Neuronális nikotin-acetil-kolin receptor modulátorok csökkentik a cukor bevitelét (2016)

Idézet: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neuronális nikotin-acetil-kolin receptor modulátorok Csökkentse a cukor bevitelét. PLOS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Szerkesztő: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, EGYESÜLT KIRÁLYSÁG

kapott: Szeptember 30, 2015; Elfogadott: Február 11, 2016; Megjelent: Március 30, 2016

Copyright: © 2016 Shariff et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a. \ T Creative Commons Attribution licenc, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti szerzőt és forrást jóváírják.

Adatok rendelkezésre állása: Az adatok az online adattárból érhetők el www.figshare.com kísérő DOI-val: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

finanszírozás: Ezeket a tanulmányokat az alábbiak finanszírozták: 1. Ausztrál Kutatási Tanács - FT1110884 azonosító (SEB részére), www.arc.gov.au; 2. Országos Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács - 1049427 azonosító (SEB részére), www.nhmrc.gov.au; és 3. Nemzeti Egészségügyi Intézet - NS59910 azonosító (MQ-ig), www.nih.gov.

Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

1. Bevezetés

A túlzott cukorfogyasztás a jelenlegi elhízás-járvány egyik lényeges és mögöttes összetevőjévé válik, amely jelenleg világméretű jelenség [1, 2]. Valójában kimutatták, hogy a szacharóz-ivóvíz ismételten emeli a dopaminszintet a nukleáris accumbensben (NAc) [3-6], a visszaélésszerű gyógyszerek kulcsfontosságú jellemzője [7-14]. Továbbá a krónikus időszakos cukorbevitel a dopamin D1 receptorok expressziójának növekedését okozza a NAc-ben, a D2 receptorok expressziójának csökkenését az NAc és a striatumban [15-17], valamint a dopamin D3 receptor mRNS növekedése a NAc-ben és a caudate-putamenben. Hasonló változások figyelhetők meg a kokain és a morfin hatására [18-24].

Továbbá az enkefalin mRNS szintjének csökkenése a NAc-ben [25] az időszakos cukorfogyasztást követően figyelték meg [17], hasonló észrevételekkel a morfin ismételt injektálására [22, 23] vagy kokainfüggő humán alanyokban [26]. Végül, a krónikus szacharóz expozícióból való kivonás során a patkányok egyensúlytalanságot mutatnak a dopaminban és az acetilkolinban, azaz a dopamin szintje csökken, míg az acetilkolin szint emelkedik [27], hasonlóan a visszaélések több gyógyszerével megfigyelt változásokhoz, beleértve a morfint, a nikotint és az alkoholt [28-30]. Ez lendületet ad arra, hogy a limbikus rendszert a cukorfogyasztás csökkentésére szolgáló terápiás célpontként vizsgálják.

A limbikus rendszer az agyi struktúrák összekapcsolt gyűjteménye, beleértve az NAc-t és a ventrális tegmentális területet (VTA), amelyek olyan érzelmi állapotokat kódolnak, mint a jutalom és a motiváció előrejelzése [31]. A cukorfogyasztással kapcsolatban kimutatták, hogy a mesolimbikus rendszer túlzott ösztönző hatással rendelkezik a szacharózra vonatkozó jelzésekre [32-34]. Sőt, az állatkísérletek kimutatták, hogy az ízletes ételek hosszú távú fogyasztása változásokat okozhat az agy jutalmazási útjaiban, ami arra utal, hogy a normál jutalomfeldolgozási homeosztázis egyensúlyhiánya [35, 36].

Molekuláris szinten az NAc kolinerg interneuronjaiból származó acetil-kolin (ACh) kötődik a neuronális nikotin acetil-kolin receptorokhoz (nAChR), és modulálja a dopamin (DA) felszabadulását és a megerősített viselkedést [37]. Érdekes módon a szacharózt - bár közvetve - kimutatták, hogy befolyásolja a DA-nak a NAC-n belüli kibocsátását nAChR-eken keresztül [38], ami arra utal, hogy a nAChR-ek a gyógyszeres terápia ígéretes célpontjai.

Bár a limbikus rendszerben számos nAChR altípust azonosítottak, beleértve az NAc-t is, a szacharóz-fogyasztás közvetítésében és fenntartásában részt vevő nAChR altípus azonosítása nem ismert. A vareniklin, az α4β2 *, az α6β2 * és az α3β2 * -nAChR részleges agonista (* a többi lehetséges alegység jelenlétét jelzi a receptor komplexben) és a teljes agonistát az α7 és az α3β4 * altípusokban [39, 40] csökkenti a nikotin vágyát és az elvonási tüneteket41] valamint az alkoholfogyasztás csökkentése [42]. A vareniklin hatásossága a dohányzás abbahagyásában először a DA-felszabadulást mérsékelten növeli a NAc-ben, másodszor pedig a nikotin által kiváltott DA-felszabadulás enyhítése a nAChR kötőhely kompetitív blokkolásával [43, 44]. Az acetil-kolin étvágyban való részvételének köszönhetően érdekes lesz a vareniklin hatékonyságának vizsgálata a szacharóz-fogyasztás csökkentésében. Ezenkívül más nAChR gyógyszerek tesztelése segíthet a potenciális nAChR alegységek azonosításában.

