Diabetes Care. 2013 február; 36 (2): 394 – 402.
Megjelent online 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Az inzulin szinttel való kapcsolat
Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Sinita Rajita, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Small, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 és a Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Absztrakt
CÉL
Az elhízás összefüggésben áll a corticolimbic-striatális agyrégiókban az élelmiszer-motivációban és a jutalomban érintett változásokkal. A stressz és a táplálkozási jelek jelenléte mindegyike motiválhatja az étkezést és a kortikoszimimibikus-striatális neurocircuit alkalmazását. Nem ismert, hogy ezek a tényezők hogyan hatnak az agyi reakciók befolyásolására, és hogy ezek az interakciók befolyásolják-e az elhízást, az inzulinszintet és az inzulinérzékenységet. Feltételeztük, hogy az elhízott egyének nagyobb stressz- és táplálkozási jelek hatására nagyobb mértékben reagálnak a kortikolimbic-striatális neurocircuitry-ben, és hogy az agyi aktivációk korrelálnak a szubjektív táplálkozási vágy, az inzulinszint és a HOMA-IR között.
KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK
Az éhgyomri inzulin szinteket elhízott és sovány alanyoknál értékeltük, akiknek a funkcionális MRI során az egyénre szabott stressz és kedvenc táplálkozási jelek voltak kitéve.
EREDMÉNYEK
Elhízott, de nem sovány, az egyének fokozott aktiválódását mutatták ki striatális, szigetes és hipotalamikus régiókban a kedvenc ételek és stressz-jelzések hatására. Az elhízott, de nem sovány egyénekben az élelmiszer-vágy, az inzulin és a HOMA-IR-szintek pozitívan korreláltak a neurális aktivitással a kortikolimbikus-striatális agyrégiókban a kedvenc ételek és a stressz-jelzések során. Az elhízott személyek inzulinrezisztenciája és az étkezési vágy kapcsolatát a motiváció-jutalom régiók, köztük a striatum, a insula és a thalamus aktivitása közvetítette.
Következtetések
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az elhízott, de nem sovány, az egyének fokozott corticolimbic-striatális aktiválást mutatnak a kedvenc étel és a stressz jelek hatására, és hogy ezek az agyi válaszok közvetítik a HOMA-IR és az étkezési vágy kapcsolatát. Az inzulinérzékenység javítása és a kortikolimbic-striatum reakcióképességének csökkentése az élelmiszerekre és stresszre csökkentheti az étkezési vágyat és befolyásolhatja az elhízás étkezési viselkedését.
Az elhízás olyan globális közegészségügyi probléma, amely világszerte több mint 500 millió embert sújt.1) olyan krónikus betegségekre, mint a 2 típusú diabétesz és a szív- és érrendszeri \ t2). A központi idegrendszernek az elhízásban betöltött szerepét jelenleg olyan fejlett neurológiai képalkotó technikák segítségével vizsgálják, amelyek lehetővé teszik az emberi agy működésének vizsgálatát.3,4). Élelmiszerjelek és stressz, két környezeti tényező, amelyek befolyásolják az étkezési szokásokat (5,6), eltérő viselkedést vált ki (5,7-11) és idegi válaszok (12-16) az elhízott betegeknél a sovány egyedekhez képest. Ezek a neurális változások magukban foglalják a striatumot (17) egy olyan struktúra, amely a jutalom-motiváció feldolgozásában és a stressz- \ t17), valamint az érzékelés észlelésében és integrálásában részt vevő inszula, mint az íz (18), a szervezeten belül (19) az élelmiszer-jelzésekre válaszul (13,15,20) és stresszes események (12). Javasolták, hogy ezekben a neurális régiókban a különbségek az elhízott \ t17) magasabb élelmiszer-vágyhoz vezethet (21) és szabályozott étkezési szokások (22), ami talán befolyásolja az élelmiszer-választást és a \ t13,20,23). Így az új elhízás-beavatkozások megkönnyíthetőek azzal, hogy jobban megértsék, hogy az elhízással kapcsolatos egyéb tényezők (pl. Hormonális és metabolikus tényezők) milyen mértékben kapcsolódhatnak a stressz és az élelmiszer-válaszok idegrendszeri mechanizmusaihoz, és hogy ezek a különbségek hogyan befolyásolhatják a táplálékot. a motivációk keresése, mint például az élelmiszer-vágy.
