A dopamin kettős szerepe az élelmiszerekben és a kábítószer-keresésben: a meghajtó-jutalom paradoxon (2013)

. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2014 May 1-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Absztrakt

Az a kérdés, hogy az elhízás tükrözi-e a magas energiafogyasztású élelmiszerek függőségét, gyakran szűkíti azt a kérdést, hogy ezeknek az élelmiszereknek a túlmelegedése ugyanolyan hosszú távú neuroadaptációt eredményez-e, mint amit a függőség késői szakaszai azonosítanak. Az egyenlő vagy talán nagyobb érdeklődés a kérdés, hogy a közös agyi mechanizmusok közvetítik-e az evés és a kábítószer-fogyasztási szokások megszerzését és fejlesztését. Ennek a kérdésnek a legkorábbi bizonyítéka az agyi stimuláció jutalmának korai tanulmányozása. Az oldalsó hypothalamikus elektromos stimuláció bizonyos körülmények között erősítheti és másokban motiválhatja az etetést. Az ugyanazon agyi régió stimulálása mind megerősítő, mind a hajtásindukáló paradoxon; miért kell egy állatnak olyan hajtómű-állapotot előidéznie, mint az éhség? Ezt a „meghajtó-jutalom paradoxonnak” nevezik. A meghajtó-jutalom paradoxon alapjaira vonatkozó betekintések arra utalnak, hogy az ellentmondásos kérdés, hogy a dopamin-rendszer - az oldalsó hipotalamusz stimulált rostjaitól lefelé irányuló rendszer - kritikusabban részt vesznek a különböző jutalmak, mint például az élelmiszer és az addiktív gyógyszerek „akarásában” vagy „kedvelésében”. Az, hogy ugyanaz az agyi áramkör az élelmiszer és az addiktív gyógyszerek motiválásában és megerősítésében is szerepet játszik, kiterjeszti az érvelést a kompulzív overeating és a kényszeres kábítószer-fogyasztás mögött álló közös mechanizmusra.

Kulcsszavak: Étkezés, elhízás, kábítószer-keresés, függőség, jutalom, paradoxon

Az utóbbi években a függőséggel kapcsolatos megbeszélések inkább a terminális szakaszokra összpontosítottak, amikor a gyógyszer ismételt expozíciója megváltoztatta az agyat olyan módon, amelyet a sejtbiológusok, az elektrofiziológusok és a neuroimagerek mérhetnek. A korábbi években a figyelem az addiktív gyógyszerek szokásformáló hatásaira irányult; hogyan vonják vissza az addiktív gyógyszerek az agy mechanizmusait a motiváció és jutalom? A kérdés, hogy az elhízás eredmények innen az élelmiszer-függőség hozza vissza a korábbi kérdésre, hogy milyen agyi mechanizmusok felelősek az addiktív élelmiszerek és a kábítószerek kompulzív táplálkozásának fejlesztéséért, és ez viszont visszavezet minket a motiváció elemzéséhez szükséges hozzájárulások elemzéséhez. és megerősítés ().

Az elhízás és a függőség közös alapjaira utaló bizonyítékok nagyrészt bizonyítékokat mutatnak be az agy dopaminjára az élelmiszer szokásformáló hatásaiban () és függőséget okozó gyógyszerek (). Míg a dopamin-rendszer élelmiszerrel aktiválódik () és a legtöbb addiktív gyógyszert (), továbbra is vitát folytatunk arról, hogy a dopamin szerepe elsődlegesen az élelmiszer és a kábítószerek megerősítő hatásai, vagy annak szerepe a megszerzés motivációjában (-); beszédes értelemben a dopamin sokkal fontosabb a jutalom „kedveléséhez” vagy a jutalom „kívánságához” ()? Az utóbbi években nem széles körben figyelembe vett releváns bizonyítékok egy olyan bizonyíték, hogy a jelenséget „meghajtó-jutalom-paradoxonnak” nevezik. keresés és annak a kérdésnek a kérdése, hogy a motiváció vagy megerősítés függ a dopamin rendszerétől.

Oldalsó hipotalamikus elektromos stimuláció

Az 1950-ekben az oldalsó hipotalamusz néhány örökségközpontnak volt jelölve () és éhségközpont mások által (). A régió elektromos ingerlése nyereséges volt; néhány percen belül az ilyen stimuláció kényszerítő karnyomást eredményezhet, ha az óránként több ezer válaszra jut;). Az ilyen ingerlést megszerző tapasztalatok feltételezett motivációt mutattak a karhoz való közeledésre, és ez a motiváció elégséges lehet ahhoz, hogy leküzdje a fájdalmas lábfejet (). Így ez a stimuláció feltétel nélküli megerősítő volt, a válaszmódok „bélyegzése”, valamint az olyan ingerület-szövetségek, amelyek a válaszkarot feltételezett ösztönző ingerként határozták meg, amely megközelítést és manipulációt váltott ki. A legkorábbi tanulmányokból arra a következtetésre jutottak, hogy a patkányok kedvelték a stimulációt, és hogy tetszett neki, hogy többet akarnak (); az emberi betegek stimulációjára vonatkozó vizsgálatok megerősítették, hogy az ilyen stimuláció \ t).

A régió stimulálása is motiválhatja a viselkedést. Hess korai munkája kimutatta, hogy az elektromos agyi stimuláció kényszeres táplálkozáshoz vezethet, amelyet „bulimia” -nak neveznek (). Az agyi stimulációs jutalom felfedezése után () hamarosan felfedezték, hogy az oldalsó hypothalamusban a stimuláció ilyen táplálékot és jutalmat okozhat.). Valóban, a jutalom-helyek stimulálása számos faj-tipikus, biológiailag primitív viselkedést indukálhat, mint például az evés, ivás, ragadozó támadás és kopuláció (). A stimuláció hatásai sok tekintetben hasonlítanak a természetes meghajtók állapotának hatásaira (), és a stimuláció és az élelmiszerhiány hatásai ismertek.). Ez volt a meghajtó-jutalom paradoxon (); miért kell egy patkánynak egy karral megnyomnia az éhség állapotát?

