A „gyorsétel” fogyasztása gyors és tartós növekedést eredményez az NAc CP-AMPA receptorokban; Következmények a fokozott cue által kiváltott motivációra és az ételfüggőségre (2016)

Neuropsychop. 2016 július 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Absztrakt

Az étkezési vágyat a környezeti ingerek befolyásolják (élelmezési utalások). Az elhízott emberek érzékenyebbek az élelmiszerjelre, erősebb vágyra számolnak be, és nagyobb adagokat fogyasztanak az élelmiszer-dákók kitettsége után. A nucleus accumbens (NAc) a dákó által kiváltott motivációs válaszokat közvetíti, és az NAc által az élelmi útmutatások által kiváltott aktivációk erősebbek az elhízásra hajlamos embereknél. Ez ahhoz a gondolathoz vezetett, hogy a NAc működésének olyan változásai, amelyek hasonlóak a kábítószer-függőség mögött, hozzájárulhatnak az elhízáshoz, különösen az elhízással szemben érzékeny egyéneknél.

A motivációs válaszokat részben az NAc AMPA receptor (AMPAR) átvitel közvetíti, és a közelmúltban végzett munka azt mutatja, hogy a jelek által kiváltott motiváció fokozódik az elhízásra fogékony patkányokban a „szemétes táplálék” fogyasztása után. Ezért itt meghatároztuk, hogy az elhízásra fogékony és ellenálló populációkban mind az elhízásra fogékony, mind pedig a rezisztens populációkban fokozódik-e az NAc AMPAR expressziója és funkciója az „ócska étel” étrend fogyasztásával. Ezenkívül a kokain által indukált mozgásszervi aktivitást alkalmazták a mezolimbikus funkció általános „kiolvasásaként” a „gyorsétel” fogyasztása után. A kokainra szenzibilizált mozgásszervi választ találtunk olyan patkányokban, amelyek „ócska étel” diétával híztak, összhangban az elhízásra érzékeny csoportokban a mezolimbikus áramkörök nagyobb reakciókészségével.

Ezenkívül a „hulladék-étel” fogyasztása csak az elhízásra fogékony patkányokban növelte a NAc kalcium-áteresztő-AMPAR (CP-AMPAR) funkcióját. Ez a növekedés gyorsan bekövetkezett, heteken át fennállt a „gyorsétel” fogyasztás megszűnése után, és megelőzte az elhízás kialakulását.

Ezeket az adatokat az elhízással szemben érzékeny patkányok fokozott dákó által kiváltott motivációja és a striatális funkció figyelembe vételével, valamint a NAc CP-AMPAR-k szerepének fokozása mellett a fokozott motivációban és függőségben kell figyelembe venni.

PMID: 27383008

Doi: 10.1038 / npp.2016.111

Bevezetés

Noha az étkezési vágyakat az éhség, a telítettség és az energiaigény szabályozza, ezeket erősen befolyásolják a környezetben található, az ételekkel kapcsolatos ingerek is (élelmezési utalások). Például, nem elhízott embereknél az étkezési jeleknek való kitettség növeli az étvágyat és az elfogyasztott étel mennyiségét (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Az elhízott emberek érzékenyebben reagálnak az étkezési utalások ezen motivációs tulajdonságaira, jelezve, hogy erősebb dákó által kiváltott étkezési vágy van, és nagyobb adagokat fogyasztanak az étkezés dákóval való kitettség után (Rogers és Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Az ételek és a gyógyszerek által kiváltott vágyak ezen viselkedési hasonlóságai ahhoz a koncepcióhoz vezettek, hogy a magas cukor- és zsírtartalmú ételek fogyasztása által kiváltott „élelmiszer-függőség” hozzájárulhat az elhízásos járványhoz (Carr et al, 2011; Epstein és Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers és Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Elsősorban humán kutatásokból származó bizonyítékok azt sugallják, hogy az elhízott egyéneknél a dákó által kiváltott élelmezési vágy magában foglalja a nucleus accumbens (NAc) funkciójának változásait, egy olyan régiót, amelyről már régóta ismert, hogy közvetíti az ételek és a gyógyszerek juttatásának motivációját, ám ez egyre inkább befolyásolja az elhízást. . Például az emberi fMRI-tanulmányok azt mutatják, hogy az élelmezési utalások által kiváltott NAc-aktiválások erősebbek az elhízott embereknél (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Kicsi, 2009). Ezenkívül a NAc fokozott reakcióképessége az élelmiszerjelre előrejelzi a jövőbeli súlygyarapodást és a fogyás nehézségeit az emberekben (Demo et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). Patkányokban az étrend által kiváltott elhízás fokozott motivációs választ ad az étkezésre, különösen az elhízásra hajlamos populációkban (barna et al, 2015; Robinson et al, 2015). Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy a zsíros, cukros ételek fogyasztása neuroadapciókat eredményez a NAc funkcióban, ami fokozhatja a motivációs folyamatokat.

Patkányokon és embereken egyaránt az elhízás iránti fogékonyság fontos szerepet játszhat az ízletes, magas kalóriatartalmú „gyorsétel” idegrendszeri működésére és viselkedésére gyakorolt ​​hatásában (Albuquerque et al, 2015; Geiger et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice és Dagher, 2010). Noha nehéz megvizsgálni az emberek iránti fogékonyság szerepét, patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az étrend által kiváltott változások a mezolimbikus rendszerekben és a motiváció jobban kifejeződnek az elhízás esetén vs -rezisztens patkányok (Geiger et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Ezért a legfrissebb adatok azt sugallják, hogy a „gyorsétel” fogyasztása érzékeny idegi eltéréseket okozhat vs rezisztens populációk.

Az AMPA-típusú glutamát receptorok (AMPAR-k) biztosítják a NAc fő gerjesztő forrását, és az élelmezési útmutatók képessége, hogy kiváltják az élelemkeresést, részben az AMPAR aktiválódásán alapulnak az NAc magjában (Di Ciano et al, 2001). Ezenkívül a cukros, zsíros ételek fogyasztása és az elhízás megváltoztathatja az NAc stimulációs átvitelét (Tukey et al, 2013; barna et al, 2015). Ezenkívül laboratóriumunk és mások legutóbbi munkái azt mutatták, hogy a dákó által kiváltott motiváció fokozódik az elhízással szemben érzékeny populációkban (Robinson et al, 2015; barna et al, 2015). A jelenlegi tanulmány célja annak meghatározása volt, hogy az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányok befolyásolja-e az AMPAR expresszióját és transzmisszióját az NAc magban, mivel a NAc AMPAR-k közvetítik a dákó által kiváltott gyógyszer-keresést, ám ezeket nem vizsgálták étrend által kiváltott módon. elhízás modellek. Ezenkívül a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást a mezolimbikus funkció általános „leolvasásaként” használták, mivel a mezolimbikus áramkörök fokozott érzékenysége növeli az étkezési útmutatók motivációs hatását (Wyvell és Berridge, 2000, 2001).

