BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Szerzői információk ► Cikk megjegyzések ► Szerzői jogi és licencinformációk ►
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.
Absztrakt
A dopamin (DA) szabályozza az érzelmi és motivációs viselkedést a mezolimbikus dopaminerg útvonalon. A DA jelzés változásai a mezolimbikus neurotranszmisszióban széles körben úgy gondolják, hogy módosítják a jutalomhoz kapcsolódó viselkedést, és ezért szorosan kapcsolódnak a kábítószer-függőséghez. A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy a kábítószer-függőséghez hasonlóan a kényszeres étkezési szokásokkal járó elhízás magában foglalja az agy jutalmi áramkörét, különösen a dopaminerg neurális szubsztrátokat tartalmazó áramkört. Az emberi képalkotó vizsgálatokból származó adatok növekvő mennyisége a genetikai elemzéssel együtt kimutatta, hogy az elhízott emberek és a drogfüggők jellemzően megváltoztatták a DA D2 receptorok expresszióját az egyes agyterületeken, és hogy hasonló agyterületeket az élelmiszerrel kapcsolatos és a kábítószer-fogyasztás okoz. kapcsolódó jelzések. Ez a felülvizsgálat a DA rendszer funkcióira összpontosít, különös hangsúlyt fektetve a DA D2 receptor élettani értelmezésére és szerepére az élelmiszer-függőségben. [BMB jelentések 2013; 46 (11): 519-526]
Kulcsszavak: Függőség, Dopamin, Dopamin receptor, Élelmiszer jutalom, Jutalmak
BEVEZETÉS
A katekolaminokat számos neurológiai és pszichiátriai rendellenesség, például Parkinson-kór, Huntington-kór, kábítószer-függőség, depresszió és skizofrénia viselkedési patológiájához kötik. A dopamin (DA) a domináns katekolamin az agyban, és a mesencephalicus neuronok szintetizálják a substantia nigra (SN) és a ventralis tegmentális területen (VTA). A DA idegsejtek az SN-től és a VTA-tól az agy számos különböző területére vetülnek. Ezeket a dopaminerg sejtcsoportokat "A" csoportnak nevezik, ami az aminerg DA-t tartalmazó sejteket jelöli, és fel vannak osztva A8-A14 sejtcsoportokra. DA sejtek a pars compacta (A8) és az SN projekt szomszédos területei (groupA9) a bazális ganglionokhoz (striatum, globus pallidus és subthalamic nucleus). Ez a vetület képezi a nigrostriatus utat, amely elsősorban az önkéntes mozgás ellenőrzésében, de célirányos viselkedésben is részt vesz (Ábra 1). A VTA, az A10 sejtcsoport projektjeiből az accumbens (NAc), a prefrontális kéreg és más limbikus területekre. Ez a sejtcsoport tehát mezolimbikus és mezokortikális útvonalak (Ábra 1). Ezek a neuronok kulcsszerepet játszanak a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésben és motivációban. A tubero-infundibularis utat egy másik különálló sejtcsoport alkotja. Ezek a sejtek a hypothalamus íves magjából (A12) és a periventricularis magból (cellgroupA14) keletkeznek, és az agyalapi mirigy felé mutatnak. Ismert, hogy ez az út szabályozza az agyalapi hormon, elsősorban a prolaktin felszabadulását és szintézisét (1-4).
DAergikus utak az agyban. Három fő dopaminerg útvonalat mutatunk be: Először is, a nigrostriatális útvonal, ahol a DA-sejtek belül vannak pars compacta (A8) és a szomszédos terület (A9 csoport) az SN projekttől a striatumig, ez a vetítés többnyire a kontroll ...
A DA rendszer szabályozása a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésekhez a mezolimbikus és mezokortikális útvonalak közvetítésével történik. A DA szerepe a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésben nagy figyelmet kapott, mert a mesolimbikus és mezokortikális áramkörök súlyos zavarai következnek be, amelyek magukban foglalják a kábítószer-függőséget és a depressziót. Nemrégiben elfogadták, hogy a DA-közvetített élelmiszer-jutalom az elhízáshoz kapcsolódik, ami jelentős közegészségügyi probléma.
Jól ismert, hogy az agyban, különösen a hipotalamuszban van egy homeosztatikus szabályozó központ az etetéshez, és különböző hormonális és neuronális jeleket integrál, amelyek az étvágyat és az energia homeosztázist szabályozzák a testtömeg szabályozásában. Ez a testtömeg homeosztatikus szabályozása különböző testületek, például leptin, inzulin és ghrelin alkalmazásával figyeli a test adipositását. (5). Az élelmiszerek motivációja azonban erősen kapcsolódik a jutalmakhoz, és az élelmiszerek hedonikus tulajdonságainak, például látványának, szagának és ízének reagálása a kondicionáló jelekkel társítható. Ezek a hedonikus tulajdonságok felülbírálhatják a homeosztatikus rendszert (6). Ezért nehéz meghatározni, hogy ez az élelmiszer-jutalmak az agyban szabályozzák az étvágyat és az étkezési viselkedést az agy homeosztatikus energiamérlegrendszerével kapcsolatban.
Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy a mesolimbikus DA-rendszer szinaptikus módosításai kritikusan kapcsolódnak a visszaélésszerű gyógyszerek és az élelmiszer-jutalom jutalmazó hatásaihoz. (7-9). A DA jutalomjelzés azonban sokkal bonyolultabb, mint amilyennek látszik, és a tanulási és kondicionálási folyamatokban is szerepet játszik, amint azt a tanulmányok bizonyítják, hogy a dopaminerg jutalomjelek a viselkedési tanulás jutalmi előrejelzési hibáinak kódolásában vesznek részt. (10-13). A kábítószer-függőségben jól ismert, hogy a gyógyszerek jutalmazó hatásai elsősorban a DA felszabadulása által indukálódnak, ha egy specifikus szubsztrát, például a DA-transzporter a kokain esetében célzott. Élelmiszer-függőségben azonban még nem tisztázott, hogy az élelmiszer-jutalom aktiválja a DA jutalomjelet a kábítószer-függőség által kiváltott módon. Fontos megérteni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén ezek a jutalomelemek az ilyen addiktív viselkedésért felelős DA áramkörben alkalmazkodó változásokat idéznek elő (7-9).
Ebben a felülvizsgálatban röviden összefoglalom a dopaminerg jelátvitelt az élelmiszer-jutalmakkal kapcsolatos magatartásokban, elsősorban a DA receptor altípusok, különösen a D2 receptorok szerepéről szóló közelmúltbeli vizsgálatokra.
DA D2 RECEPTORS
A DA kölcsönhatásba lép a hét transzmembrán domén G-protein-kapcsolt receptor családjába tartozó membrán receptorokkal. Ez a második hírvivők kialakulásához és a specifikus jelátviteli útvonalak aktiválásához vagy visszaszorításához vezet. Eddig a DA-receptor öt különböző altípusát különböző fajokból klónozták. Általános csoportosítása két csoportba épült a strukturális és G-fehérje kapcsolási tulajdonságaik alapján: a D1-szerű receptorok, amelyek stimulálják az intracelluláris cAMP-szinteket és D1-t tartalmaznak (14,15) és D5 (16,17) receptorok és a D2-szerű receptorok, amelyek gátolják az intracelluláris cAMP-szinteket és a D2 (18,19), D3 (20)és D4 (21) receptorok.
A D1 és a D2 receptorok a leggyakoribb DA receptorok az agyban. A D3, D4 és D5 receptorok expressziója az agyban jelentősen korlátozottabb és gyengébb, mint a D1 és D2 receptoroké. A D2 receptort két izoformum képviseli, amelyeket ugyanazon gén alternatív splicingével generálunk (18,22). Ezek az izoformák, nevezetesen a D2L és a D2S, azonosak, kivéve a D29L feltételezett harmadik intracelluláris hurokjában jelen lévő 2 aminosavak inszertjét, amelyet valójában a D6 receptor gén 2 exonja kódol. a receptorok ebbe a kategóriájába kapcsolták az egyes második hírvivőket. Úgy tűnik, hogy a nagy izoform az összes agyi régióban jelen van a domináns formában, bár a két izoform pontos aránya változhat (22). Tény, hogy a D2 receptor teljes knockout egerek fenotípusa teljesen különbözött a D2L knockout egerektől. (23-25)jelezve, hogy ezek a D2 receptor két izoformája in vivo különböző funkciókkal rendelkezhet. A Moyer és munkatársai közelmúltbeli eredményei támogatják a két D2 receptor izoformának az emberi agyban történő differenciált in vivo funkcióját. Kimutatták, hogy a D2 receptor gén két változata (Drd2), melyet D2 receptor alternatív splicing okoz, intronikus egy nukleotid polimorfizmusokkal (SNP-k) rendelkezett, amelyek a kaukázusokban a kokain-visszaélésekkel differenciálisan kapcsolódtak (26,27). D2S és D2L mRNS szinteket mértünk a kokain-bántalmazókból és kontrollokból származó humán agyi autopsziákból (prefrontális kéreg és putamen), és megvizsgáltuk a D2 receptor gén genotípusa, a D2S / L splicing és a kokain-visszaélés közötti kapcsolatot. Az eredmények alátámasztják az egyes SNP-k különbségének robosztus hatását a D2S relatív expressziójának csökkentésében az emberekben, ami erős kockázati tényezőket jelent a kokain túladagolás esetén. (26). Tekintettel arra, hogy ezek a két izoforma egyetlen gén alternatív splicingével jön létre, érdekes lenne azt is látni, hogy a két izoform aránya lehet-e az ilyen betegséghez hozzájáruló tényező.
A D2 receptorok preszinaptikusan is lokalizálódnak, amint azt a DA-neuronok receptor-expresszióját és kötőhelyeit vizsgáló kísérletek mutatják. (28). Ezek a D2 autoreceptorok lehetnek szomatodendritikus autoreceptorok, amelyekről ismert, hogy csökkenti az idegsejt ingerlékenységét. (29,30)vagy terminális autoreceptorok, amelyek többnyire csökkentik a DA szintézist és a csomagolást (31,32) és gátolja a DA felszabadulását (33-35). Javasolták, hogy az embrionális stádiumban a D2 autoreceptor szerepet játszhat a DA neuronális fejlődésben. (36-38).