Az áthaladás mediális előtér-kötegszálai

Történelmileg az első kérdés, amelyet a meghajtó-jutalom paradoxon indított, az volt, hogy ugyanazok vagy különböző oldalsó hypothalamikus szubsztrátok vesznek részt a stimuláció két hatásában. Ez nem volt könnyű lehetőség kizárni, mert az elektromos ingerlés a különböző neurotranszmitter rendszereket válogatás nélkül aktiválja. A hatásos stimulációs zóna talán egy milliméter átmérőjű (, ) és ezen a zónán belül az ingerlés hajlamos aktiválni az elektród csúcsát körülvevő szálakat. A különböző méretű és myelinizációs szálak azonban különböző ingerlési jellemzőkkel rendelkeznek, és a két viselkedéshez használt stimulációs paraméterek némileg eltérőek voltak., ). Míg az oldalsó hypothalamus ágymagja volt, amelyet eredetileg az éhség és a jutalom elsődleges forrásaként tartottak számon, az áthaladási szálak sokkal alacsonyabb aktiválási küszöbértékekkel rendelkeznek, mint a sejttesteké, és az oldalsó hipotalamusz ágymagja áthalad át 50 szálrendszer, amely magában foglalja a mediális előtércsomagot (, ). Az agyi stimuláció jutalmának és a stimuláció által indukált táplálkozásnak a közvetlenül aktivált út (vagy utak) eredete, közvetlen célpontja és neurotranszmittere azonosítatlan marad, de az áthaladás szálai egyértelműen érintettek, és számos jellemzőjüket meghatározták. A hajtásszerű szubsztrátok és az oldalsó hypothalamicus stimulálás előnyös hatásai nagyon hasonlóak.

Először az anatómiai feltérképezés kimutatta, hogy az agyi stimuláció jutalmának és a stimuláció által kiváltott étkezésnek az oldalsó hypothalamikus szubsztrátja nagyon hasonló mediális-oldalsó és dorsalis-ventrális határokat mutat, és ezeken a határokon belül homogén., ). Továbbá, mivel a mediális előtér kötegnek csak a laterális hipotalamikus részét kezdetben táplálással és jutalommal azonosították, a köteg több farokbeli vetületeinek stimulálása a ventrális tegmentális területen is előnyös lehet.-) és a táplálékot (-). A ventrális tegmentális területen belül a hatásos stimulációs helyek határai szorosan illeszkednek a mezokortikolimbikus és nigrostriatális dopamin rendszereket képező dopamin sejtcsoportok határaihoz.). A cerebelláris lábszár stimulálása (a mediális előtér-köteg még jobban faragott ága) szintén támogatja az ön stimulációt és a táplálást (, ). Tehát, ha a szubsztrátok a két viselkedést közvetítik, akkor ezek a szubsztrátumok jelentősen hasonló anatómiai pályákat és talán hasonló alkotórészeket tartalmaznak.

Bár a neurotranszmitter tartalmának megkülönböztetését nem teszi lehetővé, a pszichofizikai módszerek - a stimulációs bemenet szisztematikus variációinak viselkedési hatásait értékelve - jelentős mértékben megkülönböztetik az axonális jellemzőket. A függőségi vagy táplálkozási irodalomban a módszereket nem tárgyalják széles körben.

Először is, a „párosított impulzus” stimulációt alkalmazták az „első fokozat” szálak tűzállósági időszakainak és vezetőképességének becslésére (a jutalom- és táplálkozási szempontból releváns rostpopulációk, amelyeket az elektróda csúcsán közvetlenül alkalmazott áram alakít ki) ). A refraktív periódusok becslésére szolgáló módszer - az időkeret feltöltéséhez szükséges idő az akciós potenciál depolarizációja után - az egyéni neuronokat tanulmányozó elektrofiziológusok módszerén alapul. Noha a gyakorlatban figyelembe kell venni néhány finomságot, a módszer nagyon egyszerű. Egyedülálló neuronok tanulmányozása során egyszerûen kétszer stimuláljuk a neuront, változtatva az elsõ és a második stimuláció közötti intervallumot annak érdekében, hogy megtaláljuk a minimális intervallumot, amely még mindig lehetővé teszi a sejt számára, hogy válaszoljon a második stimulációra. Ha a második stimuláció az első túl gyorsan következik be, a neuron nem fog helyreállni az első idő hatásaiból, hogy válaszoljon a másodikra. Ha a második impulzus elég későn érkezik, a neuron eléggé helyreállt az első impulzus által okozott tüzelésből, amikor a másodikra ​​reagál. A mindkét impulzusra adott válaszok megszerzéséhez szükséges minimális impulzus intervallum határozza meg a stimulált axon „refrakter időszakát”.

Ahhoz, hogy viselkedési válaszokat kapjunk az elektromos stimuláció mérsékelt szintjére, többet kell ösztönözni a szálaknál, és több stimulációs impulzust kell adni; nagyobb stimulációs szinteket kapunk, hogy sok elektródot tartalmazó szálat érjünk el, és ismételt stimulációs impulzusok „vonatait” kell többször aktiválni. Önstimulációs vizsgálatokban hagyományosan az 0.5 másodpercek stimulációs vonatait adják meg; a stimulációs indukált táplálkozási vizsgálatokban az 20 vagy az 30 másodpercek stimulációs vonalait adjuk meg. A vonaton belüli minden impulzus általában csak 0.1 msec-et tart: elég hosszú ahhoz, hogy a közeli idegsejteket egyszer aktiválja, de nem elég hosszú ahhoz, hogy ugyanabban az impulzusban másodszor is helyreálljon és tüzet nyújtson. Az impulzusokat általában 25 – 100 Hz frekvenciákon adják meg, így még egy fél másodperces stimulációs vonatban is több tucat ismétlődő impulzus van. Egy egyszerű stimulációs impulzusok vonala látható 1A ábra.

Ábra 1 

A refrakter periódusokból származó módszerek és adatok illusztrációja. A az impulzusok távolságát mutatja egy impulzusos stimulációs vonaton, kilenc impulzussal. Jellemzőbb példája a viselkedés szempontjából hatékony stimulációnak az 25-impulzusok átadása ...

Az első fokozatú neuronok refrakter szakaszainak meghatározása a párosított impulzusok (1B), nem pedig egyedi impulzusok vonataival (1A), adottak. Minden egyes pár első impulzusát „C” vagy „kondicionáló” impulzusnak nevezzük; az egyes párok második impulzusát „T” vagy „teszt” impulzusnak nevezzük (1C). Ha a C-impulzusokat a T-impulzusok túl szorosan követik, a T-impulzusok hatástalanok lesznek, és az állat úgy fog reagálni, mintha csak a C-impulzusokat kapná. Ha a C- és T-impulzusok közötti intervallumot megfelelően meghosszabbítják, a T-impulzus hatásos lesz, és az állat, aki több jutalmat kap, erőteljesebben reagál. Mivel az első fokú neuronok populációja refrakter periódusokkal rendelkezik, a stimulációra adott viselkedési válaszok akkor kezdődnek, amikor a CT intervallum eléri a leggyorsabb releváns szálak refrakter periódusát, és javul, mivel a CT intervallumok meghosszabbodnak, amíg meg nem haladják a refrakter időszakot leglassabb szálak (1D). Így az eljárás a szóban forgó viselkedéshez adja meg az első fokozatú neuronok populációjának vagy populációinak refrakter kori jellemzőit.