Két kiegészítő rágcsálómodellt használtunk annak meghatározására, hogy a NAc AMPAR-okban milyen érzékenység szerepet játszik a „gyorsétel” által kiváltott változásokban. Először: a levágott Sprague-Dawley patkányok, akiknek „egészségtelen táplálékot” kaptak, „Gainers” és „Non Gainer” (mint a Robinson et al, 2015), majd meghatározták a viselkedési és idegi különbségeket. Annak ellenére, hogy informatív, ez a modell megköveteli a súlygyarapodást és az étrenddel való manipulációt az érzékeny populációk azonosítása érdekében. Ezért megvizsgáltuk a gyorsétel elemeinek patkányokon történő szelektív tenyésztését is, tekintettel hajlandóságukra vagy az étrend által kiváltott elhízáshoz való ellenállásukra (Villám et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Lap teteje

Anyagok és metódusok

Tantárgyak

A patkányokat párosítva, fordított világos-sötét ütemterv szerint (12 / 12), az élelemhez és a vízhez való szabad hozzáféréssel, az 60 – 70 napokon tartottuk a kísérlet kezdetén. Hím Sprague-Dawley patkányokat a Harlan cégtől vásároltunk. Az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányokat házban tenyésztették. Ezeket a vonalakat eredetileg a Villám et al (1997); tenyésztőket a Taconic cégtől vásárolták. A kitört patkányok bevonása lehetővé teszi az összehasonlítást a szélesebb létező szakirodalommal, míg a szelektíven tenyésztett patkányok lehetővé teszik az elhízás miatti eltérések megkülönböztetését. vs étrend-manipuláció. A súlyt hetente 1 – 2 alkalommal mértük. Az összes eljárást az UM állatok felhasználásával és gondozásával foglalkozó bizottsága hagyta jóvá.

Gyorsétel-étrend és az elhízással szemben érzékeny és tartósan kitörött patkányok azonosítása

A „gyorsétel” összetétele a következőkből áll: Eredeti burgonya chips (40 g), Chips Ahoy eredeti csokoládé chip cookie (130 g), Jif sima földimogyoróvaj (130 g), Nesquik porított csokoládé aroma (130 g), porított Laboratóriumi étrend 5001 (200 g;% kalória: 19.6% zsír, 14% fehérje, 58% szénhidrátok; 4.5 kcal / g) és víz (180 ml) kombinálva egy élelmiszer-feldolgozóban. Az étrend összetétele az alpopulációkat létrehozó korábbi tanulmányokon alapul (Villám et al, 1997; Robinson et al, 2015). K- A súlygyarapodás alapján történő csoportosulást jelentő, az 1 hónapos gyorsétel elkészítése után használták az elhízásra érzékeny (Junk-Food-Gainer) és az elhízás-rezisztens (Junk-Food-Non-Gainer) csoportok azonosítását. Ez a statisztikai módszer elfogulatlan elválasztást biztosít, amelyet egységesen lehet alkalmazni a vizsgálatok során (MacQueen, 1967). Ezenkívül megállapítottuk, hogy ez az optimális időpont az alpopulációk megbízható azonosításához (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; nem publikált megfigyelések).

A kokain által kiváltott mozgás

A mozgás aktivitását fotocellás gerendákkal felszerelt kamrákban (41cm × 25.4cm x 20.3 cm) mértük. A patkányokat kamrákba helyeztük egy 40 perc szokásos periódusra, mielőtt sóoldatot adtak be (1 ml / kg, ip), majd az 1 h később kokaint követett (15 mg / kg, ip). Ezt az adagot a korábbi dózis-válasz tanulmányok (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

felületi vs Intracelluláris fehérje expresszió

A NAc-ból (mag / héj) és a dorsalis medialis striatumból (DMS) származó szöveteket összegyűjtötték és feldolgozták a kialakult BS felhasználásával3 térhálósítási megközelítések (Boudreau et al, 2012), amely lehetővé teszi a sejt felületének kimutatását vs intracelluláris fehérje expresszió. DMS mintákat vettünk be annak meghatározására, hogy a különbségek szelektívek-ea NAc-hoz képest. Minden patkányhoz szövetet izolálunk, aprítunk (McIllwain chopper; 400 μm szeletek; St Louis, MO), és inkubáljuk 2 mM BS-t tartalmazó aCSF-ben.3 (30 perc, 4 ° C). A térhálósítást glicinnel (100 mM; 10 min) fejeztük be, a szeleteket lízispufferben homogenizáltuk (400 μl; mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenilmetilszulfonil-fluorid, 20X-NaFL, 1X-NaFL, 100X); I. inhibitor koktélkészlet (Calbiochem, San Diego, CA) és 0.1% Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4), és –80 ° C-on tároljuk. A fehérjekoncentrációt BCA vizsgálattal határoztuk meg. Lát Boudreau et al (2012) a teljes módszertani részletekért.

BS3 A térhálósított mintákat Laemmli mintakezelő pufferben melegítettük 5% β-merkaptoetanollal (70 ° C, 10 min), betöltöttük (20 μg protein), és elektroforézissel 4 – 15% Bis-Tris gradiens gélen redukáló körülmények között. A fehérjéket átvisszük a PVDF membránokra (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). A membránokat öblítjük, blokkoljuk (1 h, RT, 5% (tömeg / térfogat) nem zsíros száraz tejjel TBS-Tween 20-ben (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)) és egy éjszakán át inkubáljuk (4 ° C). ) primer antitestekkel (1: 1000 a TBS-ben) a GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) vagy a GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002) ellen. A membránokat TBS-T-vel mossuk, HRP-vel konjugált szekunderrel (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT) inkubáljuk, mossuk és kemilumineszcenciát detektáló szubsztrátumba merítjük (GE Healthcare, Piscataway, NJ). A képeket filmen szerezzük, és a Ponceau S-t (Sigma-Aldrich) használjuk a teljes fehérje meghatározására. Az érdekes sávokat Image J (NIH) segítségével számszerűsítettük.

Elektrofiziológiai

A BS3 A fentiekben ismertetett térhálósítási eljárás információkat nyújt az egyes AMPAR alegységek felszíni expressziójáról (szinaptikus és extra szinaptikus), míg az elektrofiziológiai adatok információt szolgáltatnak a funkcionális szinaptikus AMPAR-okról (tetramerek). Az NAc magban lévő közepes tüskés idegsejtek (MSN-ek) teljes sejt-patch-clamp felvételeit a gyorsétel-expozíció után végeztük kinyúlt és szelektíven tenyésztett patkányokban. A szelet elkészítése előtt a patkányokat klorális hidráttal (400 mg / kg, ip) érzéstelenítettük, az agyokat gyorsan eltávolítottuk, és jéghideg oxigénnel (95% O2–5% CO2) aCSF, amely (mM-ben): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glükóz, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-aszkorbinsav, 0.5 CaCl23 MgCl2és 305 mOsm, pH 7.4. A NAc-t tartalmazó koronális szeleteket (300 μm) vibrációs mikrotommal készítettük (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA), és hagytuk pihenni oxigénnel kezelt aCSF-ben (40 min). ACSF (2 ml / perc), CaCl felvételéhez2 az oldatot 2.5 mM-re és MgCI-ra növeljük2 csökkent 1 mM-re. Patch-pipettákat húztunk az 1.5 mm-es boroszilikát üvegkapillárisokból (WPI, Sarasota, FL; 3 – 7 MΩ ellenállás) és megtöltöttük olyan oldattal, amely (mM-ben) tartalmazta: 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl25 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 és 285 mOsm. A felvételeket pikrotoxin (50 μM) jelenlétében végeztük. A kiváltott EPSC-ket (eEPSC-ket) helyi stimulációval (0.05–0.30 mA négyzet alakú impulzusok, 0.3 ms, 20 másodpercenként adjuk be) bipoláris elektród segítségével ~ 300 μm oldalra helyezzük a rögzített idegsejtekre. A szinaptikus válasz kiváltásához szükséges minimális árammennyiséget az amplitúdó <15% -os variábilitása mellett alkalmaztuk. Ha> 0.30 mA-re volt szükség, az idegsejtet eldobtuk. Az AMPAR által közvetített eEPSC-ket −70 mV-on rögzítettük a CP-AMPAR szelektív antagonista naspm (200 μM; Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Statisztika

Kétfarkú ttesztek, egyirányú vagy kétirányú ismételt mérések ANOVA-k, Sidak-k post-hoc többszörös összehasonlító teszteket, és az elhízásra érzékeny és rezisztens csoportok közötti tervezett összehasonlítást alkalmaztunk (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Lap teteje  

Eredmények

kísérlet 1

A Sprague Dawley patkányok egészségtelen ételeket kaptak olyan megközelítést alkalmazva, amely egyes patkányoknál (Junk-Food Gainer) elhízáshoz vezet, másoknál azonban nem (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Ezután megmérjük az egyetlen kokain-injekcióra adott válasz (a mezolimbikus funkció általános leolvasása), felületét vs az AMPAR alegységek intracelluláris expressziója és az AMPAR által közvetített transzmisszió az NAc magban, teljes sejtes patch-szorító megközelítések alkalmazásával e két populációban.