Bello és munkatársai nemrégiben generáltak egereket, amelyek feltételesen hiányoztak a D2 receptorra a középső agyi neuronokban (más néven autoDrd2KO egerek). Ezek az autoDrd2 KO egerek nem rendelkeztek DA-közvetített szomatodendritikus szinaptikus válaszokkal és a DA felszabadulás gátlásával (39) és megnövekedett DA szintézis és felszabadulás, hyperlocomotion és túlérzékenység a kokain pszichomotoros hatására. Az egerek szintén fokozott helyet részesítettek előnyben a kokain és az élelmiszer-jutalom fokozott motivációjában, jelezve a D2 autoreceptorok jelentőségét a DA neurotranszmisszió szabályozásában, és bizonyították, hogy a D2 autoreceptorok fontosak a normális motorfunkció, az élelmiszer-kereső viselkedés és a mozgásérzékenység szempontjából. és a kokain jutalmazási tulajdonságai (39). Ezért ezeknek az autoreceptoroknak a fő szerepe a DA neurotranszmisszió gátlása és modulációja. Amint azt a D2 autoreceptor-hiányos egerekben kimutattuk, feltételezhetjük, hogy a jutalom-válasz érzékenységének modulálása a presszinaptikus D2 receptoron keresztül döntő szerepet játszhat az addiktív gyógyszerek motivációs viselkedési válaszaiban, valamint az élelmiszer jutalmakban, bár a sejtek és a molekuláris szerepük ezeket a presynaptikus D2 receptorokat még tovább kell vizsgálni.
DOPAMIN SIGNALÁLÁS ÉLELMISZER-ÉLELMISZERÉBEN
Amint fentebb említettük, a visszaélések gyógyszerei megváltoztathatják agyi jutalomrendszereinket, különösen a dopaminerg mesolimbikus rendszert. Ezenkívül kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú és cukortartalmú ízletes ételek jelentősen aktiválhatják a DA jutalmi áramkört. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy közös neurális szubsztrátok léteznek mind az élelmiszer-, mind a drogfüggőségek esetében, és mindkettő dopaminerg áramköröktől függ. Továbbá az emberi agyi képalkotó vizsgálatok erősen támogatják a dopaminerg áramkörök szerepét az élelmiszer-bevitel szabályozásában (40-43).
A visszaélés kábítószerei a szinaptikus DA-koncentrációk jelentős növekedését váltják ki a mezolimbikus rendszerben (44). Hasonlóképpen arról is beszámoltak, hogy a tápláló étel stimulálja a dopaminerg transzmissziót a NAc-ben (45-47). Amikor a DA-t mikrodialízissel mértük a szabadon mozgó patkányok magjában az étkezési jutalmak jelenlétében, azt tapasztaltuk, hogy az amfetamin és a kokain injekció növelte a DA szintjét az NAc-ben, amit általában étkezéssel aktiválunk; így azt sugallja, hogy a DA evés közbeni felszabadulása az élelmiszer-függőség tényezője lehet (46). Ráadásul a gyors szkenneléses ciklusos voltammetria alkalmazása a szacharózhoz való kar nyomására kiképzett patkányok NAc-jében a szén-szál mikroelektródákon, Rotiman és munkatársai kimutatták, hogy a jelek jelzik a szacharóz jutalmat, vagy a szacharóz váratlan szállítását, a DA kiadását kiváltotta a NAc-ben (47); így erősen implikálta a DA jelzést az NAc-ben, mint az élelmiszer-kereső viselkedés valós idejű modulátora. Néhány más tanulmány azonban rávilágított a háti striatum, mint az NAc fontosságára az élelmiszer-jutalom ellenőrzésében. Például a DA antagonista cisz-flupentixol injekciója a patkányok dorzális striatumába, de a patkányok NAc, amygdala vagy frontális kéregébe nem csökken az élelmiszer-jutalomhoz kapcsolódó karnyomás megnyomása (48). Továbbá a DA-hiányos egerek hypophagikusak, és DA-hiányos egerekben a DA-termelés vírus által közvetített helyreállítása csak akkor változtatja meg az afágiát, amikor a DA-jelzés a caudate-putamenben és a háti striatumában helyreállt. Ezzel ellentétben a dopaminerg jelátvitel helyreállítása a NAc-hez nem változtatta meg az aphágiát, bár az új környezetre vagy az amfetaminra adott lokomotoros válasz visszaállt a NAc-be történő vírusszállítással. (49,50).
Emberben többnyire a dorsalis striatum korrelál a táplálkozási viselkedéssel. Például a Kis és a munkatársak pozitron emissziós tomográfiát (PET) használtak az emberi témákban, amelyek azt mutatják, hogy a csokoládé étkezéskor mért regionális agyi véráramlás összefüggésben áll a hátsó caudate és a putamen kellemes értékével, de nem az NAc-ben. (41). Egy egészséges humán beteg PET vizsgálatakor korrelációt figyeltek meg a DA-ligandum kötődésének csökkenése között a dorsalis striatumban és a táplálkozásban. (42). Ezzel a megállapítással összhangban a striatális D2 receptor expressziója csökkent az elhízott egyénekben a testtömegindexük arányában (40); ezt a kérdést tovább tárgyaljuk a következő részben.