2. Anyagok és metódusok

2.1 Gyógyszerek

RO-csapvízben 5% (w / v) szacharózt és 0.2% (w / v) szacharin oldatokat (Sigma, ST. Louis, USA) állítottunk elő. Vareniklin (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pirazino [2,3-h] [3] benzazepin-tartarát), mecamil-amin (N, 2,3,3-tetrametil-biciklo [2.2.1] heptán-2-amin-hidroklorid) és (-) - cytisin ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-8H-pirido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one-ot megvásároltuk a Tocris-től (Bristol, UK).

2.2 állatok és ház

Öt hetes hím Wistar patkányokat (183g ± 14g) (ARC, WA, Ausztrália) egyedileg szellőztetett kettős szintű plexi ketrecekben tartottunk. A patkányokat a kísérletek megkezdése előtt néhány nappal az 5 egyedi elhelyezési körülményekhez, kezeléshez és fordított fény ciklushoz akklimatizálják. Valamennyi patkányt klímavezérelt 12-h fordított fény / sötét ciklusban helyeztük el (9 am) világítanak, és korlátlan hozzáférést biztosítanak az élelmiszerhez (standard patkányfű) és vízhez. A kísérleti eljárások az ARRIVE irányelveit követték, és a Queenslandi Műszaki Egyetem Állat Etikai Bizottságának etikai bizottságai és a Queenslandi Egyetem Állat Etikai Bizottsága jóváhagyta, az európai jogszabályokkal összhangban (24 1986 86, 609 / XNUMX / XNUMX / XNUMX / XNUMX). XNUMX / EEC).

2.3 Folyamatos hozzáférésű kétpalackos választás ivó paradigma

A szakaszos hozzáférés 5% szacharóz kétpalackos választás ivóvíz paradigmát a [45]. Az összes folyadékot 300-ml-es gradiens műanyag palackokban mutatták be, a rozsdamentes acélból készült ivócsatornákkal a sötét ketrec kezdetét követően a ketrec elején lévő két tömítőgyűrű segítségével. Két üveg egyidejűleg került bemutatásra: egy üveg vizet tartalmazó; a második palack 5% (w / v) szacharózt tartalmaz. Az 5% (w / v) szacharóz palack elhelyezését minden egyes expozícióval felváltva szabályoztuk az oldalsó preferenciákat. A palackokat 30 min, 2 h és 24 h méréssel mértük a folyadékok bemutatása után, és a méréseket a legközelebbi 0.1gram-ba vittük. Az egyes patkányok tömegét is meghatároztuk, hogy kiszámítsuk a szacharózbevitel grammját testtömeg-kilogrammonként. A ház akklimatizációs időszakának végét követő hétfőn a patkányoknak (183 ± 14 g, n = 10 – 12) egy üveg 5% (w / v) szacharózt és egy üveg vizet kaptak. 24 h után a szacharóz palackot egy második vizes palackra cseréljük, amely a következő 24 h-hez volt elérhető. Ezt a mintát szerdán és pénteken megismételték; Minden más napon a patkányok korlátlan hozzáférést biztosítanak a vízhez. A gyógyszeradagolás azután kezdődött, hogy a patkányok stabil 20% (w / v) szacharózoldat alapszintű ivóvízszintjét (5 ± 5 g / kg) tartották (a) rövid távú expozícióra [~ 4 hét (13 ivóvíz)]; és (b) hosszú távú expozíció [~ 12 hét (37 ivóvíz)]. A gyógyszer tesztelés kezdetén az átlagos testtömeg az 373 ± 26g volt a rövid távú, és az 550 ± 48 g hosszú távon. Az nAChR agonistákat, antagonistákat és vivőanyagot a leírás szerint adtuk be.

Annak érdekében, hogy összehasonlítsuk az önkéntes szacharóz-fogyasztást az állatokban az időszakos hozzáférési protokollhoz képest a folyamatos hozzáférési protokollhoz képest, az 10 hetes wistar patkányok külön csoportját (n = 5) tartottuk 5 4 folyamatos hozzáférési protokollal. hét. Ezeknek a patkányoknak egy napos 5% szacharózt és egy üveg vizet kaptak naponta, hetente hét napig a kísérlet időtartama alatt. A szacharózt és a vizes palackokat naponta lemértük (összesen 24-ülések a mérlegkel együtt) a szacharóz-bevitel és a preferencia kiszámításához. Az állati súlyokat is rögzítettük ezeken a napokon. A szacharóz palack elhelyezését naponta váltottuk, hogy szabályozzuk az oldalsó preferenciákat.

Továbbá, a vareniklin hatásának meghatározására egy nem kalorikus édesítőszer fogyasztására, az 0.2-szacharin (w / v) szacharinra, külön patkánycsoportnak (n = 10) mutattuk be az itt leírt szakaszos hozzáférési protokoll szerint. A szacharinfogyasztás kezdetétől számított 4 hetekben a patkányokat vareniklinhez adták, latin négyzet alkalmazásával a leírt dózisokban. Végül, a szacharóz-szakaszos hozzáférési protokollon lévő patkányok egy külön csoportját, amelyet autoradiográfiának neveztek el, leöltük, és az agyakat gyorsan eltávolítottuk, izopentánban szárazjégen fagyasztottuk és -80 ° C-on tároltuk. Az agyat ezután szétválasztottuk (8 μm) a striatum szintjén egy kriosztáttal (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) -15 -20 ° C-ra állítva. A szelvényeket felolvasztottuk poli-L-lizinnel bevont lemezre, szárítottuk és -80 ° C-on tároltuk, amíg az autoradiográfiához nem került felhasználásra. Kontrollként a vizet fogyasztó patkányokat (azaz nem szacharózt) használtunk.

