Agyi dopamin útvonalak képalkotása: az elhízás megértésének következményei (2009)

J Addict Med. 2009 március; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7

TELJES TANULMÁNY: Az agy-dopamin útvonalak ábrázolása: az elhízás megértésének következményei

Absztrakt

Az elhízást általában a rendellenes étkezési magatartással társítják. Az emberek agyi képalkotó vizsgálata magában foglalja a dopamin (DA) -modulált áramkörök bevonását a patológiás étkezési viselkedés (ek) be. Az étkezési utalások növelik a striatális extracelluláris DA-t, bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a DA szerepet játszik az élelmiszer nemhedonikus motivációs tulajdonságaiban. Az élelmezési utalások növelik az anyagcserét az orbitofrontalis kéregben is, jelezve ennek a régiónak a kapcsolatát az ételfogyasztás motivációjával. A kábítószer-függõ személyekhez hasonlóan az elhízott betegeknél csökkent a striatális DA D2 receptorok elérhetõsége is, ami hajlamos arra, hogy az elhízott alanyok táplálékot keressenek az értelmezett jutalomáramlás ideiglenes kompenzálására. Az elhízott betegeknél a csökkent DA D2 receptorok szintén összefüggnek a gátló kontrollban részt vevő prefrontalis régiók metabolizmusának csökkenésével, ami aláássa képességüket, hogy nem tudják befolyásolni az élelmiszer-bevitelt. Az elhízott betegek gyomor stimulálása aktiválja a kortikális és limbikus régiókat, amelyek önszabályozással, motivációval és memóriával járnak. Ezeket az agyrégiókat a drogfüggõ alanyok drogvágya során is aktiválják. Az elhízott alanyok megnövekedett metabolizmusa van a szomatoszenzoros kéregben, ami arra utal, hogy fokozott érzékenység mutatkozik az ételek szenzoros tulajdonságaira. Az elhízott betegek DA D2 receptorjainak csökkentése és az étel ízletesség fokozott érzékenysége együttesen az ételeket legjellemzőbb erősítővé teheti, ami veszélyezteti őket a kényszeres étkezés és az elhízás szempontjából. E tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy az elhízás és a kábítószer-függőség megszakad a több, de hasonló agyi körben, és arra utalnak, hogy a DA működésének javítására irányuló stratégiák hasznosak lehetnek az elhízás kezelésében és megelőzésében.

Kulcsszavak: agy dopamin, elhízás, pozitron emissziós tomográfia

Az elhízás gyakorisága világszerte növekszik, ami rendkívül eltérő lehet etnikai csoportok és kultúrák, valamint korcsoportok között. Az Egyesült Államokban körülbelül 90 millió amerikai elhízott. Az elhízás gyakorisága az utóbbi időben nőtt, de nőtt a férfiak, gyermekek és serdülők körében.1 Az elhízás az okokból adódó megbetegedések és halálozások fokozott kockázatával jár, ami sürgõsséget igényel a járványhoz hozzájáruló folyamatok megértése érdekében. Az elhízás a testtömeg-kontinuum felső végét jelenti, nem pedig minőségileg eltérő állapotát. Az elhízás számos okból származhat (pl. Genetikai, kultúra, táplálékfelvétel, fizikai aktivitás).2 Különösen figyelemre méltó, hogy az elhízás gyakoribb (10-szer nagyobb valószínűséggel) azoknál a személyeknél, akiknek szülei, testvérei vagy nővérei elhízottak. Az azonos ikrekkel végzett vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a genetika játszik fő szerepet.3 Például az együttesen neveltett ikrek súlya kevésbé volt hasonló, mint az egymástól nevelt azonos ikrek. A genetika fontossága ellenére valószínű azonban, hogy az elhízásos járvány gyors eszkalációjához és nagyságrendjéhez az utóbbi évtizedekben a környezet változásai járulnak hozzá főleg. Az elhízással kapcsolatos természet és tápláló interakciók feltételezhetően a fogantatás után, de a születés előtt fordulnak elő. Az anyai táplálkozási egyensúlyhiány és a terhesség alatt zajló anyagcserezavarok befolyásolhatják a gén expressziót, és hozzájárulhatnak az utódok elhízásának és diabetes mellitusának kialakulásához a későbbi életben.4 A legújabb kísérletek kimutatták, hogy a táplálkozási kitettségek, a stressz vagy a születés utáni betegség szintén a génexpresszió egész életen át tartó átalakulását eredményezhetik.5

Különösen fontos a környezet, amely az élelmiszereket nemcsak széles körben elérhetővé teszi, hanem egyre változatosabbá és ízletesebbé is teszi. A túlsúly és az elhízás nettó hatását azonban a morbiditásra és a halálozásra nehezen lehet számszerűsíteni. Valószínű, hogy a gén-környezet kölcsönhatás (ok), amelyekben a genetikailag fogékony egyének reagálnak egy olyan környezetre, ahol az ízletes, energia-sűrű ételek megnövekedett hozzáférhetősége és az energiaköltségek csökkentett lehetőségei járulnak hozzá az elhízás jelenlegi magas gyakoriságához.6

PERIFÉRLIAI ÉS KÖZPONTI JELZÉSEK A SZERETÉS ESETÉN

Az élelmiszerek fogyasztását mind a perifériás, mind a központi jelek modulálják. A hipotalamust és annak különféle áramköreit, ideértve az orexint és melanint koncentráló hormont termelő neuronokat az oldalsó hipotalamuszban, valamint a neuropeptid Y / agouti rokon fehérjét és az alfa-melanocitákat stimuláló hormont termelő idegsejteket az arctüstes magban úgy gondolják, hogy a fő homeosztatikus agyi régiók a testtömeg szabályozása (1A).7 Perifériás hormonjelek (azaz ghrelin, YY peptid)3-36, leptin), amelyek a bélből és a zsírsejtekből származnak, folyamatosan tájékoztatják az agyat az akut éhség és telítettség állapotáról.8 Az éhezőpeptid, a ghrelin általában éhezéskor növekszik és étkezés után leesik.9 A Ghrelin növeli az élelmiszer-bevitelt és a testsúlyt azáltal, hogy stimulálja a hipotalamusz idegsejtjeit. Az éhgyomri ghrelinszintek alacsonyabbak az elhízott egyéneknél, és étkezés után nem csökkennek, és ez hozzájárulhat a túladagoláshoz.10 Az elhízott egyének zsírsejteknél megnövekedett zsírsejtek vannak, csökkent pufferkapacitással. A zsírszövet (különösen a hasi zsír) diszfunkciója fontos szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában. Az adipociták módosítják az étrendi zsírok beáramlását, és számos hormont választanak ki (azaz leptin). A leptin jelzi az agy számára a testzsír-tároló szintet, és indukálja a fogyást azáltal, hogy elnyomja az étel-bevitelt és stimulálja az anyagcserét.11 Részt vesz az éhezés, az energiafelhasználás és a szaporodás (az emberi pubertás kezdete) neuroendokrin reakciójában is.12 Az emberekben az elhízás leggyakoribb formái azzal járnak, hogy a magas leptinszint nem képes elnyomni a táplálkozást és a súlycsökkenést, ami leptinrezisztencia.11,13 A hipotalamuszban leptinrezisztencia az éhezés útját idézi elő, és elősegíti az ételek bevitelét. Az inzulinnak közös központi jelátviteli útja van a leptinnel, amely a hipotalamuszon keresztül szabályozza az energia homeosztázisát. Az inzulinszintek az energiafelvétel rövid távú változásait tükrözik, míg a leptinszintek hosszabb ideig tükrözik az energiaegyensúlyt.14 Az inzulin endogén leptin antagonistaként is működik. Az inzulin elnyomása javítja a leptinrezisztenciát. Krónikusan az inzulin növekedése (azaz az inzulinrezisztencia) akadályozza a leptin szignál transzdukcióját és terjeszti az elhízást.

ábra 1

Homeosztatikus (A) és dopaminerg (jutalom / motiváció) (B) áramkörök. A piros vonalak gátló bemeneteket, a kék vonalak az izgató bemeneteket ábrázolják. A, Perifériás hormonjelek (azaz leptin, ghrelin, inzulin, YY peptid) közvetlenül vagy közvetve jutnak az agyba ...

A mezencephalic dopamin (DA) rendszer szabályozza a táplálékfelvételre és az ingerekre gyakorolt ​​kellemes és motiváló választ,15,16 amely befolyásolja és megváltoztatja az energia homeosztázis viselkedésbeli összetevőit. A mesencephalic DA rendszer az étkezési ingerekre is reagálhat, még az étkezés utáni teltségi tényezők jelenlétében is.17 Amikor ez megtörténik, az étkezési viselkedés szabályozása homeosztatikus állapotról hedonikus kortikolimpiás állapotra válthat. Ezen túlmenően más mechanizmusok, például a stressz, úgy változtatják meg az étkezési viselkedést, amely növeli a nagy energia sűrűségű ételek fogyasztását,18 az elhízáshoz is hozzájárul.19 Ez a cikk ismerteti azt a szerepet, amelyet a DA utak játszhatnak az elhízásban.

A viselkedés NEUROBIOLÓGIAA

A viselkedési tanulmányok hasonlóságokat mutatnak a túlaltatás és a túlzott magatartás bizonyos mintái között, mint például a túl sok alkoholfogyasztás és a kényszeres szerencsejáték. Ez a viselkedés aktiválja az agyi áramkört, amely jutalmat, motivációt, döntéshozatalt, tanulást és memóriát foglal magában. Az ízletes ételek egyes összetevői (azaz a cukor, a kukoricaolaj) kényszeres fogyasztásnak vethetők alá, amelyet kifejezetten a visszaélésnek vetünk fel, és természetes formájához vezethet az ellenőrzésük elvesztése felett, amely hasonló a függőségnél megfigyelthez.20,21 Valójában a cukor lenyelése az agy felszabadítását eredményezi az opioidok és a DA-ból, amelyek neurotranszmitterek, amelyek hagyományosan társulnak a visszaélés elleni gyógyszerek jutalmazó hatásaihoz. Bizonyos körülmények között (azaz szakaszos, túlzott cukorbevitel esetén) a patkányok viselkedésbeli és neurokémiai változásokat mutathatnak, amelyek hasonlítanak a drogfüggőség állatmodelleiben megfigyelt változásokhoz.22 Evolúciós szempontból az állatok számára hasznos lenne egy neurális mechanizmus (áramkör), amely támogatja az állat képességét természetes jutalom elérésére (étel, víz, nem). Ezek az áramkörök azonban néha diszfunkcionálisak, és különféle típusú rendellenességekhez vezetnek.