Amint az ilyen módszerekből kitűnik, a laterális hipotalamusz agyi stimulációs jutalmat közvetítő szálak abszolút refrakter periódusai körülbelül 0.4-től körülbelül 1.2 msec-ig (-). Az abszolút refraktív időszakok a stimuláció által indukált tápláláshoz szintén ezen a tartományon belül vannak., ). Nemcsak a refraktív periódusok a két populáció számára hasonlóak; a két eloszlás hasonló anomáliával rendelkezik: minden esetben nem mutatnak viselkedési javulást, ha a CT intervallumokat az 0.6 és az 0.7 msec között növelik (, ). Ez arra utal, hogy a szálaknak két alpopulációja van minden viselkedés: egy nagyon gyors rostok kis alcsoportja (0.4-tól 0.6 msecig terjedő tűzálló időszakok) és egy lassabb rostok nagyobb alpopulációja (refrakter periódusok 0.7-től 1.2 msec-ig vagy esetleg egy kicsit hosszabb ideig). Nehéz elképzelni, hogy a különböző populációk közvetítik a stimuláció jutalmazó és hajtásszerű hatásait, amikor a tűzálló periódusprofilok annyira hasonlóak, amelyek mindegyike az 0.6 és az 0.7 msec közötti folytonossággal rendelkezik.

További bizonyíték a stimuláció hajtó- és jutalmi hatásainak közös hordozójához, hogy a mediális előtércsomópont mentén más helyeken történő stimuláció is előidézheti mindkét táplálást (-, , ) és jutalom (, -). A jutalom és a stimuláció által indukált táplálás refrakter periódusainak megoszlása ​​ugyanaz, függetlenül attól, hogy a stimuláló elektródák a mediális előtérköteg ventrális tegmentális vagy laterális hypothalamikus szintjén vannak (). Ez határozottan arra utal, hogy mindkét viselkedésért ugyanazok a két alcsoport a szálakból áll.

Továbbá, miután a stimulációs hatást közvetítő szálak pályáját részben azonosították, meg lehet határozni és összehasonlítani az első fokozatú szálak vezetési sebességeit a két viselkedés tekintetében.). A vezetési sebesség becslésének módja hasonló a tűzálló időszakok becsléséhez, de ebben az esetben a C-impulzusok egy stimulációs helyen kerülnek továbbításra a szálpálya mentén (pl. Az oldalsó hipotalamusz), és a T-impulzusok egy másikba kerülnek. (pl. a ventrális tegmentális terület). Ehhez olyan stimuláló elektródákra van szükség, amelyek az ugyanazon axonok depolarizálásához két ponton vannak a hosszuk mentén (). Ha az elektródok párja optimálisan illeszkedik a szálakhoz jutalomért, akkor az is optimálisan igazodik a szálak mentén a stimuláció által indukált tápláláshoz (). Itt, ha párosított impulzusokat adunk meg, a C-impulzusok és a T-impulzusok közötti hosszabb intervallumot meg kell engedni, mielőtt a T-impulzusok hatásosak lennének. Ennek az az oka, hogy a refraktivitásból való visszanyerési időn túlmenően időt kell biztosítani az akciós potenciálnak az egyik elektródcsúcsról a másikra történő vezetésére (, ). A különböző elektródákon megadott impulzusok kritikus CT-intervallumából levont refraktív periódust (az egyedi elektróda-stimuláció által meghatározott) kivonva a vezetési idők tartományát és az első fokozatú szálak populációjának vezetési sebességtartományát állapíthatjuk meg. Az ezzel a módszerrel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a stimuláció által kiváltott jutalom rostjai ugyanolyan vagy nagyon hasonló vezetési sebességgel rendelkeznek, mint a stimulálás által indukált tápláláshoz használt szálak (). A meghajtó-jutalom paradoxont ​​tehát nem lehet könnyen megoldani a szubsztrátok határai, refraktív periódusai, vezetési sebességei vagy vezetési útja alapján az oldalsó hypothalamikus elektromos ingerlés jutalmazó és hajtó hatására; inkább úgy tűnik, hogy a mediális előtércsomó-stimuláció által kiváltott meghajtóhatások mechanizmusa ugyanaz vagy rendkívül hasonló a stimuláció erősítő hatásának mechanizmusához.

A farmakológiai bizonyítékok továbbá arra utalnak, hogy az agy stimulációjának jutalmazása és a stimuláció által indukált táplálkozás közös szubsztrátja; ez a bizonyíték arra utal, hogy a dopamin neuronok, a neuronok, amelyek nem rendelkeznek refraktív periódussal, és a mediális előtér köteg első fokozatú rostjainak vezetési sebesség jellemzői, de feltételezhető, hogy a közvetlenül aktivált szálakból a második szakaszból vagy harmadik szakaszból álló szálak. Először a dopamin antagonisták mindegyike gyengíti a stimuláció által indukált táplálást és az oldalsó hipotalamusz agyi stimulációs jutalmat (-). Ezenkívül mindegyik megkönnyíti a morfin ventrális tegmentális injekcióit (, ) és mu és delta opioid agonisták (, ), amely aktiválja a dopamin rendszert (). Hasonlóképpen mindkettőt megkönnyíti a delta-9-tetrahidrokannabinol (-). Míg az amfetamin anorexigenikus gyógyszer, még akkor is erősíti a stimuláció által kiváltott táplálkozás aspektusait (), valamint agyi stimulációs jutalom (), különösen akkor, ha a nukleáris accumbensbe (, ).