D2 receptorok az élelmiszer-jutalomban
Bár a takarmány növeli az extracelluláris DA-koncentrációt a patkányok magjában, (45,46), mint a visszaélés drogjai, A neurotoxikus szer 6-hidroxidopamin (6-OHDA) kétoldalú injektálása után a NAc-ben a DA-kiürülés önmagában nem változtatja meg a táplálékot (51). A D1 és a D2 receptorok farmakológiai blokkolása a NAc-ben befolyásolja a motor viselkedését, valamint az etetés gyakoriságát és időtartamát, de nem csökkenti az elfogyasztott élelmiszer mennyiségét (52). Egy másik tanulmány azt jelentette, hogy ugyanazon magas zsírtartalmú étrendnek kitéve az alacsonyabb D2-receptor sűrűségű egerek egerekben nagyobb súlyt kapnak, mint a magasabb D2-receptor sűrűségű egerek. (53), amely azt mutatja, hogy a dopaminerg rendszer reagál a ízletes ételekre. Davis és munkatársai azt a hipotézist értékelték, hogy az étrend által kiváltott elhízás csökkenti a mesolimbikus DA funkciót (54). Összehasonlították a DA-forgalmat a mezolimbikus DA-rendszerben a magas zsírtartalmú étrendben és a standard alacsony zsírtartalmú étrendben fogyasztott patkányok között. (54). Az eredmények azt mutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó állatok az elhízás alakulásától függetlenül csökkentett DA-forgalmat mutattak a NAc-ben, csökkentették az amfetamin-cue preferenciáját, és csökkentették a szukroszintű operáns válaszokat.e. A szerzők azt is megfigyelték, hogy a magas zsírtartalmú étrend miatt előidézett elhízás csökkentette a mesolimbikus DA-forgalmat a magban, míg a DA-koncentrációban vagy az orbitofrontális kéregben a forgalomban nem volt különbség, ami arra utal, hogy a magas zsírtartalmú étrend specifikus hatása korlátozott. az NAc (54).
A közelmúltban Halpern és munkatársai megvizsgálták a NAc héjának mély agyi stimulációjának (DBS) hatását (55). Mivel ezt az eljárást jelenleg emberekben vizsgálják a súlyos depresszió, az obszesszív-kényszeres betegség és a függőség kezelésére, feltételezték, hogy ez is hatékony lehet a kényszeres étkezés korlátozásában. Érdekes, hogy a NAc-héj DBS-jét úgy találták, hogy csökkenti a táplálkozást és növeli a c-Fos-szinteket ebben a régióban. A DA-D2 receptor antagonista racloprid, csökkentette a DBS hatását, míg a D1 receptor antagonista SCH-23390 hatástalannak bizonyult, ami arra utal, hogy a D2 receptorokat tartalmazó DA jelzés szükséges a DBS hatásához a NAc héjban (55). Amikor megvizsgálta a krónikus NAc héj DBS hatását étrend-indukált elhízott egerekben, azt találták, hogy akutan csökkenti a kalóriabevitelt, és súlyvesztést vált ki, és így támogatja a D2 receptor-tartalmú DA útvonalak bevonását az elhízáshoz hozzájáruló élelmiszer-jutalomba valamint az NAc shell DBS hatékonyságát a rendszer modulálásában (55).
A közelmúltban Johnson és Kenny által végzett tanulmány erős összefüggést mutatott a D2 receptor expressziója és a kényszeres étkezési szokások között. (56). Ebben a tanulmányban azt tapasztalták, hogy a „cafeteria diétát” kapó állatokban, amelyek az ízletes, energia-sűrű ételekből állnak, amelyek az emberi fogyasztásra szolgáló kávézókban állnak rendelkezésre, ezek az állatok súlyt szereztek és kényszeres étkezési viselkedést mutattak (56). A túlzott zsírosság és kényszeres étkezés mellett a kávézó étrendje alatt lévő patkányok csökkentették a D2 receptor expresszióját a striatumban.. Egy másik közelmúltbeli vizsgálatban az inzulin receptorok szelektív deléciója közepes agyi dopaminerg neuronokban egerekben kimutatták, hogy ez a manipuláció a testtömeg, a megnövekedett zsírtömeg és a hiperfágia eredményét eredményezi. (57). Érdekes módon ezekben az egerekben a DA D2 receptor expressziója a VTA-ban csökkent a kontroll egerekhez képest, ami arra utal, hogy a dopaminerg VTA / SN sejtek D2-receptor-függő mechanizmusban esetleg gátolhatók. (57). Hlaboratóriumunkban azonban azt tapasztaltuk, hogy a vad típusú (WT) egerekhez képest a D2 receptor KO egereknek sovány fenotípusa van, és csökkentett táplálékfelvételt és testtömeget mutatnak fokozott hypothalamic leptin jelzéssel (58). E megállapítások alapján nem zárhatjuk ki, hogy a D2 receptor szerepet játszik az anyagcsere homeosztatikus szabályozásában az energiaegyensúly homeosztatikus szabályozóival, például a leptinnel, az élelmiszer-motivációs viselkedésben betöltött szerepe mellett. Tezért úgy tűnik, hogy a D2 receptor expressziója szorosan kapcsolódik az élelmiszer-jutalomhoz és az étkezési viselkedéshez, és hogy a D2 receptorok az agyban való lokalizációjától függően ez a különböző áramkörökben eltérő eredményekhez vezethet.