Az endogén opioidok az egész limbikus rendszerben expresszálódnak, hozzájárulnak az erősítő jelek feldolgozásához, és az ízletes ételek növelik az endogén opioid gén expressziót.23 Ezenkívül a mucopioid agonistáknak a magba történő beinjekciózása fokozza az ízletes ételek bevitelét.24 Az opioid antagonisták viszont csökkentik az ételek kellemességét anélkül, hogy befolyásolnák az éhínséget.25 Valószínű, hogy az opioid rendszer részt vesz az olyan kedvező és élvezetes válaszokkal az ételekkel kapcsolatban, amelyek növelhetik a nagyon ízletes ételek bevitelét, például a magas zsírtartalmú és cukortartalmú étrendben fogyasztott ételeket.26

A DA egy neurotranszmitter, amelyről ismert, hogy jelentős szerepet játszik a motivációban, amely a jutalom és a jutalom előrejelzése szempontjából fontos. A mezokortikolimbikus DA-rendszer a ventrális tegmental területről a nucleus activum (NAc) -re kinyúlik, a limbikus rendszer különféle alkotóelemeivel, például az amygdala, hippokampusz, hipotalamusz, striatum, orbitofrontalis kéreg (OFC) és a prefrontalis kéreg bemenetével. Kimutatták, hogy a NAc DA közvetíti a természetes előnyök (azaz a szacharóz) megerősítő hatásait.27 A DA útvonalak megerősítik az élelmiszereket, és kapcsolódnak a visszaélés elleni kábítószerekre (pl. Alkohol, metamfetamin, kokain, heroin) adott válaszok megerősítésére is.28 Az étkezési magatartásban más neurotranszmitterek (pl. Acetilkolin, GABA és glutamin) is módosítják a DA útvonalakat.29

Agyi DA rendszer és az étkezési viselkedés

A DA a mezolimbikus áramkörön keresztül szabályozza az ételek bevitelét, látszólag az étvágygerjesztő motivációs folyamatok modulálásával.30 A NAc-tól a hypothalamusig olyan vetületek vannak, amelyek közvetlenül szabályozzák a táplálkozást.31 Más elülső agy DA projektek is részt vesznek. A DAnergikus utak kritikusak a túlélés szempontjából, mivel segítenek befolyásolni az étkezés alapvető ösztönzését. Az agy DA rendszerekre szükség van az ösztönzők szükségességéhez, amely a motiváció és a megerősítés különálló alkotóeleme.32 Ez egyike a természetes megerősítő mechanizmusoknak, amelyek motiválják az állatot az adott viselkedés végrehajtására és keresésére. A mezolimbikus DA rendszer ösztönző tanulási és megerősítési mechanizmusokat közvetít a pozitív jutalomhoz kapcsolódóan, például egy éhes állat ízletes ételeinél.32

A DAerg neurotranszmissziót az 5 különálló altípusai közvetítik, amelyeket D2-szerű (D1 és D1) és D5-szerû (D2, D2 és D3) 4 receptorok fõ osztályába sorolunk. Ezen receptor altípusok elhelyezkedése és funkciója a következőkben található Táblázat 1. A gyógyszer önbeadása esetén kimutatták, hogy a D2-szerű receptorok aktiválása közvetíti az állatok további kokainszilárdításának ösztönzését. Ezzel szemben a D1-szerű receptorok csökkentik a hajlandóságot a kokain további megerősítésére.33 Mind a D1-, mind a D2-szerű receptorok szinergetikusan hatnak, amikor az etetés viselkedését szabályozzák. Ennek ellenére a DA receptor altípusok pontos bevonása az étkezési viselkedés közvetítésében még mindig nem egyértelmű. A DA D1-szerű receptorok szerepet játszanak a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és az új jutalom cselekvésre való fordításának motivációjában.34,35 Emberi képalkotó vizsgálatokban még nem értékelték a D1 receptorok étkezési magatartásban való részvételét. Állatkísérletek kimutatták, hogy a DA D1 receptor antagonisták infúziója az NAc héjában rontotta az asszociatív ízléses (azaz ízléses) tanulást, és tompította az ízletes ételek kedvező hatásait.36 A szelektív D1 receptor agonista fokozhatja a nagy tapintású ételek preferenciáját a rendszeres karbantartási étrenddel szemben.37 A DA D5 receptorok szerepe az étkezési magatartásban nem ismert, mivel hiányzik a szelektív ligandum, amely megkülönböztetheti a D1 és a D5 receptorokat.

1 TÁBLÁZAT

A dopamin (DA) receptor altípusainak elhelyezkedése és működése

A D2 receptorokat állatokkal és emberekkel végzett kísérletek során társították az etetéshez és az addiktív viselkedéshez. A D2 receptorok szerepet játszanak a jutalomkeresésben, a jóslásban, az elvárásokban és a motivációban.30 Az élelmet keresik az éhség; azonban az élelmiszerek prediktív jelzései aktiválják és motiválják az állatokat. Számos állatkísérletet kevert D2 / D3 receptor antagonisták vagy agonisták alkalmazásával értékeltek.38 A D2 receptor antagonisták blokkolják az élelmet kereső magatartást, amely függ a történelmi asszociációtól (megerősödéstől) a jelzések és az általuk előrejelzett jutalom között, valamint a kedvelt ízletes ételektől.39 Ha az étel már nem indítja el és nem jutalmazza az állatot, a D2 agonisták felhasználhatók az eloltott jutalmazási viselkedés visszaállítására.40 Az étkezési magatartás emberi képalkotó vizsgálata elsősorban a pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatokat alkalmazta [11C] racloprid, egy reverzibilis DA D2 / D3 receptor radioligandum, amely hasonló affinitással kötődik a D2 és a D3 receptorokhoz. Egy humán PET vizsgálat [11A C] racloprid, amely a kedvenc étel fogyasztását követően megvizsgálta a striatumban a DA felszabadulást, azt mutatta, hogy a DA felszabadulásának mértéke korrelált az étkezés kellemességének besorolásával.41 Az élelmezés hiánya fokozza az élelmiszerek jutalmazó hatásait.42 A böjt során a DA szerepe nem szelektív az élelmezésre, hanem jelzi a különféle potenciális biológiai előnyök és jelek kedvező hatását, amelyek előrejelzik a jutalmakat.43 A krónikus élelmezés-hiány is fokozza a legtöbb addiktív gyógyszer jutalmazó hatásait.44 A striatum, az OFC és az amygdala, amelyek agyi régiók, amelyek DA vetületeket kapnak, aktiválódnak az étel elvárásakor.45 Valójában a PET és a [11C] racloprid az extracelluláris DA változásainak felmérésére a striatumban, válaszul az élelmiszer-utalásokra (ízletes ételek bemutatása) az élelmet nem igénylő alanyokban, az extracelluláris DA szignifikáns növekedését mutattuk ki a hátsó striatumban, a ventrális striatumban azonban nem (ahol a NAc található).46 A DA emelkedése szignifikánsan korrelált az éhség és az étvágy iránti önjelentések növekedésével. Ezek az eredmények bizonyították a kondicionált dákó reakciót a hátsó striatumban. A DA bevonása a háti striatumba kulcsfontosságúnak tűnik ahhoz, hogy lehetővé váljon a túléléshez szükséges ételek fogyasztásához szükséges motiváció.47,48 Ez különbözik a NAc-n belüli aktivációtól, amely inkább a táplálék ízlésével kapcsolatos motivációhoz kapcsolódhat.30,49

Azt feltételezték, hogy a D3 receptorok részt vehetnek a drogfüggőségben és a függőségben.50 A közelmúltban számos szelektív D3 receptor antagonistát fejlesztettek ki. Ezeknek az antagonistáknak nagyobb a szelektivitása a D3 receptorokkal szemben, mint más DA receptorokkal szemben.50 A szelektív D3 receptor antagonista beadása megakadályozta a nikotin által kiváltott nikotin-kereső viselkedés visszaesését.51 Emellett enyhítette a szacharóz-kereső viselkedést, amelyet a rágcsálóknál a szacharóz-asszociációval járó újbóli bevezetés váltott ki.52 Azt is kimutatták, hogy a D3 receptor antagonisták csökkentik a táplálékfelvételt patkányokban.53 Számos szelektív D3 receptor PET radioligandum került kifejlesztésre54-56 de tudomásunk szerint egyiket sem használták fel az emberek étkezési viselkedésének és elhízásának vizsgálatára. A D4 receptorok túlnyomórészt kérgi régiókban helyezkednek el, mind a piramis, mind a GABAerg sejtekben,57 a striatális idegsejtekben és a hypotalamusban.58 Úgy gondolják, hogy gátló posztszinaptikus receptor, amely a frontális kéreg és a striatum neuronjait vezérli.59 Ezek a receptorok szerepet játszhatnak a telítettség befolyásolásában.60

DOPAMIN ÉS AZ ÉLELMISZER ÉRZÉKENYSÉGESSÉGE

Az ételek szenzoros feldolgozása és az ételekkel kapcsolatos jelzések fontos szerepet játszanak az ételek motivációjában, és ez különösen fontos a változatos étrend megválasztásában. Az íz, látás, illat, hőmérséklet és textúra szenzoros bemeneteit először az elsődleges szenzoros kéregbe (azaz szigetekbe, elsődleges látókéregbe, piriformba, primer szomatoszenzoros kéregbe) továbbítják, majd az OFC-be és az amygdala-ba.61 Az étel hedonikus jutalomértéke szorosan kapcsolódik az élelmiszer szenzoros észleléséhez. Beszélni fogjuk a DA kapcsolatát ezen agyi régiókban az ételek szenzoros észlelése során.