Interakciók a dopamin rendszerrel

Hogyan hatnak az agyi stimulációs jutalom első fokozatú szálai a dopamin rendszerrel? Egy másik kételektródos stimulációs vizsgálat azt sugallja, hogy az első fokozatú szálak valahol rostrálisról a laterális hipotalamusz területre, a ventrális tegmentális területre vagy a dopamin-rendszerből származó területre irányulnak. A stimulációt ismételten két elektróda alkalmazásával alkalmazzuk, amelyek ugyanazon szálakat befolyásolják különböző pontokon a hosszúságuk mentén, de ebben az esetben az egyik elektródot katódként használjuk (pozitív kationok befecskendezése), hogy lokálisan depolarizáljuk az axonokat az elektródacsúcson és a másikban anódként használják (a kationok összegyűjtése) ugyanazon axonok hiperpolarizálására egy másik ponton a hosszúságuk mentén. Mivel az idegimpulzus magában foglalja a fázisos depolarizációs zóna axonjának mozgását, az impulzus meghiúsul, ha belép egy hiperpolarizációs zónába. Amikor az anódos stimuláció blokkolja a katódos stimuláció viselkedési hatásait, azt jelenti, hogy az anód a katód és az idegi terminál között van. A katódos stimuláció és az anódos blokád közötti váltás a két elektróda között, és annak meghatározása, hogy melyik konfiguráció viselkedési szempontból hatékony, meghatározhatjuk az első fokozatú szálak vezetési irányát. Ez a teszt azt jelzi, hogy a stimulált rostok nagy része rostrális-caudális irányban jutalmazó üzeneteket vezet a ventrális tegmentális terület felé (). Miközben a rendszer eredetét vagy eredetét még meg kell határozni, az egyik hipotézis az, hogy a csökkenő első fokozatú szálak a ventrális tegmentális területen végződnek, és ott szinapszolnak a dopaminerg sejteken.); egy másik hipotézis az, hogy az első fokozatú szálak áthaladnak a ventrális tegmentális területen, és a pedunculopontine tegmentalis magban végződnek, amely visszaadja a dopamin sejteket (). Akárhogy is, sok bizonyíték arra utal, hogy ugyanaz vagy nagyon hasonló alpopuláció a mediális előtércsomó szálakból () hordozzák mind az oldalirányú hipotalamusz stimuláció nyereséges hatásait, mind a meghajtást indukáló hatását a ventrális tegmentális terület felé, és hogy a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjai kritikus linket jelentenek mindkét stimulációs hatás végső közös útjában.

Kábítószer-indukált táplálás és jutalom

A meghajtó-jutalom paradoxon nem egyedülálló az elektromos ingerlés által kiváltott viselkedésvizsgálatokhoz; egy másik példa a gyógyszerek mikroinjekciói által kiváltott viselkedés. Például a patkányok a morfin mikroinjekcióinak beadásához (pl., ), vagy az endogén mu opioid endomorfin () a ventrális tegmentális területre; azt is megtanulják, hogy a DAMGO és a DPDPE szelektív mu és delta opioidokat önállóan adják be ebbe az agyi régióba (). A mu és a delta opioidok a dopamin rendszer aktiválásának képességeivel arányosak; A mu opioidok a dopamin rendszer aktiválásakor több mint 100-szer hatékonyabbak, mint a delta-opioidok.), és hasonlóképpen több mint 100-idő hatékonyabb). Így a mu és a delta opioidok az aktiválásnak tulajdonított jutalmazó cselekedetekkel rendelkeznek (vagy nagyobb valószínűséggel a gátlás []) a mezokortikolimbikus dopamin rendszer eredetéről. Az opioidok közvetlen befecskendezése a ventrális tegmentális területbe szintén stimulálja a telített patkányok táplálását és éheseknél. A táplálást a morfin ventrális tegmentális injekciói indukálják (-) vagy mu vagy delta opioidok (, ). Ahogy a jutalmazó hatásoknál is, a mu opioid DAMGO 100 vagy többször hatékonyabb, mint a delta opioid DPDPD a táplálkozás stimulálásában.). Így ismét a jutalom és a táplálkozás stimulálható egy közös agyi hely manipulálásával, ebben az esetben olyan gyógyszerek alkalmazásával, amelyek sokkal szelektívebbek, mint az elektromos stimuláció specifikus neurális elemek aktiválásához.

Egy másik példa a GABA neurotranszmitter agonistái. A GABA vagy a GABA mikroinjekcióiA az agonista muszimol a ventrális tegmentális terület caudalis részébe, de nem a rostrális részébe indukált állatokban táplálkozik (). Hasonlóképpen a muskimol injekciók a caudalis, de nem a rostrális ventrális tegmentalis területen előnyösek (). GABAA antagonisták szintén kifizetődő (), és a magvak accumbens dopamin emelkedését okozzák (); ebben az esetben a hatékony injekciós hely a hajóorr- és nem a farokhoz tartozó ventrális tegmentális terület, ami ellentétes rostrális és caudalis GABAerg rendszerekre utal. A táplálékot még nem vizsgálták GABA-A antagonistákkal ezekben a régiókban.

Végül a szisztémás kannabinoidok () és kannabinoidok, amelyek a ventrális tegmentális területbe mikroinjektálódtak () önmagukban erősödnek, és a szisztémás kannabinoidok is fokozzák az oldalirányú hypothalamicus elektromos stimuláció által kiváltott táplálékot (). Ismét olyan injekciókat találunk, amelyek egyaránt előnyösek és motiválják a táplálást. Ismét a mezokortikolimbikus dopamin rendszer kapcsolódik; ebben az esetben a kannabinoidok hatékonyak (legalábbis jutalmakként) a ventrális tegmentális területen, ahol kölcsönhatásba lépnek a dopamin rendszer bemeneteivel és aktiválódnak (, ).

A fent leírt tanulmányok a yin és a yang mediális előtérkötegének csökkenő rendszerét vonják maguk után: a motiváció arra, hogy a jutalom megszerzése előtt jutalmazza a jutalmat, valamint a közelmúltbeli válasz- és ösztönző társulások megerősítését azáltal, hogy időben megérkezik jutalom, ha egyszer megkapta. Ez a rendszer caudálisan a dopaminrendszer felé irányuló oldalirányú hipotalamuszból jön létre - feltételezhetően szinapszolva vagy rajta, vagy a bemenetekre, ami jelentős, bár talán nem szükséges (, )), szerepe mindkét motiváció kifejezésében () és ez a megerősítés ().