DA D2 receptorok az emberi elhízásban
Számos humán vizsgálat kimutatta a DA D2 receptor fontosságát az elhízás összefüggésében az élelmiszer-jutalom szabályozásában, különösen a striatális D2 receptor funkciójának és expressziójának változását mutatva (59,60). Az elhízott emberek és a drogfüggők hajlamosak a DA D2 receptorok expressziójának csökkenésére striatális területeken, és a képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy hasonló agyterületeket az élelmiszerrel kapcsolatos és a kábítószerrel kapcsolatos jelzések aktiválnak (61,62). A PET-vizsgálatok arra engednek következtetni, hogy a DA D2 receptorok rendelkezésre állása az elhízott egyénekben a testtömegindexük arányában csökken (40); így azt sugallva, hogy az elhízott személyek DA-hiánya megtarthatja a kóros evést, mint a dopaminerg jutalmi áramkörök csökkent aktiválódásának kompenzálására szolgáló eszközt. Egy másik magyarázat az, hogy az alacsony D2-receptorszámú személyek jobban érzékenyek az addiktív viselkedésre, beleértve a kényszeres táplálékfelvételt, és ezáltal közvetlen bizonyítékot szolgáltat az elhízott egyedek DA D2 receptorainak hiányára (40).
A csökkent D2 receptor elérhetősége az elhízott egyének striatális régiójában, ami arra utal, hogy a D2 receptorok szerepet játszhatnak a kényszeres étkezési szokások gátló kontrolljában, Volkow és munkatársai azt vizsgálták, hogy az elhízott betegekben a D2 receptor rendelkezésre állása a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódik-e. olyan régiók, mint a cinguláris gyrus (CG), a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) és az orbitofrontális kéreg, amelyek a gátló kontroll különböző komponenseihez kapcsolódnak. (63). Vizsgálataik azt mutatták, hogy a D2 receptor szintje a striatumban és a DLPFC, mediális OFC és CG aktivitásában jelentős összefüggést mutatott az elhízott betegekben. Mivel ezek az agyrégiók szerepet játszanak a gátló kontrollban, a serkentési tulajdonságokban és az érzelmi reaktivitásban, ez a megállapítás arra utal, hogy ezeknek a területeknek a megzavarása impulzív és kényszeres viselkedést okozhat, és ez lehet az egyik olyan mechanizmus, amellyel az alacsony D2 receptorszint az elhízásban hozzájárulnak az elhízáshoz és az elhízáshoz (63).
Vizsgálták a D2 receptor genotípus és az elhízás közötti kapcsolatot az emberekben, és azt javasolják, hogy az allélikus variánsok \ t Taq1A A D2 receptor gén polimorfizmusa befolyásolja a D2 receptor expresszióját (64,65). Ez a polimorfizmus 10 kb a gén kódolórégiójától lefelé helyezkedik el, és a szomszédos gén fehérje-kódoló régiójába esik. anyrin ismétlődés és az 1-et tartalmazó kináz domén (ANKK1). A Taq1A A polimorfizmusnak három allélváltozata van: A1 / A1, A1 / A2 és A2 / A2. A posztemort és a PET vizsgálatok azt sugallják, hogy az A1 allél egy vagy két példányával rendelkező egyének 30-40% -kal kevesebb D2 receptorokat tartalmaznak, mint az A1 allél nélkül. (64) és az A1 allél és az alkoholizmus kapcsolatát javasolják (64,66). Érdekes módon azt jelentették, hogy az élelmiszer-erősítés jelentős hatással van az energiafelvételre, és ezt a hatást az A1 allél moderálja. (67,68). Epstein és munkatársai a dopamin D2 receptor és a DA transzporter gének élelmiszer-megerősítését, polimorfizmusait és az elhízott és nem elhízott emberek laboratóriumi energiafelvételét vizsgálták. Az elhízott élelmiszerek megerősítése nagyobb volt, mint a nem elhízott egyéneknél, különösen az elhízott egyéneknél Taql A1 allél. Az energiafogyasztás nagyobb volt azoknál az egyéneknél, akik magas szintű élelmiszer-megerősítést alkalmaztak, és a legmagasabbak azoknál, akik magas szintű élelmiszer-erősítést, valamint a magas élelmiszer-erősítést élveztek Taql A1 allél (68). Azonban a DA transzporter genewa nem volt megfigyelhető ebben a vizsgálatban, ami a D2 receptor gén polimorfizmusa és az élelmiszer megerősítése közötti összefüggést jelzi.
