Az étrend-étrend által kiváltott elhízás növeli a D2 receptor autoinhibícióját a ventrális tegmentális területen és csökkenti az etanolos ivást (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Absztrakt

A visszaéléshez hasonló gyógyszerekhez hasonlóan az élelmiszer hedonikus értékét legalább részben a mesostriatal dopamin (DA) rendszer közvetíti. Mind a magas kalóriatartalmú étrendek, mind a visszaélésszerű gyógyszerek hosszan tartó bevitele mind a DA rendszer elmosódásához vezet. A legtöbb tanulmány a striatumban a DAergikus változásokra összpontosított, de kevés a tudás a magas kalóriatartalmú étrendek hatásairól a ventrális tegmentális terület (VTA) DA neuronjaira. Mivel a magas kalóriatartalmú étrend függőséget okozó DAerg-adaptációkhoz vezet, lehetséges, hogy ezek az étrendek növelhetik a függőséget. A magas kalóriatartalmú étrend azonban folyamatosan csökkenti a rágcsálók pszichostimuláns bevitelét és kondicionált hely preferenciáját. Ezzel ellentétben a magas kalóriatartalmú étrend növelheti vagy csökkentheti az etanol ivást, de nem ismert, hogyan befolyásolja az étkezési étrend (kávézó-étrend) az etanol ivást. A jelenlegi vizsgálatban szalonnából, burgonya chipsből, sajttorta, cookie-kból, reggeli gabonából, marshmallowsból és csokoládécukorból álló kávézó-étrendet adtunk az 3-4 hetekben a hím Wistar patkányoknak, ami elhízott fenotípust eredményezett. Előzetes kávézó-étrend-etetés csökkentette a házi etanollal történő ivóvizet 2-tesztek során, és átmenetileg csökkentett szacharóz és chow bevitel. Fontos, hogy a kávézó étrendje nem befolyásolta az etanol metabolizmus sebességét vagy a vér etanol koncentrációját az 2g / kg etanol adagolása után. énn középső agyszeletek, kimutattuk, hogy a cafeteria étrend-táplálása növeli a DA D2 receptor (D2R) autoinhibícióját a VTA DA neuronokban. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a junk food étrend által kiváltott elhízás csökkenti az etanol fogyasztását, és azt sugallja, hogy a VTA-ban a megnövekedett D2R autoinhibíció hozzájárulhat az elhízással megfigyelt DAerg jelzés hiányához és a jutalom hipofunkcióhoz.

PMID: 28859110

Doi: 10.1371 / journal.pone.0183685

Az étrend-étrend által kiváltott elhízás növeli a D2 receptor autoinhibícióját a ventrális tegmentális területen, és csökkenti az etanolos ivást.

PLoS One. 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Absztrakt

A visszaéléshez hasonló gyógyszerekhez hasonlóan az élelmiszer hedonikus értékét legalább részben a mesostriatal dopamin (DA) rendszer közvetíti. Mind a magas kalóriatartalmú étrendek, mind a visszaélésszerű gyógyszerek hosszan tartó bevitele mind a DA rendszer elmosódásához vezet. A legtöbb tanulmány a striatumban a DAergikus változásokra összpontosított, de kevés a tudás a magas kalóriatartalmú étrendek hatásairól a ventrális tegmentális terület (VTA) DA neuronjaira. Mivel a magas kalóriatartalmú étrend függőséget okozó DAerg-adaptációkhoz vezet, lehetséges, hogy ezek az étrendek növelhetik a függőséget. A magas kalóriatartalmú étrend azonban folyamatosan csökkenti a rágcsálók pszichostimuláns bevitelét és kondicionált hely preferenciáját. Ezzel ellentétben a magas kalóriatartalmú étrend növelheti vagy csökkentheti az etanol ivást, de nem ismert, hogyan befolyásolja az étkezési étrend (kávézó-étrend) az etanol ivást. A jelenlegi vizsgálatban szalonnából, burgonya chipsből, sajttorta, cookie-kból, reggeli gabonából, marshmallowsból és csokoládécukorból álló kávézó-étrendet adtunk az 3-4 hetekben a hím Wistar patkányoknak, ami elhízott fenotípust eredményezett. Előzetes kávézó-étrend-etetés csökkentette a házi etanollal történő ivóvizet 2-tesztek során, és átmenetileg csökkentett szacharóz és chow bevitel. Fontos, hogy a kávézó étrendje nem befolyásolta az etanol metabolizmus sebességét vagy a vér etanol koncentrációját az 2g / kg etanol adagolása után. A középső agyfélék szeleteiben kimutattuk, hogy a cafeteria étrend-táplálása fokozza a DA D2 receptor (D2R) autoinhibícióját a VTA DA neuronokban. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a junk food étrend által kiváltott elhízás csökkenti az etanol fogyasztását, és azt sugallja, hogy a VTA-ban a megnövekedett D2R autoinhibíció hozzájárulhat az elhízással megfigyelt DAerg jelzés hiányához és a jutalom hipofunkcióhoz.

PMID: 28859110

Doi: 10.1371 / journal.pone.0183685

Idézet: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Az étkezési étrend által kiváltott elhízás növeli a D2 receptor autoinhibícióját a ventrális tegmentális területen, és csökkenti az etanol ivást. PLOS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Szerkesztő: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, EGYESÜLT KIRÁLYSÁG

kapott: Május 24, 2017; Elfogadott: Augusztus 9, 2017; Megjelent: 31. augusztus 2017.

Copyright: © 2017 Cook et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a. \ T Creative Commons Attribution licenc, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti szerzőt és forrást jóváírják.

Adatok rendelkezésre állása: Minden releváns adat a papíron és a Támogató információfájlokon belül található.

finanszírozás: Ezt a munkát támogatta a RO1 AA015521 (HM), az F32AA021640 (LMH) és a T32-AA007471 (Texas University of Austin, Farmakológiai és Toxikológiai Osztály, Gyógyszerészeti Főiskola). Ezeket a támogatásokat az Alkoholizmus és Alkoholizmus Nemzeti Intézete finanszírozta vagy finanszírozta. https://www.niaaa.nih.gov/. A finanszírozóknak nem volt szerepe a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben és -elemzésben, a közzétételre és a kézirat elkészítésére.

Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Az addiktív gyógyszerek és ízletes ételek erősítő tulajdonságait részben a mesostriatális dopamin (DA) rendszer közvetíti [1]. Ezenkívül a visszaélések, beleértve az etanolt, vagy az energia-sűrű, ízletes ételek, kiterjesztett expozíciója hasonló DAerg-neuroadaptációt eredményez. Például a krónikus etanollal való érintkezés és más visszaélésszerű gyógyszerek csökkentik a D2 receptorokat (D2R) és a bazális DA szinteket a striatumban [2-4], amelyet az energia sűrű élelmiszerfogyasztása is megfigyel. [5-7]. Az elhízott emberek csökkentették a D2R expressziót a striatumban [8] és csökkentett striatális aktiváció az ízletes ételekre válaszul [9]. Ezért, mivel az energia sűrű ételeket vagy krónikus hatóanyag-expozíciót követő neuroadaptációk hasonlóak, az energia sűrű élelmiszerek túlfogyasztása növelheti a kábítószer-függőséget. Érdekes módon a rágcsálók tanulmányai kimutatták, hogy a magas zsír- vagy cukorfogyasztás csökkenti a pszichostimuláns bevitelét és a kondicionált hely preferenciát [10-13]. Ezzel ellentétben a korábbi magas zsír- vagy cukor / szénhidrát-fogyasztás növekedhet [14, 15] vagy csökken [16, 17] etanol ivás rágcsálókban. Ugyanakkor nem ismert, hogy az emberek által rendszeresen fogyasztott szemétgyártmányok fogyasztása hogyan befolyásolja az etanol ivást.