2.4 kezelési ütemtervek

A Wistar patkányokat 10 – 12 csoportokba osztottuk. Rövid ideig tartó ivásra és hosszú távú ivásra való patkányok esetében a vareniklin (vivőanyag, 0.3, 1 és 2 mg / kg) latin négyzet formájú állatokkal történt. Továbbá, patkányok egy csoportjában (n = 8) a vareniklin beadása után a táplálékfogyasztást a legközelebbi 0.1 grammra rögzítettük minden időpontban. Ezt követően a kiindulási ivásra való visszatérés után a mecamil-amint (vivőanyag, 0.5, 1 és 2 mg / kg) adtuk be, mint korábban. A patkányok külön csoportjában a (-) - ci-zin (vivőanyag, 2 és 4 mg / kg) a latin négyzet kialakításával történt. Végül a szacharint rövid ideig tartó ivóvíz külön csoportját vareniklinhez adtuk, mint korábban. A latin négyzet alakú tervek szerint minden patkány saját kontrollként szolgált. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott dózisok tükrözik a szakirodalomban használt dózisokat [46-51].

Az összes gyógyszert sóoldatban oldottuk, és szubkután injekció formájában adtuk be 1 ml / kg térfogatban, 30 percben, mielőtt a szacharóz és a vizes palackok bemutatásra kerültek. Az összes gyógyszeroldatot közvetlenül minden injekció beadása előtt állítottuk elő.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidin Autoradiográfia

Kötés ¹²⁵Az I-epibatidin (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) a korábban leírtak szerint történt [52]. A tárgylemezeket 22 ° C-on 15 percre előinkubáltuk pufferben, amely 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl-t tartalmazott₂és 1.0 mM MgCl₂. 40 min-vel inkubáltuk 0.015 nM-mel ¹²⁵I-epibatidin α-conotoxin MII jelenlétében vagy hiányában (a-CtxMII) (100 nM). Ezután mossuk, szárítjuk, és Kodak MR Filmnek tesszük ki ¹²⁵I-mikroszkópiai szabványok (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Egyesült Királyság) az 5 – 7 napokra. A nemspecifikus kötődést 100 μM nikotin jelenlétében értékeltük, és hasonló volt a film vakhoz.

2.6 Dopamin transzporter autoradiográfia

A dopamin transzporterhez (DAT) való kötődést mértük ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), amint azt korábban leírtuk [53]. A felolvasztott szakaszokat kétszer 15 ° C-on 22 ° C-on 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl és 5 mM KCl-ban előzetesen inkubáltuk, majd 2 h-on 0.025% szarvasmarha-szérumalbumin 1-vel inkubáltuk. μM fluoxetin és 50 pM ¹²⁵I-l-121. Fluoxetint alkalmaztunk a szerotonin transzporterek off-target kötődésének blokkolására. A szekciókat 0 ° C-on 4 x 15 percig mossuk pufferben és egyszer jéghideg vízben, levegőn szárítottuk, és 2 napra kitettük a Kodak MR filmhez. ¹²⁵I-microscale szabványok (GE Healthcare). A nem-specifikus kötődés meghatározásához a Nomifensine-t (100 μM) használtuk.

2.7 adatok elemzése

A GE Healthcare ImageQuant programját használtuk az autoradiográfiás filmek optikai sűrűségértékeinek meghatározására. A háttérszöveti értékeket kivontuk a teljes szövetkötésből, hogy értékeljük a radioligandumok specifikus kötődését. A specifikus kötési értékeket ezután fmol / mg szövetre alakítottuk át a standard görbék alkalmazásával ¹²⁵I szabványok. Gondoskodtunk arról, hogy a minták optikai sűrűsége a lineáris tartományban legyen.

Az összes statisztikát és görbe-szerelvényt GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, USA) alkalmazásával végeztük. Statisztikai összehasonlításokat végeztünk páros t-próba-analízissel, egyirányú varianciaanalízissel (ANOVA), amelyet Newman követett - Keuls többszörös összehasonlító tesztet vagy kétirányú ANOVA-t, amelyet Bonferroni post hoc teszt követett. A p ≤0.05 értéket szignifikánsnak tekintettük. Valamennyi értéket az adott állatok számának átlag ± SEM-ként fejezzük ki, minden egyes állat esetében az 6 – 15 szeletek 1 – 2 jelek átlagát képviselve.

3. Eredmények

Az 3.1 vareniklin csökkenti a szacharóz-fogyasztást az időszakos hozzáféréssel rendelkező két palack választási paradigmával

A vareniklin rövidtávú (4 hét) és hosszú távú (12 hét) szacharóz-fogyasztó patkányok hatásainak vizsgálatához az időszakos hozzáférést biztosító kétpalackos ivóvíz paradigmát használtuk [54]. Rövid távú szacharózt fogyasztó patkányok szubkután (sc) beadása vareniklinben (1A) csökkent szacharózbevitel [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. A post hoc elemzésből kiderült, hogy csak 2 mg / kg csökkent jelentősen a szacharózfogyasztás. Ezzel szemben a hosszú távú szacharózt ivó patkányokban (1B), míg a vareniklin csökkent a szacharóz-fogyasztást [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], a post hoc elemzés mind az 1, mind a 2 mg / kg dózisfüggő módon szignifikánsan csökkentette a szacharózfogyasztást a vivőanyaghoz képest. Továbbá, a szisztémás vareniklin nem befolyásolta a chow fogyasztást a tesztelt időpontok egyikében sem, és mind az effektív dózisokat, mind rövid, mind hosszú távon. Érdekes, hogy a vareniklin sc beadása rövid ideig (4 hét) szacharint fogyasztó patkányokban (1C) csökkent szacharin bevitel [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. A post hoc elemzésből kiderült, hogy csak 2 mg / kg szignifikánsan csökkentette a szacharin fogyasztást. A fenti esetekben a szignifikanciát a 30 perces időpontban figyeltük meg, a 2 órás és a 24 órás időpontban nem volt szignifikancia.