Hormonális jelek és metabolikus tényezők szabályozzák az energia homeosztázist perifériás és központi hatások révén (24). Az elhízás beállításakor gyakran fordulnak elő az inzulinszint és az inzulinérzékenység (25), és megtarthatják a maladaptív fiziológiát és viselkedést (26). Azt feltételezték, hogy a központi inzulinrezisztencia fontos tényező lehet az élelmiszer megváltozott motivációjához és a motivációs-jutalmazási útvonalak változásához (27). Valóban, az inzulin receptorokat agyi homeosztatikus régiókban, például a hypothalamusban fejezik ki.28), valamint az élelmiszerrel kapcsolatos magatartásokhoz kapcsolódó motivációs-jutalmazási régiók, beleértve a ventrális tegmentális területet (VTA) és a materia nigra (SN) (29) két szerkezet, amely a dopaminerg neuronokon keresztül jeleket közvetít a kortikális, limbikus és striatális agyterületekre (30). Ezt a nézetet a rágcsálók és az emberek tanulmányai is alátámasztják. A neuronspecifikus inzulinreceptor knockout egerek hiperinsulinémiát és inzulinrezisztenciát alakítanak ki az étrend által kiváltott elhízás mellett.31). Emberekben a pihenő állapotú hálózati kapcsolat erősségét a putamenben és az orbitofrontális kéregben (OFC) jelentették, hogy pozitívan korrelálnak az éhgyomri inzulinszinttel és negatívan az inzulinérzékenységgel (32), és az inzulin-rezisztens alanyokban az inzulin kapacitása a ventrális striatumban és a prefrontális kéregben a glükózfelvétel növelésére csökkent (27). Továbbá, az élelmiszer-képekre adott válaszként az 2-típusú diabéteszes elhízott személyek fokozott aktiválódást mutattak az insula, az OFC és a striatumban, szemben az 2 típusú diabétesz nélküli személyekkel (23). Megfigyelték a korrelációkat az étrend-adherencia és a hatásossági intézkedések és az inszula és az OFC aktivációi között, valamint az érzelmi evés és az amygdala, a caudate, a putamen és a nucleus accumbens aktivációi között.23).
Nem ismert azonban, hogy az inzulinszintek és az inzulinérzékenység különbségei befolyásolják-e az emberi agy specifikus reakcióit a szokásos ingerek, például élelmiszer-jelzések és stresszes események során, és hogy az ilyen idegrendszeri válaszok befolyásolják-e az étkezési viselkedést. Feltételeztük, hogy az elhízott, de nem sovány, az egyének fokozott idegválaszokat mutatnak a motivációs és jutalmi neurocircuitsben, amelyek magukban foglalják a szenzoros és szomatikus integrációt - interocepciót (kortikális), az érzelem-memória (limbikus) és a motiváció-jutalom (striatriás) folyamatokat a rövid vezetés során - a kedvenc-étel, a stressz és a semleges-pihentető jelek megjelenése; hogy ezek a neurális válaszok korrelálnak az étkezési vágyakkal, valamint az inzulinszintekkel és az inzulinrezisztenciával (az inzulinrezisztencia [HOMA-IR] homeosztázis modelljének értékelésével értékelve); és hogy az inzulinrezisztencia és az étkezési vágy kapcsolatát a regionális agyi aktivációk közvetítik.
KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK
Férfiak és nők, 19 és 50 év közötti korban, BMI ≥30.0 kg / m2 (elhízott csoport) vagy 18.5 – 24.9 kg / m2 (sovány csoport), akik egyébként egészségesek voltak, helyi hirdetések útján toborozták. A kizárási kritériumok magukban foglalták a krónikus betegségeket, a pszichiátriai rendellenességeket (DSM-IV kritériumok), a neurológiai sérüléseket vagy betegségeket, bármely vényköteles gyógyszer szedését, IQ <90, túlsúlyos (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / m2), a mágneses rezonanciás képalkotással (MRI) összeegyeztethetetlen, angol nyelven olvasható és írhatatlan, terhesség és claustrofóbia vagy fém testtel való képtelenség. A tanulmányt a Yale Emberi Nyomozó Bizottság hagyta jóvá. Minden alany tudomásul vette a beleegyezését.
Biokémiai értékelés
A funkcionális MRI (fMRI) munkamenet előtti értékelési napon a vérmintákat az éhomi plazma inzulin és a glükózszint mérésére az 8: 15 am-nél kaptuk, és –80 ° C-on tároltuk. A glükózt (éhgyomri plazma glükóz [FPG]) Delta Scientific glükóz reagenssel (Henry Schein) és inzulinnal határoztuk meg egy kettős antitest radioimmunassay (Millipore [korábban Linco]) alkalmazásával. Minden mintát két példányban dolgoztak fel ellenőrzés céljából. A HOMA-IR-t a következőképpen számítottuk ki: [glükóz (mg / dL) × inzulin (μU / ml)] / 405. A neurotaging a laboratóriumi adatgyűjtés 7 napjaiban történt.