 
Nagyobb kokain-indukált mozgás a Junk-Food-Gainers-ben

 

A várakozások szerint néhány patkány jelentős mennyiségű súlyt kapott súlyos ételek adásakor (Junk-Food-Gainers, N= 6), míg mások nem (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; 1a; kétirányú RM ANOVA: a csoport fő hatása: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; csoport × idő interakció: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Ezek a patkányok összesen 5 hónapig hozzáférhettek az ócska táplálékhoz, hogy lehetővé tegyék a csoportok közötti maximális elválasztást. Ezután visszatették őket a szokásos laboratóriumi chow-ba (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% zsír, 23% fehérje, 48.7% szénhidrát; kalóriatartalom százalékos aránya) egy 2 hetes gyorsétel nélkülözési periódusra, hogy értékeljék a különbségeket, amelyek továbbra is fennállnak. gyorsétel eltávolítása. A következő patkányoknak egyetlen kokaininjekciót adtak, és a mozgásszervi aktivitást monitorozták; ennek célja a mezolimbikus funkció általános kiolvasása volt. A kokainra adott válasz nagyobb volt a Junk-Food-Gainersnél vs Rossz étel-nem fogyókúra (1b; kétirányú RM ANOVA: csoport × idő interakció: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Sidak tesztje, *p<0.05). Ezen felül, míg a Junk-Food-Gainers szignifikánsan erősebb mozgásszervi választ mutatott a kokainra, mint a sóoldat (kétirányú RM ANOVA, idő × injekció interakció: F(6,30)= 2.39, p<0.05), a Junk-Food-Non-Gainers nem. A mozgás a szoktatás és a sóoldat után nem különbözött a csoportok között (1b beillesztés), összhangban a korábbi jelentésekkel (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Ábra 1.

1 ábra - Sajnos nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani ehhez. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez, kérjük, lépjen kapcsolatba a help@nature.com címmel vagy a szerzővel

A GluA1, de a GluA2 nem, a felületi expresszió nagyobb a gyorsétel-gainerben, mint a nem gainerben. a) A gyorsétel enyhén növeli a fogékony patkányok egy részét. (b) A gyorsétel elfogyasztása, amelyet a gyorsétel-nélkülözés követi, a kokainra érzékenyített reakcióval jár a Junk-Food-Gainers (JF-G) -ben, mint a Junk-Food-Non-Gainer (JF-N) -ben. Az inset mozgást mutat a megszokás és a sóoldat injekciója után. (c) A GluA1 expressziójának reprezentatív blotja térhálósított NAc mintákban. (d, e) A GluA1, de nem a GluA2, a felületi expresszió nagyobb a Junk-Food-Gainer-ekben, mint a gyorsétel-nélkülözés után a Junk-Food-Non-Gainer-ekben, ami a CP-AMPAR-ok jelenlétére utal. Az összes adat átlag ± SEM; *p

Teljes alak és legenda (132K)Töltse le a Power Point diát (365 KB)

 

 

A GluA1, de a GluA2 nem, az NAc felszíni expressziója nagyobb a Junk-Food-Gainers-ben.

 

Ezután megvizsgáltuk az AMPAR alegységek felszíni és intracelluláris fehérje expresszióját a Junk-Food-Gainers és a Junk-Food-Non-Gainer-ben. Az NAc-ban az AMPAR-ok többsége a GluA1 / GluA2, néhány GluA2 / 3 AMPAR-dal, és kevés GluA2 hiányzó CP-AMPAR-t tartalmaz (~ 10%; Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Tehát a GluA1 és a GluA2 expressziós szintekre összpontosítottunk, mivel ez jó jelzést ad a különböző AMPAR populációkban bekövetkező változásokról. A felszíni és az intracelluláris GluA1 és GluA2 fehérjék mennyiségét a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás tesztelése után 1 héten mértük (1c – e ábra). A korábbi tanulmányok kimutatták, hogy egyetlen kokain injekció nem változtatja meg az AMPAR-eket jelenleg (Boudreau és Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), amely lehetővé teszi számunkra, hogy az AMPAR különbségeket az étrenddel összefüggésben értelmezzük (lásd még lent). A GluA1 NAc felszíni expressziója nagyobb volt a Junk-Food-Gainers esetében vs Rossz étel-nem fogyókúra (1d; t8= 2.7, p= 0.03). Ezzel szemben a NAc GluA2 expressziója nem különbözött a csoportok között (1e). Ezen túlmenően, a GluA1 és a GluA2 expresszió ugyanazon patkányok DMS-ben hasonló volt a csoportok között (az adatokat nem tüntettük fel), ami arra utal, hogy az AMPAR expressziójának változásai szelektíven fordulnak elő a NAc-ban. A NAc GluA1 felszíni expressziójának növekedése a felületi GluA2 változásainak hiányában CP-AMPAR-ok jelenlétére utal (GluA1 / 1 vagy GluA1 / 3-tartalmú receptorok). Ezt azonban elektrofiziológiai módszerekkel meg kell erősíteni. Ezért a teljes sejtes patch bilincs rögzítéseket végeztünk a gyorsétel-expozíció után, hogy meghatározzuk, növekszik-e a CP-AMPAR-ok hozzájárulása a szinaptikus átvitelhez a Junk-Food-Gainers NAc-jében.

 
A CP-AMPAR által közvetített transzmisszió növekedett a Junk-Food-Gainers alkalmazásban

 

Az elektrofiziológiai kísérletekhez külön patkány kohortnak adtak szemetet az 3 hónapokra, és felvételeket készítettem az 3 hetes szemetes élelmezés nélkül. Ezt az eljárást úgy választották, hogy minimalizálják a ketrecek túlzsúfoltságát a súlygyarapodás miatt, és hogy megvizsgálják a gyorsétel élelmezésének viszonylag tartós hatásait. Ebben a kohortban az összes gyorsétel-patkány „Gainer” volt, még nagyobb súlyt szereztek, mint a Junk-Food-Gainers az 1 kohortban (3-hónap nyereség: kohort 1, 106.2 ± 9.7 g; kohort 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Ezért összehasonlítást végeztek a Chow (N= 5 sejtek, 3 patkányok) és a Junk-Food-Gainer csoportok (N= 10 sejtek, 7 patkányok). A CP-AMPAR-k hozzájárulásának értékeléséhez az összes AMPAR-közvetített szinaptikus transzmisszióhoz a szelektív CP-AMPAR antagonista naspm-et (200 μM) használtuk. A Naspm kis mértékben csökkentette az eEPSC amplitúdóját a Chow táplált kontrollokban (2a; Kétirányú ANOVA: a naspm fő hatása, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), összhangban az előző jelentésekkel, amelyek szerint a CP-AMPAR-ok hozzájárulnak az AMPAR által közvetített eEPSC 5 – 10% -ához (pl. Scheyer et al, 2014). A gyorsétel csoportban azonban a naspm szignifikánsan nagyobb csökkenést eredményezett (2b; t13= 1.8; p= 0.046). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a CP-AMPAR-ok száma megnövekszik a gyorsétel-táplálókban, összehasonlítva a Chow-táplált patkányokkal. Ezenkívül, mivel az elektrofiziológiához használt kohortnak nem adtak kokaint, ezek az adatok határozottan arra utalnak, hogy az előző kísérlet biokémiai változásai a gyorsétel ételek hatásait tükrözték, nem pedig az egyetlen kokain expozíciót.