Az USA-ban a felnőttek és a 35% -a gyermekek és serdülők körében elhízott [17%].18]. Az elhízás növekvő elterjedtségét a zsír, cukor és más szénhidrátok magas junk élelmiszerekhez való hozzáférhetőségével társították [19], és ezeknek az étrendeknek a fogyasztása különösen fontos a serdülőkorban [20-22]. Annak érdekében, hogy modellezzük az elhízáshoz hozzájáruló energiafogyasztású sűrű étrendet, a kutatók a patkány élelmiszerekhez való hozzáférést adták, amit kávézó-étrendnek neveztek [5, 6, 23]. Kimutatták, hogy a kávézó táplálékfogyasztása csökkenti a D2R-eket és a bazális DA-szinteket a striatumban, csökkenti a jutalom-áramkörök érzékenységét az intrakraniális önstimuláció segítségével, és kényszerszerű táplálékfogyasztást eredményez [5, 6]. Nem ismert azonban, hogy a kávézó táplálkozásának táplálása megváltoztatja-e a DA neuronok elektrofiziológiai tulajdonságait a ventrális tegmentális területen (VTA), vagy befolyásolja az etanol ivást.

A szomatodendritikus DA felszabadulás aktiválja a D2R-eket a DA neuronok egyénén és dendritjein, ami autoinhibíciót eredményez in vivo [24, 25] és in vitro [26, 27] a G-fehérje által bejuttatott befelé kiegyenlítő káliumcsatornák (GIRK) G-en keresztül történő aktiválásával_{i / o} jelzés. Így a GIRK D2R aktiválása hiperpolarizációt és csökkent neuronális ingerlést eredményez [28]. VTA DA neuronokban az etanol vagy akut kokain beadása ismételten növeli a D2R által közvetített autoinhibíciót [29, 30]. Továbbá az ismételt etanolos adagolás után egerekben a D2R autoinhibíció növekedése összefüggésbe hozható a megnövekedett etanolos alkoholfogyasztással [29]. Bár egyértelmű, hogy a magas kalóriatartalmú étrend függőséget okozó DAerg-adaptációkat eredményez a striatumban, a magas kalóriatartalmú diéták hatása a D2R autoinhibícióra a VTA DA neuronokban nem jellemezhető.

A jelenlegi vizsgálatban a kávézó étrendjének hatását vizsgáltuk a házi etanol vagy szacharóz ivás, a VTA DA neuron alapgyújtási gyakorisága és a VTA DA neuronok D2R által közvetített autoinhibíciója. A serdülőkorban a kávéfogyasztás táplálkozásánál az elhízott fenotípust és az etanolos ivóvíz hosszú távú csökkenését eredményezték egy 2 hr ivás után a sötét (DID) etanolos prezentációban, ami mérsékelt etanolbevitelt eredményez. Fontos, hogy a kávéfogyasztás táplálása nem befolyásolta a vér etanol koncentrációját (BEC) vagy az etanol metabolizmus sebességét az 2 g / kg intraperitoneális (ip) etanol injekció beadása után. Továbbá a kávézó étrendje növelte a VTA DA neuronok D2R által közvetített autoinhibícióját.

Módszerek és anyagok

Az alanyok A Male Wistar patkányokat a Harlan laboratóriumoktól (Indianapolis, IN) szereztük be 3 hetes korban. A patkányok egyedül voltak a plexiüveg ketrecekben, amelyek a ketrec egyik oldalán 7 ”x 4” x 1.25 mérő Plexiglass platform volt. Valamennyi patkány standard laboratóriumi chow-val rendelkezett ad libitum és a víz mindenkor rendelkezésre állt, kivéve az etanol vagy szacharóz ivóvízkezelés során. A vivariumot fordított 12 óra fény-sötét ciklusban tartottuk (fény kezdete 0100 óra alatt), állandó hőmérsékleten 22 ± 2 ° C és 65% relatív páratartalmat. Az állatgondozási és kezelési eljárások követik a Nemzeti Egészségügyi Intézeteket a Texasi Egyetem Austin Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottsága által jóváhagyott protokollokon.

Kávézó táplálkozás

Naponta egyszer (1 óráig a sötét ciklusba) egy büfés étrend, amely magas kalóriatartalmú egészségtelen ételeket tartalmaz, beleértve a sajttortát (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), szalonnát (HEB, San Antonio, TX), sütiket (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, Kelet-Hannover, NJ; cukros ostya, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), krumpliforgács (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) magas cukortartalmú reggeli gabonafélék (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), mályvacukrot (Kraft, Northfield, IL) vagy csokoládé cukorkákat (M&M, MARS, McLean, VA) biztosítottunk a cafeteria diétacsoportnak. A cafeteria diétás élelmiszerek közül négyet adtak be naponta, és a különféle étrendet napi élelmiszerek váltogatásával tartották fenn. A csak a chow csoport csak laboratóriumi chow-t kapott (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), amely szintén a cafeteria diéta csoport számára állt rendelkezésre ad libitum. A csak a chow étrend makrotápanyag-tartalma (a rendelkezésre álló kalóriák alapján) 14% zsírból, 65% szénhidrátból és 21% fehérjéből állt, a cafeteria étrend pedig átlagosan 42% zsírból, 52% szénhidrátból és 6% fehérjéből állt. A cafeteria diétát 3 hétig alkalmaztuk a kalóriabevitel és a D2R kifelé irányuló jelenlegi kísérletek céljából (kb. 3-4 hetes korban kezdődtek), és 4 hétig az összes többi kísérletnél (kb. 5 hetes korban kezdődtek). A kalóriabevitel mérése céljából a cafeteria étrendet és a csak chow ételt naponta lemértük, és a kalóriabevitelt a gyártó makroelem-információinak felhasználásával számítottuk ki.

Homecage etanol vagy szacharóz ivás

Egy héttel a megszokás után a patkányoknak 2 órát / nap korlátozott hozzáférést kaptak az etanol (10% v / v) vagy szacharóz (5% w / v) oldathoz az alapvonal ivásának értékeléséhez. Minden etanol vagy szacharóz ivás során a homecage vizes palackot egy üvegbe helyezték, amely az etanol vagy szacharóz oldatot tartalmazza 1 órában a sötét ciklusba. A kiindulási etanol vagy szacharóz ivás után (7 nap) a patkányokat véletlenszerűen osztottuk a kávézó diétához vagy csak a chow csoporthoz. Ezután a patkányokat csak 4 hetekben táplálták a kávézó étrendjére vagy chow-ra. 24 órával az utolsó kávézó-étkezés után a patkányok napi etanolt vagy szacharózt fogyasztanak.

