J Addict Med. 2009 március; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
TELJES TANULMÁNY: Az agy-dopamin útvonalak ábrázolása: az elhízás megértésének következményei
Absztrakt
Az elhízást általában a rendellenes étkezési magatartással társítják. Az emberek agyi képalkotó vizsgálata magában foglalja a dopamin (DA) -modulált áramkörök bevonását a patológiás étkezési viselkedés (ek) be. Az étkezési utalások növelik a striatális extracelluláris DA-t, bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a DA szerepet játszik az élelmiszer nemhedonikus motivációs tulajdonságaiban. Az élelmezési utalások növelik az anyagcserét az orbitofrontalis kéregben is, jelezve ennek a régiónak a kapcsolatát az ételfogyasztás motivációjával. A kábítószer-függõ személyekhez hasonlóan az elhízott betegeknél csökkent a striatális DA D2 receptorok elérhetõsége is, ami hajlamos arra, hogy az elhízott alanyok táplálékot keressenek az értelmezett jutalomáramlás ideiglenes kompenzálására. Az elhízott betegeknél a csökkent DA D2 receptorok szintén összefüggnek a gátló kontrollban részt vevő prefrontalis régiók metabolizmusának csökkenésével, ami aláássa képességüket, hogy nem tudják befolyásolni az élelmiszer-bevitelt. Az elhízott betegek gyomor stimulálása aktiválja a kortikális és limbikus régiókat, amelyek önszabályozással, motivációval és memóriával járnak. Ezeket az agyrégiókat a drogfüggõ alanyok drogvágya során is aktiválják. Az elhízott alanyok megnövekedett metabolizmusa van a szomatoszenzoros kéregben, ami arra utal, hogy fokozott érzékenység mutatkozik az ételek szenzoros tulajdonságaira. Az elhízott betegek DA D2 receptorjainak csökkentése és az étel ízletesség fokozott érzékenysége együttesen az ételeket legjellemzőbb erősítővé teheti, ami veszélyezteti őket a kényszeres étkezés és az elhízás szempontjából. E tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy az elhízás és a kábítószer-függőség megszakad a több, de hasonló agyi körben, és arra utalnak, hogy a DA működésének javítására irányuló stratégiák hasznosak lehetnek az elhízás kezelésében és megelőzésében.
Az elhízás gyakorisága világszerte növekszik, ami rendkívül eltérő lehet etnikai csoportok és kultúrák, valamint korcsoportok között. Az Egyesült Államokban körülbelül 90 millió amerikai elhízott. Az elhízás gyakorisága az utóbbi időben nőtt, de nőtt a férfiak, gyermekek és serdülők körében.1 Az elhízás az okokból adódó megbetegedések és halálozások fokozott kockázatával jár, ami sürgõsséget igényel a járványhoz hozzájáruló folyamatok megértése érdekében. Az elhízás a testtömeg-kontinuum felső végét jelenti, nem pedig minőségileg eltérő állapotát. Az elhízás számos okból származhat (pl. Genetikai, kultúra, táplálékfelvétel, fizikai aktivitás).2 Különösen figyelemre méltó, hogy az elhízás gyakoribb (10-szer nagyobb valószínűséggel) azoknál a személyeknél, akiknek szülei, testvérei vagy nővérei elhízottak. Az azonos ikrekkel végzett vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a genetika játszik fő szerepet.3 Például az együttesen neveltett ikrek súlya kevésbé volt hasonló, mint az egymástól nevelt azonos ikrek. A genetika fontossága ellenére valószínű azonban, hogy az elhízásos járvány gyors eszkalációjához és nagyságrendjéhez az utóbbi évtizedekben a környezet változásai járulnak hozzá főleg. Az elhízással kapcsolatos természet és tápláló interakciók feltételezhetően a fogantatás után, de a születés előtt fordulnak elő. Az anyai táplálkozási egyensúlyhiány és a terhesség alatt zajló anyagcserezavarok befolyásolhatják a gén expressziót, és hozzájárulhatnak az utódok elhízásának és diabetes mellitusának kialakulásához a későbbi életben.4 A legújabb kísérletek kimutatták, hogy a táplálkozási kitettségek, a stressz vagy a születés utáni betegség szintén a génexpresszió egész életen át tartó átalakulását eredményezhetik.5
Különösen fontos a környezet, amely az élelmiszereket nemcsak széles körben elérhetővé teszi, hanem egyre változatosabbá és ízletesebbé is teszi. A túlsúly és az elhízás nettó hatását azonban a morbiditásra és a halálozásra nehezen lehet számszerűsíteni. Valószínű, hogy a gén-környezet kölcsönhatás (ok), amelyekben a genetikailag fogékony egyének reagálnak egy olyan környezetre, ahol az ízletes, energia-sűrű ételek megnövekedett hozzáférhetősége és az energiaköltségek csökkentett lehetőségei járulnak hozzá az elhízás jelenlegi magas gyakoriságához.6
PERIFÉRLIAI ÉS KÖZPONTI JELZÉSEK A SZERETÉS ESETÉN
Az élelmiszerek fogyasztását mind a perifériás, mind a központi jelek modulálják. A hipotalamust és annak különféle áramköreit, ideértve az orexint és melanint koncentráló hormont termelő neuronokat az oldalsó hipotalamuszban, valamint a neuropeptid Y / agouti rokon fehérjét és az alfa-melanocitákat stimuláló hormont termelő idegsejteket az arctüstes magban úgy gondolják, hogy a fő homeosztatikus agyi régiók a testtömeg szabályozása (1A).7 Perifériás hormonjelek (azaz ghrelin, YY peptid)3-36, leptin), amelyek a bélből és a zsírsejtekből származnak, folyamatosan tájékoztatják az agyat az akut éhség és telítettség állapotáról.8 Az éhezőpeptid, a ghrelin általában éhezéskor növekszik és étkezés után leesik.9 A Ghrelin növeli az élelmiszer-bevitelt és a testsúlyt azáltal, hogy stimulálja a hipotalamusz idegsejtjeit. Az éhgyomri ghrelinszintek alacsonyabbak az elhízott egyéneknél, és étkezés után nem csökkennek, és ez hozzájárulhat a túladagoláshoz.10 Az elhízott egyének zsírsejteknél megnövekedett zsírsejtek vannak, csökkent pufferkapacitással. A zsírszövet (különösen a hasi zsír) diszfunkciója fontos szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában. Az adipociták módosítják az étrendi zsírok beáramlását, és számos hormont választanak ki (azaz leptin). A leptin jelzi az agy számára a testzsír-tároló szintet, és indukálja a fogyást azáltal, hogy elnyomja az étel-bevitelt és stimulálja az anyagcserét.11 Részt vesz az éhezés, az energiafelhasználás és a szaporodás (az emberi pubertás kezdete) neuroendokrin reakciójában is.12 Az emberekben az elhízás leggyakoribb formái azzal járnak, hogy a magas leptinszint nem képes elnyomni a táplálkozást és a súlycsökkenést, ami leptinrezisztencia.11,13 A hipotalamuszban leptinrezisztencia az éhezés útját idézi elő, és elősegíti az ételek bevitelét. Az inzulinnak közös központi jelátviteli útja van a leptinnel, amely a hipotalamuszon keresztül szabályozza az energia homeosztázisát. Az inzulinszintek az energiafelvétel rövid távú változásait tükrözik, míg a leptinszintek hosszabb ideig tükrözik az energiaegyensúlyt.14 Az inzulin endogén leptin antagonistaként is működik. Az inzulin elnyomása javítja a leptinrezisztenciát. Krónikusan az inzulin növekedése (azaz az inzulinrezisztencia) akadályozza a leptin szignál transzdukcióját és terjeszti az elhízást.