 
Ábra 2.

2 ábra - Sajnos nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani ehhez. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez, kérjük, lépjen kapcsolatba a help@nature.com címmel vagy a szerzővel

A CP-AMPAR hozzájárulása nagyobb a Junk-Food-Gainer esetében vs chow-táplált patkányok a gyorsétel elvonása után. a) A normalizált amplitúdó a CP-AMPAR antagonista naspm (200 μM) elõtt (BL) és fürdõ alkalmazása után. Az Inset az eEPSC példákat mutatja (fekete) és a naspm után (piros). (b) A naspm értékkel történő csökkentés nagyobb a Junk-Food-Gainer esetében vs chow táplált patkányok. c) A teljes cellás felvételek helye minden kísérletnél. Az árnyékolt terület jelzi a NAc magjában készített felvételek általános helyét. A felvételek körülbelül 2.04 és 1.56 mm közé estek Bregmától; ábra átalakítva Paxinos és Watson (2007). Az összes adat középérték ± SEM; *p<0.05. Ennek az ábrának a színes változata elérhető a Neuropsychop folyóirat online.

Teljes alak és legenda (81K)Töltse le a Power Point diát (267 KB)

 

 

kísérlet 2

A felnőtt patkányoktól kapott fenti adatok összhangban állnak azzal az elképzeléssel, hogy a gyorsétel az elhízásra hajlamos patkányokban előnyösen növeli a CP-AMPAR-kat. Ez a különbség azonban az elhízás kialakulásának vagy az érzékeny patkányok korábban fennálló különbségeinek tudható be. E lehetőségek kiküszöbölésére hasonló biokémiai és elektrofiziológiai vizsgálatokat végeztünk szelektíven tenyésztett, elhízásra hajlamos és rezisztens patkányokon, dzsungelrel való expozícióval és anélkül. Mert tudjuk eleve mely patkányok hajlamosak az elhízásra, ezt a modellt felhasználhatjuk a meglévő különbségek megkülönböztetésére vs a gyorsétel által kiváltott változások.

 
A GluA1 alapszintje hasonló, de a gyorsétel növeli a GluA1 expresszióját az elhízásra hajlamos patkányokban

 

Először megvizsgáltuk a NAc AMPAR expresszióját elhízásra hajlamos és rezisztens patkányokban, chow vagy gyorsétel alkalmazásával. Az NAc-szövetet összegyűjtöttük és térhálósítottuk az 1 hónapos gyorsétel után, majd az 1 hónapos gyorsétel elvonását követően. A kísérletek megvalósíthatóságának növelésére itt rövidebb gyorsétel-expozíciót használtunk, mivel a szelektíven tenyésztett, elhízásra hajlamos patkányok általában gyorsabban vesznek súlyt, mint a kitört populáció. A GluA1 expresszió hasonló volt az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányokbanábra 3, tömör rudak; N= 6 / csoport), ami arra utal, hogy a GluA1-tartalmú AMPAR-ok alapszintje hasonló az érzékeny patkányokban. Ez összhangban áll a korábbi elektrofiziológiai eredményekkel, amelyek azt mutatták, hogy az AMPAR által közvetített transzmisszió hasonló patkányokban (Oginsky et al, 2016). A gyorsétel-táplált csoportokban a felszíni és az intracelluláris (S / I) GluA1 expressziója megnőtt az elhízásra hajlamos, de nem elhízásálló patkányokban, a chow táplált kontrollokkal összehasonlítva (3a: egyirányú ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Az S / I növekedését a GluA1 felületi expressziójának enyhe növekedése okozta (3b) és az intracelluláris GluA1 enyhe csökkentése (3c). Ismét nem találtunk különbséget a GluA2 expresszióban (az adatokat nem mutatjuk be). Az itt kapott eredmények megegyeznek a felbukkanó patkányok fenti biokémiai eredményeivel, és azt mutatják, hogy az elhízásra hajlamos patkányokban az AMPAR expressziójának különbségei a gyorsétel eredményei, nem pedig az elhízásra hajlamos és az ellenálló csoportok közötti alapvető különbségek miatt.

 
Ábra 3.

3 ábra - Sajnos nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani ehhez. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez, kérjük, lépjen kapcsolatba a help@nature.com címmel vagy a szerzővel

A NAc GluA1 felületének relatív bősége vs Az intracelluláris (S / I) fehérje expresszió fokozódik a gyorsétel fogyasztása és a nélkülözés után csak elhízásra hajlamos patkányokban. Ennek oka a mind a felszíni, mind az intracelluláris protein expresszió változása. (a) A felület és az intracelluláris arány, (b) a GluA1 fehérje felszíni és c) intracelluláris expressziója elhízás-rezisztens (OR) és elhízás-hajlamos (OP) patkányokban, táplálékkal vagy gyorsétel formájában. Az összes adat középérték ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Teljes alak és legenda (82K)Töltse le a Power Point diát (278 KB)

 

 

A gyorsétel elősegíti az NAc CP-AMPAR által közvetített átvitelt elhízásra hajlamos patkányokban, eltérés hiányában a súly vagy a gyorsétel fogyasztása között

 

Ezután meghatároztuk, hogy a gyorsétel-fogyasztás súlynövekedés hiányában elegendő-e a NAc AMPAR-ok fokozásához. A szelektíven tenyésztett patkányok külön csoportját kaptak chow-nal vagy gyorsételtel az 9 – 10 napokra (az elhízás kialakulásának minimalizálása érdekében), majd 2 heteken a gyorsétel-megvonást és a CP-AMPAR által közvetített átvitel mérését, a fentiek szerint. A Naspm minden csoportban csökkentette az AMPAR által közvetített eEPSC amplitúdót (4a; Kétirányú RM ANOVA: a naspm fő hatása: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; csoport × gyógyszerkölcsönhatás: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF és OR-JF: N= 7 sejtek, 5 patkányok; OP-Chow: N= 4 sejtek, 3 patkányok; OR-Chow N= 5 sejtek, 3 patkányok). Ugyanakkor az naspm tényezője szignifikánsan nagyobb volt az elhízásra hajlamos patkányoknál, ha melléktakarmányt kaptak, összehasonlítva az összes többi csoporttal (4b: kétirányú RM ANOVA, csoport × idő interakció: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs minden más csoport; 4c: egyirányú ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF és OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Ezenkívül a naspm hatása hasonló volt az OP-Chow, az OR-Chow és az OR-JF csoportokban, és összehasonlítható volt a fent nevezett patkányoknál tapasztaltakkal és a korábban jelentett bazális CP-AMPAR transzmisszióval (Conrad et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Ezenkívül a súlygyarapodás, a nyilvántartásba vétel napján elért súly és az elfogyasztott gyorsétel eleme hasonló volt az elhízásra hajlamos és az ellenálló csoportok között (4d és e). Így ezek az adatok azt mutatják, hogy a gyorsétel fogyasztása elsősorban növeli a CP-AMPAR-kat elhízásra hajlamos patkányokban, a differenciális súlygyarapodás kezdete előtt.

