidfüggő patkányok esetében a CeA-ban az extracelluláris CRF-koncentráció jelentős emelkedésével jár a kiváltott kivonás.Rodriguez de Fonseca et al, 1997). Összességében ez a bizonyíték határozottan támogatja azt a feltételezést, hogy a CRF – CRF₁ A CeA receptorrendszere kulcsfontosságú közvetítője az akut megvonás által kiváltott negatív hatásnak, valamint a túlzott kábítószer- és alkoholfogyasztásnak a függőség során. Eredményeink kiterjesztik ezt a tudást a rendkívül ízletes ételek túlzott étkezésére, ami arra utal, hogy az analóg neuroadaptációk előfordulnak.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a kevésbé étvágygerjesztő táplálkozás ízletes táplálkozás-visszavonásfüggő hypophagiaja a szelektív CRF-ben a mikroinfúzióval enyhül.₁ receptor antagonista, míg a túlzott étkezési és szorongásszerű viselkedést nem befolyásolta a BlA-n belüli gyógyszeres kezelés. A BlA CRF – CRF differenciált részvétele₁ az étrend-ciklus kimenetelében a receptorrendszer azt sugallja, hogy a chow hipofagia olyan viselkedési folyamatot jelenthet, amely független a szorongásszerű viselkedéstől. Ehelyett ezek az eredmények összhangban vannak azzal a feltételezéssel, hogy a BlA közvetíti a motivációs szempontból kiemelkedő események érzékszervi és ösztönző szempontjait. Valójában jelentős bizonyíték van arra, hogy a BlA kritikusan fontos a leértékelési folyamatok közvetítésében és a jutalmak csökkentésére irányuló averzív válaszokban (azaz a Crespi-effektusban, az egymást követő negatív kontrasztban, a jutalom-leértékelésben és így tovább; Hatfield et al, 1996; Salinas et al, 1996; Wellman et al, 2005), és ezért a rendkívül ízletes étrendről a kevésbé étvágygerjesztő étrendre való áttérésből eredő hipofágia inkább hedonikus leértékelési folyamatot jelent, mint az energia homeosztázistól függő mechanizmus (azaz független a korábbi energiafelvételtől vagy a testtömeggyarapodástól). ; Cottone et al, 2008, 2009b). CRF blokád₁ A BlA-n belüli receptorok tehát feltételezik, hogy csökkentik a chow-hipofagia (azaz a chow-bevitel növelését), a leértékelődési folyamat enyhítésével, amely akkor fordul elő, amikor a nagyon ízletes ételről a kevésbé étvágygerjesztésre kerül. Ezzel összefüggésben a BlA-ban kapott molekuláris és viselkedési / farmakológiai eredmények közötti nyilvánvaló ellentmondás is van. Bár a CRF₁ A receptor antagonista képes volt csökkenteni a chow hipofagia nagyságát a BlA-be injektáláskor, a CRF immunreaktivitásában szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a kontroll és a diétás ciklusú patkányok összehasonlításakor. Ezt a nyilvánvaló eltérést meg lehet magyarázni azzal, hogy az alternatív jutalmak BlA-függő leértékelési folyamatai fiziológiásan fordulnak elő, és fontos evolúciós jelentőséggel bírnak az élelmiszerek kiválasztásában, amelyek a legmagasabb jutalom / energia értéket eredményezik (Murray et al, 2011). Mint ilyen, vitatható, hogy e folyamatok közvetítése a BlA-ban nem igényel neuroadaptációt a CRF rendszerben (hasonló a CeA-ban megfigyeltekhez). Ennek a hipotézisnek alátámasztására, míg a túlzott táplálkozás a krónikus étrend-ciklus kialakulását igényli, a kevésbé előnyös alternatív chow hipofágia az első ízléses diétából történő első váltás után következik be.Cottone et al, 2008). Ezenkívül fontos hangsúlyozni, hogy a CRF1 receptor antagonista BlA és CeA-be való injektálásával kapott eredmények alapján a CRF₁ Az itt megfigyelt receptorfüggő hipofágia más viselkedési folyamatnak tűnik, mint a kábítószer-megvonás során megfigyelt anhedonia. Mindazonáltal kimutatták, hogy az ízletes táplálékhoz való időszakos hozzáféréstől való akut visszavonás más hipohedonikus reakciókat vált ki, mint például a kényszer-úszás vizsgálatban a fokozódó mozdulatlanság, és fokozatosan csökkentette a fokozatos erősítés ütemtervét.Cottone et al, 2008; Iemolo et al, 2012).

Érdemes megjegyezni, hogy bár Chow / ízletes a patkányok krónikus étrend-ciklusban voltak, az itt bemutatott viselkedési és neurokémiai változások akut, nem pedig krónikus elvonáson mennek keresztül az ízletes diétából. Ennek a szempontnak a hangsúlyozása különösen fontos, mivel a függőségi kutatásban az akut betegség viselkedési, farmakológiai és neurokémiai következményeiben jelentős különbségek vannak. vs elhúzódó absztinenciát figyeltek meg (Heilig et al, 2010; Koob és Le Moal, 2008). A jövőbeni tanulmányok értékesek lesznek annak meghatározására, hogy az elhúzódó visszavonás hogyan befolyásolhatja az étrend-ciklus kimenetelét.