Az izolált kéreg részt vesz a test elfogó értelemben és az érzelmi tudatosságban.62 A képalkotó vizsgálatunkban, amelyben léggömb-kiterjesztést alkalmaztunk a normál táplálékfelvétel során fellépő gyomor-disztenzió utánozására, kimutattuk a hátsó szigetelődés aktiválását, ami szerepet játszik a testállapot tudatosításában.63 Valójában a dohányosokban az szigetek károsodása megzavarja fiziológiás dohányzási vágyukat.64 Az insula az elsődleges ízletes terület, amely részt vesz az étkezési magatartás számos aspektusában, például az ízlésben. A DA fontos szerepet játszik az ízléses ételek kóstolásában, amelyet az insula közvetít.65 Állatkísérletek kimutatták, hogy a szacharóz kóstolása növeli a DA felszabadulását a NAc-ban.66 A ventrális testmentális sérülések csökkentik az előnyben részesített szacharóz-oldat fogyasztását.67 Az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az ízletes ételek kóstolása aktiválta az insula és a középső agy területeit.68,69 Az emberi agy azonban öntudatlanul meg tudja különböztetni az édes oldat kalóriatartalmát. Például, amikor a normál testtömegű nők kalóriával édesítőt (szacharózt) kóstoltak meg, akkor az insula és a DAnergic középső agyi területek is aktiválódtak, míg amikor kalória nélküli édesítőt kóstoltak (szukralóz), akkor csak az izolát aktiválták.69 Az elhízott alanyok nagyobb aktivációt mutatnak az izolátumban, mint a normál kontrollok, amikor cukorból és zsírból álló folyékony étel kóstolják meg.68 Ezzel szemben az anorexia nervosa-tól gyógyult egyének kevesebb aktivációt mutatnak az izolátumban a szacharóz kóstolásakor, és a normál kontrollokban nem figyelhetők meg a kellemes érzések és az izolátus aktiváció összefüggései.70 Valószínű, hogy az szigetek ízlés szerinti rendellenes működése az étvágyszabályozás zavarait idézheti elő.

Korlátozott irodalom foglalkozik az elsődleges szomatoszenzoros kéreg szerepével az élelmezésben és az elhízásban. A szomatoszenzoros kéreg aktiválásáról egy normál testtömegű nők képalkotó vizsgálatában számoltak be az alacsony kalóriatartalmú ételek képeinek megtekintésekor.71 A PET és a [18F] fluoro-dezoxiglükóz (FDG) az agyi glükóz metabolizmusának (az agy működésének markere) mérésére kimutattuk, hogy a morbidly elhízott egyének szomatoszenzoros kéregben a normálnál magasabb metabolizmussal rendelkeznek.Ábra 2).72 Bizonyítékok vannak arra, hogy a szomatoszenzoros kéreg befolyásolja az agy DA aktivitását73,74 beleértve az amfetamin által kiváltott striatális DA felszabadulást.75 A DA szintén modulálja az emberi agy szomatoszenzoros kéregét.76 Ezenkívül nemrégiben összefüggést mutattunk ki a striatális D2 receptorok elérhetősége és a glükóz metabolizmus között az elhízott betegek szomatoszenzoros kéregében.77 Mivel a DA stimuláció jelzi a sót és megkönnyíti a kondicionálást,78 A szomatoszenzoros kéreg étkezési ingerekké történő modulálása DA fokozhatja sóik sósodását, ami valószínűleg szerepet játszik az kondicionált asszociációk kialakulásában az étel és az élelmiszerrel kapcsolatos környezeti jelek között.

ábra 2

Színkódolt statisztikai paraméter-térkép (SPM) eredmény egy koronális síkban, a szomatoszenzoros homunculus egymásra helyezett diagramjával és a megfelelő háromdimenziós (3D) renderelt SPM-képekkel, azokon a területeken, ahol nagyobb az anyagcsere az elhízottban ...

Az OFC, amelyet részben a DA tevékenysége szabályoz, kulcsfontosságú agyi régió a viselkedés ellenőrzéséhez és a jóindulatú hozzárendeléshez, beleértve az élelmiszer értékét.79,80 Mint ilyen, meghatározza az ételek kellemességét és ízlését, összefüggéseik függvényében. A PET és az FDG felhasználásával normál testtömegű egyéneknél kimutattuk, hogy az étkezési útmutatásoknak való expozíció (ugyanazzal a paradigmával, mint amellyel azt kiabáltuk, hogy a dákok növelik a hátsó striatum DA-ját) megnövelték az OFC anyagcserét, és hogy ezeket a növekedéseket az éhség észlelése okozta. és az étvágy.81 Az OFC fokozott aktiválása az élelmiszer-stimulációval valószínűleg tükrözi a DAergikus hatásokat és valószínűleg részt vesz a DA részvételében az élelmiszer-fogyasztás iránt. Az OFC részt vesz a stimulus-megerősítő asszociációk tanulásában és a kondicionálásban.82,83 Ezenkívül részt vesz a kondicionált jelzések előidézésében.84 Így az ételek által kiváltott DA stimulációhoz kapcsolódó másodlagos aktiválása intenzív motivációt eredményezhet az ételek fogyasztása iránt. Az OFC diszfunkciója kényszeres viselkedéshez kapcsolódik, beleértve a túladagolást.85 Ez azért releváns, mert az ételek által indukált kondicionált válaszok valószínűleg hozzájárulnak a túlaltatáshoz, függetlenül az éhség jeleitől.86

Az amygdala egy másik agyi régió, amely részt vesz az étkezési viselkedésben. Pontosabban, bizonyítékok vannak arra, hogy az élelmiszerek beszerzése során részt vesz a tárgyak biológiai jelentőségének megismerésében és felismerésében.87 Az amygdala extracelluláris DA szintje egy rövid éhgyomri periódus után növekedett az étkezés bevételének preklinikai vizsgálatában.88 A PET és a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) alkalmazásával végzett funkcionális neuroimaging vizsgálatok kimutatták az amygdala aktiválódását ételekkel kapcsolatos stimulákkal, ízekkel és szagokkal.89-91 Az amygdala szintén részt vesz az étkezés érzelmi összetevőjében. A stressz által kiváltott amygdala aktiválást csökkentheti az energia-sűrű ételek bevétele.18 Az amygdala interceceptív jeleket kap a zsigeri szervekről. Egy olyan vizsgálatban, amelyben az fMRI-vel megvizsgáltuk az agy aktiválási válaszát a gyomorkihúzódásra, összefüggést mutattunk az amygdala aktivációja és a szubjektív teltségérzet között.63 Azt is megállapítottuk, hogy a magasabb testtömeg-mutatóval (BMI) kezelt betegek kevésbé aktiváltak az amygdalaban a gyomorkihúzódás során. Valószínű, hogy az amygdala által közvetített észlelés befolyásolhatja az adott étkezés során elfogyasztott étel tartalmát és mennyiségét.

A PERIFERÁLIS METABOLIKUS JELEK ÉS A BRAIN DA RENDSZER KÖZÖTTI KAPCSOLATOK

Számos perifériás anyagcsere-jel közvetlenül vagy közvetve kölcsönhatásba lép a DA útvonalakkal. Az erősen ízletes ételek felülbírálhatják a belső homeosztatikus mechanizmusokat az agy DA útvonalain keresztül történő fellépés révén, és túlteljesítéshez és elhízáshoz vezethetnek.17 Az egyszerű szénhidrátok, például a cukor a táplálék egyik fő forrása, és hozzájárulnak a teljes energiafelvétel kb. Egynegyedéhez. Állatkísérletek kimutatták, hogy a glükóz közvetlenül módosítja a DA idegrendszeri aktivitását a ventrális tegmentális területen és a sub-stantia nigra-ban. A középső agy DA idegsejtjei kölcsönhatásba lépnek az inzulinnal, a leptingel és a ghrelinel.11,92,93 A Ghrelin aktiválja a DA neuronokat; mivel a leptin és az inzulin gátolja őket (1B). Az élelmezés-korlátozás növeli a gyomorból felszabaduló grelin keringését és aktiválja a mezolimbikus rendszert, növelve a DA felszabadulását a NAc-ban.93 Egy fMRI tanulmány kimutatta, hogy a ghrelin infúziója egészséges alanyokhoz fokozta az élelmezési utalások aktiválását az agyi régiókban, amelyek hedonikus és ösztönző válaszban részesülnek.94 Az inzulin közvetlenül stimulálja a glükóz-anyagcserét, neurotranszmitterként működik, vagy közvetve stimulálja az idegsejtek glükózfelvételét. Bizonyítékok vannak arra, hogy az agyinzulin szerepet játszik az etetés viselkedésében, az érzékszervi feldolgozásban és a kognitív funkciókban.95-97 Az agyinzulin-receptorok károsodásával járó laboratóriumi állatok fokozott táplálkozást mutatnak.98 Egy nemrégiben PET-FDG-vel végzett emberi tanulmány kimutatta, hogy agyi inzulinrezisztencia párhuzamosan létezik perifériás inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél, különösen a striatumban és az insula-ban (az étvágyhoz és a jutalomhoz kapcsolódó régiók).99 Az inzulinrezisztencia ezen agyi régiókban az inzulinrezisztenciájú alanyoknál sokkal magasabb inzulinszintet igényelhet, hogy megtapasztalják az étkezés jutalmát és intercepciós érzéseit. A Leptin szerepet játszik az étkezési viselkedés szabályozásában, részben a DA út (és a kannabinoid rendszer) szabályozása révén. Egy fMRI tanulmány kimutatta, hogy a leptin csökkentheti az ételek jutalmát és fokozhatja az élelmiszer-fogyasztás során fellépő telítettség jelekre adott választ, a leptinhiányos emberek alanyaiban az idegrendszeri aktivitás modulálása révén a striatumban.100 Így az inzulin és a leptin komplementer módon módosíthatja a DA útját és megváltoztathatja az étkezési szokásokat. Az agy leptin- és inzulinrezisztenciája az DA-útvonalakban az ételek bevitelét hatékonyabb haszonnal jár, és elősegíti az ízletes ételek bevitelét.101