Képalkotási parancsfájlok fejlesztése
Minden egyes fMRI-munkamenet előtt a kedvenc-élelmiszer-cue, a stressz és a semleges pihentető feltételek irányított képalkotási szkriptjei kerültek kidolgozásra a korábban megállapított módszerekkel (33). A személyre szabott szkripteket azért fejlesztették ki, mert a személyes események nagyobb fiziológiai reakciót váltanak ki, és intenzívebb érzelmi reakciókat generálnak, mint a szabványosított nem személyi helyzetek képei (34). (Lát Kiegészítő adatok és a Kiegészítő táblázat 7 a kedvenc ételeket tartalmazó élelmiszerek példái és a kedvenc étel-cue-szkript, valamint a Jastreboff et al. [12] a reprezentatív stressz és a semleges relaxáló szkriptek esetében.)
fMRI munkamenet
A résztvevők a délutáni képalkotásra 1: 00 vagy 2: 30 pm-ben mutattak be utasításokat arra, hogy ~ 2 h a szkennelési munkamenet előtt enni, így nem voltak éhesek és nem teljesek. A szubjektív éhségértékeket a szkennelés előtt és után értékeltük; nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport eszközei között [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Minden résztvevőt egy tesztteremben hozzáigazítottak az fMRI vizsgálati eljárások sajátos szempontjaihoz. Az alanyokat az MRI szkennerbe helyeztük, és egy 90 perces munkamenet során fMRI-nek vetettük alá őket. Randomizált, kiegyensúlyozott sorrendben személyre szabott kedvenc ételek jelzésének, stresszüknek és semleges relaxáló képi körülményeiknek voltak kitéve. Hat fMRI vizsgálatot (állapotonként kettőt) kaptunk egy blokk kialakítással, amelyek mindegyike 5.5 percig tartott. Mindegyik kísérlet tartalmazott egy 1.5 perces csendes kiindulási periódust, amelyet egy 2.5 perces képzési periódus követett (beleértve 2 percet, hogy elképzelje sajátos történetüket, ahogyan azt egy korábban készített hangfelvételről játszották nekik, és 0.5 perc csendes képi időt, amely alatt tovább képzelte el a történetet, miközben csendben feküdt) és egy 1 perces csendes gyógyulási periódust.
Az irányított képalkotási paradigma érvényesítése
A szubjektív válaszok felmérésére a stressz-képalkotási körülményekre vonatkozóan a szorongás-minősítéseket minden egyes képi szkript előtt és után szerezték be. A szorongás felmérése érdekében a résztvevőket korábban kérdezték (33) az összes fMRI vizsgálat előtt és után a Likert 10-pont skála segítségével érezte, hogy milyen feszült, szorongó és / vagy ideges. Mind az elhízott, mind a sovány alanyoknál a szorongásértékek a stresszállapot után nőttek [elhízottak: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; sovány: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. A kiindulási csoportok között nem volt különbség a szorongás besorolásában [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] vagy képek után [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Ezenkívül szubjektív élettartamértékeket kaptunk, ahol az alanyok jelezték, hogy mennyire voltak képesek a szkennerben megjeleníteni minden egyes egyedi történetüket. Nem volt különbség a csoportok közötti különbségben a képélesség élettartamában [t(4) = 1.3, P = 0.26].
fMRI felvételi és statisztikai adatok elemzése
A képeket a Yale Mágneses Rezonancia Kutató Központban szereztük be egy 3-Tesla Siemens Trio MRI rendszerrel, amely standard quadrature fejtekercsel volt ellátva, T2 * érzékeny gradiens-visszahívott egylövésű visszhang-sík impulzus sorozattal. Lát Kiegészítő adatok az fMRI megszerzésének és elemzésének további részleteit. A leíró statisztikák esetében a csoportok közötti szubjektív és klinikai intézkedések közötti különbségeket teszteltük t teszt, Fisher pontos és χ2 tesztek. A mediációs modellek becslésére az 10,000 bootstrap SPSS makróját használtuk.35).
EREDMÉNYEK
Csoportos demográfiai adatok és éhgyomri metabolikus paraméterek
Ötven egészséges elhízott és sovány önkéntes egyénileg megfelelt az életkor (átlag 26 év), nem (38% nő), faj (68% kaukázusi) és az oktatás alapján.Kiegészítő táblázat 1). Az elhízott csoport (N = 25) az átlag ± SD BMI értéke 32.6 ± 2.2 kg / m2, és a sovány csoport (N = 25) 22.9 ± 1.5 kg / m átlag BMI-je volt2. Bár egyik beteg sem diagnosztizált diabéteszrel, elhízott és sovány alanyokkal az inzulinrezisztencia tekintetében különbözött a HOMA-IR [elhízott csoport átlag 3.8 ± 1.4 és sovány csoport 2.5 ± 1.0 szerint] alapján. t(41) = −3.42, P = 0.0013] és éhgyomri inzulinszintek [elhízott 16.3 ± 5.8 μU / ml és sovány 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Az FPG szintek nem különböztek a csoportok között [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Kiegészítő táblázat 1).