A vita lényeges pontja, hogy az ezen állatmodell kapcsán észlelt túlzott ízletes táplálékfelvételi magatartás „kényszeresnek” tekinthető-e. A preklinikai függőségkutatásban a „kényszeres” kifejezést széles körben használták az elvonás során bekövetkező túlzott kábítószer-fogyasztás leírására, amelyet negatív affektív állapot vezérel, és amely enyhül a gyógyszerhez való hozzáférés megújításakor (Ahmed és Koob, 2005; Koob és Le Moal, 2005). A „kényszeres” kifejezés ezen elfogadása azon fogalmi keretrendszeren alapul, hogy a kényszeres rendellenességeket a kényszeres magatartás elkövetése előtti szorongás és stressz, valamint a kényszeres viselkedés végrehajtásával a stressz alóli mentesség jellemzi (Koob, 2009; Koob és Volkow, 2010). Az itt alkalmazott állatmodell összefüggésében a túlzott étkezési magatartás a „kényszeres” viselkedés egyik formájaként értelmezhető, tekintve a korábban publikált bizonyítékokat, miszerint a jóízű étrendhez időszakosan hozzáférő patkányok negatív érzelmi állapotot mutatnak az ízletes táplálék megvonása során, amelyet szorongásszerű és depressziós viselkedés által, amelyek a hozzáférés megújításakor enyhülnek (Cottone et al, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012).

Összefoglalva, a tanulmány eredményei kritikus funkcionális bizonyítékot szolgáltatnak a CRF-CRF-re vonatkozóan₁ A CeA és a BlA receptorrendszere differenciált szerepet játszik az ízletes ételhez való időszakos hozzáférésből eredő maladaptív viselkedések közvetítésében. A CeA-ban a CRF – CRF₁ A receptorrendszer kulcsfontosságú közvetítője az ízletes ételek túlzott fogyasztásának és a megvonástól függő negatív hatásnak, míg a BlA-ban a jutalom csökkentésével kiváltott egyének averzív válaszait közvetíti.

FINANSZÍROZÁS ÉS KÖZZÉTÉTEL

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Duncan Momaney-nak, Aditi R Narayan-nak, Jina Kwaknak a technikai segítséget, és Tamara Zeric-nek a technikai és szerkesztői segítséget. Ezúton is köszönjük Elena F Crawfordnak a CRF immunhisztokémiával kapcsolatos hasznos javaslatokat. Ezt a kiadványt a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet (NIDA), az Országos Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) és az Alkohol-visszaélések és Alkoholizmus Országos Intézete (DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 és AA016731) támogatási számok tették lehetővé. NIAAA), a Peter Paul Karrierfejlesztési Professzor (PC) és a Bostoni Egyetem Egyetemi Kutatási Lehetőségek Programja (UROP) által. Ezt a kutatást az Országos Kábítószer-visszaélési Intézet NIH intramurális kutatási programjai, valamint az Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet (NIH, DHHS) is támogatták. Tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a Nemzeti Egészségügyi Intézet hivatalos nézeteit.

Lábjegyzetek

Kiegészítő információk a Neuropsychopharmacology honlapján (http://www.nature.com/npp) található dokumentummal együtt

