Alacsony dopamin sztriatális D2 receptorok az elhízott alanyok prefrontális metabolizmusához kapcsolódnak: lehetséges járulékos faktorok (2008)

PET képalkotás

A PET-vizsgálatokat egy CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomográfiával végeztük (6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 szeletek) [¹¹C] raclopride és [¹⁸F] FDG-felvételt. A helymeghatározási, az artériás és a vénás katéterezés módszereinek, a radioterápiás és a transzmissziós és emissziós szkennelés mennyiségi meghatározásának részleteit közzétették a [¹¹C] raclopride (Volkow és munkatársai, 1993a), és a [¹⁸F] FDG (Wang és munkatársai, 1992). Röviden a [¹¹A C] racloprid, dinamikus vizsgálatokat azonnal elkezdtük 4–10 mCi (specifikus aktivitás> 0.25 Ci / μmol az injekció beadásakor) iv. Injekciója után, összesen 60 percig. A [¹⁸F] FDG, egy emissziós vizsgálat (20 min) 35 min. Után történt az 4 – 6 mCi iv.¹⁸F] FDG-felvételt. A vizsgálat ugyanazon a napon történt; a [¹¹A C] raclopride szkennelést először végeztük el, majd ezt követően [¹⁸F] FDG, amelyet [¹¹C] raclopride, amely lehetővé teszi a bomlást ¹¹C (felezési idő 20 min). A tanulmány alatt az alanyok a PET-kamerában feküdtek, nyitott szemmel; a szoba homályosan világít, és a zaj minimális volt. A nővér az eljárás alatt maradt az alanyoknál annak biztosítása érdekében, hogy az alany ne aludjon a vizsgálat alatt.

A D2 receptorok és a prefrontális metabolizmus közötti kapcsolat

A D2 receptorok rendelkezésre állása és metabolizmusa közötti szignifikáns összefüggés a prefrontális régiókban összhangban van a drogfüggő betegek (kokain, metamfetamin és alkohol) előzetes megállapításaival, amelyekben kimutattuk, hogy a D2 receptorok csökkenése a prefrontális kortikális régiók metabolizmusának csökkenésével függ össze (Volkow és munkatársai, 1993b; Volkow és munkatársai, 2001; Volkow és munkatársai, 2007).

Hasonlóan az alkoholizmus nagyfokú családi kockázataival rendelkező személyek esetében a D2 receptor elérhetősége és a prefrontális metabolizmus közötti összefüggést dokumentáltuk.Volkow és munkatársai, 2006). Az elhízás és a függőség közösen osztozik abban, hogy a negatív hatások ismerete ellenére a viselkedés nem korlátozható. Mivel a prefrontális régiók a gátló kontroll különböző komponenseihez kapcsolódnak (Dalley és munkatársai, 2004) azt állítjuk, hogy az alacsony D2-receptor elérhetősége az elhízott személyek striatumában (Wang és munkatársai, 2001) és az elhízás rágcsáló modelljeiben (Hamdi és munkatársai, 1992; Huang és munkatársai, 2006; Thanos és munkatársai, 2008) részben hozzájárulhat az elhízáshoz azáltal, hogy a DA gátolja a gátlásszabályozásban részt vevő prefrontális régiókat.

Az eredmények arra is utalnak, hogy a prefrontális régiók dopaminerg szabályozása az elhízás kockázatával kapcsolatosan D2 receptorokon keresztül meditálható. Ez összhangban áll a genetikai vizsgálatokkal, amelyek kifejezetten a D2 receptor gént (TAQ-IA polimorfizmus) vonják maguk után, mivel az elhízás szempontjából érzékeny (Fang és munkatársai, 2005; Pohjalainen és munkatársai, 1998; Bowirrat és Oscar-Berman, 2005). Sőt, a TAQ-IA polimorfizmus, amely úgy tűnik, hogy alacsonyabb a D2 receptor szint az agyban (striatum) (Ritchie és Noble, 2003; Pohjalainen és munkatársai, 1998; Jonsson és munkatársai, 1999) nemrégiben úgy találták, hogy csökkent viselkedésgátló képesség, ami negatív következményeket eredményez, és a prefrontalis régiók csökkent aktiválódása (Klein és munkatársai, 2007). Hasonlóképpen a preklinikai vizsgálatok kimutatták tAz alacsony D2 receptor szintekkel rendelkező kalapállatok impulzív impulzusok, mint a magas D2 receptor szintekkel rendelkező alom társai (Dalley és munkatársai, 2007). Így kutatásunk eredményei további bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a D2 receptorok asszociációját a gátló szabályozással és az impulzivitással részben a prefrontalis régiók modulációja közvetíti. Ebben a tekintetben érdekes megjegyezni, hogy az agymorfológiai vizsgálatok szerint az elhízott betegekben a prefrontalis cortexben csökkent szürkeanyag-mennyiségek voltak a karcsú személyekhez viszonyítva (Pannacciulli és munkatársai, 2006).

