Élelmiszer által okozott viselkedési szenzibilizáció, keresztérzékenysége a kokainnal és morfinnal, farmakológiai blokád, és az élelmiszer-bevitelre gyakorolt ​​hatás (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Absztrakt

A visszaélésszerű gyógyszerek ismételt beadása érzékenyíti stimuláló hatásukat, és gyógyszerekkel párosított környezetet eredményez, amely feltételes aktivitást vált ki. Kipróbáltuk, hogy az étel kivált-e hasonló hatásokat. Az élelemhiányos hím egereknek 30 percen át tartó teszt során új tápot kaptak egy futópályán (FR csoport), amely a mozgásszervi aktivitást mérte. Míg ennek a csoportnak az aktivitása ismételt teszteléssel növekedett, addig a kifutópályáknak kitett, de az ételt az otthoni ketrecben (FH csoport), vagy egy, a vizsgálat előtti előtolással telített csoport (SAT csoport) aktivitása csökkent. Étel hiányában a kifutópályáknak kitéve a páros csoport aktívabb volt, mint a többi csoport (kondicionált aktivitás); nem tapasztaltak aktivitási különbségeket egy alternatív, nem élelmiszer-párosított készülékben. A kondicionált tevékenység 3 héten át élte túl a kifutópálya-expozíciót. A kondicionált aktivitást szelektíven csökkentette az opiát antagonista naltrexon (10-20 mg / kg) és a nem versenyképes AMPA receptor antagonista GYKI 52466 [1- (4-amino-fenil) -4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3, 5-benzodiazepin-hidroklorid] (10-1 mg / kg). A D23390 antagonista SCH7 [R (+) - 8-klór-3-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepin-hidroklorid] (30-2 mikrog / kg ) és a D25 antagonista szulpirid (125-10 mg / kg) nem specifikusan csökkentette az aktivitást. A kokain (20 mg / kg) vagy a morfin (52466 mg / kg) egyszeri intraperitoneális adagja megnövelte az aktivitást a sóoldattal összehasonlítva, az stimuláló hatás az FR csoportban nagyobb volt, ami „keresztérzékenységre” utal. Azonban a GYKI XNUMX vagy naltrexon előkezelése olyan dózisokban, amelyek elnyomják a kondicionált aktivitást FR állatokban, elnyomják a kokain elleni keresztérzékenységet. Amikor a kifutópályán ad libitum hozzáférést kaptak az élelemhez, az FR egerek több pelletet fogyasztottak egy korlátozott időtartamú teszt során. Így a drogokkal szembeni magatartásérzékenység számos jellemzője kimutatható az ételjutalom felhasználásával, és hozzájárulhat a túlzott evéshez.

Bevezetés

Ismétlődő adagolás esetén a visszaélésszerű gyógyszerek stimuláló hatásai (Eikelboom és Stewart, 1982; Robinson és Becker, 1986). Ezt a jelenséget viselkedésérzékenyítésnek nevezik, és tartós lehet. A függőség kutatói a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó viselkedési plaszticitás példájaként tanulmányozzák a viselkedésérzékenységet, azzal a várakozással, hogy az ilyen plaszticitás formáját alátámasztó neurális mechanizmusok megértése más, a visszaélés alapjául szolgáló műanyag eseményekről is tájékoztatást adhat. A kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés egyik elmélete (Robinson és Berridge, 1993, 2001) a viselkedési szenzibilizáció következik be, mert az ismétlődő kábítószer-fogyasztás érzékenyíti a transzmissziót olyan idegi útvonalakon, amelyek általában a kábítószer-keresést és a vágyat alátámasztó, kondicionált ösztönző folyamatokat alkalmaznak.

Úgy tűnik, hogy a viselkedési szenzibilizáció számos aspektusa tükrözi a feltételezett összefüggések kialakulását a gyógyszer feltétel nélküli stimuláló tulajdonságai és a környezet között, amelyben a gyógyszer tapasztalt (Stewart és munkatársai, 1984; Vezina és Stewart, 1984; Stewart és Vezina, 1988; Vezina és munkatársai, 1989; Crombag és munkatársai, 1996) úgy, hogy az a környezet, amelyben a gyógyszert tapasztalták, növeli az aktivitást még akkor is, ha a gyógyszert nem adják be (kondicionált aktivitás) (Stewart, 1983). Megállapították, hogy a primer étvágyas erősítőkkel párosított környezeti ingerek fokozzák a mozgásszervi aktivitást (Sheffield és Campbell, 1954; Bindra, 1968). Mivel a pszichostimuláns és az opiát gyógyszerek hatásos jutalmak (Volkow és Wise, 2005), a hozzájuk kapcsolódó környezeti jelzéseknek növelniük kell az aktivitást is. Így a kondicionált aktivitás lehetséges magyarázata az, hogy inkább a környezet jutalmazó-prediktív viszonyát tükrözi a drogra, mint a stimuláns-prediktív kapcsolatra. E tekintetben a kábítószer-jutalom nem várható, hogy eltérjen a természetes jutalmaktól.

Ez a kondicionáló számla összhangban lenne a viselkedési érzékenység más tanulási formákkal való párhuzamosságával és a szinaptikus plaszticitással. Így a viselkedési szenzibilizáció megszerzését az NMDA-antagonisták (pl.Wolf és Khansa, 1991; Kalivas és Alesdatter, 1993; Stewart és Druhan, 1993) és fehérjeszintézis inhibitorok (Karler és munkatársai, 1993), amelyek blokkolják a hosszú távú potencírozást és a tanulást. Továbbá, mivel a dopamin a D-vel való fellépése1 a receptorok elősegítik a szinaptikus plaszticitást (Beninger és Miller, 1998; Nestler, 2001), a szinaptikus dopamin pszichostimuláns által kiváltott növekedése elősegítheti a különösen erős kondicionált összefüggések kialakulását a reinforcer és a környezet között.

Jelen tanulmány célja annak vizsgálata volt, hogy az élelmiszer - természetes jutalom - támogatná az egerek viselkedési érzékenységét. Megfigyeltük a táplálékhiányos egerek mozgásszervi aktivitását a kifutópályákon, ahol naponta ki voltak téve az édesített pelleteknek, és hasonlították össze a kifutópályákon naponta elhelyezett állatokéval, de pellet nélkül (később a ház ketrecében), vagy a kifutópályákban lévő pelleteknek, de a vizsgálat előtt telített 30 min. Az élelmiszer-indukált kondicionált aktivitás expresszióját ezután teszteltük a kontextus specifitása és a hosszú élettartam szempontjából, és meghatároztuk a dopaminerg, opioid és AMPA glutamatergikus mechanizmusok bevonását. Tesztelték a kokain és a morfin stimuláló hatását, valamint a naltrexon, az 1- (4-amino-fenil) -4-metil-7,8-metilén-dioxi-5 hatását.H-2,3-benzodiazepin-hidroklorid (GYKI 52466) és R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hidroklorid (SCH23390) a kokainra való keresztérzékenységről. Végül értékeltük az élelmiszer-párosított kontextus azon képességét, hogy a korábban kondicionált állatokban fokozott táplálékfelvételt idézzenek elő.

Anyagok és módszerek

Tantárgyak

Az alanyok hím egerek voltak (C57BL / 6 × SV129), amelyeket a Sussexi Egyetem Pszichológiai Tanszékén tenyésztettek és 25 – 30 g-ot mértek a kísérletek elején. A ketrecenként kettő vagy három csoportba helyeztük őket 12 h fény / sötét ciklusban (7 PM), 19 – 21 ° C és 50% páratartalom mellett. Egy héttel az élelmiszer által kiváltott szenzibilizáció megkezdése előtt az egerek táplálkozást korlátozottak, hogy a testtömegüket a szabad táplálási súlyuk .90% -ára csökkentsék. Víz állt rendelkezésre ad libitum. Minden kísérletet az intézményi etikai bizottság hagyott jóvá, és az állatkísérletekre vonatkozó Egyesült Királyság jogszabályai szerint [Animal (Scientific Procedures) Act, 1986] hajtották végre.