A mezencephalic dopamin (DA) rendszer szabályozza a táplálékfelvételre és az ingerekre gyakorolt kellemes és motiváló választ,15,16 amely befolyásolja és megváltoztatja az energia homeosztázis viselkedésbeli összetevőit. A mesencephalic DA rendszer az étkezési ingerekre is reagálhat, még az étkezés utáni teltségi tényezők jelenlétében is.17 Amikor ez megtörténik, az étkezési viselkedés szabályozása homeosztatikus állapotról hedonikus kortikolimpiás állapotra válthat. Ezen túlmenően más mechanizmusok, például a stressz, úgy változtatják meg az étkezési viselkedést, amely növeli a nagy energia sűrűségű ételek fogyasztását,18 az elhízáshoz is hozzájárul.19 Ez a cikk ismerteti azt a szerepet, amelyet a DA utak játszhatnak az elhízásban.
A viselkedés NEUROBIOLÓGIAA
A viselkedési tanulmányok hasonlóságokat mutatnak a túlaltatás és a túlzott magatartás bizonyos mintái között, mint például a túl sok alkoholfogyasztás és a kényszeres szerencsejáték. Ez a viselkedés aktiválja az agyi áramkört, amely jutalmat, motivációt, döntéshozatalt, tanulást és memóriát foglal magában. Az ízletes ételek egyes összetevői (azaz a cukor, a kukoricaolaj) kényszeres fogyasztásnak vethetők alá, amelyet kifejezetten a visszaélésnek vetünk fel, és természetes formájához vezethet az ellenőrzésük elvesztése felett, amely hasonló a függőségnél megfigyelthez.20,21 Valójában a cukor lenyelése az agy felszabadítását eredményezi az opioidok és a DA-ból, amelyek neurotranszmitterek, amelyek hagyományosan társulnak a visszaélés elleni gyógyszerek jutalmazó hatásaihoz. Bizonyos körülmények között (azaz szakaszos, túlzott cukorbevitel esetén) a patkányok viselkedésbeli és neurokémiai változásokat mutathatnak, amelyek hasonlítanak a drogfüggőség állatmodelleiben megfigyelt változásokhoz.22 Evolúciós szempontból az állatok számára hasznos lenne egy neurális mechanizmus (áramkör), amely támogatja az állat képességét természetes jutalom elérésére (étel, víz, nem). Ezek az áramkörök azonban néha diszfunkcionálisak, és különféle típusú rendellenességekhez vezetnek.
Az endogén opioidok az egész limbikus rendszerben expresszálódnak, hozzájárulnak az erősítő jelek feldolgozásához, és az ízletes ételek növelik az endogén opioid gén expressziót.23 Ezenkívül a mucopioid agonistáknak a magba történő beinjekciózása fokozza az ízletes ételek bevitelét.24 Az opioid antagonisták viszont csökkentik az ételek kellemességét anélkül, hogy befolyásolnák az éhínséget.25 Valószínű, hogy az opioid rendszer részt vesz az olyan kedvező és élvezetes válaszokkal az ételekkel kapcsolatban, amelyek növelhetik a nagyon ízletes ételek bevitelét, például a magas zsírtartalmú és cukortartalmú étrendben fogyasztott ételeket.26
A DA egy neurotranszmitter, amelyről ismert, hogy jelentős szerepet játszik a motivációban, amely a jutalom és a jutalom előrejelzése szempontjából fontos. A mezokortikolimbikus DA-rendszer a ventrális tegmental területről a nucleus activum (NAc) -re kinyúlik, a limbikus rendszer különféle alkotóelemeivel, például az amygdala, hippokampusz, hipotalamusz, striatum, orbitofrontalis kéreg (OFC) és a prefrontalis kéreg bemenetével. Kimutatták, hogy a NAc DA közvetíti a természetes előnyök (azaz a szacharóz) megerősítő hatásait.27 A DA útvonalak megerősítik az élelmiszereket, és kapcsolódnak a visszaélés elleni kábítószerekre (pl. Alkohol, metamfetamin, kokain, heroin) adott válaszok megerősítésére is.28 Az étkezési magatartásban más neurotranszmitterek (pl. Acetilkolin, GABA és glutamin) is módosítják a DA útvonalakat.29
Agyi DA rendszer és az étkezési viselkedés
A DA a mezolimbikus áramkörön keresztül szabályozza az ételek bevitelét, látszólag az étvágygerjesztő motivációs folyamatok modulálásával.30 A NAc-tól a hypothalamusig olyan vetületek vannak, amelyek közvetlenül szabályozzák a táplálkozást.31 Más elülső agy DA projektek is részt vesznek. A DAnergikus utak kritikusak a túlélés szempontjából, mivel segítenek befolyásolni az étkezés alapvető ösztönzését. Az agy DA rendszerekre szükség van az ösztönzők szükségességéhez, amely a motiváció és a megerősítés különálló alkotóeleme.32 Ez egyike a természetes megerősítő mechanizmusoknak, amelyek motiválják az állatot az adott viselkedés végrehajtására és keresésére. A mezolimbikus DA rendszer ösztönző tanulási és megerősítési mechanizmusokat közvetít a pozitív jutalomhoz kapcsolódóan, például egy éhes állat ízletes ételeinél.32