A D2 receptorok és a DLPFC közötti kapcsolat különösen érdekes, mivel ezt a régiót nemrégiben befolyásolta a szándékos cselekvés endogén gátlása. (Sárgaréz és Haggard, 2007). Annak bizonyítéka, hogy a neuronaktivitás 200–500 ms-mal megelőzi az egyén tudatosságátLibet és munkatársai, 1983) arra késztette néhány embert, hogy megkérdőjelezze a szándékos cselekedetek mögött meghúzódó „szabad akarat” fogalmát, és azt javasolta, hogy az ellenőrzés tükrözze azt a képességet, hogy gátoljuk a nem kívánt cselekedeteket. Valójában azt javasolták, hogy ez a vétóhatalom vagy a „szabad akarat” lehet az a mód, ahogyan a „szabad akaratot” gyakoroljuk (Mirabella, 2007). Az elhízás esetén azt feltételezhetjük, hogy az ételeknek vagy az étkezésre kondicionált útmutatásoknak való kitettség az ételszerzésben és az étkezésben részt vevő idegrendszerek nem-akaratív aktiválását eredményezi, és hogy a kontroll tükrözi azt a képességet, hogy gátolják ezeket a szándékos cselekedeteket az étkezés iránt. a bolondd. Elképzelhető, hogy a DLPFC nem megfelelő működése, amely lehetővé teszi a negatív eredményt okozó tevékenységek gátlását, például az evés, amikor nem vagyunk éhesek, mert nem akarunk fogyni, túlsúlyos működést eredményezhet. Azok a képalkotó eredmények, amelyek azt mutatják, hogy az elhízott alanyoknál a DLPFC aktiválása nagyobb mértékben csökkent az étkezés után, mint a karcsú egyéneknél, alátámasztják ezt a hipotézist (Le és munkatársai, 2006).

A D2 receptorok elérhetősége és a medialis orbitofrontalis kéreg (OFC) és az elülső CG közötti kapcsolat összhangban van az étvágy szabályozásában játszott szerepükkel. (Pliquett és munkatársai, 2006). Számos módszert lehet javasolni, amelyekkel az OFC és a CG dopaminerg aktivációja megnövelheti a túladagolás kockázatát. A medialis OFC részt vesz a jóindulatú hozzárendelésben, beleértve az élelmiszer értékét (Rolls és McCabe, 2007; Grabenhorst és munkatársai, 2007; Tremblay és Schultz, 1999), és ezáltal az ételek által indukált DA stimulációhoz kapcsolódó másodlagos aktiválás intenzív motivációt eredményezhet az ételek fogyasztása mellett, amely ezzel egyidejűleg nem képes gátolni. Ezenkívül, mivel az OFC tevékenységének megszakítása rontja a megtanult társulások visszafordulását, amikor egy erősítőt leértékelnek (Gallagher és munkatársai, 1999) ez az étkezés folytatódását eredményezheti, ha az élelmiszer értékét a telítettség lebecsüli, és megmagyarázhatja, hogy az OFC károsodása miért jár együtt kényszeres magatartással, beleértve a túladagolást (Butter és munkatársai, 1963, Johnson, 1971). Az OFC emellett részt vesz a stimulációt erősítő társulásokban és a kondicionálásban (Schoenbaum és munkatársai, 1998, Hugdahl és munkatársai, 1995), és ezért részt vehet a kondicionált dákó által kiváltott táplálásban (Weingarten, 1983). Ez azért releváns, mert az ételek által indukált kondicionált válaszok valószínűleg hozzájárulnak a túladagoláshoz, függetlenül az éhségjeltől (Ogden és Wardle, 1990).

A dorsalis CG (BA 32) szerepet játszik a gátló kontrollban olyan helyzetekben, amelyek megkövetelik az aktivitás és így megszakított aktivitásának megfigyelését, a DLPFC aktivitásával együtt, amellyel kölcsönhatásba lép (Gehring és Knight 2000) valószínűleg tovább rontja az elhízott egyén azon képességét, hogy gátolja a túladagolást. A ventrális CG (BA 25) szerepet játszik a nyugtató ingerekre adott érzelmi reakciók közvetítésében (jutalmazó és riasztó jellegű) (Elliott és munkatársai, 2000) és a képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy a BA 25-t természetes és gyógyszer-előnyök aktiválják (Breiter és munkatársai, 1997, Francis és munkatársai, 1999; Berns és munkatársai, 2001). Így a D2 receptorok és az étkezési hajlandóság közötti negatív asszociáció negatív érzelmeknek való kitettséggel korábban az egészséges kontrollokban számoltak be (Volkow és munkatársai, 2003) közvetíthető a BA 25 modulációjával.