Vizsgálati készülékek

A mozdonyaktivitást polipropilén körkörös futópályákon (belső átmérő, 11 cm, külső átmérő, 25 cm, magasság, 25 cm) értékelték nyolc infravörös fénysugárral, amelyek rendszeres időközönként helyezkedtek el és 2 cm-rel helyezkedtek el a padló felett (Mead és Stephens, 1998). Az előremutató mozgás mértéke három egymást követő törés után egy irányban történt. A kontextus-specifitást négyszögletes fémdobozokban teszteltük [19 cm (szélesség) × 45 cm (hosszúság) × 20 cm (magasság)], három párhuzamos, vízszintes infravörös gerendával, amelyek 1 cm-rel a padló felett helyezkedtek el, és rendszeres időközönként a hossztengely mentén helyezkedtek el. Az előremenő aktivitást az állat két egymást követő gerendájának megtörésekor számoltuk.

1 kísérlet: az élelmiszer-kondicionált mozgásszervi szenzibilizáció megszerzése

Minden napi munkamenet az 10 min (A futtatás) előzetes expozíciós futamából állt, amelyet egy 5 min szünet követett, amelynek során az állatokat otthoni ketreceikben cserélték. Az egereket ezután az 20 min-hez (B futtatás) visszahelyeztük a mozgásirányú kifutópályákra. Ezt a protokollt úgy tervezték, hogy utánozza a gyógyszerrel szembeni viselkedésérzékenyítés klasszikus protokollját, amelyben az állatokat először az aktivitási ketrecekhez / kifutópályákhoz szokták szokni, majd azután a gyógyszert vagy annak járműjét befecskendezték, és visszajuttatják az aktivitási berendezésbe egy kondicionáló futás.

Az 10 állatok három külön csoportját állítottuk elő. Az első csoportban (élelmiszer a kifutópályákon, éhes: FR) az állatok 20 édesített pelleteket kaptak (mindegyik 20 mg; Noyes Precision pellet, P képlet; Kutatási étrend, New Brunswick, NJ), amely a B. futamra visszatért a kifutópályákon. A második csoportban (az otthoni ketrecben lévő étel, éhes: FH) az egereket az FR csoport számára leírt kifutópályáknak kitették, kivéve, hogy nem édesített pelletek álltak rendelkezésre a készülékben. Húsz édesített pelletet adtunk az állatonként az 45 otthoni ketrecben a viselkedési szakasz befejezése után. Egy harmadik csoport (élelmiszer a kifutópályákban, telített: SAT) volt FR csoportként, beleértve az édesített pelletek rendelkezésre állását, kivéve, hogy az állatokat 30 perccel a viselkedési munkamenet előtt telítették, ugyanazon édesített pelletek fogadásával ad libitum otthonukban. Minden állatot délután (3 – 4 PM) standard laboratóriumi táplálékkal tápláltunk különböző időintervallumokban (60 – 90 min) a vizsgálat után, hogy korlátozzuk a tesztelés és a chow táplálás közötti kapcsolatot. A kísérletek megkezdése előtt az állatokat nem édesített pelletekbe szoktattuk, hogy elkerüljük az ezt követő kondicionálást. Az FR állatok két-három ülés után minden kifutópályát ettek.

2 kísérlet: az élelmiszer által indukált mozgásszervi válasz kontextus specifitása

A felvételi fázis végén a FR és az FH csoportok állatai ki vannak téve a kifutópályáknak vagy a négyszögletes aktivitási dobozoknak. A protokoll ugyanaz volt, mint a felvételi szekcióknál, kivéve, hogy az előremenő aktivitást édesített pelletek hiányában mértük (kondicionált aktivitás). Teljesítményszintjük teljes visszanyerése után (három-négy felvételi ülés) az állatokat kiegyenlített sorrendben újra teszteltük.

Az élelmiszer által indukált mozgásszervi válasz hosszú élettartama

Három-négy felvételi szakasz után FR és FH állatokat vizsgáltunk újra a mozgásirányú futópályákban (1 nap). Nincs édesített pellet. A következő munkamenet normál beszerzési munkamenet volt, édesített pelletek álltak rendelkezésre. Ezután a napi üléseket 3 hetekre felfüggesztettük, az állatok táplálékhiányban maradtak. Az 22-nál az egereket édesített pelletek hiányában újra kioldottuk a kifutópályákra a kondicionált aktivitás értékelésére.

3 kísérlet: a dopaminerg antagonisták hatása az élelmiszer által indukált kondicionált aktivitás expressziójára

Az 9 – 10 naiv állatok két csoportját képezték (FR és FH csoportok). A felvételi fázis végén ezeket az állatokat D-vel injektáltuk1 receptor antagonista SCH23390 (15 vagy 30 μg / kg, ip) vagy latin négyzet alakú kialakítás után; nem adtunk édesített pelleteket. Az állatokat az A futtatás előtt percenként 5-be injektáltuk, hogy megbecsüljük a lehetséges hatásokat a megelőző aktivitásra. Minden egyes kábítószer-tesztelési munkamenet után az állatokat három-négy normál felvételi szekcióra (édesített pelletekre) bocsátották rendelkezésre, amelyek lehetővé tették teljes teljesítményük helyreállítását. Két további FR és FH (n = 7 – 9) naiv állatokból álló csoportokat állítottak elő a D hatásának tesztelésére2/D3 a receptor antagonista szulpiridet (25, 75 vagy 125 mg / kg) a vivőanyaggal szemben, ugyanazon kísérleti tervezés alkalmazásával, azzal a különbséggel, hogy a szulpiridet az A futtatás előtt 30-be injektáltuk.

4 kísérlet: az opiát és az AMPA receptor antagonisták hatása az élelmiszer által indukált kondicionált aktivitás expressziójára

A hosszú élettartamú kísérletből származó FH és FR állatokat egymás után a nem szelektív, de tartós opiát antagonista naltrexonnal (10 és 20 mg / kg, ip) vagy hordozóval, valamint az AMPA antagonistával (GYKI 52466 (5 vagy 10 mg / kg, ip) adtuk be). ) vagy járművet latin négyzet alakú kialakítás után; a B. fázis alatt nem álltak rendelkezésre édesített pelletek, a Naltrexont 30-et adtuk be az A futtatás előtt; A GYKI 52466-et az A futtatás előtt közvetlenül a rövid felezési idő miatt injektálták. Minden egyes kábítószer-tesztelési munkamenet után az állatokat három-négy normál megszerzési szekcióba juttattuk, hogy teljes teljesítményüket teljes mértékben helyreállítsák.

5 kísérlet: a kokain és a morfin hatásának beadása

Az 10 naiv állatok két csoportját alkotják: egy FR csoport és egy FH csoport. A felvételi fázis végén az állatok a B futtatás előtt közvetlenül kaptint (10 mg / kg, ip) vagy vivőanyag (sóoldat) injekciót kaptak; nem adtunk édesített pelleteket. A B futtatás csak 10 min. Teljesítmény-szintjük teljes visszanyerése után (három-négy ülés) az állatokat kiegyenlített sorrendben újra megvizsgáljuk. Hasonlóképpen, két további nyolc FR-csoportot és nyolc FH-állatot állítottunk fel, hogy teszteljék a morfin-kioldás injekció hatását. A felvételi fázis végén az állatok az A futtatás előtt morfint (20 mg / kg, ip) vagy vivőanyagot (sóoldatot) kaptak 15 perccel; nem adtunk édesített pelleteket. A B futás 10 min. Teljesítményszintjük teljes visszanyerése után az állatokat kiegyenlített sorrendben újra megvizsgáljuk.