A DAerg neurotranszmissziót az 5 különálló altípusai közvetítik, amelyeket D2-szerű (D1 és D1) és D5-szerû (D2, D2 és D3) 4 receptorok fõ osztályába sorolunk. Ezen receptor altípusok elhelyezkedése és funkciója a következőkben található Táblázat 1. A gyógyszer önbeadása esetén kimutatták, hogy a D2-szerű receptorok aktiválása közvetíti az állatok további kokainszilárdításának ösztönzését. Ezzel szemben a D1-szerű receptorok csökkentik a hajlandóságot a kokain további megerősítésére.33 Mind a D1-, mind a D2-szerű receptorok szinergetikusan hatnak, amikor az etetés viselkedését szabályozzák. Ennek ellenére a DA receptor altípusok pontos bevonása az étkezési viselkedés közvetítésében még mindig nem egyértelmű. A DA D1-szerű receptorok szerepet játszanak a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és az új jutalom cselekvésre való fordításának motivációjában.34,35 Emberi képalkotó vizsgálatokban még nem értékelték a D1 receptorok étkezési magatartásban való részvételét. Állatkísérletek kimutatták, hogy a DA D1 receptor antagonisták infúziója az NAc héjában rontotta az asszociatív ízléses (azaz ízléses) tanulást, és tompította az ízletes ételek kedvező hatásait.36 A szelektív D1 receptor agonista fokozhatja a nagy tapintású ételek preferenciáját a rendszeres karbantartási étrenddel szemben.37 A DA D5 receptorok szerepe az étkezési magatartásban nem ismert, mivel hiányzik a szelektív ligandum, amely megkülönböztetheti a D1 és a D5 receptorokat.
A D2 receptorokat állatokkal és emberekkel végzett kísérletek során társították az etetéshez és az addiktív viselkedéshez. A D2 receptorok szerepet játszanak a jutalomkeresésben, a jóslásban, az elvárásokban és a motivációban.30 Az élelmet keresik az éhség; azonban az élelmiszerek prediktív jelzései aktiválják és motiválják az állatokat. Számos állatkísérletet kevert D2 / D3 receptor antagonisták vagy agonisták alkalmazásával értékeltek.38 A D2 receptor antagonisták blokkolják az élelmet kereső magatartást, amely függ a történelmi asszociációtól (megerősödéstől) a jelzések és az általuk előrejelzett jutalom között, valamint a kedvelt ízletes ételektől.39 Ha az étel már nem indítja el és nem jutalmazza az állatot, a D2 agonisták felhasználhatók az eloltott jutalmazási viselkedés visszaállítására.40 Az étkezési magatartás emberi képalkotó vizsgálata elsősorban a pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatokat alkalmazta [11C] racloprid, egy reverzibilis DA D2 / D3 receptor radioligandum, amely hasonló affinitással kötődik a D2 és a D3 receptorokhoz. Egy humán PET vizsgálat [11A C] racloprid, amely a kedvenc étel fogyasztását követően megvizsgálta a striatumban a DA felszabadulást, azt mutatta, hogy a DA felszabadulásának mértéke korrelált az étkezés kellemességének besorolásával.41 Az élelmezés hiánya fokozza az élelmiszerek jutalmazó hatásait.42 A böjt során a DA szerepe nem szelektív az élelmezésre, hanem jelzi a különféle potenciális biológiai előnyök és jelek kedvező hatását, amelyek előrejelzik a jutalmakat.43 A krónikus élelmezés-hiány is fokozza a legtöbb addiktív gyógyszer jutalmazó hatásait.44 A striatum, az OFC és az amygdala, amelyek agyi régiók, amelyek DA vetületeket kapnak, aktiválódnak az étel elvárásakor.45 Valójában a PET és a [11C] racloprid az extracelluláris DA változásainak felmérésére a striatumban, válaszul az élelmiszer-utalásokra (ízletes ételek bemutatása) az élelmet nem igénylő alanyokban, az extracelluláris DA szignifikáns növekedését mutattuk ki a hátsó striatumban, a ventrális striatumban azonban nem (ahol a NAc található).46 A DA emelkedése szignifikánsan korrelált az éhség és az étvágy iránti önjelentések növekedésével. Ezek az eredmények bizonyították a kondicionált dákó reakciót a hátsó striatumban. A DA bevonása a háti striatumba kulcsfontosságúnak tűnik ahhoz, hogy lehetővé váljon a túléléshez szükséges ételek fogyasztásához szükséges motiváció.47,48 Ez különbözik a NAc-n belüli aktivációtól, amely inkább a táplálék ízlésével kapcsolatos motivációhoz kapcsolódhat.30,49
Azt feltételezték, hogy a D3 receptorok részt vehetnek a drogfüggőségben és a függőségben.50 A közelmúltban számos szelektív D3 receptor antagonistát fejlesztettek ki. Ezeknek az antagonistáknak nagyobb a szelektivitása a D3 receptorokkal szemben, mint más DA receptorokkal szemben.50 A szelektív D3 receptor antagonista beadása megakadályozta a nikotin által kiváltott nikotin-kereső viselkedés visszaesését.51 Emellett enyhítette a szacharóz-kereső viselkedést, amelyet a rágcsálóknál a szacharóz-asszociációval járó újbóli bevezetés váltott ki.52 Azt is kimutatták, hogy a D3 receptor antagonisták csökkentik a táplálékfelvételt patkányokban.53 Számos szelektív D3 receptor PET radioligandum került kifejlesztésre54-56 de tudomásunk szerint egyiket sem használták fel az emberek étkezési viselkedésének és elhízásának vizsgálatára. A D4 receptorok túlnyomórészt kérgi régiókban helyezkednek el, mind a piramis, mind a GABAerg sejtekben,57 a striatális idegsejtekben és a hypotalamusban.58 Úgy gondolják, hogy gátló posztszinaptikus receptor, amely a frontális kéreg és a striatum neuronjait vezérli.59 Ezek a receptorok szerepet játszhatnak a telítettség befolyásolásában.60
DOPAMIN ÉS AZ ÉLELMISZER ÉRZÉKENYSÉGESSÉGE
Az ételek szenzoros feldolgozása és az ételekkel kapcsolatos jelzések fontos szerepet játszanak az ételek motivációjában, és ez különösen fontos a változatos étrend megválasztásában. Az íz, látás, illat, hőmérséklet és textúra szenzoros bemeneteit először az elsődleges szenzoros kéregbe (azaz szigetekbe, elsődleges látókéregbe, piriformba, primer szomatoszenzoros kéregbe) továbbítják, majd az OFC-be és az amygdala-ba.61 Az étel hedonikus jutalomértéke szorosan kapcsolódik az élelmiszer szenzoros észleléséhez. Beszélni fogjuk a DA kapcsolatát ezen agyi régiókban az ételek szenzoros észlelése során.