Agyi rész és elhízás

Az DA elhízásban való részvételéről az elhízásban és az elhízásban rágcsálók elhízás modelljeiben is számoltak be.102-105 Az elhízott rágcsálók DA agonistáival végzett kezelés súlycsökkenést váltott ki, feltehetően DA D2- és DA D1-szerű receptor aktiválások révén.106 Az antipszichotikumokkal (D2R antagonisták) krónikusan kezelt embereknél nagyobb a súlygyarapodás és az elhízás kockázata, amelyet részben a D2R blokkolása közvetít.30 A DA agonisták beadása elhízott egerekben normalizálja hiperfágia kialakulását.105 PET-vizsgálataink [11C] racloprid dokumentálta a striatális D2 / D3 receptorok elérhetőségének csökkenését elhízott egyéneknél.107 Az elhízott betegek BMI-je 42 és 60 (testtömeg: 274 – 416 lb) között volt, és testtömegük stabil maradt a vizsgálat előtt. A szkennelést azután végeztük, hogy az alanyok 17 – 19 órákig böjtöltöttek és nyugalmi körülmények között (nincs stimuláció, nyitott szem, minimális zajhatás). Elhízott alanyok esetében, de nem a kontrollokban, a D2 / D3 receptorok elérhetősége fordítottan kapcsolódott a BMI-hez (Ábra 3). Annak felméréséhez, hogy az alacsony D2 / D3 receptorok az elhízásban tükrözzék-e az ételek túlzott fogyasztásának következményeit, szemben az elhízást megelőző sebezhetőséggel, kiértékeljük az ételek bevitelének a D2 / D3 receptorokra gyakorolt ​​hatását Zucker patkányokban (a genetikai leptinhiányos rágcsáló-modell elhízás) autoradiográfiával.108 Az állatok 3 hónapokig szabadon értékelték az ételt, a D2 / D3 receptor szinteket pedig 4 hónapos korukban értékelték. Az eredmények azt mutatták, hogy a Zucker elhízott (fa / fa) patkányoknál alacsonyabb a D2 / D3 receptor szint, mint a sovány (Fa / Fa vagy Fa / fa) patkányoknál, és hogy az ételkorlátozás növelte a D2 / D3 receptorokat mind a sovány, mind az elhízott patkányokban, jelezve, hogy Az alacsony D2 / D3 részben tükrözi az élelmiszerek túlfogyasztásának következményeit. Az emberi tanulmányhoz hasonlóan ezekben az elhízott patkányokban a D2 / D3 receptor szintek és a testtömeg fordított összefüggését is megtaláltuk. A BMI és az agy DA transzporter (DAT) szintje közötti kapcsolatot szintén megvizsgálták. A rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az elhízott egerek DAT sűrűsége jelentősen csökken.104,109 Embereknél egy nemrégiben végzett tanulmány az egyetlen foton emissziós tomográfia és [99mTc] TRODAT-1 az 50 ázsiaiak (BMI: 18.7 – 30.6) nyugalmi állapotának vizsgálatához kimutatta, hogy a BMI fordítottan kapcsolódik a striatális DAT elérhetőségéhez.110 Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy egy értelmezett DA rendszer részt vesz-e a túlzott súlygyarapodásban. Mivel a DA útvonalak szerepet játszanak a jutalomban (a jutalom előrejelzésében) és a motivációban, ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az DA útvonalak hiánya patológiás étkezéshez vezethet, mint eszköz a megértett jutalmazási rendszer kompenzálására.

ábra 3

Csoport átlagolt képek a [11C] A raclopride PET az elhízott és a kontroll betegeket vizsgálja a bazális ganglionok szintjén. A képeket a kontroll alanyoktól kapott maximális érték (eloszlási térfogat) szempontjából méretezzük és a ...

SZERKEZETI ELLENŐRZÉS ÉS ELHELYEZÉS

A hedonikus jutalomválaszok mellett a DA fontos szerepet játszik a gátló kontrollban is. A gátló kontroll megszakítása hozzájárulhat olyan viselkedési rendellenességekhez, mint például a függőség. A DA transzmisszióval kapcsolatban számos olyan gén van, amelyek fontos szerepet játszanak a gyógyszer juttatásában és a gátló kontrollban.111 Például az egészséges alanyokban a D2 receptor gén polimorfizmusai a gátló kontroll magatartási intézkedéseivel társulnak. Az alacsonyabb D2 receptor expresszióval összekapcsolt génvariánsú egyének alacsonyabb gátlási kontrollral rendelkeztek, mint azoknál az egyéneknél, akiknek a génváltozata magasabb D2 receptor expresszióval jár.112 Ezek a viselkedési válaszok a cinguláris gyrus és a dorsolateralis prefrontalis kéreg aktiválásának különbségeihez kapcsolódnak, amelyek olyan agyrégiók, amelyek szerepet játszanak a gátló kontroll különféle komponenseiben.113 A prefrontalis régiók szintén részt vesznek a nem megfelelő viselkedési reakciók hajlandóságában.114 A D2R elérhetősége és a prefrontalis régiók metabolizmusa között jelentős összefüggést figyeltünk meg drogfüggő alanyok (kokain, metamfetamin és alkohol) vizsgálatain.115-117 Megállapítottuk, hogy ezekben az alanyokban a D2R elérhetőségének csökkenése a prefrontalis corticalis régiók metabolizmusának csökkenésével jár,118 amelyek részt vesznek az impulzus-szabályozás, az önellenőrzés és a célközpontú viselkedés szabályozásában.119,120 Hasonló megfigyelést írtak elő azoknál az egyéneknél, akiknél az alkoholizmus magas családi kockázata fennáll.121 Ez a viselkedés befolyásolhatja az egyén azon képességét, hogy önszabályozza étkezési magatartását. Korábbi munka a PET-sel a [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidát (a DAT elérhetőségének mérésére) és az FDG a DA aktivitás és az agyi anyagcsere közötti összefüggés értékelésére kórosan elhízott egyéneknél (BMI> 40 kg / m2)77 megállapította, hogy a D2 / D3 receptor, de a DAT nem kapcsolódik a glükóz-metabolizmushoz dorsolateralis prefrontalis, orbitofrontalis és cingulate cortulateban. Az eredmények azt sugallták, hogy az elhízott alanyok gátló kontrolljába tartozó régiók D2 / D3 receptor által közvetített rendellenessége alá vonhatja képességüket annak ellenére, hogy tudatos kísérletük ellenére nem tudják befolyásolni az élelmiszer-bevitelt. Ez arra késztetett bennünket, hogy fontolgassuk annak lehetőségét, hogy az elhízott alanyok túlsúlyos kockázatának alacsony D2 / D3 receptor modulációját a prefrontalis kéreg szabályozása is vezetheti.

Memória és elhízás

A fogyás iránti hajlandóság részben annak köszönhető, hogy a környezeti eseményekre adott válaszok, például az élelmiszer kalóriatartalma, változnak. Az étkezés vagy az étvágy iránti intenzív vágy fontos szerepet játszik az étvágy szabályozásában. Az élelmezés iránti vágy az energia iránti megtanult étvágy, amely egy adott étel étkezési erõsítésének erõsödõ hatásaival jár.79 Ez egy gyakori esemény, amelyet minden korosztályban gyakran jelentenek. Ennek ellenére az étkezés iránti vágyat étkezési útmutatások és szenzoros stimuláció is kiválthatja, függetlenül a telítettség állapotától, jelezve, hogy a kondicionálás független az anyagcsere-szükségletétől.122 A funkcionális agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy egy adott étel iránti vágy összekapcsolódott a hippokampusz aktiválásával, ami valószínűleg tükrözi annak szerepét, amellyel a kívánt ételhez tartozó emlékeket tárolja és visszanyeri.123,124 A hippokampusz kapcsolódik a telítettségben és az éhezésben részt vevő agyrégiókhoz, ideértve a hipotalamust és az insulát. Gyomor stimulációt és gyomor disztenziót alkalmazó kutatásainkban kimutattuk a hippokampusz aktiválódását feltehetően a vagus ideg és a magányos mag lefelé irányuló stimulációjából.63,125 Ezekben a vizsgálatokban kimutattuk, hogy a hippokampusz aktiválása teljesség érzésével jár. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy funkcionális kapcsolat van a hippokampusz és a perifériás szervek, például a gyomor között az étkezés szabályozása során. A hippokampusz az ingerek sóját is módosítja a DA felszabadulásának szabályozásával a NAc-ban126 és részt vesz az ösztönző motivációban.127 Ezenkívül szabályozza a gátló szabályozással járó prefrontalis régiók aktivitását.128 Egy képalkotó vizsgálat azt mutatta, hogy a folyékony étkezés kóstolása csökkentette a hátsó hippokampusz aktivitását elhízott és korábban elhízott, de nem karcsú alanyok esetében. A korábban elhízott hippocampusban a rendellenes neuronális válasz fennmaradását összekapcsolták a visszaesés hajlandóságával. Ezek az eredmények a hippokampuszra utalnak az elhízás neurobiológiájában.129 Az elhízott alanyok arról számolnak be, hogy olyan energiaigényes ételeket vágynak, amelyek hajlandókvá teszik őket a fogyáshoz.130

A KEZELÉS HATÁSAI

Mivel az elhízás kialakulása több agyi áramkört is magában foglal (azaz jutalom, motiváció, tanulás, memória, gátló kontroll),15 az elhízás megelőzésének és kezelésének átfogónak kell lennie, és multimodális megközelítést kell alkalmaznia. Az életmód módosítását (azaz a táplálkozással kapcsolatos oktatást, az aerob testmozgást, a hatékony stresszcsökkentést) már korai gyermekkorban meg kell kezdeni, és ideális esetben a megelőzési beavatkozásokat terhesség alatt kell kezdeni. A krónikusan csökkentett táplálékfelvételről számoltak be, hogy egészségügyi előnyökkel jár, beleértve az agy DA rendszerének modulálását. Legutóbbi, Zucker patkányokkal végzett vizsgálatunkban, amelyek krónikusan táplálkozási korlátozása alatt álltak 3 hónapokra, magasabb D2 / D3 receptor szintek voltak, mint azoknál a patkányoknál, akiknek korlátlan az ételek hozzáférése. A krónikus ételkorlátozás csökkentheti a D2 / D3 receptor életkor okozta veszteségét is.108 Ezek az eredmények összhangban állnak a preklinikai vizsgálatokkal, amelyek szerint a krónikus ételkorlátozás befolyásolja a viselkedést, a motort, a jutalmat és lelassítja az öregedési folyamatot.43,131,132 Az étrendmódosítások, amelyek csökkentik az energiafelhasználást, továbbra is központi szerepet töltenek be minden súlycsökkentési stratégiában. A piacon található népszerű étkezési programok hatékonyságát összehasonlító tanulmány tendenciát mutatott az alacsony szénhidráttartalmú, alacsony telített zsírtartalmú, közepes telítetlen zsírtartalmú és magas fehérjetartalmú mint hatékony étrend-stratégiának.133,134 Sok ember azonban kezdetben lefogy, de a fogyás időszaka után kezd el fogyni.135 Az élelmiszeripart ösztönözni kell az alacsony kalóriatartalmú, vonzóbb, ízletesebb és megfizethetőbb élelmiszerek kidolgozására, hogy az emberek hosszú ideig betarthassák az étkezési programokat.136 A sikeres súlymegtartó programhoz szintén fontosak a táplálkozási stratégiák, amelyek hangsúlyozzák a társadalmi támogatást és a családi alapú tanácsadást.137