   

• eredeti kép (603KB)

1. A szacharóz (12 hetek) hosszú távú expozíciója patkányokban, a szakaszos hozzáférést biztosító kétpalackos választási paradigmával növelte a vareniklin hatékonyságát.

A vareniklin (2 mg / kg) rövid ideig tartó (1 hét) szacharóz expozíció után szignifikánsan csökkentette a szacharóz-fogyasztást (4A). Míg mindkettő (1 és 2 mg / kg vareniklin jelentősen csökkentette a szacharóz-fogyasztást) (1.B) hosszú távú (12 hét) szacharóz expozíció után. A vareniklin (2 mg / kg) szacharinnal való rövid távú (1 hetek) expozíció után jelentősen csökkentette a szacharin-fogyasztást (4C). Az értékeket az átlagos szacharózbevitel (g / kg) ± SEM (ismételt mérések ANOVA, majd Newman-Keuls post hoc teszt) szerint fejezzük ki. *, P <0.05; **, P <0.01 a járművel összehasonlítva, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Ezenkívül a vareniklin szacharózra és szacharin-fogyasztásra rövid időre (4 hét) szacharóz-fogyasztó állatokra gyakorolt ​​hatásával ellentétben az időszakos hozzáférési protokollon a vareniklin nem csökkentette a szacharóz-fogyasztást a rövid ideig tartó szacharózhoz. (4 hét) (Az adatok nem jelennek meg). Meg kell jegyezni, hogy az időszakos hozzáféréssel rendelkező patkányok szignifikánsan több szacharózt fogyasztottak az első 30 percben a palack kiszerelésénél, mint a patkányok, folyamatos hozzáféréssel, egy páros kétoldalú t-próba alapján (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Ezért ebben a vizsgálatban minden további kísérlet az intermittens-access protokollt használta. A vízfogyasztást minden esetben nem befolyásolta.

3.2 Mecamylamine, egy nem versenyképes, nem szelektív nAChR antagonista csökkenti a szacharóz-fogyasztást az időszakos hozzáféréssel rendelkező két palack választási paradigmával

Ezt követően megvizsgáltuk a mecamil-amin, a nem versenyképes, nem szelektív nAChR antagonista hatását a szacharóz-fogyasztásra ugyanabban a szakaszos hozzáférésű, két üveges választási paradigmában, amint azt fentebb említettük. A mecamilamin rövid távon csökkentette a szacharóz-fogyasztást [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 perc; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 óra] és hosszú ideig szacharózt fogyasztó patkányok [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 perc; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 óra]. A post hoc elemzésből kiderült, hogy a 2 mg / kg dózis rövid távon jelentősen csökkentette a szacharózfogyasztást a 30 perces időpontban (2A) és hosszú távú szacharóz-fogyasztó patkányok (2B), valamint az 2hr időpontban is. Az 1 mg / kg az 2hr időpontjában is jelentős rövid távú volt. A vizsgált dózisok 24hr időpontjában nem befolyásolta a szacharóz-fogyasztást. A vízfogyasztást nem befolyásolta semmi idő és dózis.

  

2. A szacharózt rövid ideig tartó (4 hét) és hosszú távú (12 hetek) fogyasztó patkányok szignifikánsan csökkentették a szacharóz bevitelét az időszakos hozzáférést biztosító kétpalackos választási paradigmával.

A mecamilamin (2 mg / kg) szignifikánsan csökkentette a szacharóz-fogyasztást rövid távú (4 hét) és hosszú távú (12 hét) szacharóz expozíciós patkányoknál (2A és 2B). Az értékeket átlagos szacharózként (g / kg) ± SEM-ben fejezzük ki (ismételt mérések ANOVA, amelyet Newman-Keuls post hoc teszt követ). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 a járművel összehasonlítva, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

Az 3.3 Cytisine csökkenti a szacharóz-fogyasztást az időszakos hozzáféréssel rendelkező két palack választási paradigmával

Egy második patkánycsoportot teszteltünk (-) - cytisinnel, egy β2 szelektív nAChR agonistával. A cytisine jelentősen csökkentette a szacharóz-fogyasztást rövid távon [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 perc; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 óra] és hosszú ideig szacharózt fogyasztó patkányok [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 perc; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 óra). A post hoc elemzésből kiderült, hogy a 4 mg / kg dózis rövid távon jelentősen csökkentette a szacharózfogyasztást a 30 perces időpontban (3A) és hosszú távú szacharóz-fogyasztó patkányok (3B), valamint az 2hr időpontban is. A vizsgált dózisok 24hr időpontjában nem befolyásolta a szacharóz-fogyasztást. Emellett a vízfogyasztás sem befolyásolta az időpontot és az adagot.