Az izolált kéreg részt vesz a test elfogó értelemben és az érzelmi tudatosságban.62 A képalkotó vizsgálatunkban, amelyben léggömb-kiterjesztést alkalmaztunk a normál táplálékfelvétel során fellépő gyomor-disztenzió utánozására, kimutattuk a hátsó szigetelődés aktiválását, ami szerepet játszik a testállapot tudatosításában.63 Valójában a dohányosokban az szigetek károsodása megzavarja fiziológiás dohányzási vágyukat.64 Az insula az elsődleges ízletes terület, amely részt vesz az étkezési magatartás számos aspektusában, például az ízlésben. A DA fontos szerepet játszik az ízléses ételek kóstolásában, amelyet az insula közvetít.65 Állatkísérletek kimutatták, hogy a szacharóz kóstolása növeli a DA felszabadulását a NAc-ban.66 A ventrális testmentális sérülések csökkentik az előnyben részesített szacharóz-oldat fogyasztását.67 Az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az ízletes ételek kóstolása aktiválta az insula és a középső agy területeit.68,69 Az emberi agy azonban öntudatlanul meg tudja különböztetni az édes oldat kalóriatartalmát. Például, amikor a normál testtömegű nők kalóriával édesítőt (szacharózt) kóstoltak meg, akkor az insula és a DAnergic középső agyi területek is aktiválódtak, míg amikor kalória nélküli édesítőt kóstoltak (szukralóz), akkor csak az izolát aktiválták.69 Az elhízott alanyok nagyobb aktivációt mutatnak az izolátumban, mint a normál kontrollok, amikor cukorból és zsírból álló folyékony étel kóstolják meg.68 Ezzel szemben az anorexia nervosa-tól gyógyult egyének kevesebb aktivációt mutatnak az izolátumban a szacharóz kóstolásakor, és a normál kontrollokban nem figyelhetők meg a kellemes érzések és az izolátus aktiváció összefüggései.70 Valószínű, hogy az szigetek ízlés szerinti rendellenes működése az étvágyszabályozás zavarait idézheti elő.
Korlátozott irodalom foglalkozik az elsődleges szomatoszenzoros kéreg szerepével az élelmezésben és az elhízásban. A szomatoszenzoros kéreg aktiválásáról egy normál testtömegű nők képalkotó vizsgálatában számoltak be az alacsony kalóriatartalmú ételek képeinek megtekintésekor.71 A PET és a [18F] fluoro-dezoxiglükóz (FDG) az agyi glükóz metabolizmusának (az agy működésének markere) mérésére kimutattuk, hogy a morbidly elhízott egyének szomatoszenzoros kéregben a normálnál magasabb metabolizmussal rendelkeznek.Ábra 2).72 Bizonyítékok vannak arra, hogy a szomatoszenzoros kéreg befolyásolja az agy DA aktivitását73,74 beleértve az amfetamin által kiváltott striatális DA felszabadulást.75 A DA szintén modulálja az emberi agy szomatoszenzoros kéregét.76 Ezenkívül nemrégiben összefüggést mutattunk ki a striatális D2 receptorok elérhetősége és a glükóz metabolizmus között az elhízott betegek szomatoszenzoros kéregében.77 Mivel a DA stimuláció jelzi a sót és megkönnyíti a kondicionálást,78 A szomatoszenzoros kéreg étkezési ingerekké történő modulálása DA fokozhatja sóik sósodását, ami valószínűleg szerepet játszik az kondicionált asszociációk kialakulásában az étel és az élelmiszerrel kapcsolatos környezeti jelek között.