A megnövekedett fizikai aktivitás a minimális hatás gyakorlása mellett is kimutathatóan javítja a fitneszt. A testmozgás számos anyagcserét, hormonális és neuronális jelet generál, amelyek eljutnak az agyba. A magas szintű fitnesz a halálozás valamennyi okának csökkenésével jár együtt, mind a normál súlyú, mind az elhízott egyéneknél. A futópadon végzett testmozgás jelentősen növeli a DA felszabadulását a patkány striatumában.138 A laboratóriumi állatokon állóképességi gyakorlatokat végeztek (futópad futás, napi 1 óra, heti 5 napok az 12 hetekben), fokozva a DA anyagcserét és a DA D2 receptor szintet a striatumban.139 Azok az állatok, amelyeket 10 napig futókerékkel önként a ketrecükben gyakoroltak, fokozott neurogenezist mutattak a hippokampuszban.140 A fizikai testmozgásnak az emberi agyi funkciókra gyakorolt ​​hatásáról egy agyi MRI vizsgálatban számoltak be, amelyben összehasonlították az egészséges, de ülő idős egyének (60 – 79 éves) egy csoportjában az agy volumenét az 6 hónapos aerob testgyakorlat után.141 Az intervenció javította kardiorespiratory fitneszét. Ez növeli az agymennyiségüket a szürke és a fehér anyag régiókban is. A napi nagyobb aerob fitnesz-aktivitással rendelkezőknek nagyobb volumenük volt a prefrontalis corticesben, amelyek jellemzően jelentős életkori romlást mutatnak. Ezeket a változásokat nem figyelték meg azon kontroll alanyoknál, akik részt vettek a nonaerob testgyakorlásban (azaz nyújtás, tonizálás). Valószínű, hogy az aerob fitnesz tevékenység elősegíti a DA funkcióját és megismerését. Idősebb egyénekkel végzett vizsgálatok valóban azt bizonyították, hogy a fizikai aktivitás javította a kognitív funkciókat.142-145 A fitnesz edzésnek szelektív hatása van a kognitív funkciókra, amely a legnagyobb a végrehajtó kontroll folyamatokban (azaz a tervezés, a munkamemória, a gátló kontroll), amelyek általában az életkorral csökkennek.146 Számos olyan elhízott személy, akik sikeresen fenntartják a hosszú távú fogyást, aktívan részt vesznek a testben.147 Sikereseményük részben annak a ténynek tudható be, hogy a testmozgás megakadályozza az anyagcserének csökkentését, ami általában a krónikus súlycsökkenéssel jár.148 Egy jól megtervezett aerob testmozgás program képes modulálni a motivációt, csökkenteni a pszichológiai stresszt és fokozni a kognitív funkciókat, amelyek mindegyike segíthet az egyénnek a testsúly-ellenőrzés fenntartásában.149

Az életmód megváltoztatása mellett gyógyszeres terápiákat fejlesztenek a súlycsökkenés elősegítésére, életmód-kezeléssel kombinálva, hogy javítsák a fogyás fenntartását és csökkentsék az elhízással kapcsolatos egészségügyi következményeket. Számos célpont van a drogterápiákra. Sok, a hipotalamust megcélzó molekuláról és peptidről beszámoltak arról, hogy rágcsáló modellekben növelik a telítettséget, csökkentik az étel-bevitelt és kiegyensúlyozzák az energia homeosztázisát.150,151 A klinikai vizsgálatok során ezeknek a molekuláknak egy része azonban nem mutatott számottevő súlycsökkenést.152 YY peptid3-36 (PYY), a fiziológiás, bélből származó telítettség szignál ígéretes eredményeket mutatott az ember telítettségének fokozására és az ételek bevitelének csökkentésére.153 Egy képalkotó vizsgálat azt mutatta, hogy a PYY infúziója modulálja az idegi aktivitást a kortikolimbikus, kognitív és homeosztatikus agyi régiókban.17 Ebben a tanulmányban az éhgyomri résztvevőket PYY-vel vagy fiziológiás sóoldattal infuzálták az fMRI-vizsgálat 90 percei alatt. Az idősorokból nyert fMRI szignál változásait a hipotalamusban és az OFC-ben összehasonlítottuk az egyes alanyok ezt követő kalóriabevitelével a PYY és a sós napok során. A sós napon az alanyok éhgyomri és alacsonyabb PYY plazmaszinttel rendelkeztek, a hipotalamusz változása korrelált a későbbi kalóriabevitellel. Ezzel szemben a PYY napon, amikor a PYY magas plazmaszintje utánozta a táplált állapotot, az OFC változásai az előrejelzett kalóriabevitelre számítottak az étkezéssel kapcsolatos szenzoros tapasztalatoktól függetlenül; míg a hipotalamusz jelváltozásai nem változtak. Így az étkezési szokások szabályozása könnyen átváltoztatható homeosztatikus állapotból hedonikus kortikolimbikus állapotba. Ezért az elhízás kezelésére irányuló stratégiának olyan szereket kell tartalmaznia, amelyek modulálják az ételek bevitelének hedonikus állapotát. Valójában számos olyan gyógyszerről, amely a DA visszavétel-gátlójának (azaz a Bupropionnak), az opioid-antagonistának (azaz a Naltrexonnak) vagy más, DA-t módosító gyógyszer kombinációjának (azaz Zonisamide, Topiramate) kombinációjáról számoltak be, amelyek elősegítik az elhízott testtömegcsökkenést alanyok.154-156 További értékelést igényel ezen gyógyszerek hatékonysága a hosszú távú testsúly-fenntartásban.

KÖVETKEZTETÉS

Az elhízás az energiafelhasználás és a kiadások közötti egyensúlyhiányt tükrözi, amelyet az energia homeosztázis és a hedonikus táplálékfelvételi viselkedés kölcsönhatása közvetít. A DA fontos szerepet játszik az abnormális étkezési magatartást szabályozó körökben (azaz a motiváció, jutalom, tanulás, gátlás ellenőrzése). Az agyi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízott egyének szignifikánsan alacsonyabbak a D2 / D3 receptor szintjén, ami kevésbé érzékenyek a jutalom stimulusokra, ami viszont érzékenyebbé tenné őket az ételek fogyasztása szempontjából, mint eszköz ezt a hiányt ideiglenesen ellensúlyozva. A csökkentett D2 / D3 receptor szintek a csökkent metabolizmushoz kapcsolódnak az agy régiókban is, amelyek gátló kontrollral és az élelmiszer-ízlés feldolgozásával járnak. Ez alátámaszthatja az elhízott egyének táplálékfelvételének ellenőrzésének képességét, miközben ösztönző ösztönzőleg kell szembenéznie, például nagyon ízletes ételeknek való kitettséggel. E tanulmányok eredményei befolyásolják az elhízás kezelését, mivel azt sugallják, hogy az agy DA funkciójának javítását célzó stratégiák hasznosak lehetnek az elhízás kezelésében és megelőzésében.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondnak a Brookhaven Translációs Neuroimaging Központ tudományos és műszaki személyzetének is a kutatási támogatások és a tanulmányok önkéntességében részesülő támogatásaikért.

Részben az USA OBER Energetikai Minisztériumának (DE-ACO2-76CH00016), a Kábítószer-visszaélések Országos Intézetének (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), az Alkoholfogyasztás és Alkoholizmus Országos Intézetének támogatásával (RO1AA9481-11 és Y1AA3009), valamint a Stony Brook Egyetemi Kórház Általános Klinikai Kutatóközpontja (NIH MO1RR 10710).