Vér-etanol koncentráció (BEC)

Az 4 hetes étkezést vagy étkezést követően a patkányokat etanolt adtuk (2g / kg, 15% v / v sóoldatban, ip) 24 hr az utolsó étkezést követően. A teljes vérmintákat (10 μL) az etanolos injekció beadása után az 30, 60 és 120 percek alatt összegyűjtöttük, és hozzáadtunk 90 μL 5M nátrium-kloridot tartalmazó üveggáz-kromatográfiás (GC) injekciós üvegekhez. A minták etanolkoncentrációit ugyanazon a napon vizsgáltuk meg, mint a GC-vel végzett vérgyűjtést Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) segítségével, amely lángionizációs detektorral és Combi PAL automata mintavevővel felszerelt. Röviden, minden mintát 65 ° C-ra melegítettünk min. 3 percig, mielőtt a szilárd fázisú mikroextrakciós rostot (SPME; 75 μm CAR / PDMS, olvasztott szilícium-dioxid; Supelco) felszívta az etanolgőz 3 min. Az SPME rost ezután desztillálta a mintát a GC injekciós nyílásba 1 percig 220 ° C-on. Héliumot (8.5 ml / min áramlási sebesség) használtunk hordozógázként, és egy HP Innowax kapilláris oszlopot (30 mx 0.53 mm x 1 μm filmvastagság; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) használtunk szétválasztásra. A standard görbe kiszámításához külső etanol-standardokat (25, 50, 100, 200, 400 és 600 mg / dL) analizáltunk. A kromatogramokat CompassCDS Workstation szoftverrel (Bruker Corporation, Fremont, CA) analizáltuk, és az etanol csúcsmagasságát (~ 2 min retenciós idő) használtuk egy standard görbe létrehozására és az etanol koncentrációjának interpolálására.

Elektrofiziológiai

A patkányokat izofluránnal érzéstelenítettük, és az agyat eltávolítottuk és hidegvágó oldatban leválasztottuk, amely (mM) 205 szacharózt, 2.5 KCl, 1.25 NaH-t tartalmazott.₂PO₄7.5 MgCl₂0.5 CaCl₂, 10 glükóz és 25 NaHCO₃95% O-val telített₂és 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). A vízszintes középső agyszeleteket (200 μm) vibratomon metszettük, és 1 óra múlva 34 ° C-on megengedett a mesterséges cerebrospinális folyadékban (aCSF). A felvételeket az oldalsó VTA 50 – 150 μm-ben végeztük a kiegészítő optikai traktus mediális terminális magjának mediális határától. A felvétel során a szeleteket oxigénezett, melegített (34 ° C) aCSF (mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH-ban perfundáltuk.₂PO₄1.2 MgCl₂2.4 CaCl₂, 11 glükóz, 21.4 NaHCO₃. A sejthez csatolt laza patch felvételeket (~ 20 MΩ tömítés) 150mM NaCl-ot tartalmazó pipettákkal végeztünk. A teljes sejtes felvételeket olyan pipettákkal végeztük, amelyek intracelluláris oldatot tartalmaztak (mM) 115 K-metil-szulfát vagy K-glükonát, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP és 10 Na₂-foszfocreatin (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). A feltételezett DA idegsejteket spontán alacsony frekvenciájú pacemaker-tüzelésük (1–5 Hz) és széles akciós potenciáljuk (> 1.2 ms) alapján határozták meg sejtekhez kötött konfigurációban, és nagy I_h (> 200 pA) válaszként egy 1.5 másodperces feszültséglépésre -62 mV és -112 mV között, teljes cellás feszültség-szorító üzemmódban. A feszültség-szorító felvételeket -62mV tartási potenciálnál készítettük, korrigálva -7 mV folyadék csatlakozási potenciállal. Az egész cellás felvételeket elvetették, ha a sorozatellenállás 20 MΩ fölé nőtt, vagy a bemeneti ellenállás 200 MΩ alá esett. Az adatokat 1–5 kHz-en szűrtük, és 2–10 kHz-en digitalizáltuk.

Az adatok elemzése

Az adatokat átlag ± SEM-ben fejezzük ki. A statisztikai szignifikanciát Student t-próbája vagy kétirányú ANOVA határozta meg, amelyet Bonferroni post hoc teszt követett.

Eredmények

A kávézó étrend-hozzáférése magas kalóriatartalmat és elhízott fenotípust eredményez

A kávézó étrendjének és csak a csoportok kalóriabevitelének, valamint a kávézó diétás csoport kalóriáinak forrását 3 hetek alatt értékeltük. A kávézó étrend-csoportja több kalóriát fogyasztott, mint az egyedülálló csoport az 3 táplálkozási hetében (interakció: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; diéta: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; F idő_(2,62) = 254.7, p <0.0001; 1A). A kávézó étrend-csoportja jelentősen több kalóriát fogyasztott a kávézók étkezési termékeiből, mint a chow pelletekből az 3 táplálkozási hetében (interakció: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; diéta: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; F idő_(2,72) = 110.5, p <0.0001; 1B). A chow pelletekből származó kalóriák szignifikánsan nagyobbak voltak a csak chow-csoportban az 3-heti vizsgálat során (interakció: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; diéta: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; F idő_(2,62) = 150.0, p <0.0001; 1C). Végül a kávézó diétás csoportja nagyobb fokú súlygyarapodást mutatott az 3 táplálási hetei alatt (kölcsönhatás: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; diéta: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; F idő_(2,62) = 18.48, p <0.0001; 1D). Négy héttel a kávézó táplálkozásának táplálása elhízott fenotípust eredményezett, melynek testtömege lényegesen nehezebb volt, mint az egyedülálló csoport (interakció: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; diéta: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; F idő_(27,2376) = 2634, p <0.0001; 1E). Továbbá, egy másik állatcsoportban kimutattuk, hogy a kávézó diétás csoportja nagyon kevés chow-t eszik a kávéfogyasztás 4 hete alatt a kontrollokhoz képest (interakció: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; diéta: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; F idő_(27,486) = 8.097, p <0.0001; 1F). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kávézó étrend-hozzáférése túlzottan ízletes zsák élelmiszerek túlhaladásához és az ezt követő homeosztatikus energiaegyensúly csökkenéséhez vezetett.