Kontrasztos agyi térképek: Az elhízott személyek fokozott idegválaszokat mutatnak a kortikolimbikus-striatusi régiókban
Ahogy az várható volt, mind a sovány, mind az elhízott csoportok a corticolimbic-striatális régiók aktiválódását mutatták ki a stressz és a kedvenc ételek cue körülményei alapján, és csak a thalamicus és a hallikus kortikális aktivációt a semleges-relaxáló állapot alatt (P <0.01, a család szerinti hiba [FWE] kijavítva (Kiegészítő ábra 1). Az elhízott idegsejtek neurális aktivációjának kontrasztos térképeiben a semleges-relaxáló állapotra válaszul nem volt különbség a csoportok közötti átlagos aktivációban. Így a semleges pihentető állapotot a csoportközi kontrasztok aktív összehasonlító állapotaként használták, mint az előző vizsgálatokban (33). Az elhízott egyedek fokozott neurális aktiválódást mutattak a kedvenc ételekkel kapcsolatban a semleges-relaxáló állapothoz viszonyítva, a putamenben, az inzulában, a thalamusban, a hipotalamuszban, a parahippocampusban, az alacsonyabb frontális gyrusban (IFG) és a középső temporális gyrusban (MTG), míg a sovány egyénekben nem mutatott fokozott aktiválódást ezekben a régiókban (\ tP <0.01, FWE korrigálva) (Ábra 1A). A semleges relaxációhoz viszonyított stressz-expozíció során ismét elhízott, de nem sovány egyének fokozott aktiválódását mutatták a putamenben, az insula-ban, az IFG-ben és az MTG-ben (P <0.01, FWE-korrigált) (Ábra 1B és a Kiegészítő táblázat 2). Az elhízott és a sovány alanyok összehasonlítása a kedvenc-étel cue állapotában a striatum (putamen), az insula, az amygdala, a frontális kéreg, beleértve a Broca területet, és a premotor kéreg viszonylag megnövekedett aktiválódását mutatta. A stresszállapotban az elhízott és sovány egyének nagyobb intenzitást mutattak az inzulában, a jobb frontális gyrusban és az alsó nyúlványban.Kiegészítő ábra 2).
Korrelációs agyi térképek: Az inzulinrezisztencia korrelál az elhízott egyéneknél megfigyelt neurális válaszokkal
Annak megvizsgálására, hogy az inzulinrezisztencia milyen hatást fejt ki a kedvenc élelmiszer-táplálékkal és stresszes eseményekkel kapcsolatban megfigyelt agyi aktivációra, az egész agyi, voxel-alapú korrelációs analíziseket használtuk a HOMA-IR, az éhgyomri inzulin és az FPG szintek összefüggésének vizsgálatára. idegi válaszok ezekre a cue-körülményekre. A legkedvezőbb korrelációkat a kedvenc-étel cue és stresszállapotokban a HOMA-IR-nél tapasztaltuk. Az elhízott, de nem sovány egyénekben a HOMA-IR értékek pozitívan korreláltak a corticolimbic-striatális régiók neurális aktivációival minden cue állapotban. Pontosabban, pozitív korrelációkat találtak a putamen, insula, thalamus és hippocampus neurális aktivációjával a kedvenc ételek cue állapotában (Ábra 2A és a Kiegészítő ábra 3A); a putamen, a caudate, az insula, az amygdala, a hippocampus és a parahippocampus a stressz-cue állapot alatt (Ábra 2B és a Kiegészítő ábra 3A); és a putamen, caudate, insula, thalamus, és az elülső és a hátsó cinguláció során a semleges relaxációs állapot alatt (Kiegészítő ábra 3A és a Kiegészítő táblázat 3).
Nem meglepő, hogy az elhízott inzulinszint elhízott, de nem sovány, az egyének pozitívan korreláltak a HOMA-IR-vel korrelált régiókban. Ezen túlmenően a stresszállapotban a ventrális striatus és az amygdalar aktivációjával az inzulinszinttel pozitív pozitív összefüggéseket találtunk, és pozitív korrelációt figyeltek meg a semleges-relaxáló állapotban, a ventrális striatális aktiválással (Kiegészítő ábra 3B). Ezen túlmenően az elhízott személyek FPG szintje pozitívan korrelált a kedvenc élelmiszer-táplálkozási állapotban bekövetkezett aktivációval a putamenben és a thalamusban, és a semleges relaxációs állapotban a putamenben, a caudatában, az insula-ban, a thalamusban és az elülső és a hátsó cingulátumban (Kiegészítő ábra 3C és a Kiegészítő táblázat 3).