A kokainhatások modulálása AMPA, opiát vagy dopamin D segítségével1 receptor antagonisták

Ebben a kísérletben a korábban naltrexonnal és GYKI 52466-mal kezelt FR és FH állatokat alkalmaztuk. Három-négy felvételi ülés után az A futtatás előtt GYKI 52466-ot (10 mg / kg, ip) kaptak, majd a B futtatás előtt a kokain (10 mg / kg, ip) vagy az A futtatás előtt a járművet (sóoldat), majd a kokain előtt. B futtatás; nem adtunk édesített pelleteket. Teljesítményszintjük teljes visszanyerése után az állatokat kiegyenlített sorrendben újra megvizsgáljuk. Ezután ugyanezen körülmények között újra teszteltük, de naltrexont (20 mg / kg) vagy SCH23390 (30 μg / kg) a GYKI 52466 helyett. GYKI 52466 és SCH23390 közvetlenül az A futtatás előtt injekcióztuk, és a naltrexont 30-nek adtuk be az A futtatás előtt.

Kísérlet 6: az élelmiszer-párosított környezet képessége az étkezés megkönnyítésére

A korábban szulpiriddal kezelt FR és FH állatokat ugyanolyan kísérleti körülmények között teszteltük, mint a felvétel során, azzal a különbséggel, hogy a B menet csak 5 percig tartott, és hogy akkor 80 édesített pellet állt rendelkezésre. Az előremenő aktivitást az A és a B futtatás során figyeltük. Az egyes egerek számára rendelkezésre álló pelletek mennyiségét lemértük a B futtatás előtt és után (figyelembe véve az esetleges kiömlést). Az egérenkénti táplálékfelvételt grammban vagy az állat testtömegének százalékában fejezték ki.

Kábítószer

Kokain-hidroklorid, SCH23390a naltrexont (Sigma, Poole, UK) és morfin-hidrokloridot (McFarland Smith, Edinburgh, UK) steril 0.9% sóoldatban oldottuk, és intraperitoneálisan injektáltuk 10 ml / kg térfogatban. (±) Sulpirid (Tocris, Avonmouth, UK), valamint az AMPA antagonista GYKI 52466 (IDR, Budapest, Magyarország) kis térfogatú sósavban (0.1 m) feloldottuk, steril 0.9% sóoldattal hígítottuk végső koncentrációig és pH-értéket 6.5 – 7-re állítottunk NaOH-val (1 m).

statisztikai elemzések

Kísérlet 1.

Az adatokat kétutas ANOVA-k segítségével elemeztük (FR, FH, SAT), mint az alanyok közötti tényezőt, és a szekciót az alanyon belül. Ha statisztikailag szignifikáns hatást találtunk, post hoc Az elemzést a Student – ​​Newman – Keuls teszt segítségével végeztük. A csoporton belüli tényezőt követő munkamenetben következő egyirányú ANOVA-kat számítottuk ki minden csoport számára, hogy megvizsgáljuk az aktivitások változásait a munkamenetek között.

Kísérlet 2.

A mozgásszervi aktivitás különbségeit az FR és az FH csoportok között a különböző kontextusokban Student's segítségével elemeztük t független minták tesztje. A hosszú élettartamú kísérlet tekintetében az adatokat kétutas ANOVA-kkal elemeztük, mint csoportot, mint az alany-tényezőt és a napot (1 vagy 22) ismételt mérésként.

Kísérletek 3 és 4.

A különböző kezelési körülményeket tartalmazó adatokat kétutas ANOVA-kkal (FR, FH), mint alany-faktor, és az ismételt mértékű dózist alkalmaztuk. A későbbi egyirányú ANOVA-kat, amelyeken belül a szubjektív faktor szerepelt, a dózisfüggő változások vizsgálatára használtuk a szekciók során.

Kísérlet 5.

A különböző kezelések adatait kétutas ANOVA-val (FR, FH) vizsgáltuk, mint az alanyok közötti tényezőt, és a kezelést vagy az előkezelést mint ismételt mérést.

Kísérlet 6.

Az FR és az FH csoportok közötti táplálékfelvétel különbségeit különböző összefüggésekben Student's segítségével elemeztük t független minták tesztje.

Eredmények

kísérlet 1

Az egereket megengedték, hogy körkörös kifutópályákat fedezzenek fel az 10 min (A futtatás) előtt, mielőtt rövid időre eltávolították volna, hogy az édesített pelletek a kifutópályára kerüljenek, majd visszatértek (B futtatás). Ahogy látható ábra 1Aaz 14 futamok során a B futam során a kifutópályákon az élelmiszerek ismételt napi expozíciója az A futam alatt (előkészítő tevékenység) tartósan magas szintű mozgásképességet eredményezett abban a csoportban, amely éhes (FR csoport) ételt kapott a kifutópályán (FR csoport), de nem. egerek, akik az otthoni ketrecben (FH) ételt kaptak, vagy egereket, amelyeket a kifutópálya elhelyezése előtt telítettek (SAT) (csoporthatás: F(2,26) = 6.53, p <0.01; munkamenetek hatása: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). A 14 ülésszak alatt az aktivitás magasabb volt az FR csoportban, mint mind az FH, mind a SAT csoportban (post hoc, p <0.01), az aktivitás jelentős csökkenésének tulajdonítható FH-ban (F(13,117) = 2.93; p <0.01) és SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) csoportokban, de nem az FR csoportban (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Ábra 1. 

Élelmiszer által kiváltott kondicionált aktivitás megszerzése. Az ismételt napi expozíció (14 szekciók) a mozdonyok futópályáihoz megnövekedett előremenő aktivitást eredményezett (átlag ± SEM) az A futás alatt (A) és futtassa a B (B) éhes állatokban édesített pelleteket kapnak a készülékben (FR) (\ tn = 10) az éhes állatokhoz képest, amelyek édesített pelleteket kapnak a ketrecben (FH) (n = 10) és az édesített pelletekkel telített állatok ad libitum 30 perc a vizsgálat előtt (SAT) (n = 10). Az aktivitás számítása az 5 min tartályaiba az elmúlt négy szekcióban (átlag ± SEM) azt jelzi, hogy a mozgásszervi aktivitás a B futás végére emelkedett az FH állatokban, amelyek ismételten ki vannak téve a kifutópályáknak (C), amely indokolja a B futás első 5 min.D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA, majd Newman – Keuls post hoc elemzés).

 

Hasonlóképpen, az édesített pelleteknek a kifutópályákon való megadása a B csoportban a mozgásszervi aktivitás növekedését eredményezte, míg az aktivitás FH és SAT csoportokban csökkent (csoporthatás: F(2,26) = 8.00, p <0.01; munkamenetek hatása: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; G × S kölcsönhatás: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Ábra 1B). A képzés során a FR csoportban nagyobb volt a tevékenység, mint az FH és a SAT csoportokban.post hoc jelentősége az FH csoporttal szemben: p <0.05; vs SAT csoport: p <0.01), ami az FR csoportban a szekciók közötti szignifikáns növekedést tükrözi (F(13,117) = 3.12; p <0.001), amelyek többsége három-öt ülés után következett be, de az FH csökkenése (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) és SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) csoportok.