A kalóriabevitelt és a kalóriaforrást 3 hét alatt értékelték. (A) A cafeteria étrendhez napi hozzáféréssel rendelkező patkányok lényegesen több kalóriát fogyasztottak az etetés 3 hete alatt, mint a csak a chow csoport (n = 14-19 / csoport). (B) A cafeteria diétás csoport lényegesen több kalóriát fogyasztott a cafeteria diétás élelmiszerekből, mint a chow pelletekből (n = 19). (C) A chow csoport csak több kalóriát fogyasztott a chow pelletekből, mint a cafeteria diéta csoport (n = 14-19 / csoport). (D) A cafeteria étrendhez való hozzáférés fokozott súlygyarapodást eredményezett az etetés 3 hete alatt (n = 14-19 / csoport). (E) A négy hetes cafeteria-diétás táplálás szignifikánsan megnövelte a testsúlyt, csak a chow-val etetett kontrollokhoz képest (a diéta fő hatása, p <0.001, kétirányú ANOVA, n = 44-46 / csoport). (F) A cafeteria diétához való hozzáférés 4 hete alatt a cafeteria diéta csoport lényegesen kevesebb chow-t fogyaszt, mint a csak chow csoport (a diéta fő hatása, p <0.0001, kétirányú ANOVA, n = 10-11 / csoport). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc teszt.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Előzetes kávézó-étrend-takarmányozás csökkentette az etanol-alkoholfogyasztást az etanol anyagcseréjére vagy a BEC-ekre

Az előzetes kávézó étrend etanolos ivásra gyakorolt ​​hatásának meghatározásához egy DID 2hr korlátozott hozzáférést biztosító háztartási etanol (egy üveg, 10% v / v) ivóvíz eljárást alkalmaztunk, amely mérsékelt mennyiségű etanolbevitelt eredményez. Az etanolos ivóvíz (g / kg) átlagértéke az 7 napokon a cafeteria étrend-hozzáférést megelőzően a csoportok között hasonló volt (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; 2A). Azonban a 4 héttel végzett étkeztetés után az 2 vizsgálati hete alatt csökkent a fogyasztott etanol összmennyisége (étrend: F)._(1,143) = 5.635, p <0.05; F idő_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; 2B). Az etanolos iváscsökkenés mértéke nagyobb volt, amikor az etanolbevitel g / kg-ban volt ábrázolva, mivel a kávézó étrendjének és csak a csoportok testtömege jelentősen eltérő. Az 2 hetek átlagában g / kg-os etanolbevitel az 0.67 ± 0.11 g / kg volt a chow only csoportban és 0.25 ± 0.06 g / kg a cafeteria diétás csoportban. A 2 vizsgálati hetekben a vízfogyasztás nem különbözött a csoportok között (étrend: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; 2C).

(A) A cafeteria diéta előtti 7 napos átlagos kiindulási etanol-fogyasztás (g / kg) hasonló volt a csoportok között (p = 0.7480, Student t-próbája, n = 6-7 / csoport). (B) A korábbi cafeteria diétás táplálás (4 hét) csökkentette a 10 hetes tesztelés során elfogyasztott etanol teljes mennyiségét (2%, v / v, 2 óra / nap) (a diéta fő hatása, p <0.05, kétirányú ANOVA , n = 6-7 / csoport), (C) nincs hatással a teljes vízfogyasztásra (n = 6-7 / csoport). (D) A BEC-k ​​meredekségeiben (30–120 perc 2 g / kg adagolás után, ip) nem volt különbség a csoportok között (p = 0.6535, lineáris regresszió, n = 4-5 / csoport). A BEC-k ​​hasonlóak voltak a csoportok között az etanol beadása utáni 30., 60. és 120. percben. BEC, a vér etanolkoncentrációja; ip, intraperitoneális.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Mivel a kávézó táplálkozásának táplálása megváltoztathatja az anyagcsere folyamatokat, beleértve az etanol anyagcserét, az etanolt (2g / kg, ip) és a BEC-eket 30, 60 és 120 min. A csoportok közötti lineáris regressziót használva a BEC lejtők összehasonlítására (az injekció utáni 30 – 120 min.) A kávézó táplálékfogyasztása nem befolyásolta az etanol metabolizmus sebességét (p = 0.6535; 2D). Továbbá nem volt különbség a BEC-ek között a csoportok között (étrend: F_(1,14) = 2.056). Ezért az etanol anyagcseréjének változása vagy az etanol felszívódása a véráramba nem magyarázza az étkezés utáni táplálkozás utáni csökkent alkoholtartalmú ivást.

Előzetes kávézó-étrend táplálkozás átmenetileg megváltoztatta a házi szacharóz ivást és a chow bevitelét

Annak megállapítására, hogy a kávézó étrendje más erősítő megoldások fogyasztását megváltoztatja, teszteltük az előzetes kávézó diétát a házi szacharóz ivásra. Hasonló DID 2hr korlátozott hozzáférhetőségű szacharóz (egy üveg, 5% w / v) ivási eljárás alkalmazásával a kiindulási szacharóz ivás (ml / kg) hasonló volt a csoportok között (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; 3A). Előzetes kávézó táplálkozás az átmenetileg csökkentett szacharóz-ivás (étrend x idő kölcsönhatás: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; 3B). Bár jelentős étrend-x kölcsönhatás volt tapasztalható, a post hoc elemzés nem érte el jelentőségét semmilyen időpontban. Az adatok alapján azonban (3B), az étrend-csoport és az idő közötti kölcsönhatás magyarázható a szacharóz-ivás átmeneti csökkenésével a kávézó étkezés után. A vizsgálat második hetében azonban a szacharóz-ivás hasonló volt a csak chow-csoporthoz. A 2 vizsgálati hetekben a vízfogyasztás nem különbözött a csoportok között (étrend: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; 3C). Hasonlóan egy korábbi vizsgálathoz [31], kávézó táplálkozás táplálkozás átmenetileg csökkent chow bevitel (kölcsönhatás: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; diéta: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; F idő_(6,110) = 10.97, p <0.0001; 3D) a cafeteria diétás táplálást követően 2 napig (Bonferroni posthoc teszt, p <0.001; 3D). Ezért a cafeteria étrend expozíciója hosszan tartó csökkenést eredményez az etanol ivásában és a szacharóz-ivás és a chow-bevitel átmeneti csökkenését.

(A) Az átlagos kiindulási szacharóz-ivás (ml / kg) a cafeteria diéta előtti 7 nap alatt hasonló volt a csoportok között (p = 0.6489, Student's t-teszt, n = 15-16 / csoport). (B) Előzetes cafeteria diétás táplálás (4 hét) átmenetileg megváltozott szacharóz (5%, w / v, 2 óra / nap) fogyasztás (étrend x idő interakció, p <0.005, kétirányú ANOVA, n = 15-16 / csoport) . (C) Nem volt különbség a vízfogyasztásban a csoportok között (n = 15-16 / csoport). (D) A korábbi cafeteria-diétás táplálás átmenetileg csökkentette a chow-bevitelt (n = 10 / csoport). *** p <0.001, Bonferroni post hoc teszt.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

A cafeteria étrend növeli a D2R autoinhibíciót a VTA DA neuronokban

Az agyszelet elektrofiziológiáját használtuk arra, hogy megvizsgáljuk a kávézó étrendjének hatását a bazális tüzelési gyakoriságra és a D2R által közvetített VTA DA neuronok autoinhibíciójára. A cafeteria diétás táplálkozás nem befolyásolta a VTA DA neuronok alap tónusos szívritmus-szabályozó tüzelési gyakoriságát (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; 4A és 4B). Ezután a D2R-agonista quinpirol segítségével teszteltük a kávézó-étrend hatásait a D2R által közvetített kifelé irányuló áramokra. A kávézó étrend-táplálása növelte a kinpirol által közvetített (100nM) gátló kiáramlási áramok (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; 5A) a kontrollokhoz képest. Továbbá a kávézó étrendje növelte az 10nM quinpirol gátló hatását a VTA DA neuronok tüzelési gyakoriságára a quinpirol beadásának 10 percében (interakció: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; diéta: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; F idő_(19,513) = 39.24, p <0.0001; 5B) és a quinpirol által termelt égési frekvencia százalékos gátlása (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; 5C). A quinpirol (30nM) magasabb koncentrációjában a quinpirol beadásának 10 percében nem volt különbség az égési gyakoriság gátlásában (étrend: F)._(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; 5D) vagy a csoportok közötti tüzelés százalékos gátlása (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; 5E). Ezért a cafeteria étrend expozíciója növelte a kinpirol által közvetített (100nM) kifelé irányuló áramlatokat, és növelte a kvinpirol által közvetített gátlási gátlás érzékenységét.