Élelmiszer-vágyakozás a kedvenc ételek és a stressz-jelzések után
A szubjektív válaszok értékeléséhez az egyes képalkotási kísérletek előtt és után az alanyok élelmezési vágyait 0-tól 10-ig terjedő skálán szereztük be. Az elhízott és sovány csoportok között minden egyes képalkotási kísérlet előtt nem volt különbség a táplálék-vágy alapértékei között [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Amikor az étkezési vágyat összehasonlították a képalkotási feltételek után, jelentős feltételhatás volt [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (kedvenc ételek, elhízott 6.1 ± 2.9, sovány 5.8 ± 2.7; stressz-cue, elhízott 4.4 ± 3.2, sovány 3.1 ± 2.2; semleges relaxáló cue, elhízott 3.9 ± 3.4, sovány 3.4 ± 2.4), de nem csoport fő hatása [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] vagy csoportos állapot interakciós hatás [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Az élelmezési vágyak emelkedése volt a kedvenc-étel cue után a semleges-relaxáló körülmények között [t(92) = 7.33, P <0.0001] és a kedvenc ételek után a stressz viszonyai között [t(92) = 7.09, P <0.0001] és nincs szignifikáns különbség a stressz és a semleges-relaxáló körülmények között [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Korrelációs agyi térképek: A kedvenc ételeket és a stresszállapotokat érintő szubjektív táplálkozási vágy válaszok pozitívan korrelálnak az elhízott személyek kortikolimbic-striatális régióinak aktivációival
A neurális válaszok és az élelmiszer-vágy kapcsolatának vizsgálatához megvizsgáltuk az egyes önmaguk által bejelentett élelmiszer-vágy-értékek és a kedvenc-étel-cue és stresszállapotok neurális válaszai közötti összefüggést. Az elhízott, de nem sovány egyének esetében az élelmezési vágy a kedvenc-étel cue és stresszállapotokra adott válaszként pozitívan korrelált a több kortikolimbikus-striatusi régióban bekövetkezett aktivációkkal.Ábra 3, Kiegészítő ábra 4és Kiegészítő táblázat 4).
Az élelmiszer-vágy és az inzulinrezisztencia között korrelálódó agyi régiók: mediációs hatások
Végül meghatároztuk, hogy az inzulinrezisztencia korrelált-e az étkezési vágyakozással minden egyes állapotban, és hogy ezeket a kapcsolatokat neurális válaszok közvetítették-e. A HOMA-IR szintek korrelálnak az élelmezési vágyakozással az elhízott alanyok kedvenc ételének kitettségében (r2 = 0.20; P = 0.04), de nem sovány egyének (r2 = 0.006; P = 0.75) (Ábra 4A). A HOMA-IR szintek nem korreláltak a stressz élelmezési vágyával (elhízott: r2 = 0.12, P = 0.12; sovány: r2 = 0.003, P = 0.82) vagy semleges-relaxáló (elhízott: r2 = 0.04, P = 0.38; sovány: r2 = 0.004, P = 0.80) feltételek.
Annak megvizsgálására, hogy az inzulinrezisztencia modulált élelmiszer-vágyakozás-e neurális válaszokon keresztül, először értékeltük a specifikus átfedéseket azokban a régiókban, amelyek idegrendszeri kapcsolataikban gyakoriak voltak az inzulinrezisztencia és az étkezési vágy. Az elhízott betegeknél a thalamus és a VTA / SN aktivitása összefüggésben állt az inzulinrezisztenciával és az élelmezési vágyakkal a kedvenc-étel cue állapotában (Ábra 4B és a Kiegészítő táblázat 5). Hasonló mintákat figyeltünk meg a stresszállapotban és a thalamusban, a caudatában, a putamenben és a insulában a putamen és az insula esetében a semleges-relaxáló állapotban (Ábra 4B és a Kiegészítő táblázat 5). Nem találtunk ilyen átfedő régiókat a sovány témákban.
Ezután megvizsgáltuk, hogy a HOMA-IR és az élelmiszer-vágy kapcsolatát közvetítették-e az átfedő regionális agyi aktivációk, amelyek korrelálnak mind a HOMA-IR-vel, mind az élelmiszer-vágyzal (Ábra 4C). A statisztikai közvetítési elemzések segítségével meg lehet vizsgálni a két változó közötti kapcsolatot, és meghatározni, hogy egy harmadik, potenciálisan beavatkozó változó felelős-e a megfigyelt kapcsolatért (35). Másképpen fogalmazva megvizsgáltuk, hogy a corticolimbic-striatális agyrégiókban megfigyelt neurális aktivációk statisztikailag közvetítették-e az elhízott résztvevők HOMA-IR és az élelmiszer-vágy kapcsolatát. Amint azt jelentős közvetett hatás jelzi (a × b útvonal) értékei (Kiegészítő táblázat 6), a HOMA-IR és az étkezési vágy kapcsolatát a thalamus, az agyvér (beleértve a VTA / SN-t is beleértve) neurális válaszok és a kis-és kisgyermekes válaszok közvetítették a kedvenc-étel cue állapotban és a putamenben és a insula-ban a stressz-cue állapotban.