A B menet közbeni mozgásszervi aktivitás időbeli lefolyását a futópályákkal ismételten kitett állatok esetében az 5 min tartályaiban az utolsó négy szekcióban (11 – 14) kifejezett aktivitásszámok kifejezése alapján határoztuk meg.Ábra 1C). A FR állatoknál nagyobb aktivitás volt, mint az FH és SAT állatokban (csoporthatás: F(2,26) = 7.29; p <0.01), általában a futás végére növekszik (időhatás: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Ez a tendencia azonban csak az FH állatoknál ért el jelentőséget (F(3,27) = 5.25; p <0.01), és nem FR-ben (F(3,27) = 2.61; NS) és SAT állatok (F(3,27) = 1.23; NS). A legjelentősebb különbség a FR és az FH / SAT csoportok között a B futás első 5 min.F(2,26) = 10.28; p <0.0001), annak ellenére, hogy az FR állatok sok időt igényeltek a cukorpelletek elfogyasztására (az összes pelletet ~ 3-4 perc alatt ették meg). Ezt az eredményt figyelembe véve szűkítettük a statisztikai elemzést a B menet első 5 percének adataira (Ábra 1D). Az FR állatok, de nem az FH vagy a SAT állatok jelentősebb növekedést mutattak a mozgásszervi aktivitásukban az 14 szekciókban (a növekedés nagy része három-négy alkalommal történt), amikor édesített pelletek voltak elérhetőek a B futás alatt (csoporthatás: F(2,26) = 8.52, p <0.01; munkamenetek hatása: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; G × S kölcsönhatás: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Ismételten az aktivitás magasabb volt a FR 14 csoport XNUMX ülésén, mint az FH és a SAT csoportokban (post hoc jelentőség, p <0.01). Az ezt követő egyirányú ANOVA az FR csoportban az aktivitások jelentős növekedését jelezte a munkamenetek során (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), de az FH szignifikáns csökkenése (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) és SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) csoportok.

kísérlet 2

Amikor a körkörös kifutópályákon édesített pelletek hiányában tesztelték, a FR csoportból származó állatok az A fázis alatt aktívabbak voltak az FH állatoknál.t(18) = 2.72, p <0.05; aktivitás ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), a B menet során (t(18) = 3.39, p <0.01; aktivitás ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), pontosabban a B menet első 5 percében (t(18) = 4.02; p <0.01) (Ábra 2A). Ha egy másik kontextusban (téglalap alakú tevékenységi dobozok) teszteltek, amelyeket korábban nem párosítottak élelmiszerekkel, és édesített pelletek hiányában, az FR állatok nem különböztek az FH állatoktól az A futás közben (t(18) <1.63, NS; aktivitás ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), B menet (t(18) = 1.48, NS; aktivitás  ± SEM: FH, 39.30  ± 8.74; FR, 72.70  ± 20.87) vagy a B futás első 5 min.t(18) = 1.34, NS) (Ábra 2A).

 

Ábra 2. 

Az élelmiszer-indukált kondicionált aktivitás kontextus specifitása és hosszú élettartama (átlag + SEM). Az édesített pelletek hiányában a kifutópályákon végzett vizsgálatok során az állatok ebben az összefüggésben ismételten édesített pellet-előadásokat kaptak (FR) (n = 10) nagyobb lokomotoros aktivitást mutatott, mint az állatoknak a ketrecben lévő pelletek (FH) (n = 10), a B futás első 5 percében (A, balra (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, hallgatói t teszt). Ha más környezetben teszteltékAjobbra, FR állatok nem voltak szignifikánsan aktívabbak, mint az FH állatok. Vegye figyelembe, hogy a mérlegek eltérőek. A FR (a továbbiakban: FR) között megfigyelt \ tn = 9) és FH (n = 10) az 1 (D1) napján a futópályákon élő állatok az 3-héten [22 napig (D22)] megszakadtak a készülékkel való napi expozíció megszakításakor (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, hallgatói t teszt).

 

Amikor a futópálya-képzést 3 héten szüneteltették, mindkét állatcsoportban az A és B futtatás során a mozdonyaktivitás növekedését figyelték meg, de a FR állatok továbbra is aktívabbak voltak, mint az FH állatok (aktivitás ± SEM: A, 1 nap , FH, 43.10 Â ± 7.98; FR, 80.11 Â ± 13.08; nap 22 FH, 64.10 Â ± 12.93; FR, 156.00 Â ± 39.74; B futás, 1 nap, FH, 39.10 Â ± 13.34; FR, 170.67 Â ± 43.26; 22 nap, FH, 110.40 Â ± 19.91, FR, 228.89 Â ± 68.90). Kétirányú ANOVA-k csoportos és tesztelési napokkal, mint tényezők a csoport jelentős fő hatását tárták fel (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, illetve a tesztnap (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, illetve szignifikáns interakció nélkül. Ezzel szemben a megszakításnak nem volt szignifikáns hatása az aktivitásra a B kísérlet első 5 percében, az FR állatok aktívabbak maradtak, mint az FH állatok (csoporthatás: F(1,17) = 8.19, p <0.05; tesztelési hatás: F(1,17) = 2.17, NS) (Ábra 2B).

kísérlet 3

Előkezelés SCH23390 az A fázis alatt nem volt hatással a mozgásszervi aktivitásra (csoporthatás: F(1,17) = 0.90, NS; dózishatás: F(2,34) = 0.86, NS). Az FR-állatok az FH-nál aktívabbak voltak a B futás alatt (csoporthatás: F(1,17) = 5.17, p <0.05), a mintát nem módosította SCH23390 injekciók (dózishatás: F(2,34) = 2.06, NS) (Táblázat 1). Ezt a hiánya okozza SCH23390 hatása a FR csoportban (F(2,16) = 0.32; NS), míg az FH csoportban megfigyelt aktivitáscsökkenés (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Összpontosítva a B menet első 5 percére (Ábra 3A), Az FR állatok ismét aktívabbak voltak, mint az FH állatok és SCH23390 az injekciók nem gátolják ezt a különbséget (csoporthatás: F(1,17) = 16.51, p <0.001), bár a legnagyobb dózisnál inkább csökkentette a mozgásszervi aktivitást (dózishatás: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Ez a hatás azonban egyik FR-ben sem kapott jelentőséget (F(2,16) = 2.11; NS) vagy az FH (F(2,16) = 2.65; NS) csoport.

 

A táblázat megtekintése: 

Táblázat 1. 

Hatásai SCH23390, a sulpirid, a naltrexon és a GYKI 52466 az élelmiszer-indukált kondicionált aktivitáson (Â ± SEM), az A és a B futtatás során mért értékek (20 min)

 

 

Ábra 3. 

Hatásai SCH23390 (A), szulpirid (B), naltrexon (C) és GYKI 52466 (D) az élelmiszer-indukált kondicionált aktivitásról (átlag ± SEM). SCH23390 és a szulpirid nem tudta elnyomni az élelmiszer-kondicionált válaszreakciót a B futás első 5 percében az állatoknál, amelyek korábban a kifutópályákban édesített pelleteknek voltak kitéve (FR) (n = 9 hatóanyagonként), összehasonlítva a házi ketrecben cukorpelleteket kapó állatokkal (FH) (n = 7 – 10 gyógyszerenként). Ezzel ellentétben az élelmiszer által kiváltott hiperaktivitás teljesen gátolt a naltrexon vagy a GYKI 52466 előkezelés után FR állatokban (n = 8 – 9 hatóanyagonként), olyan dózisokban (20 és 10 mg / kg), amelyek nem befolyásolták az FH állatokban a bazális aktivitást (n = 10 gyógyszerenként) ((p <0.05, ∗∗p <0.01, hallgatói t teszt az FH és FR csoportok összehasonlítására minden egyes dózis esetében).

 

Bár az A fázisban minden egérben a szulpirid növekvő dózisai csökkentették az aktivitást, a FR állatok aktívabbak voltak, mint az FH állatok (csoporthatás: F(1,14) = 6.02, p <0.05; dózishatás: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Hasonlóképpen, az FR állatok nagyobb mozgásszervi aktivitást mutattak a B futtatás alatt (csoporthatás: F(1,14) = 11.72, p <0.01), és a szulpirid előkezelés, bár csökkentő aktivitás növekvő dózisokkal, nem volt szignifikáns hatással erre a különbségre (dózishatás: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Táblázat 1). Végül, csak a B futtatás első 5 percében, az FR egerek aktívabbak voltak az FH egereknél (csoporthatás: F(1,14) = 7.65, p <0.05), és a szulpirid mindkét csoportban hasonló módon csökkentette a mozgásszervi aktivitást (dózishatás: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Ábra 3B).

kísérlet 4

A naltrexon előkezelés csökkentette a lokomotor aktivitást az A futtatás során, FR állatok nem voltak jelentősen aktívabbak, mint az FH állatok (csoporthatás: F(1,16) = 2.02, NS; dózishatás: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Ezzel szemben az FR állatok nagyobb aktivitást mutattak, mint az FH állatok, a B vizsgálat során (csoporthatás: F(1,16) = 7.58, p <0.05), a különbség, amelyet a naltrexon hajlamos elnyomni (dózishatás: F(2,32) = 1.72, NS) (Táblázat 1). Ahogy látható ábra 3C, FR állatok voltak az FH állatoknál aktívabbak, mint a B futás első 5 percében (csoporthatás: F(1,16) = 11.36, p <0.01). A naltrekson kifejezetten csökkentette a kondicionált aktivitást FR állatokban, anélkül, hogy befolyásolta volna a mozgásszervi aktivitást az FH állatokban (dózishatás: F(2,32) = 5.74, p <0.05; G × D kölcsönhatás: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). A következő egyirányú ANOVA a dózisfüggő csökkenést mutatott az FR állatokban (F(2,14) = 6.11; p <0.05), de nincs hatása FH állatoknál (F(2,18) = 0.90; NS).