Referenciák

1. Ogden CL, MD Carroll, Curtin LR, et al. A túlsúly és az elhízás gyakorisága az Egyesült Államokban, 1999 – 2004. JAMA. 2006;295: 1549-1555. [PubMed]
2. Bessesen DH. Frissítés az elhízásról. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 2027-2034. [PubMed]
3. Segal NL, Allison DB. Ikrek és virtuális ikrek: a relatív testtömeg alapjait felülvizsgálták. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2002;26: 437-441. [PubMed]
4. Catalano miniszterelnök, Ehrenberg HM. Az anyai elhízás rövid és hosszú távú következményei az anya és utódjai számára. BJOG. 2006;113: 1126-1133. [PubMed]
5. Gallou-Kabani C, Junien C. A metabolikus szindróma táplálkozási epigenomikája: új perspektíva a járvány ellen. Cukorbetegség. 2005;54: 1899-1906. [PubMed]
6. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Gyermekkori elhízás: tapadás a „limbikus háromszögben” Annu Rev Med. 2008;59: 147-162. [PubMed]
7. Morrison CD, Berthoud HR. A táplálkozás és az elhízás neurobiológiája. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 1): 517 – 534. [PubMed]
8. Cummings DE, Overduin J. Az ételek fogyasztásának emésztőrendszeri szabályozása. J Clin Invest. 2007;117: 13-23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
9. Berthoud HR. Érzéki és hormonális bél-agy kommunikáció: a telítettségtől az elégedettségig. Neurogastroenterol Motil. 2008;20 (Suppl 1): 64-72. [PubMed]
10. Wren AM. Bél, hormonok és elhízás. Front Horm Res. 2008;36: 165-181. [PubMed]
11. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. A leptin hatásmechanizmusai és a leptin rezisztencia. Annu Rev Physiol. 2008;70: 537-556. [PubMed]
12. Ross MG, Desai M. Terhesség-programozás: az aszály és az éhség népességének túlélési hatásai a terhesség alatt. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288: R25-R33. [PubMed]
13. Lustig RH. Gyermekkori elhízás: viselkedési rendellenességek vagy biokémiai tényezők? A termodinamika első törvényének újraértelmezése. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2: 447-458. [PubMed]
14. Ahima RS, Lazar, MA. Az adipokinek és az energetikai egyensúly perifériás és idegi szabályozása. Mol Endocrinol. 2008;22: 1023-1031. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Átfedő neuronális áramkörök függőség és elhízás esetén: a rendszer patológiájának bizonyítéka. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3109-3111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
16. Volkow ND, Wise RA. Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci. 2005;8: 555-560. [PubMed]
17. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM, et al. A kéreg és a hypotalamus agyterületeinek PYY-modulációja előrejelzi az emberek táplálkozási viselkedését. Nature. 2007;450: 106-109. [PubMed]
18. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF és munkatársai. Krónikus stressz és elhízás: a „kényelmes ételek” új nézete Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 11696-11701. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
19. TC Adam, Epel ES. Stressz, étkezés és a jutalomrendszer. Physiol Behav. 2007;91: 449-458. [PubMed]
20. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. A napi cukorpótlás ismételten a dopamin felszabadul az accumbens héjban. Neuroscience. 2005;134: 737-744. [PubMed]
21. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham a kukoricaolaj etetésével növeli a dopamint a patkányban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291: R1236-R1239. [PubMed]
22. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bizonyíték a cukorbetegségről: az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. A Nucleus akumulének mu-opioidjai az elosztott agyi hálózat aktiválásával szabályozzák a magas zsírtartalmú étrend bevitelét. J Neurosci. 2003;23: 2882-2888. [PubMed]
24. Woolley JD, Lee BS, HL mezők. A nukleusz akumulének opioidjai az ízelapú preferenciákat szabályozzák az élelmiszerek fogyasztásában. Neuroscience. 2006;143: 309-317. [PubMed]
25. Yeomans MR, szürke RW. A naltrexon hatása az étkezésre és az étkezés során bekövetkező szubjektív étvágy változásaira: bizonyíték az opioidok részvételére az előételhatásban. Physiol Behav. 1997;62: 15-21. [PubMed]
26. Will MJ, Pratt WE, Kelley AE. A ventrális striatum opioid stimulációjával kiváltott magas zsírtartalmú táplálkozás farmakológiai jellemzése. Physiol Behav. 2006;89: 226-234. [PubMed]
27. Smith GP. Az acumbens-dopamin a szacharóz által okozott érzékszervi stimuláció jutalmazó hatását közvetíti. Étvágy. 2004;43: 11-13. [PubMed]
28. Di Chiara G, Bassareo V. Jutalmazási rendszer és függőség: mit csinál a dopamin, és mit nem? Curr Opin Pharmacol. 2007;7: 69-76. [PubMed]
29. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, et al. Kortikosztriatális-hipotalamikus áramkör és élelmezési motiváció: az energia, a cselekvés és a jutalom integrálása. Physiol Behav. 2005;86: 773-795. [PubMed]
30. Wise RA. Az agy dopamin szerepe az élelmezés juttatásában és megerősítésében. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361: 1149-1158. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Baldo BA, Kelley AE. A megkülönböztethető motivációs folyamatok diszkrét neurokémiai kódolása: betekintés a magból és a táplálék ellenőrzéséből. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;191: 439-459. [PubMed]
32. Robinson S, Rainwater AJ, Hnasko TS, et al. A dopamin jelátvitel vírusos helyreállítása a hátsó striatumhoz visszaállítja a dopamin-hiányos egerek instrumentális kondicionálását. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;191: 567-578. [PubMed]
33. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, et al. A kokainkereső viselkedés ellentétes modulációja a D1- és a D2-szerű dopamin receptor agonistákkal. Science. 1996;271: 1586-1589. [PubMed]
34. Trevitt JT, Carlson BB, Nowend K és mtsai. A Substantia nigra pars reticulata a D1 antagonista SCH 23390 viselkedési hatásainak patkányokban kifejtett rendkívül hatásos helye. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;156: 32-41. [PubMed]
35. Fiorino DF, Coury A, Fibiger HC et al. A jutalmazási helyek elektromos stimulálása a ventrális cémental területén növeli a dopamin átvitelét a patkányok magmag-felszíneiben. Behav Brain Res. 1993;55: 131-141. [PubMed]
36. Fenu S, Bassareo V, Di Chiara G. Szerep a tompító magok dopamin D1 receptorjainak szerepe a kondicionált ízellenesség tanulásában. J Neurosci. 2001;21: 6897-6904. [PubMed]
37. Cooper SJ, Al-Naser HA. Az ételválasztás dopaminerg szabályozása: az SKF 38393 és a kinpirol ellentmondásos hatása a patkányok nagy ízű étkezési preferenciáira. Neuropharmacology. 2006;50: 953-963. [PubMed]
38. Missale C, Nash SR, Robinson SW, et al. Dopamin receptorok: szerkezetétől működésig. Physiol Rev. 1998;78: 189-225. [PubMed]
39. McFarland K, Ettenberg A. A haloperidol nem befolyásolja a motivációs folyamatokat az ételt kereső viselkedés operatív kifutópályáján. Behav Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
40. Wise RA, Murray A, Bozarth, MA. Patkányokban a kokain által képzett és a heroin által kiképzett emelőkar bromokriptin önbeadása és bromokriptin helyreállítása. Pszichofarmakológia (Berl) 1990;100: 355-360. [PubMed]
41. Kis DM, Jones-Gotman M, Dagher A. A takarmány által indukált dopamin felszabadulás dorzális striatumban korrelál az egészséges ember önkéntesek étkezési kellemességével. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
42. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, et al. A hosszabb, súlycsökkenést eredményező kalória korlátozás hatása az élelmiszer hedonikájára és megerősítésére. Physiol Behav. 2008;94: 474-480. [PubMed]
43. Carr KD. Krónikus ételkorlátozás: fokozza a gyógyszerjutalomra és a striatális sejtek jelátvitelére gyakorolt ​​hatásokat. Physiol Behav. 2007;91: 459-472. [PubMed]
44. Carr KD. A kábítószer-jutalom növekedése krónikus élelmezés-korlátozással: viselkedésbeli bizonyítékok és mögöttes mechanizmusok. Physiol Behav. 2002;76: 353-364. [PubMed]
45. Schultz W. Az állati tanulási elmélet, a játékelmélet, a mikroökonómia és a viselkedési ökológia alapvető jutalomfogyasztásainak neurális kódolása. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 139-147. [PubMed]
46. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Az emberek „nemhedonikus” élelmezési motivációja a dopaminnal jár a hátsó striatumban, és a metil-fenidát felerősíti ezt a hatást. Szinapszis. 2002;44: 175-180. [PubMed]
47. Sotak BN, Hnasko TS, Robinson S, et al. A dopamin jelátvitel diszregulációja a hátsó striatumban gátolja a táplálkozást. Brain Res. 2005;1061: 88-96. [PubMed]
48. Palmiter RD. A dopamin jelátvitel a hátsó striatumban elengedhetetlen a motivált viselkedéshez: a dopaminhiányos egerek tanulságai. Ann NY Acad Sci. 2008;1129: 35-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
49. Szczypka MS, Kwok K, Brot MD, et al. A dopamintermelés a caudate putamenben helyreállítja a dopaminhiányos egerek táplálkozását. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
50. Heidbreder CA, Gardner EL, Xi ZX és munkatársai. A központi dopamin D3 receptorok szerepe a drogfüggőségben: a farmakológiai bizonyítékok áttekintése. Brain Res Brain Res Rev. 2005;49: 77-105. [PubMed]
51. Andreoli M, Tessari M., M Pilla és munkatársai. A dopamin D3 receptorok szelektív antagonizmusa megakadályozza a nikotin által kiváltott nikotin-kereső viselkedés visszaesését. Neuropsychop. 2003;28: 1272-1280. [PubMed]
52. Cervo L, Cocco A, Petrella C és mtsai. A dopamin D3 receptorok szelektív antagonizmusa enyhíti a patkányok kokainkeresett viselkedését. Int. Neuropsychopharmacol. 2007;10: 167-181. [PubMed]
53. Thanos PK, Michaelides M., Ho CW és mtsai. Két rendkívül szelektív dopamin D3 receptor antagonista (SB-277011A és NGB-2904) hatása az étel önfelhasználására az elhízás rágcsálóinak modelljében. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 499-507. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
54. Hocke C, Prante O, Salama I és mtsai. 18F-jelöléssel ellátott FAUC 346 és BP 897-származékok altípus-szelektív potenciál PET radioligandumokként a dopamin D3 receptor számára. Chem Med. Chem. 2008;3: 788-793. [PubMed]