(A) A VTA DA neuronok bazális tónusos tüzelési gyakorisága hasonló volt a csoportok között (p = 0.4681, Student t-teszt, n = 36-38 / csoport). (B) A VTA DA neuron tüzelésének reprezentatív nyomai csak az 4 hetek (csak a kék) vagy a cafeteria diéta (piros) táplálkozás után. DA, dopamin; VTA; ventrális tegmentális terület.

(A) A kávézó étrendje növelte a kinpirol által közvetített (100 nM) gátló kiáramló GIRK-áramok átlagos csúcs amplitúdóját, csak a chow kontrollokhoz képest. A Quinpirole fürdő alkalmazása 10 percre történt, és a szulpirid (1 μM) gyorsan megfordította a kinpirol által közvetített áramot. Példák a kinpirol által közvetített kifelé irányuló áramokra (V_h = -62 mV) csak chow (kék) vagy cafeteria diétával táplált (vörös) patkányoknál (n = 16-25 / csoport). (B) A cafeteria diétás táplálás növelte a 10 nM quinpirol gátló hatását a VTA DA idegsejtgyújtási gyakoriságára 10 perc quinpirol fürdő alkalmazásával (a diéta fő hatása, p <0.0005, kétirányú ANOVA, n = 13-16 / csoport) és (C) a kininpirol által közvetített százalékos gátlás a lövés gyakoriságában (p <0.001, Student's t-teszt). A DA idegsejtek gyakoriságának reprezentatív nyomai a kiindulási vagy a 10 nM-os quinpirol alkalmazás során csak a chow (kék) vagy a cafeteria diéta (piros) után. (DE) A DA idegsejtek gyakoriságának gátlása a 30 nM quinpirol által hasonló volt a csoportok között (n = 9 / csoport). 10 perces, 30 nM-os kininol-fürdő alkalmazását követően szulpiridet (1 μM) alkalmaztunk a fürdőhöz, hogy gyorsan visszafordítsuk a kininpirol által közvetített égési frekvencia gátlását. A DA idegsejtek kiütési gyakoriságának reprezentatív nyomai a kiindulási vagy a 30 nM-os quinpirol alkalmazás során csak a chow (kék) vagy a cafeteria diéta (piros) után. *** p <0.001, Student t-próbája. DA, dopamin; D2R, dopamin D2 receptor; GIRK, G fehérjével kapuzott befelé igazító káliumcsatornák; VTA; ventrális tegmentális terület.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Megbeszélés

Jelen tanulmány célja a kávézó-étrend táplálkozásra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata az etanol fogyasztására és a VTA DA neuron fiziológiára. Előzetes kávézó-étrend, amely csökkentett etanolos alkoholt fogyasztott a 2 vizsgálati hetekben, de nem befolyásolta az etanol metabolizmus sebességét vagy a BEC-t 2g / kg (ip) etanolos adagolás után. Jól dokumentálták, hogy a magas kalóriatartalmú étrend és az étrend által kiváltott elhízás elhomályosodott DAergikus jelátvitelt eredményez a striatumban, amelyet feltételeztek, hogy hozzájárulnak a jutalom hiányához [32-34]. Azonban az étrend által előidézett elhízás hatása a középső agyi idegsejtekre nem jellemző. Itt megmutatjuk, hogy a kávéfogyasztás étrendjének kiterjesztett hozzáférése növeli a D2R autoinhibíciót a VTA DA neuronokban, és nincs hatással a bazális tónusos pacemaker tüzelési frekvenciára a szeletben. Nem világos, hogy a kávézó étrendje után megnövekedett D2R autoinhibíció hozzájárul-e az alkoholfogyasztás csökkentéséhez, de a megnövekedett DA-neuron autoinhibíció hozzájárulhat az elhízásnál megfigyelt jutalomfunkcióhoz.

A kávézó étrendjének hatása az etanol ivásra

A kávézó előtti étrend-táplálkozás hosszútávon csökkentette a házi takarmány etanolos ivását. A kávéfogyasztás utáni étkezés után 2 hetekben csökkent az elfogyasztott etanol teljes mennyisége. Továbbá a kávézó táplálkozásának táplálása nem befolyásolta a BEC-t vagy az etanol metabolizmus sebességét az 2g / kg etanol adagolása után. Ezért a csökkent etanol-alkoholfogyasztás nem magyarázható az étrend vagy a testtömeg-indukált etanol-metabolizmus sebességének vagy az etanol abszorpciójának a véráramba történő változásával. Az etanolos ivással ellentétben a szacharóz ivás és a chow bevitel átmenetileg csökkent. Végső soron az előzetes kávézó-étrend-expozíció hosszabb ideig tartó csökkentést eredményezett az etanolbevitelben, mint a természetes jutalom-bevitel.

Továbbra is nem világos, hogy az étrend-összetétel milyen hatással van az etanol ivásra rágcsálókban. Ezért a jelenlegi vizsgálatban a patkányokat olyan táplálékot táplálták, amelyet az emberek rendszeresen fogyasztanak. A jelenlegi eredmények egyetértenek egy nemrégiben végzett vizsgálatsal, amely szerint a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízás vagy a magas zsírtartalmú, táplálékkal nem táplált, nem elhízott egerek az etanolhoz képest kevésbé előnyösek [16]. Azt is kimutatták, hogy a magas szénhidrát-alacsony fehérjetartalmú étrend csökkenti az etanol ivóvizet patkányokban [17] azonban az etanolbevitel az étrend-expozíció során mért. Ezért az etanolos ivás csökkentése a kalóriaszükséglet alapján csökkenthető az etanol erősítő tulajdonságainak csökkentése helyett. Ezzel ellentétben a korábbi szacharóz-fogyasztás (21 napok) vagy a magas zsírtartalmú étrend (7 nap) bizonyítottan növelik a házi etanol fogyasztását [14, 15]. Mindkét vizsgálatban 12-4 növekvő koncentrációjú 5-et (1,2,4,7 vagy 9%) alkalmaztunk 4 napokban, ami nagyon különbözik az 2 hr-hozzáféréstől a 10% etanolhoz, amelyet a jelen vizsgálatban alkalmaztunk. A magas kalóriatartalmú étrendek etanol-ivóvízre gyakorolt ​​hatásai eltérhetnek az étrend tápanyagtartalmának, az étrend-expozíció időtartamának és időzítésének, az alkalmazott etanol-alkoholfogyasztási paradigmának vagy a törzs / fajspecifikus hatásoknak a különbségei miatt.