Ábra 4.

4 ábra - Sajnos nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani ehhez. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez, kérjük, lépjen kapcsolatba a help@nature.com címmel vagy a szerzővel

Csak az 10 napi gyorsétel, majd az 2 hetes gyorsétel hiánya elegendő ahhoz, hogy az elhízásra hajlamos, de elhízásálló patkányokban CP-AMPAR-szabályozást indukálni. Ez a növekedés az étkezés és a súlygyarapodás különbségeinek hiányában történt. a) Normalizált amplitúdó a naspm előtt és után (200 μM). Bevezetés: Példa a gyorsétel-táplált patkányokból származó eEPSC-kre (fekete) és a naspm után (piros). (b) Az eEPSC időbeli lefolyása a naspm alkalmazása előtt és után. (c) Az elhízás által hajlamos, de elhízásálló patkányoknál a rövidebb ételek után fokozódik a naspm értékű csökkentés. (d) A súlygyarapodás hasonló a csoportok között. e) A gyorsétel fogyasztása hasonló a csoportok között. Az összes adat középérték ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs az összes többi csoport. Ennek a számnak a színes változata elérhető a Neuropsychop folyóirat online.

Teljes alak és legenda (158K)Töltse le a Power Point diát (416 KB)

 

 

Az egyik lehetőség az, hogy a gyorsétel elhízás-rezisztens patkányokban CP-AMPAR-szintű szabályozást hoz létre, de ez a hatás elmúlik az 2 heti gyorsétel-megvonás után. Ennek kiküszöbölésére feljegyzéseket készítettünk a gyorsétel-hiány 1 napja után egy másik, az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányok csoportjában, ugyanannak a gyorsételnek kitéve (9 – 10 nap; OR-JF: N= 7 sejtek, 4 patkányok; OP-JF: N= 6 sejtek, 3 patkányok). Megint azt találtuk, hogy a naspm hatása sokkal nagyobb volt az OP-JF csoportban (5a; kétirányú RM ANOVA: a naspm fő hatása: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; csoport × naspm kölcsönhatás: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; 5b: a naspm fő hatása: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; csoport × naspm kölcsönhatás: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, teszt utáni *p<0.05; 5c: párosítatlan t-teszt: p= 0.001). Ezen túlmenően, a naspm hatása az OR-JF csoportban hasonló volt a chow kontrollokhoz. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a gyorsétel-indukált CP-AMPAR-értékek növekedése hiányzik az elhízással szemben ellenálló patkányokban, mind a korai, mind a késői megfosztási periódusok után. Ezenkívül a súlygyarapodás és az étkezés is hasonló volt az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányoknál (5d és e). Így a gyorsétel-indukálta CP-AMPAR-ok növekedése az elhízásra hajlamos patkányokban nem a súlygyarapodás vagy az elfogyasztott egészségtelen ételek mennyiségének különbsége miatt következik be. Végül, a vizsgált csoportok között nem találtak különbséget az eEPSC kiindulási amplitúdójában (5f egyirányú ANOVA kiindulási amplitúdók: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Tehát a fenti naspm érzékenységbeli különbségek nem az alapválasz reagálásának különbségei. Az összes adat nyers amplitúdóját a naspm előtt és után minden adatban ábrázoltuk 5f.

Ábra 5.

5 ábra - Sajnos nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani ehhez. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez, kérjük, lépjen kapcsolatba a help@nature.com címmel vagy a szerzővel

A gyorsétel-indukált CP-AMPAR-emelkedések az elhízásra hajlamos, de nem elhízásálló patkányoknál csak a XIVUMX nap a gyorsétel elvonása után fordulnak elő. a) Normalizált amplitúdó (alapvonal) és naspm után (1 μM). Bevezetés: Példa a gyorsétel-táplált patkányokból származó eEPSC-kre (fekete) és a naspm után (piros). b) Időtartam a naspm alkalmazása előtt és után. c) Az elhízás szempontjából hajlamosabb a nazpm sebességgel történő csökkentése vs elhízásnak ellenálló patkányok, akiknek gyorsétel volt. (d) A súlygyarapodás hasonló a csoportok között. e) A gyorsétel fogyasztása hasonló a csoportok között. Az összes adat átlag ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Az összes eEPSC amplitúdó összesítése az összes vizsgálatban (BL = alapvonal, N = + naspm; nyitott szimbólumok = chow csoportok, zárt szimbólumok = ócska ételcsoportok, háromszögek = kinőtt patkányok, körök = elhízás-rezisztens patkányok és négyzetek = elhízásra hajlamos patkányok). Ennek az ábrának a színes változata elérhető a Neuropsychop folyóirat online.

Teljes alak és legenda (175K)Töltse le a Power Point diát (444 KB) 

Megbeszélés

A fokozott dákó által kiváltott étkezési vágyak és a mezolimbikus funkció változásai úgy gondolják, hogy hozzájárulnak az emberi elhízáshoz. Megállapítottuk, hogy a mezolimbikus áramkörök általános reakcióképessége fokozódik azoknál a patkányoknál, amelyek érzékenyek az étrend által kiváltott elhízásra. Ezen felül a gyorsétel táplálja az NAc CP-AMPAR funkciót az elhízásra hajlamos patkányokban. Ez a növekedés az 1, 14 vagy 21 napokon a gyorsétel elvonása után volt megfigyelhető, ami arra utal, hogy a CP-AMPAR upreguláció gyorsan megtörténik, és hosszú ideig fennmarad, miután a gyorsétel fogyasztása megszűnt. Továbbá, a gyorsétel-expozíció időtartama nem felelt meg a CP-AMPAR növekedésének mértékétől az elhízásra érzékeny patkányokban. Végül, ez a szabályozás könnyebben fordult elő az elhízással szemben érzékeny patkányokban, és megelőzte az elhízás kialakulását.

A mezolimbikus rendszerek nagyobb rezisztenciaképessége elhízásban érzékeny patkányokban

A gyorsétel elvonása után a kokain által kiváltott mozgás nagyobb volt a gyorsétel-gainerben, mint a nem gainerben, azaz a gyorsétel-gainerben szenzibilizációt tapasztalták a nem gainer-eknél. A mozgásszervi szenzibilizáció azt jelzi, hogy a mezolimbikus áramkörökben megváltoznak azok a változások, amelyek fokozják az étkezési és gyógyszerjutalmak ösztönző motivációját (Robinson és Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf és Ferrario, 2010). Tehát az itt talált szenzibilizált reakció összhangban van a fokozott mezolimbikus funkcióval és a fokozott motivációs válaszokkal, amelyeket korábban beszámoltak az elhízásra hajlamos patkányokról (Robinson et al, 2015; barna et al, 2015). Fontos szempont, hogy a kokain által kiváltott mozgásbeli különbségek nem valószínűsíthetőek az elért kokainszintek közötti különbségek miatt. Pontosabban, ugyanazzal a dózissal, mint a jelenlegi vizsgálatban, kimutattuk, hogy a kokain koncentrációja a striatumban hasonló az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányok között, a súlykülönbségtől függetlenül (Vollbrecht et al, 2016) és az elhízott vs a nem elhízott, kitört patkányok, amelyek tömegükben lényegesen különböznek, ugyanazt a lokomotoros választ mutatják a kokainra a gyorsétel elvonása előtt (Oginsky et al, 2016).