Hipotézis

Hogyan lehet a dopamin rendszer, az élelmiszer-függőséget okozó drogfogyasztás szokásképző következményeit is magában foglaló rendszer, részt venni az előbbi motivációban, hogy ezeket az előnyöket megszerezzék? A legnyilvánvalóbb lehetőség az, hogy a különböző dopamin alrendszerek alárendelhetik ezeket a különböző funkciókat. Az alrendszerek különböző funkciókat szolgálnak fel, először a nigrostriatális, mezolimbikus és mezokortikális rendszerek névleges differenciálódását és azokon belüli alrendszereket. A nigrostriatális rendszert hagyományosan a mozgás kezdeményezéséhez kötik, míg a mesolimbikus rendszert hagyományosan a jutalommal társítják., ) és motiváló () funkció (de lásd []). A mesokortikális rendszer szintén szerepet játszik a jutalomfunkcióban (-). A ventromedialis (shell), a ventrolaterális (mag) és a dorsalis striatum - a fő dopamin terminális mezők - különböző módon reagálnak a különböző jutalmak és jutalmak előrejelzőire (-). Az, hogy a különböző alrendszerek különböző funkciókat tudnak szolgálni, azt is bizonyítja, hogy a dopamin receptor két általános osztálya (D1 és D2) és két striatális kimeneti út (közvetlen és közvetett), amelyek szelektíven fejezik ki őket. Egy másik érdekes lehetőség azonban az, hogy ugyanazok a dopamin neuronok különböző neuronális jelátviteli minták alkalmazásával alárendelhetik a különböző állapotokat. Talán a legérdekesebb megkülönböztetés a dopamin neuronok két tevékenységi állapota közötti különbség: a tónusos pacemaker állapot és a fázisos törésállapot ().

A dopamin idegsejtek fázikus felszakítási állapota időbeli hűséggel rendelkezik, hogy jelezze a jutalmak vagy jutalmak előrejelzőinek érkezését (). A dopamin neuronok rövid késéssel törtek ki, amikor jutalmat vagy jutalom-előrejelzőket észlelnek. Mivel a dopamin neuronok csak akkor jutnak magukra jutalmakért, ha váratlanok, a prediktorokra adott válaszuk megváltoztatásával, amikor a predikció létrejön, gyakori volt, hogy a jutalmat és a jutalom-előrejelzést független eseményként kezeljük (). Egy másik nézet az, hogy a jutalom előrejelzője a Pavlovian kondicionáláson keresztül feltételezett megerősítővé és a nettó jutalmazó esemény feltételezett összetevőjévé válik (): valóban, hogy a jutalom élvonala lesz (, ). A jutalmak szokásképző hatása - függetlenül attól, hogy feltétel nélküli vagy kondicionált jutalmak (jutalom-előrejelzők) - rövid-késleltetést, fázisos, válasz-kontingens szállítást igényelnek. A közvetlenül a válasz után nyújtott jutalmak sokkal hatékonyabbak, mint a másodperccel későbbi jutalmak; a jutalomhatás hiperbolikusan lebomlik, mint a késedelem függvénye a válaszadás után (). Ismert, hogy a dopamin rendszer fázisos aktiválása két excitációs bemenetből indul ki: glutamát () és acetil-kolin (). Ezek mindegyike részt vesz a megszerzett kokain jutalmazó hatásaiban: a glutamáterg és a kolinerg bevitel a dopamin rendszerbe a kokain jutalom várható, és mindegyik bemenet növeli a kokain nettó jutalmazó hatását (, ).

Másrészt lassú változás következik be a dopamin neuronok tónusos pacemakerejének égetésében és a kísérő dopamin extracelluláris koncentrációjának változásaiban, amelyek nagyobb valószínűséggel kapcsolódnak a motivációs állapot változásaihoz, amelyek az élelmiszerekhez vagy a gyógyszerekhez való éhséggel járnak. A megerősítéssel ellentétben a motivációs állapotok nem függnek a rövidtávú és a válasz-kontingens időzítéstől. A motivációs állapotok fokozatosan épülhetnek, és hosszú ideig fenntarthatók, és ezek az időbeli jellemzők valószínűleg a dopamin neuronok szívritmus-szabályozójának lassú változását tükrözik, és az extracelluláris dopaminszintek lassú változásait mutatják. A dopaminszint emelése motivációs hatásai () talán a legjobban az élelmiszer- és a kábítószer-önigazgatás válasz-visszaállítási paradigmájában mutatják be (), ahol az extinkciós képzésen átesett állatokat enyhe lábnyom-stressz, étel- vagy gyógyszeralapozó vagy élelmiszer- vagy kábítószerrel kapcsolatos érzékszervi jelek váltják ki az élelmiszer- vagy drogkeresés megújítására. Ezek a provokációk mindegyike - lábfej-stressz (), élelmiszer () vagy gyógyszer () alapozás és élelmiszer- () vagy drog- (, , ) kapcsolódó jelzések - az extracelluláris dopamin szinteket percekre vagy tíz percekre emeli. Így a dopaminerg neuronok pacemaker-égetésében bekövetkező változások az élelmiszerekre vagy addiktív gyógyszerekre adott tanult válaszok kezdeményezésének motivációjának valószínűsége.

Míg a meghajtó-jutalom paradoxon magyarázata nem igazolódott, a fent leírt tanulmányok erősen utalnak arra, hogy a meghajtási és jutalomfüggvényeket a csökkenő mediális elülső szálak közös rendszere közvetíti, amely közvetlenül vagy közvetve aktiválja a középső dopamin rendszereket. A legegyszerűbb hipotézis az, hogy a dopamin általános élesítési funkciót szolgál, amely mind a hajtás, mind a megerősítés szempontjából elengedhetetlen. Ez összhangban van azzal a ténnyel, hogy az extracelluláris dopamin minden viselkedéshez elengedhetetlen, amint azt az állatok közel teljes dopamin-kimerülésével végzett akinézia is megerősíti (). Az extracelluláris dopamin szintek válaszfüggő tónusos emelkedése (ami a dopamin rendszer megnövekedett tónusú tüzeléséhez kapcsolódik) növeli az általános mozdonyaktivitást, talán egyszerűen az új és kondicionált stimulusok megjelenésének növelésével, amelyek Pavloviai vizsgálati és tanult válaszokat váltanak ki (-). Ebből a szempontból a táplálék- vagy gyógyszer-prediktív ingerek által kiváltott tonikus dopaminszintek a szubjektív vágyak vagy a „vágyak” gyakori összefüggése. válaszintézmények, feltehetően a még mindig aktív nyomok konszolidációjának erősítésével, amely közvetíti ezeknek a társulásoknak a rövid távú emlékezetét., ). Bár ez a nézet szerint az extracelluláris dopamin-ingadozások mind a hajtás, mind a megerősítés hatásait közvetítik, úgy véli, hogy a megerősítő hatások elsődlegesek; csak az élelmiszer látványa vagy a válaszkar bekapcsolódása után az élelmiszer vagy egy addiktív gyógyszer, hogy az élelmiszer vagy a kar ösztönző motivációs ösztönzővé válik, amely önmagában is ösztönözheti a vágyat és az elválasztást. Az érv itt az, hogy egy adott élelmiszer vagy gyógyszer megerősített hatásai vannak, amelyek a mai éhínséget az élelmiszerhez vagy a gyógyszerhez hozzák létre.