  

3. A cytisine szacharózt rövid időre (4 hét) és hosszú távú (12 hét) fogyasztó patkányokban szignifikánsan csökkentette a szacharóztartalmat, a szakaszos hozzáférést biztosító két palack választási paradigmával.

A cytisin (4 mg / kg) a szacharóz-fogyasztást (3A és 3B) szignifikánsan csökkentette rövid idő alatt (4 hét) és hosszú távú (12 hét) szacharóz expozíciós patkányok után. Az értékeket átlagos szacharózként (g / kg) ± SEM-ben fejezzük ki (ismételt mérések ANOVA, amelyet Newman-Keuls post hoc teszt követ). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 a járművel összehasonlítva, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 A rövid ideig tartó (4 hét) és a hosszú ideig tartó (12 hét) szacharóz-fogyasztás növeli az α4β2 * értéket, és csökkenti az α6β2 * nAChR altípus kötődését a magban.

A striatum két fő nAChR-populációt, az α4β2 * és az α6β2 * altípusokat tartalmazza [55]. A hosszú ideig tartó szacharózkezelés α4β2 * és α6β2 * modulált altípus-expressziójának meghatározására az agyban mértük, ¹²⁵I-epibatidin kötés α-CtxMII hiányában és jelenlétében, amely blokkolja az α6β2 * nAChR-eket (4A és 4B). Az a-CtxMII jelenlétében meghatározott kötődést az a4β2 * nAChR-eknél előforduló kötés jelenti, míg a teljes és az a4β2 * nAChR kötés közötti különbséget a6β2 * nAChR kötésként határozzuk meg. Az α4 (nem α6) β2 * nAChR-ek szignifikánsan megnőttek mind a rövid, mind a hosszú távú szacharózzal kezelt állatok NAc-jában (párosítatlan T-teszt; p = 0.024, illetve <0.0001). Ezzel szemben az α6β2 * nAChR-ek (4C és 4D) szignifikánsan csökkentek a rövid távú (páratlan t-teszt; p = 0.028), valamint a hosszú távú (páratlan t-teszt; p = 0.0035) szacharóz kezeléssel. Végül, összehasonlítottuk a dopamin transzporter (DAT) kötését ¹²⁵I-RTI-121 kötődés a dopamin shuttling szacharózzal kezelt patkányok modulációjának értékeléséhez. Nem figyeltek meg szignifikáns változást a rövid távú (4 hét) és a hosszú távú (12 hét) (páratlan T-teszt; p = 0.290 és 0.263).

   

4. Hosszú távú szacharózbevitel (12 hét) növeli az α4 (nonα6) β2 * nAChR értékét és csökkenti az α6β2 * nAChR szinteket patkánymagokban (NAc).

Az α4 (nona6) β2 * nAChR kötődés kvantitatív elemzése ¹²⁵Az i-epibatidin α-CtxMII kimutatásának hiányában és jelenlétében az α4 (nem a6) β2 * nAChR (A és B) szignifikáns növekedése az α6β2 * nAChR (C és D) csökkenésével rövid távú (4 hét) ) és hosszú távú (12 hét) szacharóz expozíció az időszakos hozzáférésű, két üveges választási paradigmában. Dopamin transzporter (DAT) a ¹²⁵Az I-RTI-121 kötődés nem mutat szignifikáns változást rövid távon (4 hét) és hosszú távon (12 hét) (E, illetve F). Mindegyik érték négy állat átlag _ SEM-jét jelenti. A hordozóval kezelt patkányok közötti különbség jelentősége, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Vita

A jelen tanulmány azt mutatja, hogy a vareniklin szisztémás adagolása a szacharóz-fogyasztás dózisfüggő csökkenését eredményezte a szakaszos hozzáférést biztosító kétpalackos választási paradigmával, különösen a hosszú távú szacharóz-fogyasztás után. Ismert, hogy a neuron α4β2 *, α6β2 * és α3β2 * -nAChR és részleges agonista α7 és α3β4 * nAChR altípusok részleges agonista *.39, 40], csökkenti a nikotin-vágyat és az elvonási tüneteket [41], valamint az állatkísérletekben az etanol-fogyasztást enyhíti [42]. Ezenkívül a vareniklin hatását a NAc szintjén közvetíti [56], az agyban a limbikus jutalomút egyik kulcsfontosságú régiója. Korábban bebizonyosodott, hogy a telítettség növelése növeli az ACh-t az akkukötőkben [57], különös tekintettel a szacharóz-fogyasztásra [58]. éna limbikus rendszerben a dopamin (DA) és az acetil-kolin (ACh) egyensúlyának szabályozatlansága, különösen a NAc-ben, amely úgy vélte, hogy a viselkedést olyan módon viseli és tartja fenn, amely a visszaéléshez vezethet a visszaélésszerű anyagoktól. [59, 60]. Érdekes, hogy a vareniklin nem befolyásolta a szacharóz-fogyasztást a rövid távú, folyamatos hozzáférésű kétpalackos választási paradigmában, ami arra utal, hogy a szacharózhoz való szakaszos hozzáférés hozzájárulhat a neurológiai változásokhoz, amelyeknél a vareniklin hatékony. A jövőbeni vizsgálatok azonban szükségesek annak megállapításához. Ezenkívül különösen érdekes a vareniklin nemcsak a szacharózt, hanem a szacharin-fogyasztást is csökkentette a vízbevitel befolyásolása nélkül, \ t az édes ételekhez való ízlést javasolják, különösen a limbikus rendszer lehetséges bevonása tekintetében. Továbbá, hosszabb (12 hét) szacharóz-expozíciót követően a vareniklin alacsonyabb dózisa ugyanolyan hatásos volt a szacharóz-fogyasztás csökkentésében, mint a nagyobb dózis. Ez a különbség a nAChR alegységeket tartalmazó α4β2 kötődésében tapasztalt változásoknak tulajdonítható, amint azt a tanulmány kimutatta.