Az AMPA antagonistával (GYKI 52466) végzett kezelés az A fázis során mindkét csoportban csökkentette a lokomotoros aktivitást (dózishatás: F(2,34) = 3.02, NS), FR és FH hasonló aktivitást mutató csoportok (csoporthatás: F(1,17) = 1.37, NS). A GYKI 52466 a B fázis alatt mindkét csoportban csökkentette a mozgásszervi aktivitást, de ez a csökkenés kifejezettebb volt a FR-ben, mint az FH állatoknál (csoporthatás: F(1,17) = 4.06, NS; dózishatás: F(2,34) = 9.10, p <0.001; G × D kölcsönhatás: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Táblázat 1). GYKI 52466 injekciók kifejezetten csökkentették a kondicionált aktivitást FR állatokban a B futás első 5 percében (Ábra 3D) az FH állatok mozgásszervi aktivitásának módosítása nélkül (csoporthatás: F(1,17) = 5.23, p <0.05; dózishatás: F(2,34) = 10.30, p <0.001; G × D kölcsönhatás: F(2,34) = 6.43, p <0.01). A későbbi egyirányú ANOVA a GYKI 52466 jelentős dózishatását jelezte FR állatokban (F(2,16) = 8.73; p <0.01), de nincs hatása FH állatoknál (F(2,16) = 1.38; NS).

kísérlet 5

Annak ellenőrzésére, hogy az élelmiszerekkel szembeni viselkedési szenzibilizáció kereszt-szenzibilizációt mutat-e a kokainnal, közvetlenül a B futtatás előtt injektáltunk kokainot (Ábra 4A). A sóoldat beadása után, és édesített pelletek hiányában a FR csoportból származó állatok fokozott aktivitást mutattak a B (10 min) futtatás során az FH egerekhez képest (kondicionált aktivitás; t(18) = 2.15, p <0.05); a kokaininjekció mindkét csoportban fokozta az előremutató aktivitást, a sóoldat-injekcióhoz képest, de a kokain utáni aktivitás növekedése nagyobb volt az FR-ben, mint az FH-csoportban. A kétirányú ANOVA a (G) és a gyógyszer (D) csoportokkal mint faktorokkal a csoport (F(1,18) = 9.46; p <0.01) és a gyógyszeres kezelés (F(1,18) = 23.90; p <0.001), szignifikáns G × D kölcsönhatással (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Ábra 4. 

A kihívás hatásai kokain (A) vagy morfin (B) az élelmiszer által indukált kondicionált válasz (injekció + SEM) injekció. A kokainot közvetlenül a B futtatás előtt injektáltuk; morfint adtunk 15-nek a futtatás előtt. A kokain és a morfin fokozta a mozgásszervi aktivitást minden állatban; azonban az élelmezési célra alkalmas állatokban (FR) jelentősen erősítették stimuláló hatásukat (n = 8 – 10), összehasonlítva a kontrollokkal (FH) (n = 8 – 10). A GYKI 52466 előkezelés hatásai (C), naltrexon (D) vagy SCH23390 (E) a kokainra való keresztérzékenységről. GYKI 52466 közvetlenül az A vagy a naltrexon fecskendezése előtt, fecskendezve 30 min.n = 9), és az aktivitás nem különbözött az FH állatoktól (n = 7). SCH23390 csökkentette a kokain stimuláns hatását, de nem sikerült elnyomnia az FR és az FH állatok közötti aktivitásbeli különbséget (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, hallgatói t teszt az FR és az FH csoportok összehasonlítására minden állapotban; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

A morfinnal szembeni keresztérzékenységet az 15 morfin min.Ábra 4B). Az előremenő aktivitást az A-fázisú FR-ben és az FH-állatokban morfin előkezeléssel növeljük (gyógyszerhatás: F(1,14) = 10.93, p <0.01), a csoportok között nincs különbség (csoporthatás: F(1,14) = 0.11, NS; sóoldat FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfin FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). A B futtatás során a morfin a sóoldattal összehasonlítva mindkét csoportban fokozza a fokozott aktivitást (gyógyszerhatás: F(1,14) = 5.10, p <0.05), és az aktivitás magasabb maradt az FR állatokban, mint az FH állatokban (csoporthatás: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Az élelmiszer-kondicionált aktivitásnak a kokainhatásokhoz való keresztérzékenységben való részvételét az állatok GYKI 52466 és naltrexonnal történő előkezelésével vizsgáltuk olyan dózisokban, amelyekről kimutatták, hogy blokkolja a kondicionált aktivitást az előző kísérletekben, vagy SCH23390, amely még a globálisan mozgó aktivitást csökkentő dózisban sem képes elnyomni a kondicionált aktivitást. A jármű vagy a GYKI 52466 előkezelése nem volt hatással az A futtatásra, FR állatok nem voltak aktívabbak, mint az FH állatok (előkezelési hatás: F(1,16) = 0.23, NS; csoporthatás: F(1,16) = 0.23, NS; aktivitás ± SEM: sóoldat FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). A B futás alatt a GYKI 52466-el történő előkezelés, mielőtt a kokain-kihívás teljesen elfojtotta a FR és az FH állatok közötti előkezelés után megfigyelt aktivitási különbséget (előkezelési hatás: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; csoporthatás: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G kölcsönhatás: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Ábra 4). A kísérlet során az A-fázisban nem észlelték a jármű és a naltrexon-előkezelés, illetve az FR-FH-csoporttal szembeni hatásait (előkezelési hatás: F(1,16) = 1.03, NS; csoporthatás: F(1,16) = 1.18, NS; aktivitás ± SEM: sóoldat FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexon FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). A B futtatás során a kokainprobléma előtt naltrexonnal előkezelt FR állatok nem mutattak nagyobb aktivitást, mint az FH állatok, a jármű előkezelése után (előkezelés hatás: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; csoporthatás: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G kölcsönhatás: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Ábra 4). Végül, SCH23390 az előkezelés csökkentette az FR állatoknál megfigyelt hiperaktivitást az A fázisban az FH állatokkal összehasonlítva (előkezelési hatás: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; csoporthatás: F(1,16) = 4.00, NS; P × G kölcsönhatás: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktivitás ± SEM: sóoldat, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). A B során azonban, bár SCH23390 csökkentette a kokainra adott mozgásszervi reakciót mindkét csoportban, nem tudta elnyomni a FR és az FH állatok között megfigyelt aktivitási különbséget (előkezelési hatás: F(1,16) = 18.46, p <0.001; csoporthatás: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G kölcsönhatás: F(1,16) = 4.05, NS) (Ábra 4).