Az OFC, amelyet részben a DA tevékenysége szabályoz, kulcsfontosságú agyi régió a viselkedés ellenőrzéséhez és a jóindulatú hozzárendeléshez, beleértve az élelmiszer értékét.79,80 Mint ilyen, meghatározza az ételek kellemességét és ízlését, összefüggéseik függvényében. A PET és az FDG felhasználásával normál testtömegű egyéneknél kimutattuk, hogy az étkezési útmutatásoknak való expozíció (ugyanazzal a paradigmával, mint amellyel azt kiabáltuk, hogy a dákok növelik a hátsó striatum DA-ját) megnövelték az OFC anyagcserét, és hogy ezeket a növekedéseket az éhség észlelése okozta. és az étvágy.81 Az OFC fokozott aktiválása az élelmiszer-stimulációval valószínűleg tükrözi a DAergikus hatásokat és valószínűleg részt vesz a DA részvételében az élelmiszer-fogyasztás iránt. Az OFC részt vesz a stimulus-megerősítő asszociációk tanulásában és a kondicionálásban.82,83 Ezenkívül részt vesz a kondicionált jelzések előidézésében.84 Így az ételek által kiváltott DA stimulációhoz kapcsolódó másodlagos aktiválása intenzív motivációt eredményezhet az ételek fogyasztása iránt. Az OFC diszfunkciója kényszeres viselkedéshez kapcsolódik, beleértve a túladagolást.85 Ez azért releváns, mert az ételek által indukált kondicionált válaszok valószínűleg hozzájárulnak a túlaltatáshoz, függetlenül az éhség jeleitől.86
Az amygdala egy másik agyi régió, amely részt vesz az étkezési viselkedésben. Pontosabban, bizonyítékok vannak arra, hogy az élelmiszerek beszerzése során részt vesz a tárgyak biológiai jelentőségének megismerésében és felismerésében.87 Az amygdala extracelluláris DA szintje egy rövid éhgyomri periódus után növekedett az étkezés bevételének preklinikai vizsgálatában.88 A PET és a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) alkalmazásával végzett funkcionális neuroimaging vizsgálatok kimutatták az amygdala aktiválódását ételekkel kapcsolatos stimulákkal, ízekkel és szagokkal.89-91 Az amygdala szintén részt vesz az étkezés érzelmi összetevőjében. A stressz által kiváltott amygdala aktiválást csökkentheti az energia-sűrű ételek bevétele.18 Az amygdala interceceptív jeleket kap a zsigeri szervekről. Egy olyan vizsgálatban, amelyben az fMRI-vel megvizsgáltuk az agy aktiválási válaszát a gyomorkihúzódásra, összefüggést mutattunk az amygdala aktivációja és a szubjektív teltségérzet között.63 Azt is megállapítottuk, hogy a magasabb testtömeg-mutatóval (BMI) kezelt betegek kevésbé aktiváltak az amygdalaban a gyomorkihúzódás során. Valószínű, hogy az amygdala által közvetített észlelés befolyásolhatja az adott étkezés során elfogyasztott étel tartalmát és mennyiségét.
A PERIFERÁLIS METABOLIKUS JELEK ÉS A BRAIN DA RENDSZER KÖZÖTTI KAPCSOLATOK
Számos perifériás anyagcsere-jel közvetlenül vagy közvetve kölcsönhatásba lép a DA útvonalakkal. Az erősen ízletes ételek felülbírálhatják a belső homeosztatikus mechanizmusokat az agy DA útvonalain keresztül történő fellépés révén, és túlteljesítéshez és elhízáshoz vezethetnek.17 Az egyszerű szénhidrátok, például a cukor a táplálék egyik fő forrása, és hozzájárulnak a teljes energiafelvétel kb. Egynegyedéhez. Állatkísérletek kimutatták, hogy a glükóz közvetlenül módosítja a DA idegrendszeri aktivitását a ventrális tegmentális területen és a sub-stantia nigra-ban. A középső agy DA idegsejtjei kölcsönhatásba lépnek az inzulinnal, a leptingel és a ghrelinel.11,92,93 A Ghrelin aktiválja a DA neuronokat; mivel a leptin és az inzulin gátolja őket (1B). Az élelmezés-korlátozás növeli a gyomorból felszabaduló grelin keringését és aktiválja a mezolimbikus rendszert, növelve a DA felszabadulását a NAc-ban.93 Egy fMRI tanulmány kimutatta, hogy a ghrelin infúziója egészséges alanyokhoz fokozta az élelmezési utalások aktiválását az agyi régiókban, amelyek hedonikus és ösztönző válaszban részesülnek.94 Az inzulin közvetlenül stimulálja a glükóz-anyagcserét, neurotranszmitterként működik, vagy közvetve stimulálja az idegsejtek glükózfelvételét. Bizonyítékok vannak arra, hogy az agyinzulin szerepet játszik az etetés viselkedésében, az érzékszervi feldolgozásban és a kognitív funkciókban.95-97 Az agyinzulin-receptorok károsodásával járó laboratóriumi állatok fokozott táplálkozást mutatnak.98 Egy nemrégiben PET-FDG-vel végzett emberi tanulmány kimutatta, hogy agyi inzulinrezisztencia párhuzamosan létezik perifériás inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél, különösen a striatumban és az insula-ban (az étvágyhoz és a jutalomhoz kapcsolódó régiók).99 Az inzulinrezisztencia ezen agyi régiókban az inzulinrezisztenciájú alanyoknál sokkal magasabb inzulinszintet igényelhet, hogy megtapasztalják az étkezés jutalmát és intercepciós érzéseit. A Leptin szerepet játszik az étkezési viselkedés szabályozásában, részben a DA út (és a kannabinoid rendszer) szabályozása révén. Egy fMRI tanulmány kimutatta, hogy a leptin csökkentheti az ételek jutalmát és fokozhatja az élelmiszer-fogyasztás során fellépő telítettség jelekre adott választ, a leptinhiányos emberek alanyaiban az idegrendszeri aktivitás modulálása révén a striatumban.100 Így az inzulin és a leptin komplementer módon módosíthatja a DA útját és megváltoztathatja az étkezési szokásokat. Az agy leptin- és inzulinrezisztenciája az DA-útvonalakban az ételek bevitelét hatékonyabb haszonnal jár, és elősegíti az ízletes ételek bevitelét.101
Agyi rész és elhízás