Azt is megfigyeltük, hogy a mecamilamin, a nem szelektív, nem versenyképes nAChR antagonista csökkentette a szacharóz-fogyasztást. Megállapításainkat egy közelmúltbeli tanulmány is alátámasztja, amely megállapította, hogy a mecamilamin csökkentette a szlovák ösztönző motivációjátr [61] és az operáns önadagolás, bár sokkal nagyobb adagokban [62]. Továbbá egy in vitro mecamil-amin alkalmazása az NAc-ben, csökkent ghrelin-közvetített accumbal DA felszabadulás [63]. A Cytisine, a β2 szelektív nAChR agonista, amelyet a kelet-európai országokban a dohányzásról való leszokási támogatásként forgalmaztak, szintén csökkentette a szacharóz-fogyasztást. Egy korábbi jelentés azonban a cytisin etanol-fogyasztásra gyakorolt ​​hatását vizsgálva arra a következtetésre jutott, hogy a cytisin (3 mg / kg, sc) nem csökkentette az önkéntes szacharózbevitelt [64]. A lehetséges faji különbségek mellett [65] a kísérletek és a Sajja és a Rahman (2011) között számos eljárási különbség volt. Leginkább Sajja és Rahman (2011) alacsonyabb, legmagasabb dózist (3 mg / kg) alkalmaztak a 4 mg / kg-hoz képest. Ha azonban ezek a tényezők a megfigyelt különbségeknek tulajdoníthatók, akkor jelenleg nem világos.

Továbbá meg kell jegyeznünk, hogy a mecamil-amin és a cytisin hatása a szacharóz-fogyasztás csökkentésére hosszabb ideig a tanulmányunkban (2hr vs 30min), talán a mecamil-amin és a cytisin által célzott nAChR alegységek szélesebb körének köszönhetően. célzott a vareniklin [66, 67]. Továbbá a mecamil-amin és a cytisin differenciál farmakokinetikája a vareniklinhez képest szintén hozzájárulhat ehhez a megfigyelt hatáshoz. Ezek a lehetőségek azonban spekulatívak, és a jövőbeni tanulmányokban is meg kell vizsgálni. Emellett kizárható a hányinger vagy a mozgásszervi hatások is, mivel a vareniklinre (0.3 – 2 mg / kg), a mecamilaminra (0.5 – 2 mg / kg) és a cytisinre (2 – 4 mg / kg) végzett vizsgálatban alkalmazott adagok hasonlóak a korábbi vizsgálatokban alkalmazott dózisok, nevezetesen a vareniklin (0.3 – 3 mg / kg), a mekamilamin (0.5 – 4 mg / kg) és a cytisin (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

Az a megfigyelés, hogy nemcsak a vareniklin és a cytisin részleges agonistái, hanem az antagonista mecamilamin, a csökkent szacharóz-fogyasztás is betekintést nyerhet a molekuláris mechanizmusba, amelyben a β2 * nAChR gyógyszerek hatásukat indukálják. Az egyik lehetséges értelmezés az, hogy nAChR deszenzitizálást foglal magában. Bár meglehetősen jól megállapították, hogy az acetilkolin és az nAChR agonisták kezdetben nAChR aktiváláshoz vezetnek, ezt gyorsan követi a molekuláris módosítások, amelyek a csatorna bezárásához és a receptor blokkhoz vagy deszenzitizációhoz vezetnek [71-73]. Javasolták, hogy a nikotin és a nikotin receptorok a nikotinreceptorok deszenzitizálásával általános viselkedési hatást fejtenek ki, azt javasolják, hogy a hatásmechanizmusuk legalábbis részben a fájdalomcsillapításra, a depresszióra, a dohányzásról való leszokásra és másokra támaszkodik [74-76]. Ha a nAChR agonisták kedvező hatást fejtenek ki egy receptor blokádon keresztül, az antagonisták klinikai szempontból hasznosabbak lehetnek. Alternatív módon a részleges nAChR agonisták, mint például a vareniklin, terápiásán hatékonyabbak lehetnek.