Záró megjegyzések

Nem csak az, hogy a magas energiájú élelmiszerek túlhevülése kényszerítővé válik, és azt a negatív következményekkel szemben tartják fenn, amelyek arra utalnak, hogy a túlfogyasztás a függőség tulajdonságait veszi figyelembe. Nehéz elképzelni, hogy a természetes szelekció hogyan vezetne egy külön mechanizmushoz a függőséghez, amikor a gyógyszerek gazdagított forrásai és a nagy koncentrációban történő dohányzás vagy befecskendezés viszonylag újabb események alakultak ki evolúciós történelmünkben. A kábítószer-takarmányozás és az élelmiszer-takarmányozás ugyanazokat az összehangolt mozgásokat igényli, így mechanizmusaiknak közös végső útjuk van. Mindegyik szubjektív vágyhoz kapcsolódik, és mindegyikük pillanatnyi telítettségnek van kitéve. Mindegyik magában foglalja az elülső áramköröket, amelyek fontos szerepet játszanak mind a motivációban, mind a megerősítésben., -). Míg az érdekeltségi tanulmányokról érdeklődés van az elhízásról,) Érdekes lesz azt is látni, hogy mit tudunk megismerni az elhízás és az élelmiszer-bevitel tanulmányairól. Például a hypothalamic orexin / hypocretin neuronok a táplálkozásban szerepeltek () és jutalom (), és ismert, hogy az agyi stimulációs jutalom (), mint az élelmiszer-jutalom () a perifériás telítettségi hormon leptin modulálhatja. Új optogenetikai módszerek () lehetővé teszi a motivációs áramkörök sokkal szelektívebb aktiválását, mint az elektromos stimuláció, és reméljük, hogy ezek a módszerek elősegíthetik a kényszeres kábítószer-fogyasztás és a kényszeres overeating megértését, és megoldhatják a meghajtó-jutalom paradoxont.

Köszönetnyilvánítás

A kézirat elkészítését az Intramural Research Program, a Kábítószer-visszaélések Nemzeti Intézete, az Országos Egészségügyi Intézetek támogatta.

Lábjegyzetek

 

Pénzügyi közzétételek

A szerző nem jelent biomedikai pénzügyi érdekeket vagy esetleges összeférhetetlenségeket.

 

 

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

 