Következtetések
Megfigyeltük, hogy az elhízott, de nem sovány, az éhségben szenvedő egyénekben a semleges-relaxáló viszonyokhoz viszonyítva, az elhízott, de nem sovány, szembetűnő corticolimbic-striatus aktiváció volt megfigyelhető. A táplálékkiegészítés során ezekben a régiókban a neurális válaszok összhangban vannak a korábbi vizsgálatokkal (12,13,15,36). Az agyrégiókban az elhízott alanyoknál észleltebb neurális válaszok, amelyek a jutalom-motiváció, az érzelmi memória, az ízfeldolgozás és az interocepció összefüggésében voltak, korreláltak a HOMA-IR-vel, az inzulinrezisztencia mérésével, valamint a hiperinsulinémiával. Ezen túlmenően ezek az idegrendszeri válaszok statisztikusan közvetítették az elhízott személyek inzulinrezisztenciája és az étkezési vágy kapcsolatát, ami arra utal, hogy az elhízott emberekben az inzulinrezisztencia közvetlenül vagy közvetve befolyásolhatja a neurális útvonalakat, amelyek a kedvencek fogyasztását, és gyakran magas kalóriatartalmú ételeket kívánnak fogyasztani.
Eredményeink összhangban vannak a korábbi munkával, és megmutatják, hogy az inzulin központi idegrendszeri szabályozó jelként szolgál az élelmiszer-bevitel és a testtömeg (37,38). Összhangban van az elhízás és az inzulinhatások hipotalamusz és dopaminerg jutalmakra vonatkozó adatokkal (28-30), 1) az elhízott egyedek fokozott aktiválódását mutatták ki a kortikolimbic-striatális régiókban, beleértve a striatumot (mind a putamen, mind a caudate), az inzulát és a thalamusot és 2) az inzulinrezisztencia nagysága, amint azt a HOMA-IR értékeli, pozitívan korrelál a striatum és az inzulum aktivációjával az elhízott egyének kedvencei és táplálkozási szintjei és stresszállapotai válaszul. Ezeket az adatokat a korábbi munkák alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy a VTA inzulinérzékenységében bekövetkezett változások módosítják a striatumra vetített vetülékeket (39); Az inzulin-rezisztens alanyokban az inzulin által stimulált glükóz anyagcsere a ventrális striatumban \ t27); és az étkezési jelzésekre adott válaszként a sziget és a hippocampális aktiváció közvetlenül kapcsolódik a hiperinsulinémiához (40). Együttesen figyelembe véve ezek a megfigyelések fontos klinikai következményekkel járhatnak az élelmiszerekkel kapcsolatos viselkedés szempontjából, és arra utalnak, hogy az inzulinrezisztencia károsíthatja az inzulin képességét a promóciós útvonalak elnyomására, ezáltal hangsúlyozva a stressz- és élelmiszer-cue-rokon neurális válaszokat az elhízott egyének szelektíven.
Az egyéni felfogásoktól függő szubjektív, önmagukban jelentett élelmiszer-vágyminősítések nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elhízott és sovány egyénekben. Ezen túlmenően az elhízott és sovány témák rendkívül hasonló kedvenc ételeket azonosítottak az egyéni kedvenc ételeikre (Kiegészítő táblázat 7), az élelmiszerek többsége magas zsírtartalmú és kalória tartalmú. Így a megfigyelt különbségek nem tartalmaznak különbségeket a kívánt élelmiszerekben, hanem azt, hogy hogyan dolgozzák fel és értelmezzék ezt az információt, és valószínűsíthető, hogy a fogyasztói magatartás milyen következményekkel jár a valóságos élettartam után. Figyelemre méltó azonban, hogy az elhízott, de nem sovány, HOMA-IR szintek korrelálnak a kedvenc ételek cue-hoz kapcsolódó élelmiszer-vágy értékelésével. Ezzel a megfigyeléssel összhangban, amikor megvizsgáltuk, hogy az agyi régió aktiválódása korrelál mind a HOMA-IR, mind az élelmiszer-vágy értékelésével, az elhízott, de nem sovány egyénekben átfedő agyrégiókat találtunk. Ezek a régiók nemcsak a VTA-t és az SN-t, hanem a striatumot, az insula-t és a thalamus-t is magukban foglalják, amelyek hozzájárulnak a jutalom-motiváció feldolgozásához és a stressz-reagáláshoz (17), íz és interoceptív jelzés (18,19), és a perifériás szenzoros információk közvetítése a kéreghez (41). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az inzulinrezisztencia és / vagy az inzulinrezisztencia következményei növelhetik vagy érzékenyíthetik a válaszokat a neurális áramkörökben, amelyek befolyásolják az élelmiszer kívánságát a nagyon kívánatos élelmiszerekhez, és végül befolyásolják a további súlygyarapodást. Az inzulin és a HOMA-IR szintek közötti szignifikáns összefüggés az elhízott, de nem sovány, az egyénekre jellemző étkezési vágy és az agyi aktivációk között az inzulinszint változékonyságának hiánya lehet a sovány egyénekben és / vagy más, az élelmiszer-vágyat jelentősen befolyásoló tényezők. .