kísérlet 6

A kifutópályák élelmiszer-bevitelének kiváltására alkalmas képességét FR és FH állatokban értékelték azáltal, hogy 80 perc alatt BN-X édesített pelletekhez jutottak. mérni. Az A futás közbeni aktivitás nagyobb volt FR állatoknál, mint az FH állatoknál.t(14) = 2.34, p <0.05; aktivitás ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Ezzel szemben a B futtatás alatti aktivitás (5 perc), amikor édesített pellet állt rendelkezésre ad libitum, szignifikánsan magasabb volt az FH egerekben, mint az FR egerekben (t(14) = −4.85, p <0.0001; aktivitás ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Az alacsonyabb aktivitás az FR állatokban annak tudható be, hogy az édesített pelletek grammban kifejezve szignifikánsan magasabbak voltak, mint az FH állatok.t(14) = 2.70, p <0.05; elfogyasztott mennyiség ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) vagy testtömegük százalékában (t(14) = 3.58, p <0.01; szívási arány ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Megbeszélés

A jelen vizsgálatban a táplálékhiányos egerek, amelyek egy adott kontextusban ismételten ki vannak téve az ízletes ételeknek, progresszív és tartós növekedést mutatnak a mozgásszervi aktivitásban ebben az összefüggésben. Ezzel ellentétben az állatokat, amelyek az otthoni ketrecben lévő ételt kaptak, vagy olyan állatokat, amelyekben az étkezés előnyös tulajdonságai leértékelődtek a telítettséggel, ismételten ugyanazzal a kontextussal való ismételt expozíció után csökkentették a mozgásszervi aktivitást. Ezek az adatok hasonlítanak a viselkedési érzékenység kialakulására a visszaélésszerű gyógyszerek, mint például a kokain ismétlődő időszakos expozíciójára. A szenzibilizáció után az egereknek az élelmiszer-párosított környezetben történő elhelyezése még étkezés hiányában is fokozott aktivitást eredményezett. Nevezetesen, mind az előzetes válasz amplitúdója (az A futtatás során), mind a kondicionált hiperaktivitás volt a legnagyobb, amikor az FR-állatokat ugyanabban a kontextusban helyeztük el, mint az ismétlődő élelmiszerpárokat. Nem volt szignifikáns különbség a csoportok közötti aktivitásban más, feltétel nélküli környezetben.

Tudomásunk szerint eredményeink a rágcsálók ízletes ételére gyakorolt ​​mozgásszervi szenzibilizáció első jelentése. Korábbi tanulmány (Schroeder és munkatársai, 2001) nem figyeltek meg szenzitizációt olyan patkányokban, amelyek ismételten ki vannak téve a csokoládé chipsnek az aktivitási ketrecekben. Azonban a jelen tanulmánytól eltérően az állatok nem voltak ételtől megfosztva. A negatív energiaegyensúly tehát kritikus lehet az élelmiszer által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció kialakításában. Az élelmiszer-korlátozás mindkét esetben megkönnyíti a dopaminerg transzmissziót, különösen a magvakban.Cadoni és munkatársai, 2003; Carr és munkatársai, 2003; Haberny és munkatársai, 2004; Lindblom és munkatársai, 2006), és növeli a dopamin receptor agonisták előnyös és stimuláló tulajdonságait (Carr és munkatársai, 2001) és stimuláns gyógyszerek (Deroche és munkatársai, 1993; Bell és mtsai., 1997; Cabeza de Vaca és munkatársai, 2004). A dopaminerg transzmisszió megkönnyítése a magokban, és a plaszticitás a kapcsolódó útvonalakon (Haberny és munkatársai, 2004; Haberny és Carr, 2005) előfeltétele lehet az élelmiszerekkel szembeni viselkedési érzékenység kialakításának.

Az élelmiszer-szenzibilizáció és a viselkedési szenzitizáció közötti visszaélés a kábítószerrel való visszaélésekre számos közös vonást mutat. A függőséget okozó gyógyszerek viselkedési érzékenysége a kezelés megszűnését követő hónapokig fennáll (Paulson és munkatársai, 1991; Castner és Goldman-Rakic, 1999). A jelen tanulmányban mind az előzetes válasz, mind az élelmiszer-jutalmú feltételes hiperaktivitás az 3-hetek időtartama alatt fennmaradt anélkül, hogy az élelmiszer-páros környezetet érintette volna, ami azt mutatja, hogy mindkét válasz tartós volt. Még nem teszteltük a hosszabb időszakokat.

Megállapításunk, hogy az élelmiszer-párosított kontextus megszerzi a feltételes mozgásszervi válasz kiváltására való képességét, összhangban van a megfigyelésekkel (Bindra, 1968), hogy az elsődleges erősítőkkel párosított környezeti ingerek stimulálják a mozgásszervi aktivitást, ami ismételten megerősítést nyert (Jones és Robbins, 1992; Hayward és alacsony, 2005; Barbano és Cador, 2006). Továbbá az élelmiszer-érzékenyített állatokban a táplálék párosított összefüggésnek kitett mozgásszervi aktivitás az élelmiszer elhagyásakor hasonló volt az amplitúdójukban az élelmiszerek rendelkezésre állásának mértékével. Ez az eredmény arra utal, hogy az élelmiszer-megjelenítésre adott válaszként megfigyelt érzékenyített mozgásszervi aktivitás a környezetre adott válasz, nem pedig az étel által kiváltott válasz volt.

A viselkedési szenzibilizáció és a gyógyszerek kondicionált aktivitásának kialakítása a hosszú távú potencírozás bizonyos formáitól függő mechanizmusoktól függ, mivel ezeket a jelenségeket az NMDA antagonisták, a fehérjeszintézis inhibitorok és a dopamin D blokkolja.1 antagonisták. Ugyanezek a mechanizmusok nem kifejezetten szükségesek a szenzitizáció vagy a kondicionált aktivitás kifejeződéséhez, amelyek nem tűnnek kritikusan a D-től1 receptor-közvetített mechanizmusok (Beninger és Hahn, 1983; Cervo és Samanin, 1996; McFarland és Ettenberg, 1999). Mindazonáltal a szacharóz rendelkezésre állását jelző jelek bemutatása a dopamin felszabadulását idézi elő a magban.Roitman és munkatársai, 2004), ami arra utal, hogy a dopamin receptorok szerepet játszhatnak az élelmiszer által indukált kondicionált válaszban. A jelen tanulmányban sem a D1 antagonista SCH23390 sem a D2/D3 Az antagonista szulpirid megbízhatóan elnyomta a kondicionált mozgás kifejeződését olyan dózisokban, amelyek már hajlamosak csökkenteni a bazális aktivitást. Így a D aktiválása1 és D2/D3 A receptorok csak nem specifikus szerepet játszhatnak az élelmiszer-kondicionált aktivitás kifejeződésében, mint a gyógyszer-kondicionált aktivitásban.

Az opiát-antagonista naltrexonnal történő előkezelés eltörölte az élelmiszer-kondicionált aktivitást FR-állatokban, míg kevés hatással volt a kontrollok aktivitására, ami arra utal, hogy az opioid receptorok szerepet játszanak az élelmiszer által kiváltott szenzibilizáció kifejeződésében. Nem tudjuk az opioid blokádnak a kokainszenzibilizáció kifejeződésére gyakorolt ​​hatásairól szóló adatokat, bár a naltrexon gátolja a viselkedési érzékenység metamfetaminra kifejeződését (Chiu és munkatársai, 2005). Egy másik opioid antagonista, naloxon képessége, hogy csökkentse az operatív válaszreakciót az élelmiszer-erősítőkre (Glass és mtsai., 1999) és élelmiszer-kondicionált mozgásszervi aktivitás élelmiszer jelenlétében (Hayward és alacsony, 2005), valamint a μ-agonista morfin azon képességét, hogy kontextusfüggő kondicionált táplálást indukáljon (Kelley és munkatársai, 2000) az opiát receptorok szerepét jelzi az élelmiszer-kondicionált válaszokban.