Referenciák

1. Berridge KC, Robinson TE. Parsing jutalom. Trendek Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, DeWit H, Gerber GJ. Neuroleptikusan indukált „anhedonia” patkányokban: a pimozid blokkolja az élelmiszer minőségét. Tudomány. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. A patkányok pimozidja után az amfetamin megnövekedett megnyomása: a dopamin jutalomelméleti következményei. Tudomány. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Az élelmiszer-jutalom és a kokain növeli az extracelluláris dopamint a nukleáris accumbensben, mikrolízis segítségével mérve. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274-5278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
6. Bölcs RA. A vágy neurobiológiája: A függőség megértésének és kezelésének következményei. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. A megerősítés motivációs nézetei: a nukleáris accumbens dopamin viselkedési funkcióinak megértésének következményei. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Bölcs RA. Hajtás, ösztönzés és megerősítés: a motiváció előzményei és következményei. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. A vita a dopamin szerepéről a jutalomban: az ösztönző érdeklődés. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 191: 391 – 431. [PubMed]
10. Olds J. Örömteli központok az agyban. Sci Amer. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Egy „etetőközpont” lokalizációja a patkány hypothalamusában. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Az agy önstimulációja. Tudomány. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Öröm és agyi aktivitás az emberben. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. A diencephalon funkcionális szervezete. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner PM. Pozitív megerősítés a szeptális terület és a patkány agy más területeinek elektromos ingerlésével. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. A patkányok oldalsó hipotalamuszában azonos "etetés" és "jutalmazó" rendszerek. Tudomány. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, BB Schiff. A megerősítés biológiai elmélete. Psychol Rev. 1967; 74: 81 – 109. [PubMed]
18. Bölcs RA. Oldalsó hipotalamikus villamos stimuláció: teszi az állatokat éhesnek? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Az oldalsó hypothalamus elektromos ingerlésének erőssége, az élelmiszerhiány és az élelmiszerben lévő kinin tolerancia. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Bölcs RA. Az addiktív gyógyszerek pszichomotoros stimuláló tulajdonságai. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Bölcs RA. Az oldalirányú hypothalamus monopoláris stimulációjából származó áram terjedése. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Aktuális távolsági viszony az agyi stimulációért. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Az oldalsó hypothalamus motiváló és jutalmazó stimulálása közötti kapcsolat. Physiol Behav. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. GG golyó. Hipotalamikus önstimuláció és táplálás: Különböző időfunkciók. Physiol Behav. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. A patkány mediális előtérkötege. I. Általános bevezetés. J Comp Neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. A patkány mediális előtérkötege. II. A főbb csökkenő és emelkedő komponensek topográfiájának autoradiográfiai vizsgálata. J Comp Neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Bölcs RA. Egyedi különbségek a hypothalamikus stimuláció hatásaiban: a stimulációs lókusz szerepe. Physiol Behav. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Agyi stimulációs jutalom az oldalsó hipotalamikus mediális előtér kötegben: a határok feltérképezése és a homogenitás. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Brainstem jutalmi utak. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intrakraniális önstimuláció a közbenső növekvő dopaminerg rendszeréhez viszonyítva: mozgatható elektróda térképezési vizsgálat. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine és a mag-stimuláló szubsztrátjai. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Támadás, evés, ivás és rágás, amelyet a patkány mesencephalon és a ponsok elektromos stimulálása okoz. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Összekapcsolási és vezetési sebességek összehasonlítása a mediális előtér-köteg szálakban, amelyek a stimuláció által indukált táplálékot és az agyi stimuláció jutalmát szolgálják. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. A pedunculopontine tegmentalis mag kétoldalú károsodása befolyásolja a táplálást a ventrális tegmentális terület elektromos stimulálásával. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. A patkányok kisagyi önstimulációjához kapcsolódó szálútvonalak: retrográd és anterográd nyomkövetési vizsgálat. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. A cerebelláris stimuláció a patkányban: komplex stimulációs kötésű orális viselkedés és önstimuláció. Physiol Behav. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Az ön stimulációs neuronok abszolút refrakter periódusai. Physiol Behav. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. A stimulánsok által kiváltott táplálkozási és agyi stimulációs jutalmat közvetítő neuronok refrakter periódusai: Intervallummérés és a neurális integráció modelljének vizsgálata. Behav Neurosci. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hipotalamikus jutalom mechanizmus: két elsőfokú rostpopuláció egy kolinerg komponenssel. Tudomány. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. A reflexiós periódusok összehasonlítása a mediális elülső kötegszálak stimulálásával indukált táplálkozással és agyi stimulációs jutalommal: pszichofizikai vizsgálat. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medulláris mechanizmusok a macska viselkedésének és ápolásának a kezelésére. Exp Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Abszolút és relatív refraktív periódusok az oldalsó hypothalamikus és ventrális középső agyi stimulációra. Physiol Behav. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. A hordozósebesség magatartásából eredő mértéke a szubsztrátumban a mediális előtér-köteg stimulálásáért. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Az oldalsó preoptikai területen az agy-stimulációs jutalom szubsztrátja: III. Csatlakozások az oldalsó hypothalamikus területhez. Behav Neurosci. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. A viselkedési módszerek az anatómiai kapcsolat meghatározására a jutalmazó agyi stimulációs helyek között. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Az agy-stimuláció által indukált táplálkozás megszakítása dopamin receptor blokáddal. Természet. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. A pimozid és a naloxon hatása a hypothalamikusan indukált evés latenciájára. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozid által kiváltott kihalás patkányokban: A válaszreakció stimulálása szabályozza a motorhiányt. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptikusan indukált agyi stimulációs jutalom csökkenése patkányokban. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Az intrakraniális önstimuláció pimozid által kiváltott kihalása: a válaszminták kizárják a motor- vagy teljesítményhiányt. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. A pimozid blokkolja az agyi stimuláció erősítő hatását? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. A morfin gátló és stimuláló hatásainak elválasztása az ön stimulációs viselkedésen intracerebrális mikroinjekcióval. Eur. J. Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. A ventrális tegmentális és periaqueductalis szürke morfin injekciók ellentétes hatásai az oldalsó hipotalamusz stimuláció által indukált táplálásra. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Az oldalsó hipotalamusz agyi stimuláció jutalmának ventrális tegmentális elősegítésével kapcsolatos opioid receptor altípusok. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Az opioid receptor altípusok a ventrális tegmentális segítéssel és a periaqueductalis szürke táplálkozás gátlásával kapcsolatosak. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. A ventrális tegmentális mu, delta és kappa opioid receptorok differenciált bevonása a bazális mesolimbikus dopamin felszabadulás modulálásához: in vivo mikrodialízis vizsgálatok. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D és munkatársai. Az agyi stimuláció jutalmának megkönnyítése D által9tetrahidrokannabinolt. Pszichofarmakológia (Berl) 1988: 96: 142 – 144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. A delta 9-tetrahidrokannabinol hiperothamikusan indukált táplálására gyakorolt ​​hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 1991: 103: 172 – 176. [PubMed]
59. Bölcs RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Ön stimuláció és drog jutalom mechanizmusok. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Az amfetamin egyidejű segítő és gátló hatása a stimuláció által kiváltott étkezésre. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozid és az amfetamin ellentétes hatással van a jutalom összegző funkciójára. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. A nukleáris accumbens amfetamin hatásai az oldalsó hipotalamusz agyi stimulációs jutalomra. Agykutatás. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Az atommagok takarmányozásának elősegítése az amfetamin injekcióval: késleltetési és sebességmérő intézkedések. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Bizonyíték a csökkenő szálakat beágyazva a mediális előtér köteg önstimulációjában. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Bölcs RA. Igen, de!… Arbuthnottra adott válasz. Trendek Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. A sejtek és az axonok mediális előtér-köteg jutalmát közvetítik. In: Hoebel BG, Novin D, szerkesztők. Az etetés és a jutalom idegi alapja. Brunswick, ME: Haer Intézet; 1982. 405 – 417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Az önstimuláció szubsztrátjának portréja. Psychol Rev. 1981; 88: 228 – 273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. A morfin intrakraniális önadagolása patkányokban a ventrális tegmentális területre. Life Sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Kis mennyiségű morfin beadása üvegmikropipettákon keresztül a patkány ventrális tegmentális területére. Neuropharmacology. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, JE Zadina, Wise RA. Az endomorfin-1 díjazása és pszichomotoros stimuláló hatása: A ventrális tegmentális területen lévő elülső-hátsó különbségek és a nukleáris accumbens hatásának hiánya. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Morfin, DAMGO és DPDPE önadagolása a patkányok ventrális tegmentális területére. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, Észak-RA. Az opioidok a helyi interneuronok hiperpolarizációjával gerjesztik a dopamin neuronokat. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Megnövekedett táplálékfelvétel az opioid mikroinjekciók után a patkány magvakba és a ventrális tegmentális területbe. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Az amfetamin krónikus szisztémás adagolása növeli a táplálékfelvételt a morfinhoz, de nem az U50-488H-hoz, a patkányokban a ventrális tegmentális területre mikroinjektálva. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. A morfin, de nem az U-50,488H ventrális tegmentális injekciói fokozzák a táplálékot a táplálékhiányos patkányokban. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. A P, neurotenzin és enkephalin hatóanyag-infúziója: a táplálkozási viselkedésre gyakorolt ​​különbség. Neuroscience. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. A szelektív μ vagy • opioid ventrális tegmentális injekciói fokozzák a táplálékot a táplálékhiányos patkányokban. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA a ventrális tegmentalis területen: a GABA agonisták és antagonisták mikroinjekciója utáni differenciális regionális hatások a mozgásra, agresszióra és táplálékfelvételre. Life Sci. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Regionális különbségek a patkány ventrális tegmentális területén a muszimol-önfúzióhoz. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. GABA ön infúziójaA antagonisták közvetlenül a ventrális tegmentális területbe és a szomszédos régiókba. Behav Neurosci. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. A GABA (A) receptor blokkolása az elülső ventrális tegmentalis területen növeli a dopamin extracelluláris szintjét a patkányok magvakban. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Az önadagolási viselkedést a mókus majmok pszichoaktív összetevője tartja fenn. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, JE Zadina, Wise RA. Az endomorfin-1 díjazása és pszichomotoros stimuláló hatása: A ventrális tegmentális területen lévő elülső-hátsó különbségek és a nukleáris accumbens hatásának hiánya. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. A D9-tetrahidrokannabinol a hypothalamikusan indukált táplálkozáson. Pszichofarmakológia (Berl) 1991: 103: 172 – 176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuána és kannabinoid szabályozás az agyi jutalmak körében. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Független preszinaptikus és posztszinaptikus mechanizmusok szabályozzák az endokannabinoid jelátvitelét a ventrális tegmentalis területen több szinapszisban. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Jutalom dopamin nélkül. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Megkülönböztetjük, hogy a dopamin szabályozza-e a jutalmakat, a kívánságokat és / vagy a jutalmak megismerését. Behav Neurosci. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Német DC, Bowden DM. A katekolamin rendszerek mint az intrakraniális önstimuláció neurális szubsztrátja: hipotézis. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Bölcs RA. A jutalom katekolamin elmélete: kritikus felülvizsgálat. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. A motivációtól a cselekvésig: Funkcionális interfész a limbikus rendszer és a motorrendszer között. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. Bölcs RA. A nigrostriatalis - nemcsak mezokortikolimbikus - dopamin szerepe a jutalomban és a függőségben. Trends Neurosci. 2009; 32: 517–524. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Self-stimuláció a frontális kéregben Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Kortikális dopaminerg hatás a kokain megerősítésében. Tudomány. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Ön ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. A prefrontális kéreg elektromos stimulációja növeli a kolecisztokinint, a glutamátot és a dopamin felszabadulását a magban. in vivo mikrodialízis vizsgálat szabadon mozgó patkányokon. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. A nomifeninnek a baktériumok képződésében fellépő aktivitása. Pszichofarmakológia (Berl) 1995: 122: 194 – 197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. A dopamin transzmisszió differenciális érzékenysége a táplálék-ingerekre a nukleáris accumbens héj / mag rekeszekben. Neuroscience. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. A kondicionált dopamin felszabadulás a magban és a héjában a kokain-cues és a patkányok kokain-kereső viselkedése során. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során a gyógyszerrel összefüggő cue kontrollja alatt. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. A szagló tubercle bevonása a kokain jutalomba: intrakraniális önadagolási vizsgálatok. J Neurosci. 2003; 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. A dopaminátvitel előnyös fokozása a nukleinsavban a kokain által a fázisos dopamin felszabadulási események közvetlen növekedésével magyarázható. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
102. Grace AA. Phasic-tónusos dopamin-felszabadulás és a dopamin-rendszer reakcióképességének módosítása: A skizofrénia etiológiájára vonatkozó hipotézis. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz W. A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Bölcs RA. Agy jutalmak áramkör: betekintést a nem támogatott ösztönzőkből. Idegsejt. 2002; 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. A kokain önadagolásának kihalása funkcionálisan és időben eltérő dopaminerg jeleket tár fel a sejtmagban. Idegsejt. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
106. Bölcs RA, Kiyatkin EA. A kokain gyors hatásainak megkülönböztetése. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479-484. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
107. Wolfe JB. A késedelmes jutalom hatása a fehér patkányban való tanulásra. J Comp Psychol. 1934; 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. A nigrális dopamin neuronok tüzelési mintázatának ellenőrzése: robbanásüzelés. J Neurosci. 1984; 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. A dopamin neuronok tüzelési mintáinak hierarchikus szabályozása nikotin receptorokkal. Idegsejt. 2006; 50: 911-921. [PubMed]
110. Ön ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. A kondicionált ventrális tegmentális glutamát felszabadulás szerepe a kokainkeresésben. J Neurosci. 2007; 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Ön ZB, Wang B, Ditz D, Wise RA. Acetil-kolin felszabadulás a mesokortikolimbikus dopamin rendszerben a kokainkeresés során: feltételes és feltétel nélküli hozzájárulás a jutalomhoz és a motivációhoz. J Neurosci. 2008; 28: 9021-9029. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Az akkordon belüli amfetamin növeli a szacharóz-jutalom feltételezett ösztönzőségét: a jutalom „javítása” a fokozott „szeretet” vagy a válasz megerősítése nélkül. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Az élelmiszer-keresésre való visszaesés neurofarmakológiája: módszertan, főbb megállapítások és összehasonlítás a kábítószer-keresésre való visszaeséssel. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. A kokain tapasztalatai alapján megállapítható, hogy a középsó agyi glutamát és a dopamin a kortikotropint felszabadító tényezővel valósul meg: szerepet játszik a stressz által kiváltott visszaesésben a drogkeresés során. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Az orális szacharózstimuláció növeli a dopamint a patkányokban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Bölcs RA, Wang B, te ZB. A kokain perifériás intercepciós kondicionált stimulusként szolgál a központi glutamát és a dopamin felszabadításához. PLoS One. 2008; 3: e2846. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Funkció helyreállítása a központi katekolamintartalmú idegsejtek károsodása után: A laterális hipotalamusz szindróma neurokémiai modellje. In: Sprague JM, Epstein AN, szerkesztők. Előrelépés a pszichobiológiában és élettani pszichológiában New York: Academic Press; 1976. 121 – 188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Az előagy dopamin-kimerülésének hatása az újdonságok által kiváltott helypreferencia viselkedésre patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. A valós idejű dopamin kiáramlás regionális és időbeli különbségei a magban felhalmozódnak a szabadon választható újdonság során. Brain Res. 1997; 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Újdonságok által kiváltott dólamin-felhalmozódás: a ventrális szubculumból származó impulzusáramlástól és a ventrális tegmentalis glutamáterg neurotranszmissziótól függ. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Lokalizált intracaudate dopamin D2 receptor aktiválás az edzés utáni időszakban javítja a patkányok vizuális vagy szaglásos kondicionált érzelmi reakcióinak emlékét. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255-269. [PubMed]
122. Bölcs RA. Dopamin, tanulás és motiváció. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. A jutalmazó szeptalis és hypotalamus stimuláció elérhetőségének hatása az étellel való préselésre rugalmatlan körülmények között. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Pszichomotoros stimulánsok önszabályozása: A korlátlan hozzáférés hatásai. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth, MA, Wise RA. Patkányokon a hosszú távú intravénás heroin és kokain önbeadással járó toxicitás. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Orexinek és orexin receptorok: hipotalamusz neuropeptidek és G-proteinhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák az etetési magatartást. Sejt. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Az agy jutalmazási áramkörének modulálása leptin segítségével. Tudomány. 2000; 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Az élelmezés juttatásának modulálása adipozitási jelek alapján. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetika és pszichiátria: alkalmazások, kihívások és lehetőségek. Biol Psychiatry. 2012; 71: 1030-1032. [PubMed]