A prefrontalis régiók és a D2 receptorok metabolikus aktivitásának összefüggése tükrözheti a ventralis és a dorsalis striatum prefrontális kéregének előrejelzéseit (Ray and Price, 1993), amelyek olyan régiók, amelyek részt vesznek az élelmiszerek erősítő és motiváló hatásaiban (Koob és Bloom, 1988) és / vagy a ventrális tegmental területről (VTA) és arodia nigra (SN) -ből, amelyek a legfontosabb DA vetület a striatumra (Oades és Halliday, 1987). Ugyanakkor a prefrontalis kéreg előrejelzéseket küld a striatumra is, így az asszociáció tükrözheti a DA striatális aktivitásának prefrontalis szabályozását (Murase és munkatársai, 1993).

Nem elhízott kontrollok esetén a D2 receptor és a prefrontalis metabolizmus közötti korreláció nem volt szignifikáns. Korábbi eredményekben szignifikáns korrelációt mutattunk ki a D2 receptor és a prefrontal metabolizmus között olyan függőségekben szenvedő betegekben, akik alacsony D2 receptor rendelkezésre állással rendelkeznek, de a kontrollokban nem (Volkow és munkatársai, 2007). Az elhízott és a kontrollcsoportok közötti korreláció összehasonlítása azonban nem volt szignifikáns, ami arra enged következtetni, hogy nem valószínű, hogy a D2 receptorok és a prefrontalis metabolizmus közötti kapcsolat az elhízás (vagy az addiktív állapot szerint) egyedi Volkow és munkatársai, 2007). Valószínűbb, hogy az elhízott egyéneknél tapasztalt erősebb korrelációk tükrözik az elhízott striatális D2 receptor mérések nagyobb tartományát (Bmax / Kd tartomány 2.1 – 3.7), mint a kontroll személyeknél (Bmax / Kd tartomány 2.7 – 3.8).

Ezen eredmények értelmezésekor fontos figyelembe venni, hogy [¹¹C] racloprid egy olyan radioaktív izotóp, amelynek D2 receptorokhoz való kötődése érzékeny az endogén DA-ra (Volkow és munkatársai, 1994), és így a D2 receptor elérhetőségének csökkentése az elhízott betegeknél tükrözheti az alacsony receptor szintet vagy a DA felszabadulásának növekedését. Az elhízás állatokon végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a D2 receptorok koncentrációjának csökkentését (Thanos és munkatársai, 2008), amely arra utal, hogy az elhízott alanyok csökkenése tükrözi a D2 receptor szint csökkenését.

A D2R és a szomatoszenzoros kéreg korrelációja

Nem „a priori” feltételeztük a D2 receptorok és az anyagcsere közötti összefüggést a szomatoszenzoros kéregben. A frontalis vagy az időbeli régiókhoz viszonyítva kevés információ áll rendelkezésre a DA hatásáról a parietális kéregben. Az emberi agyban a D2 receptorok és a D2 mRNS koncentrációja a parietális kéregben, bár jóval alacsonyabb, mint a szubkortikális régiókban, megegyezik azzal, amelyet a frontális kéregben jelentettek (Suhara és munkatársai, 1999; Mukherjee és munkatársai, 2002; Hurd és munkatársai, 2001). Bár a szomatoszenzoros kéreg szerepéről az élelmezésben és az elhízásban korlátozott a szakirodalom. A képalkotó vizsgálatok szerint a szomatoszenzoros kéreg aktiválódása normál testtömegű alanyoknál alacsony kalóriatartalmú ételek vizuális képeinek való kitettség mellett (Killgore és munkatársai, 2003) és telítettséggel (Tataranni és munkatársai, 1999), és az elhízott alanyoknál a normálnál magasabb metabolizmust mutattunk a szomatoszenzoros kéregben (Wang és munkatársai, 2002). Egy nemrégiben készült tanulmány szerint a leptinhiányos elhízott egyéneknél a leptin beadása normalizálta testtömegüket és csökkentette a parietális kéreg agyi aktivációját, miközben az élelmiszerekkel kapcsolatos ingereket vizsgálta (Baicy és munkatársai, 2007). A striatum és a szomatoszenzoros kéreg funkcionális kapcsolatát nemrégiben megerősítették az emberi agy számára az 126 funkcionális képalkotó vizsgálatok metaanalízisével végzett tanulmányban, amely dokumentálta a szomatoszenzoros kéreg és a hátsó striatum koaktivációját (Postuma és Dagher, 2006). Vizsgálatunk összefüggéseiből azonban nem tudjuk megállapítani az asszociáció irányát; így nem tudjuk megállapítani, hogy a D2 receptorokkal való összefüggés tükrözi-e a DA szomatoszenzoros kéreg modulációját és / vagy a szomatoszenzoros kéreg hatását a striatális D2 receptor elérhetőségére. Valójában elegendő bizonyíték van arra, hogy a szomatoszenzoros kéreg befolyásolja az agy DA aktivitását, beleértve a sztriatális DA felszabadulást (Huttunen és munkatársai, 2003; Rossini és munkatársai, 1995; Chen és munkatársai, 2007). Bizonyítékok vannak arra is, hogy a DA modulálja az emberi agy szomatoszenzoros kéregét (Kuo és munkatársai, 2007). Annak érdekében, hogy a DA stimuláció jelezzék a sósodást és megkönnyítse a kondicionálást (Zink és munkatársai, 2003, Kelley, 2004), A DA által a szomatoszenzoros kéreg ételre adott válaszának modulációja valószínűleg szerepet játszik az élelmiszer és az élelmiszerekkel kapcsolatos környezeti jelek közötti feltételes összefüggés kialakulásában, valamint az elhízásban előforduló ételek fokozott megerősítő értékében (Epstein és munkatársai, 2007).