A kokain által kiváltott viselkedési érzékenység kialakulása és expressziója a glutamatergikus neurotranszmisszió változásaihoz kapcsolódik (Wolf, 1998; Vanderschuren és Kalivas, 2000). A glutamát receptorok közül az AMPA receptorok kifejezetten részt vesznek a gyógyszer által indukált kondicionált aktivitás expressziójának szabályozásában (Pierce és munkatársai, 1996; Cornish és Kalivas, 2001; Carlezon és Nestler, 2002; Boudreau és Wolf, 2005) és AMPA receptor kompetitív antagonisták NBQX [2,3-dihidroxi-6-nitro-7-szulfamoilbenzo (F) - kinoxalin] és a DNQX (6,7-dinitroquinoxalin-2,3-dion) az egerekben elnyomja az amfetamin és a kokain kondicionált aktivitását (Cervo és Samanin, 1996; Mead és Stephens, 1998; Mead és munkatársai, 1999). Patkányokban a nem kompetitív GPA-receptor-antagonista GYKI 52466 gátolja a kokainra adott kondicionált válaszok expresszióját (Hotsenpiller és munkatársai, 2001). A jelen tanulmányban a GYKI 52466 megszüntette az élelmiszer-kondicionált aktivitást, a spontán aktivitás befolyásolása nélkül (a B futtatás első 5 percében), ami arra enged következtetni, hogy az élelmiszer-kondicionált aktivitás, mint a gyógyszer-kondicionált aktivitás kifejezése az AMPA aktiválásától függ. receptorokhoz.

Amint az állatok egy gyógyszerre érzékenyek, gyakran más gyógyszerekkel szembeni keresztérzékenységet mutatnak (Vezina és munkatársai, 1989). A jelen tanulmányban a kokain és a morfin mozgásszervi aktivitást fokozó képessége jelentősen megnőtt az ételre érzékeny állatokban, összehasonlítva a kontroll csoporttal. Bár ezt a megnövekedett választ kereszt-szenzibilizációnak nevezhetnénk, egy alternatív beszámoló szerint a kokain vagy a morfin aktivitást stimuláló képessége könnyebben látható volt, ha az állatok már fokozottan mozogtak az étellel párosított környezetben (Stephens és Mead, 2004). Mivel azonban az ellenkező kísérletben az amfetamin korábbi expozíciója érzékenyíti a mozgásszervi válaszokat az élelmiszer-ingerekre (Jones és munkatársai, 1990; Avena és Hoebel, 2003) lehet, hogy a kontextus párosítása a kábítószerekkel vagy az élelmiszerekkel a jelátvitel megkönnyítését eredményezi a közös alapokon.

A viselkedési szenzibilizáció a kábítószer-környezet kondicionálásával járó asszociatív tanulási folyamatok eredménye. E nézet szerint a gyógyszerek ismételt beadása ugyanabban a környezetben lehetővé teszi a kontextusos jelek megszerzését egy kondicionált inger (CS) tulajdonságainak, míg a gyógyszer feltétel nélküli ingerként működik. Egyedül a CS bemutatása (a kontextus) elegendő ahhoz, hogy egy gyógyszerszerű kondicionált reakciót indítson el. Mivel a környezeti ingerek és a jutalom közötti összefüggést meg kell tanulni, a tanulási folyamat, nem pedig a gyógyszerhatás, biztosítja a viselkedési érzékenység fokozatos jellegét (Tilson és Rech, 1973; Pert és munkatársai, 1990). A kereszt-szenzitizáció jelenségére alkalmazva ez a számla azt feltételezi, hogy a kondicionált aktivitás kifejeződését megakadályozó gyógyszereknek más jutalmakra is szűkíteniük kell a keresztérzékenységet. Ezt az előrejelzést élelmiszer-kondicionált állatokban teszteltük GYKI 52466 és naltrexon adagolásával, mielőtt a kokainnak kitettük őket. Mindkét előkezelés elnyomta a keresztérzékenységet a kokain stimuláns hatásával szemben. Ezzel szemben az előkezelés SCH23390amely nem gátolta a kondicionált aktivitást FR állatokban, csökkentette a mozgásszervi aktivitást mindkét csoportban, de nem gátolta a kokainnal szembeni keresztérzékenységet. Így az élelmiszer-kondicionált állatokban megfigyelt kokainra való kereszt-szenzibilizáció a gyógyszer akut hatását tükrözi az élelmiszer-párosított környezetre adott kondicionált válasz kifejeződésére.

A jelen eredmények együttesen arra utalnak, hogy a viselkedési szenzibilizáció nemcsak a visszaélés drogjai, hanem a természetes jutalom, az élelmiszer, és hogy ezek a szenzitizációs formák sok közös jellemzővel rendelkeznek. Egyrészt a jelen adatok arra utalnak, hogy a természetes jutalmak viselkedési érzékenységet és kondicionált aktivitást támogató képessége szerepet játszhat az élelem ösztönző motivációjában a szenzibilizációban. Másrészről azt is javasolhatják, hogy a kérdés a kérdésre, hogy miért jön a kábítószer-kereslet a viselkedés dominálására, oly módon, hogy a hagyományos jutalomkeresés nem (Robinson és Berridge, 1993, 2001) nem a gyógyszerek azon képességében rejlik, hogy támogassák a viselkedési érzékenységet.

Végül megkérdeztük, hogy a környezetnek a környezethez kapcsolódó aktivitásnövekedést eredményező környezetének kondicionálása is befolyásolhatja-e a táplálkozási viselkedést. Diszkrét tónus vagy fényjelek, táplálékkal párosítva, míg a patkányok táplálékfogyasztást szenvednek, majd táplálkozást váltanak ki (Petrovich és munkatársai, 2002; Holland és Petrovich, 2005); hasonlóképpen, az élelmiszer-szenzitizált egerek több táplálékot fogyasztanak a kondicionáló berendezésben, mint egy olyan kontrollcsoportot, amely azonos volt a kifutópályákkal szemben, de az új élelmiszert az otthoni ketrecben tapasztalta. Így a kondicionált környezet növelte az élelmiszer-fogyasztást, esetleg azáltal, hogy az ilyen CS-ek képesek aktiválni az amygdala kimeneteket az oldalsó hypothalamusra az accumbens és a prefrontális kéreg révén (Petrovich és munkatársai, 2005). Függetlenül attól, hogy mind a mozgásszervi aktivitás növelésének képessége, mind a táplálkozás ösztönzése függ-e a kapcsolódó áramköröktől, és hogy ezek ugyanazok, mint a kábítószerekkel szembeni viselkedésérzékenyítés során aktivált áramkörök, egy érdekes kérdés.

Lábjegyzetek

  • Kapott december 15, 2005.
  • A felülvizsgálat május 26, 2006.
  • Elfogadott május 27, 2006.

  • Köszönjük Robin Phillips-nek, Chiara Giuliano-nak és Rosie Pyper-nek a kísérletek során nyújtott segítségért, és Pete Clifton számára, hogy hasznos megjegyzéseket fűzhessen a kézirathoz.