A cafeteria étrend hatása a D2R autoinhibícióra

A cafeteria étrend-táplálása növeli a D2R autoinhibíciót, amit az ismételt etanol-adagolás után is megfigyelünk. Laborunk korábban kimutatta, hogy az etanol ismételt beadása egerekben növeli a D2R által közvetített kifelé irányuló áramok hatékonyságát a VTA-ban, és csökkenti a Ca²⁺ ezen áramok függő deszenzitizációja [29]. Ebben a vizsgálatban az ismételt etanol-expozíció megnövelte a quinpirol gátló hatását az 10 nM és az 30 nM koncentrációknál. A kávézó étrend-expozíciója azonban csak a 10 nM koncentrációnál növelte a quinpirol gátló hatását az égési gyakoriságra (5B és 5C). Habár nem határoztuk meg, hogy a quinpirol hatásosságát / hatásosságát a kávézó étrendje megváltoztatta-e, ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a kávézó étrendje növelte a quinpirol érzékenységét a DA neuron tüzelésének gátlására. Kimutatták, hogy az akut kokain adagolás (20 mg / kg) növeli a D2R által közvetített kifelé irányuló áramokat az egerek [nigra pars compacta] -ában.30]. Ezzel szemben a metamfetamin önadagolása kimutatta, hogy csökkenti a D2R által közvetített áramokat a VTA-ban, ami szintén Ca²⁺ függő [35]. Ezért a striatum neuroadaptációival ellentétben, ahol a visszaélés vagy a magas kalóriatartalmú étrenddel való érintkezés általában csökkenti a D2R expressziót, a specifikus bántalmazási hatások eltérő hatással vannak a D2R / GIRK által közvetített áramokra. Meg kell jegyezni, hogy az élelmiszer-korlátozás növeli a kábítószer-fogyasztást [36], beleértve az etanolt [37], és csökkenti a D2R autoinhibíciót [38]. Mivel a cafeteria étrend expozíciója növeli a D2R autoinhibíciót és csökkenti az etanol bevitelét, fontos, hogy meghatározzuk a táplálékfelvétel, a D2R autoinhibíció és az etanol ivás közötti kapcsolatot. Tudomásunk szerint csak egy másik tanulmány vizsgálta az étrend által okozott elhízás hatását a D2R autoinhibícióra. Ebben a vizsgálatban a magas zsírtartalmú étrend okozta elhízás nem változtatta meg az egyszeri quinpirol (3 – 100 nM) dózisának gátló hatását az egereken a VTA DA neuron tüzelési sebességére [39]. Azonban a quinpirol (3, 10, 30 és 100 nM) fokozatos alkalmazása csökkentette a quinpirol gátló hatását a tüzelés során, ami arra enged következtetni, hogy az elhízott egerek gyorsított D2R deszenzitizációt mutatnak a kontroll sovány egerekhez képest. Nem tisztázott, hogy mi okozza ezeket a különbségeket a kávézó étrendjének hatása a patkányokban a magas zsírtartalmú étrendben az egerek D2R autoinhibíciójával szemben. További tanulmányok szükségesek az energia sűrű étrend és az étrend által előidézett elhízás hatásainak meghatározására a VTA DA neuronokra és a D2R autoinhibícióra.

Nem világos, hogy a csökkentett etanol-alkoholfogyasztás vagy az elektrofiziológiai eredmények befolyásolták-e a jelenlegi vizsgálatban a megnövekedett testsúlyt. A magas kalóriatartalmú étrendek azonban csillapíthatják a DA rendszert [13] és csökkentse az etanolos ivást [16] az elhízás hiányában. A megnövekedett zsírszövet a leptin, az inzulin és a ghrelin változásaihoz kapcsolódik, amelyek mindegyike modulálhatja a DA rendszer aktivitását [40-42]. Ezért nem zárhatjuk ki, hogy a homeosztatikus táplálkozási mechanizmusok változása befolyásolta az eredményeket. Nem zárhatjuk ki azt a lehetőséget is, hogy a kávézó táplálékfogyasztása megváltoztatta a ciklusos viselkedési szokásokat, mivel az etanol és a szacharóz ivás csak az 2 órás hozzáférési időszak alatt volt mérhető.

A jelenlegi tanulmány eltér a korábbi tanulmányoktól [5, 6], amelyek a kávézó étrendjének DA-rendszerre gyakorolt ​​hatását vizsgálták, a felnőttkori helyett a serdülőkorban a kávézó táplálkozásáért. Összességében az adatok arra utalnak, hogy mind a serdülők, mind a felnőtt kávézók táplálékfogyasztása neuroadaptációkat hoz létre, amelyek csillapítják a DA rendszert, és hozzájárulnak a jutalom hipofunkcióhoz. Bár nem ismert, hogy a felnőttkorban a kávéfogyasztás táplálékfogyasztása hatással van a D2R autoinhibíciójára, a kábítószer-fogyasztás növelheti a D2R autoinhibíciót, amikor serdülőkorban adják be [29] vagy felnőttkorban [30].

A megnövekedett D2R autoinhibíció és a hipodopaminerg állapot jelentősége a kávézó étrendje után az etanol ivás és fogyasztási viselkedés szempontjából