A szenzitizáció a gyorsétel-tápláló készítőkben az elhízás szempontjából érzékeny patkányok eltérő hatásainak lehet az oka az eltérő hatásoknak a mezolimbikus rendszerekre, vagy tükrözheti a már fennálló különbségeket. A már létező különbségekkel összhangban a szelektíven tenyésztett, elhízás szempontjából hajlamos patkányok érzékenyebben reagálnak a kokain mozgásszervi aktiváló hatásaira, mint az elhízás-rezisztens patkányok bármilyen étrend-manipuláció előtt (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Ezen túlmenően, amikor a gyorsétel-expozíció után tesztelték, de a gyorsétel-nélkülözés nélkül, az amfetamin és a kokain által kiváltott mozgás hasonló a Junk-Food-Gainers és a Junk-Food-Non-Gainer-ek között, de javult a chow táplált kontrollokhoz képest (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy az étrenddel történő manipuláció előtt az elhízással szemben érzékeny patkányokban szenzibilizálták a mezolimbikus rendszereket, és hogy a gyorsétel fogyasztása neuroadapciókat indukál, amelyek tovább javíthatják a mezolimbikus rendszerek reaktivitását (lásd: Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 további megbeszélésre).

A gyorsétel a szelektíven növeli az NAc CP-AMPAR által közvetített átvitelt elhízásos patkányokban

Amikor a felület különbségei vs Az NAc AMPAR alegységek intracelluláris expresszióját megvizsgáltuk, az elhízással szemben érzékeny patkányokban a GluA1, a GluA2 felszíni expressziójának növekedését észleltük. Ezt a mintát kimutatott patkányokban találták, amelyeket Junk-Food-Gainernek azonosítottak, és szelektíven tenyésztett, elhízásra hajlamos patkányokban, amelyek szabad hozzáférést biztosítottak a gyorsételhez. Fontos szempont, hogy a kontrollok biokémiai és elektrofiziológiai adatai azt mutatják, hogy az AMPAR expressziójának és működésének alapszintje hasonló a szelektíven tenyésztett elhízásos és rezisztens csoportokban, összhangban a korábbi elektrofiziológiai adatokkal (Oginsky et al, 2016). Így az AMPAR alegység expressziójának különbségei valószínűleg az étrenddel való manipulációnak, és nem az elhízásra érzékeny és a rezisztens csoportok közötti alapvető különbségeknek (lásd alább).

Mint fentebb említettük, az NAc AMPAR-ok többsége a GluA1 / GluA2 vagy a GluA2 / GluA3 tartalmú, és a GluA2 hiányzó CP-AMPAR-ok csak az AMPAR-ok ~ 10% -át tartalmazzák (Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014; Lásd még Wolf és Tseng, 2012 áttekintésre). Így a GluA1 felszíni expressziójának növekedése anélkül, hogy a GluA2 expresszió megváltozott volna a fogékony patkányok gyorsétel fogyasztása után, a CP-AMPAR-ok étrend által indukált növekedését sugallta. A CP-AMPAR által közvetített átvitel közvetlen méréséhez NAc magban teljes sejtes tapasz befogási megközelítéseket alkalmaztunk, és megmértük az érzékenység különbségeit a szelektív CP-AMPAR antagonistával, a naspm-rel, a gyorsétel-és a chow-táplált csoportokban. Megállapítottuk, hogy a gyorsétel fogyasztása megnöveli az naspm-érzékenységet az elhízásra érzékeny, de nem elhízásálló patkányokban. Pontosabban, a CP-AMPAR-k hozzájárultak az áram ~ 10% -ához a gyorsétel-nem-gainerben és a chow-táplált elhízásra hajlamos és rezisztens patkányokban, összhangban az előző jelentésekkel, de a Junk-Food-Gainer és elhízásra hajlamos patkányok, amelyek egészségtelen ételeknek vannak kitéve. Érdekes módon hasonló mértékű CP-AMPAR-szabályozást találtak az expozíció időtartamától függetlenül (3 hónap, 1 hónap vagy 10 nap). Ez a növekedés ezen túlmenően az 1, 14 vagy 21 napokon belüli élelmezéshiány után következett be, ami arra utal, hogy a CP-AMPAR upreguláció gyorsan megtörténik, és hosszú ideig fennmarad, miután abbahagyta a gyorsétel fogyasztást.

Ezután meghatároztuk, hogy maga a súlygyarapodás vagy a gyorsétel elfogyasztása okozza-e a CP-AMPAR-ok hosszú távú növekedését. Ez a kísérlet szelektíven tenyésztett patkányok alkalmazását igényli, mivel az étrend által kiváltott súlygyarapodást alkalmazzák a fogékony kitörött patkányok azonosítására. Az elhízásra hajlamos és rezisztens patkányoknak csak a 9 – 10 napokat adtak gyorsételnek, mielőtt a felvételeket elvégezték. Ez mindkét csoportban hasonló súlygyarapodást és gyorsétel fogyasztást eredményezett. A CP-AMPAR által közvetített transzmisszió azonban továbbra is szignifikánsan növekedett csak az elhízásra hajlamos patkányokban. Így a gyorsétel könnyebben növeli a CP-AMPAR által közvetített átvitelt az elhízásra hajlamos patkányokban. Ezenkívül az a tény, hogy ez a növekedés megelőzi az elhízás kialakulását, arra utal, hogy ez az idegi változás későbbi viselkedési különbségeket idézhet elő (lásd alább). Természetesen ez nem zárja ki annak lehetőségét, hogy az elhízás kialakulását kiegészítő plaszticitás kísérje.

Bár kevés tanulmány vizsgálta a fogékonyság szerepét, az egyik tanulmány, amely a dákó által kiváltott szacharóz „vágy” modelljének „inkubációját” alkalmazta, a NAc AMPA / NMDA arány 21 csökkenését tapasztalta az utolsó szacharóz önadási munkamenet után (Counotte et al, 2014). Ezzel szemben egy külön tanulmány kimutatta, hogy a szacharóz-fogyasztás azonnali (24 h-n belül) eredményeket eredményezett, de a NAc-ban a CP-AMPAR-ok mérsékelt emelkedése (Tukey et al, 2013). Bár valószínűleg több eljárási különbség járul hozzá, az egyik figyelemre méltó különbség az Counotte et al (2014) olyan szagittális szakaszokat használt, amelyekben a NAFC-bevitelt elsősorban stimulálták, míg a jelenlegi és a Tukey et al (2013) használt koronális szeleteket, amelyekben stimulálták a glutamáterg bemenetek keverékét. Ez felveti annak érdekes lehetőségét, hogy a CP-AMPAR frissítés korlátozható a NAc-nak megkülönböztetett glutamáterg bemenetekre (lásd még: Lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Ezt a jövőbeli tanulmányokban kell kezelni.

A NAc CP-AMPAR-ok hosszú távú növekedését okozó mechanizmus (ok) nem jól ismertek. Nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy az MSN-ek belső ingerlékenysége a NAc magban fokozódik az elhízás szempontjából vs -rezisztens patkányok (Oginsky et al, 2016). Ez csökkentheti az elhízásra hajlamos egyének plaszticitás indukciójának küszöbét. Például a D1-dopamin receptorok aktiválása fokozza az AMPAR felszíni expresszióját (Farkas et al, 2003) és az ízletes ételek növelik az NAc dopamin szintet. Így a gyorsétel-indukálta dopamin-emelkedés hozzájárulhat a CP-AMPAR upregulációjához, bár még mindig nem világos, mi szabályozza a CP- vs nem-CP-AMPARs.