A tanulmány szerint a Stice és a munkatársak funkcionális mágneses rezonanciás képalkotást (fMRI) alkalmaztak, hogy megmutassák, hogy az A1 alléljával rendelkező egyénekben TaqIA a polimorfizmus a D2 receptor génben, a táplálékfelvételre adott gyengébb striatum aktiváció szignifikánsan jobban összefügg a jelenlegi testtömeggel és a jövőbeni tömeggyarapodással az 1-évet követő időszakban, szemben az A1 allél hiányában. (59,69,70). Egy másik fMRI kísérleti paradigmával a Stice és munkatársai kimutatták, hogy a frontális operculum, az oldalsó orbitofrontális kéreg és a striatum gyengébb aktiválása az étvágygerjesztő élelmiszerek elképzelt étkezésére, a kevésbé ízletes ételek vagy az ivóvíz elképzelt étkezésével szemben megjósolta a megnövekedett súlyt az A1 allélal rendelkező személyek számára (71). Az elülső operculum, az oldalsó orbitofrontális kéreg és a striatum gyengébb aktiválása az ízletes ételek elképzelhető bevitelére válaszul előre jelezte a testtömeg jövőbeli növekedését azok számára, akik a TaqIA A1 A D2 receptor gén allélja (71), ami arra utal, hogy azoknál, akiknek ez az allele hiányzik, ezeknek az élelmiszer-jutalmazási régióknak a nagyobb reakcióképessége a testtömeg jövőbeni növekedését jósolta.
Érdekes, hogy Davis és munkatársai közelmúltbeli jelentése a D2 receptor jelek és a kényszeres étkezési szokások közötti kapcsolat másik aspektusát mutatja be (72). Megmutatták, hogy az elhízott étkezési zavarokkal küzdő elhízott felnőttek biológiailag különböznek azoktól, akik nem étkeznek. Tény, hogy az elhízott étkezési zavarokkal küzdő elhízott felnőttek erősebb DA-jelzéssel jellemezték, mint az elhízott, de nem binging-szerűek, ami különbséget mutatott a különböző genetikai polimorfizmusokkal. TaqIA a D2 receptor génje (72).
Továbbá, míg a D2 receptor jelátvitel a hátsó striatumban úgy tűnik, hogy a kompulzív táplálkozási viselkedés gátló kontrolljához kapcsolódik, Caravaggio és munkatársai a közelmúltban jelentettek pozitív korrelációt a testtömeg és a D2 / D3 receptor agonista kötődése között a ventrális striatumban (NAc). nem elhízott emberek, de nem találtak kapcsolatot az antagonista kötődéssel. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a nem elhízott egyénekben a magasabb testtömeg a D2 receptorok affinitásának növekedésével járhat a NAc-ben, és ez a fokozott affinitás fokozhatja az élelmiszer-jelek ösztönző képességét és növelheti az ízletes ételek fogyasztására irányuló motivációt (73).
Ezért annak ellenére, hogy jelentős mennyiségű bizonyíték arra utal, hogy az alacsony D2-receptor szintek az élelmiszer-bevitel, a súlygyarapodás és az élelmiszer-függőség kockázatának növekedésével járnak, amint azt az embereknél észleltek az anyaggal való visszaélés problémái miatt (74), érdemes lenne meghatározni, hogy a D2 receptor expressziója és annak lefelé irányuló jelzése hogyan vezérelheti ezt a szövetséget.
KÖVETKEZTETÉSEK ÉS JÖVŐBEN KAPCSOLATOK
A táplálékfelvétel homeosztatikus szabályozását szabályozó agyi áramkör meghatározására egyre több bizonyíték született. A közelmúltbeli megállapítások hozzájárultak a táplálkozási magatartások homeosztatikus és jutalmazó áramkörei közötti figyelemre méltó kölcsönhatáshoz. Az emberi tanulmányok feltűnően igazolják a jutalmazási rendszerek, különösen a DA rendszer fontosságát az étkezési viselkedés és az elhízás szabályozásában. A D2-receptor ismert genetikai érzékenysége és szabályozása alapján az élelmiszer-jutalom-vizsgálatokban nyilvánvaló, hogy a D2 receptor funkciója kritikus az elhízásban az élelmiszer-motiváció és az agyi jelátvitel szempontjából. Ugyanakkor továbbra is nehéz meghatározni az érintett agyi áramkörök kereteit, amelyek magukban foglalják az élelmiszer-függőség szabályozásához szükséges molekuláris szubsztrátumokat. Laboratóriumunk legújabb tanulmányai azt mutatták, hogy a D2 receptor nem szükséges a kábítószer-függőség megszerzéséhez, de kulcsszerepet játszik a tapasztalatok, például a stressz által kiváltott szinaptikus módosítások szabályozásában. Ezért a D2 receptor inkább a tapasztalat által kiváltott, kábítószer-kereső és relapszus viselkedés közvetítőjeként működik. (75), jelezve annak specifikus szerepét az addiktív viselkedésben.
Ami a kábítószer-függőséget illeti, úgy tűnik, hogy az élelmiszer-ingerek aktiválják a VTA-NAc dopaminerg mesolimbikus áramkört, a fenotípusos táplálkozási viselkedés fontossága a caudate putamen és a dorzális striatumban történő jelátvitel révén történik, amely a prefrontális kéreggel kölcsönhatásban van a döntéshozatalban és az étkezési szokások végrehajtásában . A fent említett homeosztatikus szabályozók, mint például a leptin, az inzulin és a ghrelin, hatást gyakorolnak a midrain agyi rendszerre, szabályozva a homeosztatikus és hedonikus táplálkozási rendszerek közötti kapcsolatot. (6,9,76) (Ábra 2). Kétségtelen, hogy ezek a vizsgálati vonalak alapot szolgáltattak a DA rendszer idegi áramkörének jövőbeli tanulmányozásához, amelyek segítenek az élelmiszer-függőség mögöttes patofiziológiájának megvilágításában. A legújabb áttörések az olyan eszközökben, mint az optogenetika és a DREADD-k (kizárólag a tervező drogok által aktivált tervező receptorok) megkönnyítik ezeket a tanulmányokat, mivel lehetővé teszik a specifikus jutalomhoz kapcsolódó viselkedést szabályozó specifikus neuronális sejtek vagy áramkörök elérését.