In vivoa megnövekedett D2R autoinhibíció csökkentheti a bazális DA neuron tüzelési gyakoriságát, ezzel csillapítva a DA rendszert és hozzájárulva a hypodopaminerg állapothoz. A jelenlegi tanulmányban és laboratóriumunk korábbi tanulmányában [29], a szeletben nem fedeztük fel a bazális DAerg tónust, mivel a szulpirid nem változtatja meg a DA neuron tüzelési frekvenciáját. Azonban, in vivo a DA neuronok aktivitását folyamatosan befolyásolja a helyi DA és D2R autoinhibíció. Ezért a kávéfogyasztás utáni megnövekedett D2R autoinhibíciónak csökkentett bazális tüzelési sebességet kell eredményeznie az intakt állatban, és hozzájárulnia kell a hipodopaminerg állapot kialakulásához, amelyet úgy gondolnak, hogy túlzott táplálékfelvételt vezetnek [19]. Hasonlóképpen, a preklinikai és humán vizsgálatokból származó kiterjedt bizonyítékok azt a hipotézist eredményezték, hogy a hypodopaminerg állapot hozzájárul az kényszeres etanolbevitelhez és a visszaeséshez [43, 44]. A jelenlegi eredmények a növekvő szakirodalomra utalnak, ami arra utal, hogy a kávézó táplálékfogyasztása függőséget okozó DAergikus változásokat eredményez, amelyek megfelelnek a hipodopaminerg állapotnak [5, 6]. Habár a hypodopaminerg állapot már régóta feltételezi, hogy hozzájárul a túlzott etanolos alkoholfogyasztáshoz, a kávézó étrend-indukálta hipodopaminergia nem fokozódik az etanolos alkoholfogyasztás. Laboratóriumunk korábbi munkái azt mutatták, hogy az ismételt etanol-adagolás növelte a D2R autoinhibíciót, amely az egerekben növekvő etanolos alkoholfogyasztáshoz kapcsolódik [29]. Ebben a vizsgálatban arra a következtetésre jutottunk, hogy a megnövekedett D2R autoinhibíció az ismételt etanolos adagolás után hozzájárult a krónikus etanolos expozíciónál gyakran megfigyelt hypodopaminerg állapothoz. Összességében valószínűnek tűnik, hogy a krónikus energiafogyasztás által előidézett hipodopaminerg állapot kifejeződése túlzott / kényszerítő viselkedési magatartást eredményez, ami specifikus. Valójában az energia sűrű élelmiszerek túlfogyasztása nem jellemzően a kábítószerek túlzott mértékű fogyasztására utal, hanem inkább a kábítószer-bevitel csökkenését jelenti. Korábbi bizonyítékok és a jelenlegi eredmények ezt alátámasztják, mivel a kávézó étrendjének szélesebb körű hozzáférése kényszerszerű táplálékfelvételt eredményez [6], de csökkenti az etanol és a szacharóz ivást, amint azt itt mutatjuk. Továbbá, a chow bevitel is átmenetileg csökkent a kávézó étkezés után. Emellett kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrend vagy a cukor adagolása csökkenti a pszichostimuláns bevitelét és a kondicionált hely preferenciát patkányokban [10-13]. Számos nagy epidemiológiai tanulmány azt is kimutatta, hogy az emberi elhízás általában nem kapcsolódik az alkohol- vagy anyaghasználati zavarokhoz [45-48]. Ezzel szemben korlátozott számú vizsgálat bizonyítja, hogy a korábbi nagy zsírtartalmú étrend vagy szacharóz-adagolás növeli az etanol alkoholtartalmát patkányokban [14, 15] vagy hogy az elhízás az ember alkoholfogyasztási rendellenességeihez kapcsolódik [49]. A krónikus etanol-adagolás a gyógyszerfogyasztásra is megerősítheti a specifikus hatásokat. Például a krónikus etanolos expozíció növeli az etanol önadagolását [50], de nincs hatással a kokain önadagolására [51], bár az etanol vagy a kokain krónikus adagolása mind a DA rendszerben hasonlóan alkalmazkodik. Továbbá, a hipodopaminerg állapotnak az etanol ivóvízre és visszaesésre gyakorolt ​​hatását tekintve, a közelmúltban végzett vizsgálatban a patkányok és az emberek addíciós ciklusában a DA-rendszer változásait vizsgálták, és kimutatták, hogy az absztinenciát a korai hipodopaminergia jellemzi, amelyet hiperdopaminergia követ a hosszan tartó absztinencia során. amelyek hozzájárulhatnak a visszaesés sebezhetőségéhez [52]. Ezért a DAerg jelzésben bekövetkező eltérések az etanolfogyasztás és az alkoholfogyasztás rendellenességeihez kapcsolódnak, de a DA jelzés és az etanol ivás vagy relapszus közötti pontos kapcsolat nem egyértelmű.

A fokozott D2R autoinhibíció jelentősége az étrend-indukált elhízásban

A megnövekedett D2R autoinhibíció hozzájárulhat a striatális DA transzmisszió hiányához és az étrend-indukált elhízásnál megfigyelt jutalmi hipofunkcióhoz. Az elhízás a jutalmak hiányával, valamint a motivációs és érzelmi károsodásokkal jár együtt, amelyek gyakran részben a csökkentett DA jelátvitelhez vezetnek a striatumban [32, 33, 53]. Kimutatták, hogy a kávézó táplálékfogyasztása csökkenti a bazális DA-szinteket, valamint a DA-metabolitok 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és homovanillinsav (HVA) szintjét a NAc-ben [5]. Továbbá, egy másik tanulmány kimutatta, hogy az elhízás hajlamos patkányok 50% -kal kevesebb bázikus DA-t mutattak a NAc-ben a kontrollokhoz képest [54]. Ezek a két tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a kávézó táplálkozással és elhízással sújtott patkányai korinális NAc szeletkészítmények alkalmazásával a DA felszabadulás preszinaptikus hiányával rendelkeznek. Például az elhízás hajlamos patkányai csökkentették a DA bioszintetikus tirozin-hidroxiláz és a vesicularis monoamin transzporter 2 (VMAT2) csökkenését, amely csökkentheti a DA szintézist és felszabadulást [54]. Azonban a mezőben elhanyagolt szempont a fiziológiai folyamatok bevonása a VTA-ba, ahol ezek közül sok DA neuron származik. A jelenlegi eredmények arra utalnak, hogy a megnövekedett D2R autoinhibíció hozzájárulhat az étrend-indukált elhízás során megfigyelt DAerg-hiányhoz. Ezért az NAc és a VTA preszinaptikus mesolimbikus mechanizmusait vizsgáló tanulmányok betekintést nyújthatnak az elhízáshoz hozzájáruló neurobiológiai mechanizmusokba.

Következtetések

Az elhízott emberek és patkányok striatumában a csökkentett DA transzmisszió jól dokumentált [6, 8, 19]. A jelen tanulmány azt sugallja, hogy a megnövekedett D2R autoinhibíció a VTA-ban szintén hozzájárulhat a táplálkozás által indukált DA jelátviteli hiányhoz és az elhízással megfigyelt jutalmi hipofunkcióhoz. Bár a magas kalóriatartalmú étrend és a kábítószer-fogyasztás hasonló változásokat hoz létre a mesolimbikus DA rendszerben, megmutatjuk, hogy a kávézó táplálékfogyasztása csökkenti az etanol fogyasztását patkányokban. Összességében úgy tűnik, hogy a kávézó étrend-indukált addiktív jellegű változásai a DA rendszerben kifejezetten vezethetik a kávézó étkezési fogyasztását [6], míg a kávézó-étrendből való kivonulás az etanolos ivás hosszantartó elnyomását eredményezi, és átmenetileg elnyomja a természetes jutalmak (pl. szacharóz és chow pellet) fogyasztását. Ezek az eredmények növelik a növekvő irodalmat, amely azt mutatja, hogy az étrend által kiváltott elhízás és a kábítószer-függőség hasonló jutalmat okoz a jutalmakban. A túlzott energia-sűrűségű élelmiszerek vagy a kábítószer-fogyasztás utáni középső agyi DAerg-adaptációk további vizsgálata fontos betekintést nyerhet az ilyen jelentős közegészségügyi problémákhoz hozzájáruló mechanizmusokba.

Segítő információ

1 / 5

Nyers adatok az 1.

(XLSX)

S1 adatok. Nyers adatok Ábra 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 adatok. Nyers adatok Ábra 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 adatok. Nyers adatok Ábra 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 adatok. Nyers adatok Ábra 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 adatok. Nyers adatok Ábra 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Köszönetnyilvánítás

Szeretnénk elismerni Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling és Trevor Hadley technikai segítségét. Szeretnénk köszönetet mondani Michela Marinellinek az értékes tudományos vitákért és Christopher Mazzoneért a kézirat szerkesztésében nyújtott segítségért.