Tudomásunk szerint egyetlen tanulmány sem vizsgálta az NAPAR héjában az AMPAR-okban bekövetkező változásokat az itt alkalmazotthoz hasonló étrend-manipulációk után. Egy tanulmány azonban azt találta, hogy a magas zsírtartalmú étrend nem változtatja meg a dendritikus gerinc sűrűségét a NAc héjában (Dingess et al, 2016). A magnak és a héjnak eltérő szerepe van az élelmiszerkeresésben vs eszik, és különféle glutamatergikus bemeneteket kap (Sesack és Grace, 2010). Ezért a jövőben meg kell vizsgálni annak a lehetőségét, hogy a hatások eltérhetnek ezeken a kistérségekben.

Milyen funkcionális jelentőséggel bír a CP-AMPAR szabályozása?

A későbbi plaszticitás befolyásolása mellett (A leselejtezett-Candy et al, 2006), Az AMPAR-k közvetítik a dákó által kiváltott étkezési magatartást (Di Ciano et al, 2001) és a NAc magjában lévő CP-AMPAR-k közvetített fokozott dákó által kiváltott kokainkeresést közvetítenek a „vágy” modell inkubációjában (Wolf és Tseng, 2012; Wolf, 2016). Nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy az elhízással szemben érzékeny patkányok fokozott megközelítést mutatnak, nagyobb élelmezési igényt élveznek (PIT) és jobban kondicionált megerősítést adnak az étkezésre adott válaszra válaszul a gyorsétel fogyasztása után (Robinson et al, 2015; és a nem közzétett megfigyelések). Ezeket a magatartásokat részben a NAc glutamaterg átvitele közvetíti. Ezért feltételezzük, hogy a NAc CP-AMPAR-ok növekedése, amelyet a cukros, zsíros ételek fogyasztása indukálhat, hozzájárulhat az étrend-fokozott étrend-kereséshez az elhízásra hajlamos populációkban. Természetesen ezt a hipotézist közvetlenül meg kell vizsgálni, de összhangban van a CP-AMPAR-ok szerepével a dákó által kiváltott kokainkeresésben.

Van néhány figyelemre méltó különbség a CP-AMPAR-ok élelmezés és kokain által kiváltott szabályozása között. A kokain által kiváltott NAc-mag CP-AMPAR-k növekedése hosszabb ideig tartó intravénás kokain expozíciót igényel, és legalább 3 héten keresztül az abbahagyást (Wolf és Tseng, 2012). Ezzel szemben az itt tapasztalt növekedés csak a gyorsétel-megtakarítás 1 napjának és a gyorsétel-expozíciónak csak az 9 – 10 napja után következett be. Valamivel meglepő, hogy a gyorsétel a CP-AMPAR-ok azonnali és tartós változását kiváltja, mivel az ismételt ip kokain vagy amfetamin vagy a kokain önkormányzásának korlátozott hozzáférése nem növeli a CP-AMPAR-okat (nelson et al, 2009; Wolf és Tseng, 2012). Ezenkívül a gyorsétel-indukálta CP-AMPAR-emelkedés nagysága összehasonlítható a kokain hosszabb önbeadása és abbahagyása után tapasztalt emelkedésekkel, amelyek közvetve fokozott dákó által kiváltott kokainkeresést közvetítenek (~ 40% itt és ~ 30% a kokain abbahagyása után). . Noha a kokainnal való közvetlen összehasonlítást nehéz elvégezni, úgy tűnik, hogy a gyorsétel ennél sokkal könnyebben indukálhatja a CP-AMPAR-szabályozást, mint a kokain, és / vagy ezt a növekedést különböző mechanizmusok révén előidézheti.

Kapcsolódik-e az AMPAR-szabályozás fokozott kokain-indukált mozgásra az elhízásra érzékeny patkányokban?

Noha az elhízással szemben érzékeny patkányokban a nagyobb kokain-indukált mozgás összhangban van a fokozott mezolimbikus funkcióval, nem valószínű, hogy ennek oka az AMPAR expressziója vagy funkciója megváltozása. Először, a kokain által kiváltott mozgásérzékenység fokozódik a szelektíven tenyésztett elhízásos patkányokban, ha az AMPAR expresszió és funkció nem különbözik e csoportok között (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; jelenlegi eredmények). Ezenkívül a korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az ismételt kokain-injekcióval kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció növeli az AMPAR expresszióját és funkcióját, de ez a változás nem közvetlenül közvetíti a mozgásszervi szenzibilizáció kifejeződését (Ferrario et al, 2010). Inkább a NAc AMPAR expressziójának és funkcióinak tapasztalat-indukált növekedése szorosabban kapcsolódik a fokozott ösztönző motivációhoz (Wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf és Ferrario, 2010).

Összefoglaló és jövőbeli irányok

Megmutattuk, hogy a gyorsétel fogyasztása könnyebben növeli a NAc CP-AMPAR expresszióját és működését az elhízásra hajlamos patkányokban. Arra gondolunk, hogy a CP-AMPAR frissítése hozzájárul a korábban megfigyelt fokozódó motiváció növekedéshez az elhízásra hajlamos és elhízott populációkban (pl. Robinson et al, 2015), bár ennek közvetlen vizsgálatát a jövőben kell elvégezni. Tekintettel az „élelmiszer-függőség” hozzájárulásának az elhízáshoz való folyamatos vitájára (barna et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein és Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), fontos lesz meghatározni, hogy ezek az ételek által kiváltott striatális funkcióváltozások milyen mértékben képesek a normál, adaptív folyamatok részét képezni vs rosszul alkalmazkodó, addiktív viselkedés.

Lap teteje

Finanszírozás és közzététel

A kokaint a NIDA kábítószer-ellátási program biztosította. Ezt a munkát a NIDDK R01DK106188 támogatta a CRF-hez; Az MFO-t a NIDA T32DA007268 támogatta. A PBG-hez nyújtott kutatási támogatást a Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) és a Michigan Táplálkozási és Elhízás Kutató Központ (P30 DK089503) nyújtotta. A szerzők kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.