A jelenlegi tanulmányban azt is megállapítottuk, hogy a hosszú távú szacharóz expozíció az α4β2 * növekedését és az α6β2 * nAChR receptorok csökkenését eredményezte a NAc-ben. Érdekes, hogy a nikotin beadása hasonló változásokat eredményez az α4β2 * és az α6β2 * nAChR szintekben, és hasonló nagyságrendben, mint a jelen tanulmányban szacharózzal kapott értékek. [77-79]. Bár a felelős mechanizmusok még mindig nem teljesen ismertek, azt javasolta, hogy az α4β2 * és az α6β2 * nAChR-ek változásai hozzájárulnak a nikotin újbóli érvényesítéséhez és önigazgatásához [80-84]. Analóg módon a szacharóz-bevitelben észlelt nAChR-változások a szacharóz addiktív tulajdonságait szolgálhatják. Meg kell jegyezni, hogy jelenleg nem világos, hogy az α4β2 * és az α6β2 * nAChR szintjeiben megfigyelt változások a szacharóz ízének vagy a megnövekedett kalóriabevitelnek köszönhetők-e. Míg a vareniklin a szacharin- és szacharóz-fogyasztásra hasonló hatást gyakorolt ​​a tanulmányunkban, ami vonzó érzésre utal, a jövőbeni tanulmányok indokolttá teszik, hogy kizárják a megnövekedett kalóriabevételt, mint feltételezett okozati tényező a nAChR expressziós szintek megfigyelt változásaiban. Ez segít abban is, hogy tisztázzuk a vizsgálatunkban bemutatott receptorváltozás mögött álló mechanizmust. A cukorfogyasztás és általánosabban az élelmiszer-fogyasztás tekintetében továbbra is spekuláció áll fenn ezen élelmiszerek függőséget okozó tulajdonságai tekintetében. Valóban, a Hebebrand és a kollégák újabb felülvizsgálata [85] megkülönbözteti az élelmiszer-függőség és az étkezési függőség sok előnyben részesített nómenklatúrájának különbségét. A spekulációk ellenére a viselkedési és a neurális korreláció a cukorfogyasztáshoz viszonyítva korrelálja a mezolimbikus utat, mint vonzó gyógyászati ​​célpontot.

Következésképpen a nAChR-ekre gyakorolt ​​farmakológiai interferencia befolyásolja a szacharóz-fogyasztást. Továbbá, a vizsgált nAChR-agonisták és antagonisták alapján arra a következtetésre jutunk, hogy a β2 * nAChR-ek részt vesznek a szacharóz-fogyasztásra gyakorolt ​​farmakológiai hatások közvetítésében. Bemutatjuk, hogy a szacharóz az α4β2 * növekedését és az α6β2 * nAChR-ek növekedését közvetíti a NAc-ben, ami azt sugallja, hogy ez a régió a szacharóz-fogyasztás modulálásában igen valószínű jelölt. További vizsgálatok szükségesek az NAc feltételezett szerepének validálására a szacharóz-fogyasztó viselkedés modulálásában a nAChR függvényében. Végül tanulmányunk teljesen új, feltételezett kezelési stratégiát javasol a cukorfogyasztás csökkentésére.

segítő információ

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék köszönetet mondani Carla Campusnak a kiváló technikai segítségért ezekben a tanulmányokban.

Szerzői hozzájárulások

Megtervezték és tervezték a kísérleteket: MS SEB JH MM MQ. A kísérleteket elvégezte: MS MQ JH MM OLP VT AB. Az adatok elemzése: MS MQ VT AB OLP. Hozzájárult reagensek / anyagok / elemző eszközök: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Írta a papírt: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Referenciák