A magas kontrollálhatatlan stressz, a krónikus stressz, a magas BMI és a súlygyarapodás közötti adatvédelmi kapcsolatok (5,7). A stressz befolyásolja az étkezési szokásokat (5,10), a gyorsétterem fogyasztásának növekvő gyakorisága (42), snack (43) és kalória-sűrű és nagyon ízletes ételek (44), és a stressz fokozott súlygyarapodással (7). Vizsgálatunkban az elhízott, de nem sovány stressz expozíciós élelmezés során az egyének pozitívan korreláltak a caudate, hippocampus, insula és putamen aktivációjával. Ezek a különböző kapcsolatok arra utalnak, hogy a stresszel kapcsolatos élelmiszer-vágyakozásokat az elhízott egyedek neurális korrelációja vezérli, és felveti annak a lehetőségét, hogy ez a különbség növelheti az elhízott egyének stressz idején a kívánt, nagyon ízletes ételek fogyasztásának kockázatát. Ezek az eredmények összhangban vannak az adatokkal, amelyek arra utalnak, hogy az elhízott nők súlyosbítják a stressz által vezérelt \ t45), míg a stressz által táplált étkezésnek a táplálékfogyasztásnak a sovány egyénekben való \ t46). A pszichológiai stressz hatását követően a telített túlsúlyos emberek nagyobb desszertek és harapnivalók iránti vágyat és magasabb kalóriabevitelt kapnak, mint a sovány egyedek azonos feltételek mellett (10). Az alacsonyabb BMI-vel rendelkező egyénekkel összehasonlítva a magasabb BMI-kkel rendelkező személyek erősebb összefüggéseket mutatnak a pszichológiai stressz és a jövőbeli súlygyarapodás között (7). Mindezek alapján ezek a tanulmányok és eredményeink arra utalnak, hogy az elhízott személyek érzékenyebbek lehetnek a stressz és a stresszel kapcsolatos élelmiszer-fogyasztás és az azt követő súlygyarapodás szempontjából. Mivel mind a kedvencek, mind a stressz-cue-indukált táplálkozási élmények korrelálnak a kortikolimbikus-striatális neurális aktiválással, a jövőbeni tanulmányok során fontos lenne, hogy szimulálják a valós életben magas stresszhelyzeteket, hogy megvizsgálják az idegrendszeri funkciókat, amikor az elhízott embereket egyidejűleg érintik akut életstresszorok és kedvenc ételek jelzése.
Végül érdemes megjegyezni, hogy az inzulinrezisztenciával bizonyítottan elhízott személyek az étkezési vágyat még nyugodt állapotban is megváltoztatták. Az elhízott egyénekben a neutrális pihentető állapotban megfigyelt kortikolimbic-striatális aktiváció korrelál a szubjektív táplálkozási vágyral. Az elhízott személyek HOMA-IR szintjei a neutrális relaxációs állapot során is korreláltak a neurális válaszokkal, ami arra utal, hogy a krónikus inzulin-rezisztens állapot a kortikolimbic-striatális agyi régiókban tartósan aktiválódik, még a nem élelmiszer-cue és nonstress körülmények között is (pl. a pihenő vagy nyugodt állapotban) az elhízott egyénekben, és ez a kapcsolat fenntarthatja az élelmiszer vágyát, és elősegítheti az étkezési viselkedést a nem felvett vagy alapállapotokban.
A vizsgálat keresztmetszeti jellege kizárja az ok-okozati összefüggések értékelését. A longitudinális vizsgálatok lehetővé tennék annak értékelését, hogy az elhízás növeli-e a táplálkozási jelekre és a stresszre adott válaszreakciót a motivációs-jutalmú agyrégiókban, vagy hogy kezdetben jelen vannak-e a neurális különbségek és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos összefüggések. Az inzulinrezisztencia mérése a HOMA-IR használatával nem rendelkezik az euglycemic clamp technika által biztosított pontossággal, jóllehet szorosan kapcsolódik a perifériás inzulinérzékenységhez és széles körben használatos a kutatásban és a klinikai gyakorlatban (47). Az inzulin- és glükózszinteket reggel készítettük, hogy meg lehessen állapítani az inzulinérzékenységet a HOMA-IR számításhoz használt éhomi vérminták alkalmazásával; az fMRI képalkotó eljárásokat délután hajtották végre, hogy az alanyok ne legyenek intenzíven éhesek vagy teljesek. A jövőbeni vizsgálatok során a vérvizsgálat közvetlenül az MRI előtt, alatt és után is hasznos információkat nyújthat, bár lehetséges szövődmények (pl. A flebotomia lehetséges hatása a stressz-reagálási rendszerekre). Az éhgyomri vérmintákat az fMRI szekció napján nem szereztük be; így a metabolikus paraméterek és a neurális válaszok közötti időbeli összefüggés nem lehetséges, és a HOMA-IR-intézkedések stabilitásának lehetséges csoportközi különbségei az elhízott és sovány egyénekben esetleg befolyásolhatják az aktuális vizsgálatban megfigyelt összefüggéseket. Különösen azonban a HOMA-IR mérések kimutatták, hogy viszonylag alacsony intra- és interindividuális variabilitást mutatnak a nem diabéteszes elhízásban (48) és a túlsúly (49) az egyének, és az egyensúlyi állapotú plazma inzulin és a glükóz stabilnak bizonyult egészséges egyénekben 4-évközönként (50). Ezenkívül a HOMA variációs együtthatói 7.8 és 11.7% között vannak (47). Ezen tanulmányi korlátok ellenére adataink az első bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy az inzulinrezisztencia közvetlenül vagy közvetve fontos szerepet játszik a kedvenc-étel-jelzésekkel és stresszel kapcsolatos neurális aktivációkban, és hogy az ilyen idegrendszeri válaszok az elhízott egyénekben táplálkoznak. Függetlenül attól, hogy a központi inzulinrezisztencia elsődleges esemény, vagy az agyi válaszok megváltozása másodlagos a szisztémás hyperinsulinemia krónikus expozíciójával szemben, és a központi idegrendszer szabályozása csökken, az inzulin receptorok továbbra is bizonytalanok maradnak; mindazonáltal ezek az eredmények potenciálisan fontos terápiás következményekkel járnak.