Lap teteje

Referenciák

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Az emberi elhízás genetikájának jelenlegi áttekintése: a molekuláris mechanizmusoktól az evolúciós perspektíváig. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Cikk |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Fehérje térhálósítási vizsgálat a glutamát receptor alegységek sejtfelszíni expressziójának mérésére a rágcsáló agyában után in vivo kezelések. Curr Protoc Neurosci 5 fejezet: 5.30.1 – 5.30.19 egység.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). A kokain iránti magatartásérzékenység az AMPA-receptor felületi expressziójának megnövekedésével jár együtt a nucleus accumbens-ben. J Neurosci 25: 9144–9151. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015). Függőség-szerű szinaptikus zavarok az étrend által okozott elhízásban. Biol Psychiatry (e-pub nyomtatás előtt).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Megerősítő patológia és elhízás. Curr kábítószerrel való visszaélés Rev 4: 190–196. | Cikk | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Az accumbenek képződése A GluR2-hiányos AMPA-receptorok közvetítik a kokain-vágy inkubációját. Nature 454: 118–121. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Időtől függő csökkenés a nucleus accumbens AMPA / NMDA arányában és a szacharóz utáni vágy inkubálása serdülő és felnőtt patkányokban. Pszichofarmakológia 231: 1675–1684. | Cikk | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). A Ca2 + -áteresztő AMPA receptorok szabályozása: szinaptikus plaszticitás és azon túl. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Az egyes magkülönbségek az étel és a szexuális képek aktivitásában előre jelzik a súlygyarapodást és a szexuális viselkedést. J Neurosci 32: 5549–5552. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, RN bíboros, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Az NMDA, az AMPA / kainate és a dopamin receptorok differenciális szerepe a magban accumbens magban a pavlovi megközelítés viselkedésének elsajátításában és végrehajtásában. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). A magas zsírtartalmú étkezés csökkenti a dendritikus gerinc sűrűségét a mediális prefrontalis kéregben. Brain Struct Funct (e-pub nyomtatás előtt).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Sajttortát fogyasztó patkányok és az ételfüggőség kérdése. Nat Neurosci 13: 529–531. | Cikk | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Az ételjelekkel való előzetes expozíció hatása a visszafogott és féktelen evők étkezési viselkedésére. Appetite 28: 33–47. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Az ideg- és viselkedési képlékenység pl. Biol Psychiatry 58: 751–759. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). A glutamát receptor újraelosztásának szerepe a mozgásszervi érzékenységben a kokainra. Neuropsychopharmacology 35: 818–833. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Az AMPA receptor alegységek és a patkánymag accumbens TARP változásai a Ca (2) (+) - áteresztő AMPA receptorok képződéséhez kapcsolódnak a kokain vágy inkubálása során. Neuropharmacology 61: 1141–1151. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Hibás mezolimbikus dopamin exocitózis bizonyíték elhízásra hajlamos patkányokban. FASEB J 22: 2740–2746. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Az elhízás és a kábítószer-függőség közös sejt- és molekuláris mechanizmusai. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). A kokain tapasztalat ellenőrzi a kétirányú szinaptikus plaszticitást a nucleus accumbensben. J Neurosci 27: 7921–7928. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). A csendes szinapszisok érése az amygdala-accumbens vetületben hozzájárul a kokainvágy inkubálásához. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Az étrend okozta elhízás és rezisztencia szelektív tenyésztése Sprague-Dawley patkányokban. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). A kokain-vágy inkubációjának kétirányú modulálása a prefrontális kéreg csendes szinapszis-alapú átalakításával az accumbens-vetületekre. Neuron 83: 1453–1467. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Néhány módszer a többváltozós megfigyelések osztályozására és elemzésére. Az 5th Berkeley matematikai statisztikák és valószínűségek szimpóziumának folyóiratai. University of California Press: Berkeley, Kalifornia, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). Az fMRI reaktivitása a magas kalóriatartalmú ételek képeire rövid és hosszú távú eredményt jósol egy súlycsökkentő programban. Neuroimage 59: 2709–2721. | Cikk | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Az amfetaminnal szembeni viselkedési szenzibilizáció nem jár a glutamát receptor felületi expressziójának változásával a patkánymagban. J Neurochem 109: 35–51. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Fokozott kokain által kiváltott mozgásszenzibilizáció és NAc közepes tüskés idegsejtek belső ingerelhetősége felnőtt, de nem diéta indukálta elhízásra fogékony serdülő patkányokban. Pszichofarmakológia 233: 773–784. | Cikk | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJA Patkány agy sztereotaxikus koordinátákban, 6th edn. Academic Press: Burlington, MA, USA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Az AMPA receptor alegység összetételének kvantitatív elemzése függőséggel kapcsolatos agyi régiókban. Brain Res 1367: 223–233. | Cikk | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Az étrend okozta elhízásra fogékony patkányokban a jelek által kiváltott motiváció és a sztriatális rendszerek egyéni különbségei. Neuropsychopharmacology 40: 2113–2123. | Cikk | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Felülvizsgálat. A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Cikk |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Az étkezési korlátozások lebontása pusztán az élelmiszer-ingereknek való kitettség után: összefüggések a visszafogottság, az éhség, a nyálasodás és az ételfogyasztás között. Addict Behav 14: 387–397. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). A fehérjeszintézistől függő mechanizmus fenntartja a kalcium-permeábilis AMPA-receptor transzmissziót a nucleus accumbens szinapszisokban a kokain önadagolásának visszavonása során. J Neurosci 34: 3095–3100. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-bazális ganglionok jutalmazási hálózata: mikrokapcsolás. Neuropsychopharmacology 35: 27–47. | Cikk | PubMed | ISI |
  34. Kis DM (2009). Egyéni különbségek a jutalom neurofiziológiájában és az elhízási járványban. Int J Obesity 33: S44 – S48. | Cikk |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofaciális reakcióképesség az élelmiszer-ingerek látványára és szagára. Bizonyíték a túlsúlyos gyermekek étkezési jutalom jelzéseivel kapcsolatos várakozó tetszésre. Appetite 58: 508–516. | Cikk | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). A dopaminerg jutalom genetikai variációja emberben. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Az agyjutalom-áramkörök hozzájárulása az elhízás járványához. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Cikk | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). A szacharóz lenyelése gyors AMPA-receptor-kereskedelmet vált ki. J Neurosci 33: 6123–6132. | Cikk | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Az étrend okozta elhízás és étrend-rezisztens patkányok: különbségek a D-amfetamin jutalmazó és anorektikus hatásaiban. Pszichofarmakológia 232: 3215–3226. | Cikk | PubMed |
  40. Vezina P (2004). A középagy dopamin neuron reaktivitásának szenzibilizálása és a pszichomotor stimulánsok önadagolása. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Elhízás és függőség: neurobiológiai átfedések. Obes Jel 14: 2–18. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Az elhízásra hajlamos patkányok már meglévő különbségei és az étrend által kiváltott változások a striatális dopaminrendszerekben. Elhízás 24: 670–677. | Cikk | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Az elhízásra hajlamos patkányokban a táplálék motivációjában és a kokain által kiváltott mozgás iránti érzékenységben meglévő különbségek. Physiol Behav 152 (Pt A): 151–160. | Cikk | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). A Kalirin-7 közvetíti a kokain által kiváltott AMPA-receptor és a gerinc plaszticitását, lehetővé téve az ösztönző szenzibilizációt. J Neurosci 33: 11012–11022. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). A tartós kokain-vágy mögött álló szinaptikus mechanizmusok. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Cikk | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Az AMPA-receptor plaszticitása a magban felgyülemlik ismételt kokain-expozíció után. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mechanizmusok, amelyek segítségével a dopamin receptorok befolyásolhatják a szinaptikus plaszticitást. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Cikk | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcium-áteresztő AMPA receptorok a VTA-ban és a magban a kokain-expozíció után keletkeznek: mikor, hogyan és miért? Első Mol Neurosci 5: 72. | Cikk | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Az intra-accumbens amfetamin növeli a szacharóz-jutalom feltételes ösztönző szemléletét: a jutalom fokozása a „vágyakozás” fokozott „tetszés” vagy a válasz megerősítése nélkül. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Ösztönző szenzibilizáció a korábbi amfetamin-expozíció alapján: fokozott cue által kiváltott „akarás” a szacharóz-jutalomért. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Figyelmes elfogultság az emelkedett súlyhoz és a jövőbeni súlygyarapodáshoz kapcsolódó ételképekhez: fMRI-tanulmány. Elhízás (ezüst tavasz) 19: 1775–1783. | Cikk | PubMed |