A DA rendszer és a D2 receptorok körébe tartozó élelmiszer-jutalmak. Mint kábítószer-függőség, úgy tűnik, hogy az élelmiszer-ingerek aktiválják a VTA-NAc DA mesolimbikus áramkört, a fenotípusos táplálkozási viselkedés fontosságával, a caudate putamen, dorzális jelzéssel átváltva. ...
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát támogatta az Egészségügyi és Jóléti Minisztérium koreai egészségtechnikai kutatás-fejlesztési projektje (A111776), részben pedig az Agykutatási Program a Koreai Nemzeti Kutatási Alapítványon (NRF) keresztül, amelyet a Tudományos, IKT Minisztérium finanszírozott. És jövőbeli tervezés (2013056101), Koreai Köztársaság.
Referenciák
1. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hidroxi-piramid) és agyi funkció. Pharmacol. Fordulat. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamin neuron rendszerek az agyban: frissítés. Trendek Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR A dopamin receptorok fiziológiája, jelzése és farmakológiája. Pharmacol. Fordulat. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL A szinaptikus átvitel dopaminerg modulációja a kéregben és a striatumban. Neuron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Központi idegrendszer táplálékfelvétel és testtömeg ellenőrzése. Természet. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD A dopamin fiziológiailag releváns táplálkozási viselkedés közvetítője? Trendek Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. A mezolimbikus dopamin jutalomkör a depresszióban. Biol. Pszichiátria. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Kábítószer: a viselkedésérzékenyítés és a kábítószer-kereső viselkedés visszaesése. Pharmacol. Fordulat. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Az elhízás és a kábítószer-függőség közös sejt- és molekuláris mechanizmusai. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Viselkedési dopamin jelek. Trendek Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. A dopamin jutalmi jelek frissítése. Akt. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
13. Bölcs RA Dopamin, tanulás és motiváció. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Kedves A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekuláris klónozás és a humán D1 dopamin receptor gén expressziója. Természet. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grand DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, R. R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Emberi és patkány D1 dopamin receptorok klónozása és expressziója. Természet. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Több humán D5 dopamin receptor gén: funkcionális receptor és két pszeudogén. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Az emberi dopamin D5 receptor génjének klónozása nagyobb affinitással a dopaminra mint D1. Természet. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Egy patkány D2 dopamin receptor cDNS klónozása és expressziója. Természet. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH A dopamin D2 receptor: két alternatív splicing által generált molekuláris forma. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Egy új dopamin receptor (D3) molekuláris klónozása és jellemzése neuroleptikumok célpontjaként. Természet. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Emberi dopamin D4 receptor génjének klónozása nagy affinitással az antipszichotikus klozapinnal szemben. Természet. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Az egér D2 dopamin receptor izoformák differenciális expressziója. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsoni-szerű lokomotoros károsodás dopamin D2 receptorokat nem tartalmazó egerekben. Természet. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. A dopamin D2 receptorok két izoformájának elkülönített funkciói. Természet. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamin D2 hosszú receptorhiányos egerek a striatumfüggő funkciók változásait mutatják. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. A humán dopamin D2 receptor alternatív splicingét befolyásoló intronikus polimorfizmusok a kokain-visszaéléshez kapcsolódnak. Neuropsychop. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. A dopamin receptorok genetikája és a drogfüggőség. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM A D2 receptor-szerű immunreaktivitás ultraszrukturális lokalizációja közepes agyi dopamin neuronokban és striatális célpontjaikban. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Az azonosított mesencephalikus dopamin neuronok membrán tulajdonságai primer disszociált sejtkultúrában. Szinapszis. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, Észak-RA Dopamin a D2 receptorokra hat, hogy növelje a kálium vezetőképességét a patkány materia nigra zona compacta neuronjaiban. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Bizonyíték arra, hogy az adenozin A2 és dopamin autoreceptorok antagonista módon szabályozzák a tirozin-hidroxiláz aktivitást patkány striatális szinaptoszómákban. Agy. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presztaptikus kvantum felvétel a középső agyi dopamin neuronokból és a kvantumméret modulálása. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Káliumcsatorna-blokkolók gátolják a D2 dopamint, de nem az A1 adenozint, a receptor-közvetített striatális dopamin felszabadulás gátlását. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dopamin autoreceptor hatásainak dinamikus megfigyelése patkány striatális szeletekben. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptorok gátolják a dopaminerg neuronokban a kalcium beáramlása alatti szekréciós folyamatot: a K + csatornák hatása. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH A dopamin D2 receptor extracelluláris jelszabályozott kináz és Nurr1 aktiválás révén szabályozza a dopaminerg neuronok fejlődését. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamin D2 receptor kölcsönhatások szabályozzák a dopamin neuronok fejlődését extracelluláris jelszabályozott kináz (ERK) aktiválással. J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamin D2 receptor-közvetített epidermális növekedési faktor receptor transzaktiválása diszintegrin és metalloproteáz révén szabályozza a dopaminerg neuronok fejlődését extracelluláris szignálhoz kapcsolódó kináz aktiválás útján. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Kokaint túlérzékenység és fokozott motiváció a jutalomra az egerekben, amelyekben nincs dopamin D (2) autoreceptor. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin és elhízás. Gerely. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Kis DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. A csokoládé evéshez kapcsolódó agyi aktivitás változásai: az örömtől az ellenérzésig. Agy. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / agy / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Kis DM, Jones-Gotman M., Dagher A. A takarmány által indukált dopamin felszabadulás dorzális striatumban korrelál az egészséges ember önkéntes étkezési kellemességével. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Jutalom, dopamin és az élelmiszer bevitelének ellenőrzése: Az elhízás következményei. Trendek Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében a szinaptikus dopamin koncentrációkat növelik. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Az asszociatív és nonassociatív tanulási mechanizmusok differenciált hatása a prefrontális és a dumbamin dopamin transzmissziós válaszreakciójára az ad libitum-ot táplált patkányokban. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Élelmiszer jutalom és a kokain növelik az extracelluláris dopamint a sejtmagban, mérve mikrodialízissel. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. A Roitman MF, a Stuber GD, a Phillips PE, a Wightman RM, a Carelli RM Dopamine az élelmiszer-keresés alrendszeri modulátoraként működik. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. A flupentixol mikroinjekciói a patkány-putamenbe, de nem a patkányok magjai, az amygdala vagy a frontális kéregek között, az üléseken belüli csökkenés tapasztalható az élelmiszer-jutalmazott operáns válaszadásában. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopamin termelés a caudate putamenben helyreállítja a dopaminhiányos egerek táplálását. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombináz-közvetített nigrostriatális dopamin helyreállítása a dopamin-hiányos egerekben megfordítja a hipofágia és a bradykinesia. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterális striatális dopamin-kimerültségek befolyásolják a táplálékot és az étkezést patkányokban. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE A szelektív dopamin D1 vagy D2 receptor blokád hatása a nukleáris accumbens alrégiókban a lenyűgöző viselkedésre és a kapcsolódó motoros aktivitásra. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamin transzporter és D2 receptor kötődési sűrűsége egerekben, amelyek hajlamosak vagy rezisztensek a krónikus, magas zsírtartalmú étrend-elhízással szemben. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC A magas zsírtartalmú expozíció csökkenti a pszichostimuláns jutalmat és a mezolimbikus dopamin forgalmat patkányokban. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Az egér accumbens héj mély agyi ingerlésének enyhítése a D2 receptor modulációval. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamin D2 receptorok függőséget okozó jutalomfunkcióban és az elhízott patkányok kényszeres étkezésében. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC katekolaminerg neuronok az energia homeosztázisának szabályozásában. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Megnövelt hipotalamusz leptin jelzés a dopamin D2 receptorokat nem tartalmazó egerekben. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamin alapú jutalom-áramkör válaszreakció, genetika és overeating. Akt. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamin és az élelmiszer-függőség: a szókincs rosszul szükséges. Biol. Pszichiátria. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Az agy dopamin útvonalainak képalkotása: Az elhízás megértésének következményei. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. A dopamin szerepe a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén. Neuropharmacology. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak. tantárgyak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., a D2 dopamin receptor gén hét polimorfizmusának agyi receptor-kötő tulajdonságokkal rendelkező Noble EP szövetsége. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Az 1 (ANKK1) gént tartalmazó ankyrin ismétlés és kináz domén strukturális polimorfizmusának értékelése és a végrehajtó figyelem hálózatok aktiválása. Cogn. Befolyásolja. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Nemes EP D2 dopamin receptor gén pszichiátriai és neurológiai rendellenességekben és fenotípusaiban. Am. J. Med. Közönséges petymeg. B. Neuropsychiatr. Közönséges petymeg. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Élelmiszer-megerősítés és dopamin genotípusok közötti kapcsolat és annak hatása a dohányosok táplálékfelvételére. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, JL-templom, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Élelmiszer-megerősítés, dopamin D2 receptor genotípus és energiafelvétel az elhízott és nonobese emberekben. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Az elhízás és a táplálékra adott blurted striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM A táplálékfelvétel és az elhízás várható bevitelének viszonya: funkcionális magnetikus rezonancia képalkotó vizsgálat. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
71. E. Stice, Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. A táplálékáramkörre adott válaszreakció a testtömeg jövőbeli növekedését jelzi: a DRD2 és a DRD4 moderáló hatásai. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge étkezési rendellenesség és dopamin D2 receptor: genotípusok és szubfenotípusok. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Pszichiátria. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Dopamin D2 / 3 receptor agonista ventrális striatumkötése, de nem antagonista előrejelzi a normális testtömeg-indexet. Biol. Pszichiátria. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainfüggőség és d2 receptor rendelkezésre állása a a striatum funkcionális alegységei: kapcsolat a kokain-kereső viselkedéssel. Neuropsychop. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH A dopamin D2 receptorok szerepe a stressz által kiváltott addiktív viselkedés plaszticitásában. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamin Jelzés a jutalomhoz kapcsolódó magatartásokban. Elülső. Neural. Áramköröket. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
;