Tanulmányi korlátok

Ennek a tanulmánynak az a korlátozása, hogy nem kaptunk neuropszichológiai intézkedéseket, és így nem tudjuk felmérni, hogy a prefrontalis régiókban végzett aktivitás összefügg-e a kognitív kontroll viselkedésbeli intézkedéseivel ezekben az elhízott alanyokban. Noha az elhízással kapcsolatos neuropszichológiai vizsgálatok korlátozottak, és az eredményeket korlátozza az elhízás orvosi komplikációi (azaz a cukorbetegség és a magas vérnyomás), bizonyítékok vannak arra, hogy elhízott betegeknél a gátlás ellenőrzése megszakadhat. Pontosabban, a normál testtömegű egyénekkel összehasonlítva az elhízott alanyok kevésbé kedvező döntéseket hoznak, ami összhangban van a csökkent gátló kontroll és a prefrontalis diszfunkcióval (Pignatti és munkatársai, 2006). Ezen túlmenően az elhízott egyéneknél fokozódik a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD), amely az impulzivitás megszakadásával jár (Altfas, 2002). Hasonlóképpen az impulzivitás kapcsolódott a magas BMI-vel néhány populációban (Fassino és munkatársai, 2003) és az egészséges kontrollokban a BMI-t szintén társították az impulzivitást közvetítő végrehajtó funkciók végrehajtásában (Gunstad és munkatársai, 2007).

Miközben ebben a cikkben arra összpontosítunk, hogy a prefrontalis cortex milyen szerepet játszik a gátló kontrollban és az impulzivitásban, felismerjük, hogy a prefrontalis cortex számos kognitív műveletben részt vesz, amelyek közül sokat nem zavarnak elhízott betegek (Kuo és munkatársai, 2006, Wolf és munkatársai, 2007). Lehetséges, hogy a prefrontalis kéreg azon funkciói, amelyek hozzájárulnak az elhízáshoz, érzékenyek a DA modulációra a striatális prefrontalis útvonalakon keresztül (Robbins, 2007; Zgaljardic és munkatársai, 2006).

Sem a prefrontális aktivitás diszregulációja, sem a végrehajtó funkció károsodása nem jellemző az elhízásra. A prefrontális anyagcsere rendellenességeit és a végrehajtó funkció károsodását valóban olyan rendellenességek széles körében dokumentálták, beleértve a dopaminerg érintettségűeket is, mint például a kábítószer-függőség, a skizofrénia, a Parkinson-kór és az ADHD (Volkow és munkatársai, 1993b; Gur és munkatársai, 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic és munkatársai, 2006).

Egy másik korlátozás az volt, hogy a PET korlátozott térbeli felbontása [₁₁C] racloprid módszer nem tette lehetővé a D2 receptorok elérhetőségének mérését a kicsi agyi régiókban, amelyek fontosak az ételekhez kapcsolódó viselkedés, például a hipotalamusz közvetítésében.

Végül a korrelációk nem jelentenek ok-okozati összefüggéseket, és további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy felmérjük az elhalt DA-agyi aktivitás következményeit az elhízott alanyok prefrontális funkciójában.

Köszönjük David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog és Linda Thomas hozzájárulásukat. Ezt a kutatást az NIH Intramural Research Programja (NIAAA) és a DOE (DE-AC01-76CH00016) támogatta.