Az DA elhízásban való részvételéről az elhízásban és az elhízásban rágcsálók elhízás modelljeiben is számoltak be.102-105 Az elhízott rágcsálók DA agonistáival végzett kezelés súlycsökkenést váltott ki, feltehetően DA D2- és DA D1-szerű receptor aktiválások révén.106 Az antipszichotikumokkal (D2R antagonisták) krónikusan kezelt embereknél nagyobb a súlygyarapodás és az elhízás kockázata, amelyet részben a D2R blokkolása közvetít.30 A DA agonisták beadása elhízott egerekben normalizálja hiperfágia kialakulását.105 PET-vizsgálataink [11C] racloprid dokumentálta a striatális D2 / D3 receptorok elérhetőségének csökkenését elhízott egyéneknél.107 Az elhízott betegek BMI-je 42 és 60 (testtömeg: 274 – 416 lb) között volt, és testtömegük stabil maradt a vizsgálat előtt. A szkennelést azután végeztük, hogy az alanyok 17 – 19 órákig böjtöltöttek és nyugalmi körülmények között (nincs stimuláció, nyitott szem, minimális zajhatás). Elhízott alanyok esetében, de nem a kontrollokban, a D2 / D3 receptorok elérhetősége fordítottan kapcsolódott a BMI-hez (Ábra 3). Annak felméréséhez, hogy az alacsony D2 / D3 receptorok az elhízásban tükrözzék-e az ételek túlzott fogyasztásának következményeit, szemben az elhízást megelőző sebezhetőséggel, kiértékeljük az ételek bevitelének a D2 / D3 receptorokra gyakorolt hatását Zucker patkányokban (a genetikai leptinhiányos rágcsáló-modell elhízás) autoradiográfiával.108 Az állatok 3 hónapokig szabadon értékelték az ételt, a D2 / D3 receptor szinteket pedig 4 hónapos korukban értékelték. Az eredmények azt mutatták, hogy a Zucker elhízott (fa / fa) patkányoknál alacsonyabb a D2 / D3 receptor szint, mint a sovány (Fa / Fa vagy Fa / fa) patkányoknál, és hogy az ételkorlátozás növelte a D2 / D3 receptorokat mind a sovány, mind az elhízott patkányokban, jelezve, hogy Az alacsony D2 / D3 részben tükrözi az élelmiszerek túlfogyasztásának következményeit. Az emberi tanulmányhoz hasonlóan ezekben az elhízott patkányokban a D2 / D3 receptor szintek és a testtömeg fordított összefüggését is megtaláltuk. A BMI és az agy DA transzporter (DAT) szintje közötti kapcsolatot szintén megvizsgálták. A rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az elhízott egerek DAT sűrűsége jelentősen csökken.104,109 Embereknél egy nemrégiben végzett tanulmány az egyetlen foton emissziós tomográfia és [99mTc] TRODAT-1 az 50 ázsiaiak (BMI: 18.7 – 30.6) nyugalmi állapotának vizsgálatához kimutatta, hogy a BMI fordítottan kapcsolódik a striatális DAT elérhetőségéhez.110 Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy egy értelmezett DA rendszer részt vesz-e a túlzott súlygyarapodásban. Mivel a DA útvonalak szerepet játszanak a jutalomban (a jutalom előrejelzésében) és a motivációban, ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az DA útvonalak hiánya patológiás étkezéshez vezethet, mint eszköz a megértett jutalmazási rendszer kompenzálására.
SZERKEZETI ELLENŐRZÉS ÉS ELHELYEZÉS
A hedonikus jutalomválaszok mellett a DA fontos szerepet játszik a gátló kontrollban is. A gátló kontroll megszakítása hozzájárulhat olyan viselkedési rendellenességekhez, mint például a függőség. A DA transzmisszióval kapcsolatban számos olyan gén van, amelyek fontos szerepet játszanak a gyógyszer juttatásában és a gátló kontrollban.111 Például az egészséges alanyokban a D2 receptor gén polimorfizmusai a gátló kontroll magatartási intézkedéseivel társulnak. Az alacsonyabb D2 receptor expresszióval összekapcsolt génvariánsú egyének alacsonyabb gátlási kontrollral rendelkeztek, mint azoknál az egyéneknél, akiknek a génváltozata magasabb D2 receptor expresszióval jár.112 Ezek a viselkedési válaszok a cinguláris gyrus és a dorsolateralis prefrontalis kéreg aktiválásának különbségeihez kapcsolódnak, amelyek olyan agyrégiók, amelyek szerepet játszanak a gátló kontroll különféle komponenseiben.113 A prefrontalis régiók szintén részt vesznek a nem megfelelő viselkedési reakciók hajlandóságában.114 A D2R elérhetősége és a prefrontalis régiók metabolizmusa között jelentős összefüggést figyeltünk meg drogfüggő alanyok (kokain, metamfetamin és alkohol) vizsgálatain.115-117 Megállapítottuk, hogy ezekben az alanyokban a D2R elérhetőségének csökkenése a prefrontalis corticalis régiók metabolizmusának csökkenésével jár,118 amelyek részt vesznek az impulzus-szabályozás, az önellenőrzés és a célközpontú viselkedés szabályozásában.119,120 Hasonló megfigyelést írtak elő azoknál az egyéneknél, akiknél az alkoholizmus magas családi kockázata fennáll.121 Ez a viselkedés befolyásolhatja az egyén azon képességét, hogy önszabályozza étkezési magatartását. Korábbi munka a PET-sel a [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidát (a DAT elérhetőségének mérésére) és az FDG a DA aktivitás és az agyi anyagcsere közötti összefüggés értékelésére kórosan elhízott egyéneknél (BMI> 40 kg / m2)77 megállapította, hogy a D2 / D3 receptor, de a DAT nem kapcsolódik a glükóz-metabolizmushoz dorsolateralis prefrontalis, orbitofrontalis és cingulate cortulateban. Az eredmények azt sugallták, hogy az elhízott alanyok gátló kontrolljába tartozó régiók D2 / D3 receptor által közvetített rendellenessége alá vonhatja képességüket annak ellenére, hogy tudatos kísérletük ellenére nem tudják befolyásolni az élelmiszer-bevitelt. Ez arra késztetett bennünket, hogy fontolgassuk annak lehetőségét, hogy az elhízott alanyok túlsúlyos kockázatának alacsony D2 / D3 receptor modulációját a prefrontalis kéreg szabályozása is vezetheti.