Kiegészítő anyag

Kiegészítő információk

Kattintson ide további adatfájlhoz.^{(129K, pdf)}

Referenciák

Ahmed SH, Koob GF. A kábítószer-függőségre való áttérés: negatív megerősítő modell a jutalomfunkció allosztatikus csökkenése alapján. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 180: 473 – 490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. A cukor és a zsír bingeing állati modelljei: az élelmiszer-függőség és a megnövekedett testtömeg. Methods Mol Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Kortikotropin felszabadító hormon és a szorongás állati modelljei: gén-környezet kölcsönhatások. Biol Psychiatry. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
Bale TL. A stresszre való érzékenység: a CRF útvonalak szabályozása és a betegségek fejlődése. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. Az 2013aRimonabant szorongást okoz az ízletes ételekből kivont patkányokban: a központi amygdala Neuropsychopharmacologydoi szerepe: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid rendszer a mediális prefrontális kéregben közvetíti a haszontalan táplálkozást Addict Bioldoi-t: 10.1111 / adb.12033 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Fogalmi keret az alkoholizmus etiológiájához: „gyújtás” / stressz hipotézis. Pszichofarmakológia (Berl) 2005; 178: 367–380. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. A CRF1 receptorok blokkolása az amygdala központi magjában gyengíti a nikotin visszavonásával kapcsolatos dysphoria patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. 2,5-dimetil-3- (6-dimetil-4-metil-piridin-XNUM-il) -3-dipropilaminopirazolo [7-a] py-rimidin (NBI 1,5 / R30775) és szerkezete - hatásos és orálisan kifejtett aktivitás-kapcsolatok kialakítása. aktív kortikotropin felszabadító faktor receptor antagonisták. J. Med. Chem. 121919; 2004: 47-4787. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing patkányok: az időszakos túlzott viselkedés modellje. Étvágy. 2006; 46: 11-15. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Szimpózium áttekintés - élelmiszer-függőség: tény vagy fikció. J Nutr. 2009; 139: 617-619. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikroszerkezet táplálása étrend-indukált elhízásban, szemben a rezisztens patkányokkal szemben: az urocortin 2 központi hatásai. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487 – 504. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB és munkatársai. A CRF rendszer toborzása közvetíti a kényszeres evés sötét oldalát. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Az előnyös élelmiszerhez való szakaszos hozzáférés csökkenti a tehén megerősítő hatékonyságát patkányokban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. A nőstény patkányok fogyasztási, szorongásos és metabolikus adaptációi az előnyös élelmiszerekhez való váltakozó hozzáféréssel. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J és mtsai. A sigma-1 receptorok antagonizmusa gátolja a kényszerszerű étkezést. Neuropsychop. 2012; 37: 2593-2604. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF közvetíti a PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 anxiogén és anti-jutalmazó hatását,PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő kortikotropin-felszabadító faktor közvetített, etanol-függő patkányokon keresztül fokozza az etanol önmagát. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH és mtsai. A CRF-CRF1 rendszer aktiválása a nikotin-önálló beadás során a nikotin-függő patkányokban a kivonás által indukált növekedést közvetíti. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro Az R121919 jellemzése: egy új, nem-peptid corticotropin felszabadító faktor1 (CRF1) receptor antagonista a depresszió és a szorongással kapcsolatos rendellenességek lehetséges kezelésére. Neurotudományi Társaság. 2000, Absztrakt 807: 4 – 9.
Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Az ízletes étel és az éhség szerepe a stressz által kiváltott túlsúlyos táplálkozás állatmodelljében. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. A basolaterális neurotoxikus elváltozások, de nem központi, az amygdala zavarja a Pavlovian másodrendű kondicionálást és a visszaesés hatását. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Az akut kivonás, az elhúzódó absztinencia és az alkoholizmus negatív hatása: ezek összekapcsolódnak. Addict Biol. 2010; 15: 169-184. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. A kortikotropin felszabadító tényező kulcsfontosságú szerepet játszik az alkoholfüggőségben. Trendek Neurosci. 2007; 30: 399-406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. A krónikus, időszakos hozzáférés egy nagyon ízletes ételhez depresszív jellegű viselkedést okoz a kényszeres étkezési patkányokban. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593-602. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Idegsejt. 2008; 59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF. Neurobiológiai szubsztrátumok a függőség sötét oldalához. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF. A CRF és a CRF-hez kapcsolódó peptidek szerepe a függőség sötét oldalán. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. A kortikotropin felszabadító faktor és urokortin szerepe a stresszorokra gyakorolt viselkedési válaszokban. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a kábítószer-függőség „sötét oldala”. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiológiai mechanizmusok az ellenfél motivációs folyamatainak függőségében. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF, Volkow ND. A függőség neurokeringése. Neuropsychop. 2010; 35: 217-238. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a kábítószer-függőségben: a farmakológiai beavatkozás lehetősége. CNS drogok. 2011; 25: 271-287. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. A morfin és a kokain befolyásolja a CRF bioszintézisét az amygdala patkány központi magjában. Neuropeptidek. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. A kortikotropin felszabadító hormon szerepe a stria terminalis amygdala és ágymagjában az opiát kivonás viselkedési, fájdalomcsillapító és endokrin következményeiben. Neuroscience. 2002; 112: 605-617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF és mtsai. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitási szintek emelkedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során, mikrodialízissel mérve. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Milyen különbségek érhetők el jutalommal In Gottfried JA (szerk.). Az Sensation and Reward Neurobiológiája, 4 CRC Press: Boca Raton, FL, USA [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Az élelmiszer-függőség sötét oldala. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007 A patkány agy a sztereotaxikus koordinátákban6th edn.Academic Press
Pellegrino A. A patkány agy sztereotaxikus atlaszja. Plenum: New York; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Tudomány. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. Az 14-Methoxymetopon, egy erősen hatásos mu opioid agonista, kétfázisúan befolyásolja az etanol bevitelét a szardíniai alkohol-preferáló patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 192: 537 – 546. [PubMed]
Salinas JA, Parent MB, McGaugh JL. Az amygdala-bazolaterális komplex vagy a központi mag Iboténsav-elváltozásai differenciálisan befolyásolják a jutalmak csökkenését. Brain Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. A CRF és más neuropeptidek szerepe a kábítószer-keresés stressz által indukált visszaállításában. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Egy 41-maradék juh-hipotalamikus peptid jellemzése, amely stimulálja a kortikotropin és a béta-endorfin szekrécióját. Tudomány. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. A DSM-V kérdései: az elhízást agyi rendellenességként kell-e felvenni. Am J Pszichiátria. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-közvetített bazolaterális amygdala gátlása blokkolja a makákók devizálását. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Az elhízás és a cukorbetegség globális járványainak epidemiológiai és gazdasági következményei. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]