Referenciák

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Élelmiszer- és drogbér: az emberi elhízás és a függőség átfedő áramkörei. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS és mtsai. A dopamin receptorok csökkenése, de nem a dopamin transzporterekben az alkoholistákban. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

Cikk megtekintése

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. A kokain önadagolásának hatása a dopamin D2 receptorokra rhesus majmoknál. Szinapszis. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. A mesolimbikus dopamin felszabadulás markáns gátlása: az etanol, a morfin, a kokain és az amfetamin absztinencia közös jellemzője patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. A mezolimbikus dopamin neurotranszmisszió hiányosságai patkány táplálék elhízásában. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 receptorok függőség-szerű jutalmi diszfunkcióban és kényszeres étkezésben az elhízott patkányokban. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. A Sprague-Dawley patkányokban a zsírban gazdag táplálkozásra hajlamosodó dopamin csökken. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Agyi dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. E stice, Spoor S, Bohon C, kis DM. Az elhízás és a táplálékra adott tompa striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Magas zsírtartalmú étrenden tartott patkányok kokain önadagolásának csökkenése. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Az étrendi szacharóz vagy zsír bevitele csökkenti az amfetamin fogyasztását patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ és mtsai. A magas zsírsavszintnek való kitettség csökkenti a pszichostimuláns jutalmat és a mezolimbikus dopamin forgalmat a patkányokban. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C és munkatársai. Csökkent Mesolimbikus Dopamin Funkció és Jelzés a telített, de nem monokoncentrált diétás lipidekkel. Neuropsychop. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. A cukorfüggő patkányok nem édesített etanol bevitelét mutatják. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Egy magas zsírtartalmú étel vagy lipid injekció stimulálja az etanol bevitelét. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. A nagy zsírtartalmú étrend-etetés megváltoztatja az elhízástól független egerek illat-, társadalmi- és jutalmi viselkedését. Elhízás (ezüst tavasz). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Diétásan indukált változások az önkéntes etanol-fogyasztás és az etanol metabolizmusban a patkányokban. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. A gyermekkori és felnőttkori elhízás elterjedtsége az Egyesült Államokban, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. A cukor édesített italok és az 100% gyümölcslevek növekvő kalóriatartalma az amerikai gyermekek és serdülők körében, 1988 – 2004. Gyermekgyógyászat. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Közegészségügy: A cukorra vonatkozó toxikus igazság. Természet. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kalóriabevitel a gyorsétteremből a gyermekek és serdülők között az Egyesült Államokban, 2011 – 2012. NCHS adatok rövidítése. 2015 (213): 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. A kompulzív táplálkozási viselkedés állati modellje. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Bizonyíték arra, hogy a szisztémásan alkalmazott dopamin antagonisták aktiválják a dopamin neuront, elsősorban a szomatodendritikus autoreceptorok blokkolásával. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. Fehér FJ, Wang RY. A10 dopamin neuronok: az autoreceptorok szerepe az égési sebesség és a dopamin agonisták érzékenységének meghatározásában. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Észak-RA. A dopamin hatással van a D2 receptorokra, hogy növelje a kálium vezetőképességét a patkány materia nigra zona compacta neuronjaiban. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grand DK, Wickman K, Williams JT. A vesikuláris dopamin felszabadulás gátló posztszinaptikus áramot vált ki a középső dopamin neuronokban. Idegsejt. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. A G-fehérje-beáramló beáramló kálium (GIRK) csatornák kialakuló szerepe az egészségben és a betegségben. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Az in vivo etanol-tapasztalat növeli a D (2) autoinhibíciót a ventrális tegmentalis területen. Neuropsychop. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT et al. A dopamin D2S és D2L autoreceptorok kalcium által jelzett megkülönböztetett szabályozása. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Állandó elhízás patkányokban egy vegyes, nagy energiájú étrend fogyasztása után. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. A dopamin szerepe az emberi táplálkozás motivációjában: az elhízás következményei. Szakértői vélemények. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Érzékenység a jutalmakra: következmények az overeating és a túlsúly miatt. Étvágy. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin és glükóz, elhízás és jutalomhiány szindróma. Front Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Metamfetamin önadagolás egerekben csökkenti a GIRK csatorna által közvetített áramokat a középső dopamin neuronokban. Int. Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;

36. Carroll ME, Franciaország CP, Meisch RA. Az élelmiszerhiány növeli a szájon át és intravénásan bevitt kábítószer-bevételt patkányokban. Tudomány. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. A C57BL / 6 egerek etanol-fogyasztása: a nemek és az eljárási változók hatása. Alkohol. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. SY Branch, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Az élelmiszer-korlátozás növeli a glutamát-receptor által közvetített dopamin neuronok robbanási tüzelését. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Az elhízás gyengíti a D2 autoreceptor által közvetített feltételezett ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronok gátlását. Physiol Rep. 2014, 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos és mtsai. A mezoaccumbens dopamin útvonal leptin szabályozása. Idegsejt. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S és mtsai. Az inzulin endokannabinoidokon keresztül indukálja a ventrális tegmentalis dopamin neuronok hosszú távú depresszióját. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrew ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al. A Ghrelin modulálja a középső agyi dopamin neuronok aktivitását és szinaptikus bemeneti szervezését, miközben elősegíti az étvágyat. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. A függőség neurokeringése. Neuropsychop. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;

44. Diana M. A drogfüggőség dopamin hipotézise és annak potenciális terápiás értéke. Első pszichiátria. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Túlsúly, elhízás és szélsőséges elhízás van-e a pszichopatológiával? Az alkoholra és a kapcsolódó feltételekre vonatkozó nemzeti epidemiológiai felmérés eredményei. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G és munkatársai. Az elhízás és a pszichiátriai rendellenességek egyesülése az amerikai felnőtt populációban. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Az elhízás és a mentális zavarok a felnőttek körében. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G és mtsai. Az elhízás és a mentális zavarok a lakosság körében: a világ mentális egészségügyi felméréseinek eredménye. Int. Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. A testtömegindex és az anyaghasználati zavarok közötti összefüggések nemek szerint különböznek: az alkohol és az ehhez kapcsolódó állapotokról szóló nemzeti epidemiológiai felmérés eredményei. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Túlzott etanol-alkoholfogyasztás az etanol-függőség előzményeit követően: az allosztázis állati modellje. Neuropsychop. 2000; 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Előzetes expozíció az alkohollal nem befolyásolja a kokain önadagolását és a patkányok relapszusát: A patkány modellből származó bizonyíték, amely nem támogatja az átjáró hipotézist. Neuropsychop. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Alkoholfüggő emberekből és patkányokból származó konvergens bizonyítékok hiperdopaminerg állapotban, hosszan tartó absztinenciában. Proc Natl Acad Sci US A. 2016, 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. A dopaminerg aktiválás szabályozói szabályozzák az élelmiszer- és a kábítószer-vágy viselkedését. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG és mtsai. Bizonyíték az elhízás-hajlamos patkányok hibás mesolimbikus dopamin exocitózisára vonatkozóan. Faseb J. 2008, 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;