Memória és elhízás
A fogyás iránti hajlandóság részben annak köszönhető, hogy a környezeti eseményekre adott válaszok, például az élelmiszer kalóriatartalma, változnak. Az étkezés vagy az étvágy iránti intenzív vágy fontos szerepet játszik az étvágy szabályozásában. Az élelmezés iránti vágy az energia iránti megtanult étvágy, amely egy adott étel étkezési erõsítésének erõsödõ hatásaival jár.79 Ez egy gyakori esemény, amelyet minden korosztályban gyakran jelentenek. Ennek ellenére az étkezés iránti vágyat étkezési útmutatások és szenzoros stimuláció is kiválthatja, függetlenül a telítettség állapotától, jelezve, hogy a kondicionálás független az anyagcsere-szükségletétől.122 A funkcionális agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy egy adott étel iránti vágy összekapcsolódott a hippokampusz aktiválásával, ami valószínűleg tükrözi annak szerepét, amellyel a kívánt ételhez tartozó emlékeket tárolja és visszanyeri.123,124 A hippokampusz kapcsolódik a telítettségben és az éhezésben részt vevő agyrégiókhoz, ideértve a hipotalamust és az insulát. Gyomor stimulációt és gyomor disztenziót alkalmazó kutatásainkban kimutattuk a hippokampusz aktiválódását feltehetően a vagus ideg és a magányos mag lefelé irányuló stimulációjából.63,125 Ezekben a vizsgálatokban kimutattuk, hogy a hippokampusz aktiválása teljesség érzésével jár. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy funkcionális kapcsolat van a hippokampusz és a perifériás szervek, például a gyomor között az étkezés szabályozása során. A hippokampusz az ingerek sóját is módosítja a DA felszabadulásának szabályozásával a NAc-ban126 és részt vesz az ösztönző motivációban.127 Ezenkívül szabályozza a gátló szabályozással járó prefrontalis régiók aktivitását.128 Egy képalkotó vizsgálat azt mutatta, hogy a folyékony étkezés kóstolása csökkentette a hátsó hippokampusz aktivitását elhízott és korábban elhízott, de nem karcsú alanyok esetében. A korábban elhízott hippocampusban a rendellenes neuronális válasz fennmaradását összekapcsolták a visszaesés hajlandóságával. Ezek az eredmények a hippokampuszra utalnak az elhízás neurobiológiájában.129 Az elhízott alanyok arról számolnak be, hogy olyan energiaigényes ételeket vágynak, amelyek hajlandókvá teszik őket a fogyáshoz.130
A KEZELÉS HATÁSAI
Mivel az elhízás kialakulása több agyi áramkört is magában foglal (azaz jutalom, motiváció, tanulás, memória, gátló kontroll),15 az elhízás megelőzésének és kezelésének átfogónak kell lennie, és multimodális megközelítést kell alkalmaznia. Az életmód módosítását (azaz a táplálkozással kapcsolatos oktatást, az aerob testmozgást, a hatékony stresszcsökkentést) már korai gyermekkorban meg kell kezdeni, és ideális esetben a megelőzési beavatkozásokat terhesség alatt kell kezdeni. A krónikusan csökkentett táplálékfelvételről számoltak be, hogy egészségügyi előnyökkel jár, beleértve az agy DA rendszerének modulálását. Legutóbbi, Zucker patkányokkal végzett vizsgálatunkban, amelyek krónikusan táplálkozási korlátozása alatt álltak 3 hónapokra, magasabb D2 / D3 receptor szintek voltak, mint azoknál a patkányoknál, akiknek korlátlan az ételek hozzáférése. A krónikus ételkorlátozás csökkentheti a D2 / D3 receptor életkor okozta veszteségét is.108 Ezek az eredmények összhangban állnak a preklinikai vizsgálatokkal, amelyek szerint a krónikus ételkorlátozás befolyásolja a viselkedést, a motort, a jutalmat és lelassítja az öregedési folyamatot.43,131,132 Az étrendmódosítások, amelyek csökkentik az energiafelhasználást, továbbra is központi szerepet töltenek be minden súlycsökkentési stratégiában. A piacon található népszerű étkezési programok hatékonyságát összehasonlító tanulmány tendenciát mutatott az alacsony szénhidráttartalmú, alacsony telített zsírtartalmú, közepes telítetlen zsírtartalmú és magas fehérjetartalmú mint hatékony étrend-stratégiának.133,134 Sok ember azonban kezdetben lefogy, de a fogyás időszaka után kezd el fogyni.135 Az élelmiszeripart ösztönözni kell az alacsony kalóriatartalmú, vonzóbb, ízletesebb és megfizethetőbb élelmiszerek kidolgozására, hogy az emberek hosszú ideig betarthassák az étkezési programokat.136 A sikeres súlymegtartó programhoz szintén fontosak a táplálkozási stratégiák, amelyek hangsúlyozzák a társadalmi támogatást és a családi alapú tanácsadást.137
A megnövekedett fizikai aktivitás a minimális hatás gyakorlása mellett is kimutathatóan javítja a fitneszt. A testmozgás számos anyagcserét, hormonális és neuronális jelet generál, amelyek eljutnak az agyba. A magas szintű fitnesz a halálozás valamennyi okának csökkenésével jár együtt, mind a normál súlyú, mind az elhízott egyéneknél. A futópadon végzett testmozgás jelentősen növeli a DA felszabadulását a patkány striatumában.138 A laboratóriumi állatokon állóképességi gyakorlatokat végeztek (futópad futás, napi 1 óra, heti 5 napok az 12 hetekben), fokozva a DA anyagcserét és a DA D2 receptor szintet a striatumban.139 Azok az állatok, amelyeket 10 napig futókerékkel önként a ketrecükben gyakoroltak, fokozott neurogenezist mutattak a hippokampuszban.140 A fizikai testmozgásnak az emberi agyi funkciókra gyakorolt hatásáról egy agyi MRI vizsgálatban számoltak be, amelyben összehasonlították az egészséges, de ülő idős egyének (60 – 79 éves) egy csoportjában az agy volumenét az 6 hónapos aerob testgyakorlat után.141 Az intervenció javította kardiorespiratory fitneszét. Ez növeli az agymennyiségüket