Az elhízás prevalenciájának jelentős növekedésével az elmúlt három évtizedben ezek az eredmények jelentős klinikai következményekkel járnak a metabolikus diszfunkció kezelésére és a 2 típusú diabétesz megelőzésére. A jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy az elhízás inzulinrezisztenciája olyan neurális mechanizmusokra vonatkozik, amelyek szabályozzák az élelmiszerrel kapcsolatos motivációs állapotokat vagy viselkedéseket, mint például az étkezési vágy, vagy az élelmiszer-beszerzési és étkezési vágy. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ilyen megváltozott metabolikus fenotípussal rendelkező személyek kockázata lehet a folyamatos vagy tartós súlygyarapodásnak. Továbbá, mivel az érintett neurális régiók közül sokan szubkortikálisak, azt feltételezzük, hogy az ilyen elhízott egyéneknél csökkenhet az általa előidézett élelmiszer-viselkedés tudatos ellenőrzése, ami az elhízás és az inzulinrezisztencia további fennmaradásához vezethet.
Azt a következtetést vontuk le, hogy a kedvenc ételek és stresszesemények forgatókönyveinek kitettsége elősegíti az agyi motiváció-jutalom régiók aktiválását, valamint az inzulin-rezisztens elhízott egyének étkezési vágyát. Érdekes, hogy feltételezzük, hogy az elhízás során az inzulinrezisztencia középpontjában előfordulhat, és hozzájárulhat a szabályozatlan motivációkhoz az élelmiszerek fogyasztásához, ami viszont az egyének túlhajtására hajlamosíthat, és viszkózus ciklus-növekedést eredményez. Így az inzulinrezisztenciát megváltoztató gyógyszerek központi hatásainak és viselkedési következményeinek vizsgálata betekintést nyújthat az új kezelésekbe a kalória-sűrű, erősen ízletes élelmiszerek vágyának enyhítésére.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát támogatta a Nemzeti Cukorbetegség és Emésztési és Vesebetegségek Intézete / Nemzeti Egészségügyi Intézetek T32 DK07058, Cukorbetegség és metabolizmus zavarai; T32 DK063703-07, gyermekgyógyászati endokrinológiai és diabéteszkutatás; Diabétesz és endokrinológiai kutatóközpont P30DK045735; és az R37-DK20495 és az NIH Útmutató az orvosi kutatás közös alapjához az RL1AA017539, az UL1-DE019586, az UL1-RR024139 és a PL1-DA024859.
Az e cikkhez kapcsolódó esetleges összeférhetetlenségről nem számoltak be.
Az AMJ adatelemzést végzett, hozzájárult az adatok értelmezéséhez, és írta a kéziratot. Az RS felelős a tanulmánytervezésért, a finanszírozásért és az adatgyűjtésért; hozzájárult az adatok értelmezéséhez; és írta a kéziratot. CL elvégezte az adatok elemzését. A DMS hozzájárult az adatok értelmezéséhez. Az RSS hozzájárult az adatok értelmezéséhez, és írta a kéziratot. Az MNP felelős a tanulmánytervezésért, a finanszírozásért és az adatgyűjtésért; hozzájárult az adatok értelmezéséhez; és írta a kéziratot. Az MNP garantálja ezt a munkát, és mint ilyen, teljes körű hozzáférést biztosít a tanulmány összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért.
A tanulmány egy részét absztrakt formában mutatták be az Amerikai Diabétesz Egyesület 71st tudományos ülésein, San Diego, Kalifornia, 24 – 28 június 2011.
Lábjegyzetek
Ez a cikk online adatokat tartalmaz http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
Referenciák
;