  • A levelezést David N. Stephens, a Pszichológiai Tanszék, a Sussexi Egyetem, Falmer, Brighton BN1 9QG, UK. Email: [e-mail védett]

Referenciák

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) A cukorfüggőséget elősegítő diéta viselkedési keresztérzékenységet okoz az alacsony amfetamin-dózisnak. Neurológiai tudomány 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) A dopaminerg és opioiderg gyógyszerek táplálkozási viselkedésének elvárható, motiváló és előrejelző aspektusainak differenciált szabályozása. Neuropszichofarmakológia 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Élelmiszer-depriváció növeli a kokain által kiváltott, feltételezett hely preferenciát és a mozgásszervi aktivitást patkányokban. Pszichofarmakológia 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozid blokkolja az amfetamin által termelt környezet-specifikus kondicionálást, de nem kifejezi azt. Tudomány 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopamin D1-szerű receptorok és jutalom-ösztönző tanulás. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) A hajtás hatásainak neuropszichológiai értelmezése és az általános aktivitásra és az instrumentális viselkedésre gyakorolt ​​ösztönző motiváció. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) A kokainnal szembeni viselkedési szenzibilizáció az AMPA receptor felszíni expressziójának növekedésével jár együtt a magban. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) A patkányok önstimulációs vizsgálatának progresszív aránya szerint a d-amfetamin jutalom alapos megnövekedése táplálékkorlátozással jár, de a d-amfetamin „szenzibilizáló” kezelési rendje nincs hatással. Pszichofarmakológia 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Szelektív pszichostimuláns érzékenység az élelmiszer-korlátozással: differenciális változások az accumbens héjában és a dopamin magban. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) A GluR1 emelkedett szintje a középső agyban: a kábítószerekkel szembeni szenzibilizáció kiváltója? Trendek Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) A direkt dopamin receptor agonisták jutalmazó és mozgó-aktiváló hatását fokozza a krónikus táplálkozási korlátozás patkányokban. Pszichofarmakológia 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Megnövekedett dopamin receptor jelátviteli bizonyíték az élelmiszer-korlátozott patkányokban. Neurológiai tudomány 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Az ismételt kis dózisú amfetamin expozíció tartós pszichotomimetikai következményei rhesus majmoknál. Neuropszichofarmakológia 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) A dopaminerg és glutamaterg receptor antagonisták hatása a kokainra gyakorolt ​​kondicionált mozgás kialakulására és expressziójára patkányokban. Brain Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) A metamfetamin által kiváltott viselkedési érzékenység csökkentése egerekben a naltrexon szisztémás beadásával. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Kokainszenzibilizáció és vágy: a dopamin és a glutamát különbözõ szerepe a sejtmagban. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Jelzett és nem jelölt intravénás amfetamin: nagy különbségek az akut pszichomotoros válaszban és a szenzibilizációban. Brain Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    V. Deroche, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Az amfetamin és az élelmiszer-korlátozás által indukált morfin pszichomotoros hatásainak érzékenyítése a kortikoszteron szekréciótól függ. Brain Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) A gyógyszer által indukált fiziológiai válaszok kondicionálása. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Üveg MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidok és táplálékfelvétel: elosztott funkcionális neurális útvonalak? Neuropeptidek 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Élelmiszer-korlátozás növeli az NMDA receptor által közvetített kalcium-kalmodulin kináz II és NMDA receptor / extracelluláris szignálszabályozott kináz 1 / 2 által közvetített ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje foszforilációját a D-1 dopaminon patkányokban a receptor stimuláció. Neurológiai tudomány 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) A krónikus élelmiszer-korlátozás növeli a D-1 dopamin receptor agonista által kiváltott extracelluláris jelszabályozott kináz 1 / 2 foszforilációját és ciklikus AMP válaszelem kötő fehérjét caudate-putamenben és magban accumbens. Neurológiai tudomány 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) A naloxon spontán és étellel kondicionált mozgásszervi aktivitásának elnyomása csökken azokban az egerekben, ahol hiányzik sem a dopamin D2 vagy enkefalin. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) A kondenzált ingerek által táplált táplálkozás potenciáljának neurális rendszerek elemzése. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) A viselkedés és a glutamát transzmisszió megváltozása a kokain expozícióval korábban kapcsolatban álló ingerek bemutatása után. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) A mezokortikális, mezolimbikus és mesostriatális dopamin-károsodás differenciális hatásai a spontán, kondicionált és gyógyszer által kiváltott mozgásszervi aktivitásra. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Nagyobb érzékenység az amfetaminra és a jutalmakkal kapcsolatos ingerek a patkányok társadalmi elszigeteltségét követően: a dopamin-függő mechanizmusok esetleges megzavarása a magban. Pszichofarmakológia (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) N-metil-d-aszpartát receptor stimuláció bevonása a ventrális tegmentális területen és az amygdala a kokain viselkedésérzékenységében. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) A kokain és az amfetamin viselkedési érzékenységének blokkolása a fehérjeszintézis inhibitorai által. Brain Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) A nukleáris accumbens ismételt opioid stimulációja által indukált kondicionált táplálkozás alapjául szolgáló szubsztrátok farmakológiai elemzése. Neuropszichofarmakológia 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) A tirozin-hidroxiláz és dopamin transzporter mRNS-szintjének növekedése a hím patkányok VTA-ban krónikus élelmiszer-korlátozás után. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) A haloperidol nem gyengíti az élelmiszer- vagy heroin-prediktív diszkriminatív jelek által előidézett feltételes hely preferenciákat vagy mozgásszervi aktiválásokat. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    A Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-receptorok szerepet játszanak az amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizáció kifejeződésében, de nem az amfetamin által indukált kondicionált aktivitás egerekben történő expressziójában. Neurofarmakológia 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA-receptor részvétel c-fos a mediális prefrontális kéreg és az amygdala expressziója elválasztja a kondicionált aktivitás neurális szubsztrátjait és a kondicionált jutalmat. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Az átmeneti viselkedési depresszió és a tartós viselkedési szenzibilizáció időbeli lefutása a regionális agyi monoamin-koncentrációkkal szemben amfetamin visszavonásakor patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) A pszichomotoros stimulánsok által kiváltott szenzibilizáció kritikus meghatározója. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amygdalo-hipotalamusz áramkör lehetővé teszi, hogy a tanult jelek felülírják a telítettséget és elősegítsék az evést. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    A Petrovich GD, a Holland PC, a Gallagher M (2005) Amygdalar és prefrontális utak az oldalsó hipotalamuszhoz egy tanult cue-t aktiválnak, amely serkenti az evést. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Ismétlődő kokain fokozza az izgalmas aminosav transzmissziót a sejtmagban, csak olyan patkányok esetében, akiknek viselkedési érzékenységük van. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Az agy és a krónikus amfetamin-kezelés által okozott viselkedés tartós változásai: az amfetamin pszichózis állatmodelljeinek áttekintése és értékelése. Brain Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Ösztönző-szenzibilizáció és függőség. Függőség 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) A dopamin az élelmiszer-keresés alrendszeri modulátoraként működik. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) A prefrontális kortikális aktiválás közös profilja a nikotin vagy csokoládéval összefüggő kontextusos nyomokkal való érintkezés után. Neurológiai tudomány 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) A tapasztalatok szerepe az éhes patkányok spontán aktivitásában. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) A viselkedési plaszticitás által kiváltott változások a gyógyszerválaszban. A Badiani és Robinson kábítószer-okozta neurobehabilitációs plaszticitás kommentárja: a környezet kontextusának szerepe. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Kondicionált és feltétel nélküli gyógyszerhatások az opiát és a stimuláns hatóanyag önadagolásában. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Az amfetamin viselkedési aktiváló hatásainak mind a kondicionáló, mind a szenzibilizáció kialakulását blokkolja az MK-801 nem-versenyképes NMDA receptor antagonista. Pszichofarmakológia (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Az amfetamin és a morfin intravénás injekcióinak hatásainak összehasonlítása a heroin intravénás önadagolási viselkedésének újbóli megjelenítésére. Brain Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) A feltétel nélküli és kondicionált gyógyszerek hatása az opiátok és stimulánsok önadagolásában. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Előzetes gyógyszeres tapasztalat és az amfetamin hatása a menetrend szabályozott viselkedésére. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) A dopaminerg és glutamaterg transzmisszió megváltozása a viselkedési érzékenység indukciójában és expressziójában: a preklinikai vizsgálatok kritikus áttekintése. Pszichofarmakológia (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) A morfin által kiváltott aktivitás növekedésének kondicionálása és helyspecifikus érzékenysége a VTA-ban. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Környezetspecifikus keresztérzékenység a morfin és az amfetamin lokomotor aktiváló hatásai között. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) A gerjesztő aminosavak szerepe a pszichomotoros stimulánsok viselkedési érzékenységében. Prog Neurobiol 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Az MK-801 ismételt alkalmazása szenzitizálást eredményez saját mozgásszervező hatására, de blokkolja az amfetaminra való szenzibilizációt. Brain Res 562: 164 – 168.