a szürke és a fehér anyag régiókban is. A napi nagyobb aerob fitnesz-aktivitással rendelkezőknek nagyobb volumenük volt a prefrontalis corticesben, amelyek jellemzően jelentős életkori romlást mutatnak. Ezeket a változásokat nem figyelték meg azon kontroll alanyoknál, akik részt vettek a nonaerob testgyakorlásban (azaz nyújtás, tonizálás). Valószínű, hogy az aerob fitnesz tevékenység elősegíti a DA funkcióját és megismerését. Idősebb egyénekkel végzett vizsgálatok valóban azt bizonyították, hogy a fizikai aktivitás javította a kognitív funkciókat.142-145 A fitnesz edzésnek szelektív hatása van a kognitív funkciókra, amely a legnagyobb a végrehajtó kontroll folyamatokban (azaz a tervezés, a munkamemória, a gátló kontroll), amelyek általában az életkorral csökkennek.146 Számos olyan elhízott személy, akik sikeresen fenntartják a hosszú távú fogyást, aktívan részt vesznek a testben.147 Sikereseményük részben annak a ténynek tudható be, hogy a testmozgás megakadályozza az anyagcserének csökkentését, ami általában a krónikus súlycsökkenéssel jár.148 Egy jól megtervezett aerob testmozgás program képes modulálni a motivációt, csökkenteni a pszichológiai stresszt és fokozni a kognitív funkciókat, amelyek mindegyike segíthet az egyénnek a testsúly-ellenőrzés fenntartásában.149
Az életmód megváltoztatása mellett gyógyszeres terápiákat fejlesztenek a súlycsökkenés elősegítésére, életmód-kezeléssel kombinálva, hogy javítsák a fogyás fenntartását és csökkentsék az elhízással kapcsolatos egészségügyi következményeket. Számos célpont van a drogterápiákra. Sok, a hipotalamust megcélzó molekuláról és peptidről beszámoltak arról, hogy rágcsáló modellekben növelik a telítettséget, csökkentik az étel-bevitelt és kiegyensúlyozzák az energia homeosztázisát.150,151 A klinikai vizsgálatok során ezeknek a molekuláknak egy része azonban nem mutatott számottevő súlycsökkenést.152 YY peptid3-36 (PYY), a fiziológiás, bélből származó telítettség szignál ígéretes eredményeket mutatott az ember telítettségének fokozására és az ételek bevitelének csökkentésére.153 Egy képalkotó vizsgálat azt mutatta, hogy a PYY infúziója modulálja az idegi aktivitást a kortikolimbikus, kognitív és homeosztatikus agyi régiókban.17 Ebben a tanulmányban az éhgyomri résztvevőket PYY-vel vagy fiziológiás sóoldattal infuzálták az fMRI-vizsgálat 90 percei alatt. Az idősorokból nyert fMRI szignál változásait a hipotalamusban és az OFC-ben összehasonlítottuk az egyes alanyok ezt követő kalóriabevitelével a PYY és a sós napok során. A sós napon az alanyok éhgyomri és alacsonyabb PYY plazmaszinttel rendelkeztek, a hipotalamusz változása korrelált a későbbi kalóriabevitellel. Ezzel szemben a PYY napon, amikor a PYY magas plazmaszintje utánozta a táplált állapotot, az OFC változásai az előrejelzett kalóriabevitelre számítottak az étkezéssel kapcsolatos szenzoros tapasztalatoktól függetlenül; míg a hipotalamusz jelváltozásai nem változtak. Így az étkezési szokások szabályozása könnyen átváltoztatható homeosztatikus állapotból hedonikus kortikolimbikus állapotba. Ezért az elhízás kezelésére irányuló stratégiának olyan szereket kell tartalmaznia, amelyek modulálják az ételek bevitelének hedonikus állapotát. Valójában számos olyan gyógyszerről, amely a DA visszavétel-gátlójának (azaz a Bupropionnak), az opioid-antagonistának (azaz a Naltrexonnak) vagy más, DA-t módosító gyógyszer kombinációjának (azaz Zonisamide, Topiramate) kombinációjáról számoltak be, amelyek elősegítik az elhízott testtömegcsökkenést alanyok.154-156 További értékelést igényel ezen gyógyszerek hatékonysága a hosszú távú testsúly-fenntartásban.
KÖVETKEZTETÉS
Az elhízás az energiafelhasználás és a kiadások közötti egyensúlyhiányt tükrözi, amelyet az energia homeosztázis és a hedonikus táplálékfelvételi viselkedés kölcsönhatása közvetít. A DA fontos szerepet játszik az abnormális étkezési magatartást szabályozó körökben (azaz a motiváció, jutalom, tanulás, gátlás ellenőrzése). Az agyi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízott egyének szignifikánsan alacsonyabbak a D2 / D3 receptor szintjén, ami kevésbé érzékenyek a jutalom stimulusokra, ami viszont érzékenyebbé tenné őket az ételek fogyasztása szempontjából, mint eszköz ezt a hiányt ideiglenesen ellensúlyozva. A csökkentett D2 / D3 receptor szintek a csökkent metabolizmushoz kapcsolódnak az agy régiókban is, amelyek gátló kontrollral és az élelmiszer-ízlés feldolgozásával járnak. Ez alátámaszthatja az elhízott egyének táplálékfelvételének ellenőrzésének képességét, miközben ösztönző ösztönzőleg kell szembenéznie, például nagyon ízletes ételeknek való kitettséggel. E tanulmányok eredményei befolyásolják az elhízás kezelését, mivel azt sugallják, hogy az agy DA funkciójának javítását célzó stratégiák hasznosak lehetnek az elhízás kezelésében és megelőzésében.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetet mondnak a Brookhaven Translációs Neuroimaging Központ tudományos és műszaki személyzetének is a kutatási támogatások és a tanulmányok önkéntességében részesülő támogatásaikért.
Részben az USA OBER Energetikai Minisztériumának (DE-ACO2-76CH00016), a Kábítószer-visszaélések Országos Intézetének (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), az Alkoholfogyasztás és Alkoholizmus Országos Intézetének támogatásával (RO1AA9481-11 és Y1AA3009), valamint a Stony Brook Egyetemi Kórház Általános Klinikai Kutatóközpontja (NIH MO1RR 10710).