55. Narendran R, Slifstein M, Guillin O és mtsai. Dopamin (D2 / 3) receptor agonista pozitron emissziós tomográfia radiotracer [11C] - (+) - A PHNO egy D3 receptor, amely in vivo előnyben részesíti az agonistát. Szinapszis. 2006;60: 485-495. [PubMed]
56. Prante O, Tietze R, Hocke C, et al. Pirazolo [1,5-a] piridin-alapú dopamin D4 receptor ligandumok szintézise, ​​radiofluorozása és in vitro értékelése: inverz agonista radioligandum felfedezése a PET-hez. J. Med. Chem. 2008;51: 1800-1810. [PubMed]
57. Mrzljak L, Bergson C., Pappy M, et al. A dopamin D4 receptorok lokalizációja a prímás agy GABAerg neuronjaiban. Nature. 1996;381: 245-248. [PubMed]
58. Rivera A, Cuellar B, Giron FJ, et al. A dopamin D4 receptorok heterogén eloszlásúak a striatum strioszómáiban / mátrix rekeszében. J Neurochem. 2002;80: 219-229. [PubMed]
59. Tölgy JN, Oldenhof J, Van Tol HH. A dopamin D (4) receptor: egy évtizednyi kutatás. Eur. J. Pharmacol. 2000;405: 303-327. [PubMed]
60. Huang XF, Yu Y, Zavitsanou K, et al. A dopamin D2 és D4 receptor és tirozin-hidroxiláz mRNS differenciális expressziója egerekben, amelyek hajlamosak vagy rezisztensek a krónikus, magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízásra. Brain Res Mol Brain Res. 2005;135: 150-161. [PubMed]
61. Rolls ET. Az agy szenzoros feldolgozása az élelmiszer-bevitel szabályozásával kapcsolatban. Proc Nutr Soc. 2007;66: 96-112. [PubMed]
62. Craig AD. Interocepció: a test élettani állapota. Curr Opin Neurobiol. 2003;13: 500-505. [PubMed]
63. Wang GJ, Tomasi D., Backus W, et al. A gyomor-disztencia aktiválja az emberi agy telítettségét. Neuroimage. 2008;39: 1824-1831. [PubMed]
64. Naqvi NH, Rudrauf D., Damasio H, et al. Az szigetelés károsítja a cigarettafüst függőségét. Science. 2007;315: 531-534. [PubMed]
65. Hajnal A, Norgren R. A dopamin felhalmozódását elősegítő íz-útvonalak a bőséges szacharóz által. Physiol Behav. 2005;84: 363-369. [PubMed]
66. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Az orális szacharóz stimuláció növeli a dopamin felhalmozódását a patkányokban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286: R31-R37. [PubMed]
67. Shimura T, Kamada Y, Yamamoto T. A ventrális tegmentális elváltozások csökkentik a patkányokban általában az előnyben részesített ízfolyadék túlzott fogyasztását. Behav Brain Res. 2002;134: 123-130. [PubMed]
68. DelParigi A, Chen K, Salbe AD és mtsai. Élelmezés és elhízás szenzoros tapasztalatai: pozitív emissziós tomográfiai vizsgálat az agy régiókban, amelyeket egy hosszantartó böjt után folyékony étkezés megkóstolása érint. Neuroimage. 2005;24: 436-443. [PubMed]
69. Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, et al. A szacharóz az aktív ételeket eltérően aktiválja, mint a mesterséges édesítőszerek. Neuroimage. 2008;39: 1559-1569. [PubMed]
70. Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, et al. Megváltozott insula-válasz az íz-ingerekre az egyénekben, akik visszanyerik a korlátozó típusú anorexia nervosa-t. Neuropsychop. 2008;33: 513-523. [PubMed]
71. Killgore WD, Young AD, Femia LA, et al. Agykérgi és limbikus aktiválás a magas vagy alacsony kalóriatartalmú ételek megtekintése során. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
72. Wang GJ, Volkow ND, Felder C és mtsai. Az orális szomatoszenzoros kéreg fokozott nyugalmi aktivitása elhízott betegeknél. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
73. Huttunen J, Kahkonen S, Kaakkola S és mtsai. Az akut D2-dopaminerg blokád hatása az egészséges emberek szomatoszenzoros kortikális válaszaira: bizonyítékok a kiváltott mágneses terekből. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
74. Rossini PM, Bassetti MA, Pasqualetti P. A közép ideg szomatoszenzoros kiváltotta potenciálokat. Az apomorfin által indukált, a frontális komponensek átmeneti potencírozása Parkinson-kórban és a parkinsonizmusban. Neurophysiol elektrokefalogr. 1995;96: 236-247. [PubMed]
75. Chen YI, Ren J, Wang FN és mtsai. A stimulált dopamin felszabadulás és hemodinamikai válasz gátlása az agyban a patkány mellső lábának elektromos stimulálása révén. Neurosci Lett. 2008;431: 231-235. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
76. Kuo MF, Paulus W, Nitsche MA. A fókusz által kiváltott agy plaszticitásának növelése dopaminnal. Cereb Cortex. 2008;18: 648-651. [PubMed]
77. Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. Az alacsony dopamin-striatális D2 receptorok elhízott egyének prefrontalis metabolizmusával járnak: lehetséges hozzájáruló tényezők. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
78. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME és mtsai. Emberi striatális válasz a kiemelkedő nem érintő ingerekre. J Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]
79. Rolls ET, McCabe C. A csokoládé fokozott affektív agyi reprezentációi a sóvárgásokban és a nem sóvárgások között. Eur J Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
80. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Hogyan változtatja meg a kogníció az íz és íz érzelmi reakcióit: felülről lefelé befolyásolja az orbitofrontalis és pregenualis cingulate cortulate. Cereb Cortex. 2008;18: 1549-1559. [PubMed]
81. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Az étvágygerjesztő ingereknek való kitettség jelentősen aktiválja az emberi agyat. Neuroimage. 2004;21: 1790-1797. [PubMed]
82. Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Megtanulni kedvelni: az emberi orbitofrontalis kéreg szerepe a kondicionált jutalomban. J Neurosci. 2005;25: 2733-2740. [PubMed]
83. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal kéreg és az ösztönző érték ábrázolása az asszociatív tanulásban. J Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
84. Weingarten HP. A kondicionált jelek táplálkozást váltanak ki az elválasztott patkányokban: az étkezés megkezdésében betöltött szerep. Science. 1983;220: 431-433. [PubMed]
85. Machado CJ, Bachevalier J. A szelektív amygdala, orbitális frontális kéreg vagy hippokampusz képződéses elváltozások hatása a prémiumok jutalombecslésére. Eur J Neurosci. 2007;25: 2885-2904. [PubMed]
86. Ogden J, Wardle J. Kognitív visszafogás és érzékenység az éhség és a telítettség jelzéseire. Physiol Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
87. Petrovich GD, Gallagher M. Amygdala alrendszerek és a táplálkozási viselkedés ellenőrzése tanult útmutatók segítségével. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 251-262. [PubMed]
88. Fallon S, Shearman E, Sershen H és mtsai. Az étel-jutalom által indukált neurotranszmitter változások a kognitív agyi régiókban. Neurochem Res. 2007;32: 1772-1782. [PubMed]
89. Del Parigi A, Chen K, Salbe AD, et al. A folyékony étkezés meghosszabbított böjt után történő kóstolása a bal félteké preferenciális aktiválódásával jár. Neuroreport. 2002;13: 1141-1145. [PubMed]
90. Kicsi DM, Prescott J. Szag / ízintegráció és az aroma észlelése. Exp Brain Res. 2005;166: 345-357. [PubMed]
91. Smeets PA, de Graaf C, Stafleu A, et al. A telítettség hatása az agy aktiválására a csokoládé kóstolás során férfiakban és nőkben. Am J Clin Nutr. 2006;83: 1297-1305. [PubMed]
92. Palmiter RD. A dopamin a táplálkozási viselkedés élettani szempontból releváns mediátora? Trendek Neurosci. 2007;30: 375-381. [PubMed]
93. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. A Ghrelin modulálja a középsó agy dopamin idegsejtjeinek aktivitását és szinaptikus bemeneti szervezetét, miközben elősegíti az étvágyat. J Clin Invest. 2006;116: 3229-3239. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
94. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, et al. A Ghrelin az agyi aktivitást olyan területeken modulálja, amelyek szabályozzák az étvágygerjesztő viselkedést. Cell Metab. 2008;7: 400-409. [PubMed]
95. Brody S, Keller U, Degen L és mtsai. Az élelmiszerszavak szelektív feldolgozása egészséges embereknél inzulin-indukált hypoglykaemia során. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;173: 217-220. [PubMed]
96. Rotte M, Baerecke C, Pottag G, et al. Az inzulin befolyásolja az emberek idegi válaszát a mediális temporális lebenyben. Neuroendokrinológia. 2005;81: 49-55. [PubMed]
97. Schultes B, Peters A, Kern W, et al. Egészséges férfiaknál az ingerek által kiváltott hipoglikémia során az étkezési ingerek feldolgozása szelektíven javul. Psychoneuroendocrinology. 2005;30: 496-504. [PubMed]
98. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Az agyinzulin-receptor szerepe a testtömeg és a szaporodás szabályozásában. Science. 2000;289: 2122-2125. [PubMed]
99. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Az inzulin által kiváltott válaszok gyengülése az étvágyat és az inzulinrezisztencia jutalmát szabályozó agyi hálózatokban: az agyi alap az étrend-bevitel zavarának szabályozására metabolikus szindróma esetén? Cukorbetegség. 2006;55: 2986-2992. [PubMed]
100. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, et al. A Leptin szabályozza a striatális régiókat és az emberi étkezési viselkedést. Science. 2007;317: 1355. [PubMed]
101. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, et al. Az intraventrikuláris inzulin és a leptin csökkentik a szacharóz önadását patkányokban. Physiol Behav. 2006;89: 611-616. [PubMed]
102. Meguid MM, Fetissov SO, Blaha V. és mtsai. A dopamin és a szerotonin VMN felszabadulása az elhízott és sovány Zucker patkányok táplálkozási állapotával függ össze. Neuroreport. 2000;11: 2069-2072. [PubMed]
103. Hamdi A, Porter J, Prasad C. Csökkent striatális D2 dopamin receptorok elhízott Zucker patkányokban: változások az öregedés során. Brain Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
104. Geiger BM, Behr GG, Frank LE és mtsai. Bizonyítékok a hibás mezolimbikus dopamin exocitózisról elhízásra hajlamos patkányokban. FASEB J. 2008;22: 2740-2746. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
105. Bina KG, Cincotta AH. A dopaminerg agonisták normalizálják az emelkedett hypothalamus Y neuropeptidet és a kortikotropint felszabadító hormont, a testtömeg-növekedést és a hiperglikémiát ob / ob egerekben. Neuroendokrinológia. 2000;71: 68-78. [PubMed]
106. Pijl H. Csökkent dopaminerg tónus a hipotalamusz idegi áramkörében: egy metabolikus szindróma alapjául szolgáló “takarékos” genotípus expressziója? Eur. J. Pharmacol. 2003;480: 125-131. [PubMed]
107. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Agy dopamin és elhízás. Gerely. 2001;357: 354-357. [PubMed]
108. Thanos PK, Michaelides M., Piyis YK és mtsai. Az élelmezés-korlátozás jelentősen növeli a dopamin D2 receptor (D2R) mértékét az elhízás patkánymodelleiben, in vivo muPET képalkotással ([11C] raclopride) és az in vitro ([3H] spiperone) autoradiográfiával értékelve. Szinapszis. 2008;62: 50-61. [PubMed]
109. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X és mtsai. A dopamin transzporter és a D2 receptor kötődési sűrűsége egerekben, amelyek hajlamosak vagy ellenállnak a krónikus, magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízásnak. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
110. Chen PS, Yang YK, Yeh TL és mtsai. Összefüggés a testtömeg-index és a striatális dopamin transzporter elérhetősége között egészséges önkénteseknél - SPECT tanulmány. Neuroimage. 2008;40: 275-279. [PubMed]
111. Hurd YL. A genetikai kockázati tényezők szempontjából releváns függőségi rendellenességek neurobiológiájának jelenlegi irányai. CNS Spectr. 2006;11: 855-862. [PubMed]
112. Klein TA, Neumann J., Reuter M, et al. Genetikailag meghatározott különbségek a hibákból való tanulásban. Science. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
113. Dalley JW, RN bíboros, Robbins TW. Prefrontalis végrehajtó és kognitív funkciók rágcsálókban: idegi és neurokémiai szubsztrátok. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28: 771-784. [PubMed]
114. Goldstein RZ, Volkow ND. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alap: neurális képalkotó bizonyítékok a frontális kéreg bevonására. J J Pszichiátria. 2002;159: 1642-1652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
115. Volkow ND, Chang L, Wang GJ és mtsai. Az agy dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin-visszaélőkben: kapcsolat az anyagcserével az orbitofrontalis kéregben. J J Pszichiátria. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
116. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ és mtsai. A dopamin D2 receptorok csökkenése a kokain-bántalmazók csökkent frontális anyagcseréjéhez kapcsolódik. Szinapszis. 1993;14: 169-177. [PubMed]
117. Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. A méregtelenített alkoholistákban a dopamin felszabadulása a striatumban jelentősen csökken: lehetséges orbitofrontalis részvétel. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
118. Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. Az alacsony dopamin-striatális D2 receptorok elhízott egyének prefrontalis metabolizmusával járnak: lehetséges hozzájáruló tényezők. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
119. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, et al. A dopaminerg neuronok kirúgásának szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Trendek Neurosci. 2007;30: 220-227. [PubMed]
120. Brewer JA, Potenza MN. Az impulzus-szabályozási zavarok neurobiológiája és genetikája: kapcsolatok a drogfüggőségekkel. Biochem Pharmacol. 2008;75: 63-75. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
121. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. A dopamin D2 receptorok magas szintje az alkoholos családok érintetlen tagjainál: lehetséges védelmi tényezők. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
122. I. Fedoroff, Polivy J, Herman CP. A visszafogott és a korlátozás nélküli étkezõk étkezésre adott válaszai sajátosságai: általános étkezési vágy vagy a bevitt étel iránti vágy? Étvágy. 2003;41: 7-13. [PubMed]
123. Pelchat ML, Johnson A, Chan R és mtsai. A vágy képei: étel-vágy aktiválás az fMRI során. Neuroimage. 2004;23: 1486-1493. [PubMed]
124. Thanos PK, Michaelides M., Gispert JD, et al. Az étkezési ingerekre adott válaszok különbségei az elhízás patkánymodelleiben: az agy glükóz anyagcseréjének in vivo értékelése Int J Obes (Lond) 2008;32: 1171-1179. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
125. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, et al. Az elhízott betegek gyomor stimulálása aktiválja a hippokampust és az agyi jutalomáramlásban részt vevő egyéb régiókat. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 15641-15645. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
126. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
127. Tracy AL, Jarrard LE, Davidson TL. Felülvizsgálták a hippokampust és a motivációt: étvágy és aktivitás. Behav Brain Res. 2001;127: 13-23. [PubMed]
128. Peleg-Raibstein D., Pezze, MA, Ferger B, et al. A dopaminerg neurotranszmisszió aktiválása a mediális prefrontalis kéregben N- a ventrális hippokampusz metil-D-aszpartát stimulálása patkányokban. Neuroscience. 2005;132: 219-232. [PubMed]
129. DelParigi A, Chen K, Salbe AD és mtsai. Az étkezésre vonatkozó rendellenes idegi válaszok fennmaradása posztobézis egyéneknél. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2004;28: 370-377. [PubMed]
130. Gilhooly CH, Das SK, Golden JK et al. Élelmezés iránti vágy és az energiaszabályozás: a vágyalt ételek tulajdonságai, valamint az étkezési magatartással és a testváltozással való kapcsolatuk az étkezési energia korlátozásának 6 hónapjaiban. Int J Obes (Lond) 2007;31: 1849-1858. [PubMed]
131. Martin B, Mattson MP, Maudsley S. Kalória korlátozás és szakaszos böjt: két lehetséges étrend az agy sikeres öregedéséhez. Aging Res Rev. 2006;5: 332-353. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
132. DK Ingram, Chefer S, Matochik J, et al. Öregedés és kalória korlátozás főemlős állatoknál: viselkedési és in vivo agyi képalkotó vizsgálatok. Ann NY Acad Sci. 2001;928: 316-326. [PubMed]
133. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S és mtsai. Az Atkins, a Zone, az Ornish és a LEARN étrend összehasonlítása a menopauza előtti túlsúlyos nők testsúlyváltozásával és a kapcsolódó kockázati tényezőkkel: A-tól Z-ig terjedő testsúlycsökkentési vizsgálat: randomizált vizsgálat. JAMA. 2007;297: 969-977. [PubMed]
134. I. Shai, Schwarzfuchs D., Henkin Y, et al. Fogyás alacsony szénhidráttartású, mediterrán vagy alacsony zsírtartalmú étrenddel. N Engl J Med. 2008;359: 229-241. [PubMed]
135. Mark AL. Az elhízás diétás kezelése kudarcot vall, a farmakoterápia a jövő: szempont. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33: 857-862. [PubMed]
136. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, et al. Az Atkins, Ornish, Súlyfigyelők és az Zone étrend összehasonlítása a fogyás és a szívbetegség kockázatának csökkentése érdekében: randomizált vizsgálat. JAMA. 2005;293: 43-53. [PubMed]
137. Wilfley DE, Stein RI, Saelens BE, et al. A gyermekkori túlsúlyos fenntartó kezelési módszerek hatékonysága: randomizált, kontrollos vizsgálat. JAMA. 2007;298: 1661-1673. [PubMed]
138. Hattori S, Naoi M, Nishino H. Striatal dopamin-forgalom a patkány futópadán futás közben: a futás sebességéhez viszonyítva. Brain Res Bull. 1994;35: 41-49. [PubMed]
139. MacRae PG, Spirduso WW, Cartee GD, et al. Az állóképességi edzés hatása a striatális D2 dopamin receptor kötődésre és a striatális dopamin metabolit szintekre. Neurosci Lett. 1987;79: 138-144. [PubMed]
140. J. Farmer, Zhao X, van Praag H, et al. Az önkéntes testmozgás hatása a szinaptikus plaszticitásra és a gén expresszióra felnőtt hím Sprague-Dawley patkányok denta gyrusában in vivo. Neuroscience. 2004;124: 71-79. [PubMed]
141. Colcombe SJ, Erickson KI, Scalf PE, et al. Az aerob testmozgás növeli az agy volumenét az öregedő emberekben. J. Gerontol A Biol. Sci. Med. Sci. 2006;61: 1166-1170. [PubMed]
142. Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, et al. Fizikai aktivitás és fokozott fitnesz az ismert kognitív károsodás nélküli idős emberek kognitív funkciójának javítása érdekében. Cochrane adatbázis Syst Rev. 2008: CD005381.
143. Taaffe DR, Irie F, Masaki KH és mtsai. Fizikai aktivitás, fizikai funkció és incidens demencia idős férfiakban: a Honolulu-Ázsia öregedési tanulmány. J. Gerontol A Biol. Sci. Med. Sci. 2008;63: 529-535. [PubMed]
144. Jedrziewski MK, Lee VM, Trojanowski JQ. Testmozgás és kognitív egészség. Alzheimer Dement. 2007;3: 98-108. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
145. Kramer AF, Erickson KI, Colcombe SJ. Testgyakorlás, megismerés és az agy öregedése. J Appl Physiol. 2006;101: 1237-1242. [PubMed]
146. Kramer AF, Colcombe SJ, McAuley E, et al. Az idősebb felnőttek agyi és kognitív funkcióinak javítása fitnesz edzésen keresztül. J Mol Neurosci. 2003;20: 213-221. [PubMed]
147. Klem ML, Wing RR, McGuire MT, et al. Leíró tanulmány az egyénekről, akik sikeresek voltak a jelentős súlycsökkenés hosszú távú fenntartására. Am J Clin Nutr. 1997;66: 239-246. [PubMed]
148. Wyatt HR, Grunwald GK, Seagle HM, et al. Pihenő energiafelhasználás csökkent elhízott alanyoknál a Nemzeti Súlyellenőrzési Nyilvántartásban Am J Clin Nutr. 1999;69: 1189-1193. [PubMed]
149. Segar ML, Eccles JS, Richardson CR. A fizikai aktivitás célja befolyásolja az egészséges középtávú nők részvételét. Női egészségügyi problémák. 2008;18: 281-291. [PubMed]
150. Harrold JA, Halford JC. A hipotalamusz és az elhízás. Legutóbbi szabadalmak CNS Drug Discov. 2006;1: 305-314.
151. Aronne LJ, Thornton-Jones ZD. Új célok az elhízás farmakoterápiájában. Clin Pharmacol Ther. 2007;81: 748-752. [PubMed]
152. Erondu N, Addy C, Lu K és mtsai. Az NPY5R antagonizmus nem növeli az orlisztát vagy a szibutramin súlycsökkentő hatékonyságát. Elhízás (ezüst tavasz) 2007;15: 2027-2042. [PubMed]
153. Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM és mtsai. A táplálékfelvétel gátlása az elhízott betegeknél a YY3 – 36 peptid által. N Engl J Med. 2003;349: 941-948. [PubMed]
154. Gadde KM, Yonish GM, Foust MS, et al. Zonisamid és bupropion kombinált kezelése az elhízott nők testsúlycsökkentésére: előzetes, randomizált, nyílt vizsgálat. J Clin Pszichiátria. 2007;68: 1226-1229. [PubMed]
155. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR, II, et al. Zonisamid fogyókúra elhízott felnőtteknél: randomizált, kontrollos vizsgálat. JAMA. 2003;289: 1820-1825. [PubMed]
156. Stenlof K, Rossner S, Vercruysse F, et al. Topiramát az elhízott betegek kezelésében, akik korábban nem voltak gyógyszeres 2 cukorbetegséggel. Diabetes Obes Metab. 2007;9: 360-368. [PubMed]