1. 1. KI. Elhízás: a globális járvány megelőzése és kezelése. A WHO konzultációjának jelentése. Egészségügyi Világszervezet technikai jelentéssorozata. 2000: 894: i-xii, 1 – 253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. A cukor napi fogyasztása ismételten felszabadítja a dopamint az accumbens héjában. Idegtudomány. 2005; 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar Cikk megtekintése PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Az Accumbens héj és a mag dopamin differenciálaktiválása szacharóz megerősítéssel orrdugással és karnyomással. Viselkedési agykutatás. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. A dopamin átvitelének nyomon követése a patkánymagban, a maghéjban és a magban a szacharóz orr-dugása során. Viselkedési agykutatás. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens héj és dopamin magreakció a szacharózra patkányokban: a válaszfüggőség és a diszkriminatív / kondicionált jelek szerepe. Az európai idegtudományi folyóirat. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Az opiát-függőség mögött álló neurális rendszerek. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozottan növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. PMID: 2899326; PubMed központi PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Pszichomotoros stimuláns függőség: neurális rendszerek szempontjából. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Az élelmiszer-jutalom és a kokain növeli az extracelluláris dopamint a nukleáris accumbensben, mikrolízis segítségével mérve. Élettudományok. 1988;42(18):1705–12. PMID: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodialízis mint a kábítószer-szállítás megfigyelésének technikája: az extracelluláris kokainszint és a dopamin túlcsordulás korrelációja a patkány agyban. Journal of neurochemistry. 1988;51(4):1314–6. PMID: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronális rendszerek, amelyek a nikotin-függőséggel kapcsolatos magatartásokat támasztják alá: neurális áramkörök és molekuláris genetika. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2002;22(9):3338–41. 20026360. PMID: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Akut és krónikus morfin, naloxon-kicsapódott kivonás és klonidin-kezelés során a dopamin mikrodialízis a sejtmagban. Agykutatás. 1991;566(1–2):348–50. PMID: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. A mikrodialízis azt bizonyítja, hogy a magban lévő acetil-kolin részt vesz a morfin visszavonásában és a klonidin-kezelésben. Agykutatás. 1991;561(2):354–6. PMID: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL és munkatársai. A túlzott cukorbevitel megváltoztatja a dopamin és a mu-opioid receptorok kötődését az agyban. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Az ismételt szacharóz-hozzáférés befolyásolja a dopamin D2 receptor sűrűségét a striatumban. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. PMID: 12218708; PubMed központi PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. A cukor opiátszerű hatásai a gén expressziójára a patkány agy jutalmazási területein. Agykutatás A molekuláris agykutatás. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Az ismétlődő kokain beadása a kappa és a mu, de nem a delta, az opioid receptorok felfelé irányul. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. PMID: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Krej MJ, Cuntapay M. A kokain beadásának gyakorisága befolyásolja a kokain által kiváltott receptor megváltozását. Agykutatás. 2001;900(1):103–9. PMID: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. A dopaminerg receptor rendszer módosítása a kokain krónikus beadása után. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. A kokain önadagolásának hatása a dopamin D2 receptorokra rhesus majmoknál. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. A krónikus morfin expozíció és a spontán visszavonás a dopamin receptor és a neuropeptid génexpresszió módosításával jár együtt a patkány striatumban. Az európai idegtudományi folyóirat. 1999;11(2):481–90. PMID: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Az egyszeri és ismételt morfin adagolás hatása a prodinorfinra, proenkephalinra és dopamin D2 receptor gén expressziójára az egér agyában. Neuropeptidek. 1997;31(1):24–8. PMID: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Emelkedett D3 dopamin receptor mRNS a patkány agy dopaminerg és dopaminoceptív régióiban morfinra adott válaszként. Agykutatás A molekuláris agykutatás. 2003;111(1–2):74–83. PMID: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. A morfin megváltoztatja a preproenkephalin gén expresszióját. Agykutatás. 1988;459(2):391–7. PMID: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. A kokainfüggő férfiaknál a PET által kimutatott megnövekedett mu opioid receptor kötődés a kokain vágyhoz kapcsolódik. Természetgyógyászat. 1996;2(11):1225–9. PMID: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A és mtsai. Bizonyíték arra, hogy az időszakos, túlzott cukorbevitel endogén opioidfüggőséget okoz. Az elhízás kutatása. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfin és naloxon, ip vagy lokálisan befolyásolják az extracelluláris acetil-kolint az accumbensben és a prefrontális kéregben. Farmakológia, biokémia és viselkedés. 1996;53(4):809–16. PMID: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. A nikotin és a mekamilamin által kiváltott kivonás hatása az extracelluláris dopaminra és az acetilkolinra a patkánymagban. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. PMID: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Alkoholban kezelt patkányokban a naloxon csökkenti az extracelluláris dopamint és növeli az acetil-kolint a sejtmagban. Farmakológia, biokémia és viselkedés. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Az előrejelzési hibától az ösztönző serkentésig: a jutalom motiváció mesolimbikus kiszámítása. Az európai idegtudományi folyóirat. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed központi PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. A Ventral pallides idegsejtek ösztönző motivációt kódolnak: amplifikáció mesolimbikus szenzibilizációval és amfetamin alkalmazásával. Az európai idegtudományi folyóirat. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Az intra-accumbens amfetamin növeli a szacharóz-jutalom feltételes ösztönző nyomatékát: a jutalom fokozása a „vágyakozás” fokozott „tetszés” vagy a válasz megerősítése nélkül. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. PMID: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Ösztönző szenzibilizáció a korábbi amfetamin-expozíció alapján: fokozott cue által kiváltott „akarás” a szacharóz-jutalomért. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. PMID: 11567074.35. Kenny PJ. Gyakori sejtes és molekuláris mechanizmusok az elhízásban és a kábítószer-függőségben. Természeti értékelések Neurotudomány. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bizonyíték a cukorbetegségről: az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Idegtudományi és biológiai viselkedési értékelések. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed központi PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. A mezolimbikus dopamin funkció és jutalom kolinerg modulációja. Élettan és viselkedés. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Az 18-metoxicoronaridin hatása a ghrelin által kiváltott szacharóz-bevitel növekedésére és a dumbamin dopamin túlfolyására nőstény patkányokban. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed központi PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. A strukturális különbségek meghatározzák a nikotin vegyületek relatív szelektivitását a natív alfa 4 béta 2 * -, alfa 6 béta 2 * -, alfa 3 béta 4 * - és alfa 7-nikotin-acetil-kolin receptorok esetében. Neuropharmacology. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed központi PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. A vareniklin az alpha4beta2 részleges agonista és az alpha7 neuronális nikotin receptorok teljes agonista. Molekuláris farmakológia. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniklin: elsődleges kezelési lehetőség a dohányzás megszüntetésére. Klinikai terápiák. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. A vareniklin, az alpha4beta2 nikotin acetil-kolin receptor részleges agonista, szelektíven csökkenti az etanol fogyasztását és keresését. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed központi PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA és mtsai. Az alpha4beta2 nikotin-acetil-kolin receptor részleges agonista vareniklin farmakológiai profilja, amely hatékony dohányzási segédeszköz. Neuropharmacology. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT és mtsai. Az alfa4beta2 nikotin-acetil-kolin receptor részleges agonisták, vareniklin, cytisin és dianiklin pre-klinikai tulajdonságai a nikotin-függőség klinikai hatékonyságára utalnak. Brit farmakológiai folyóirat. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed központi PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Bölcs RA. Az önkéntes etanolbevitel patkányokon, különböző menetrendeken végzett etanolos expozíció után. Psycho. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. PMID: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. A vareniklin dopamin D2 / 3 receptorokhoz való adagolásától függő és tartós hatásai patkányokban. Európai neuropszichofarmakológia: az Európai Neuropszichofarmakológiai Főiskola folyóirata. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. A vareniklin és a mekamil-amin hatásai a nikotin-kondicionált hely preferenciák megszerzésére, expressziójára és újbóli beindítására a gyógyszeres alapozással patkányokban. Naunyn-Schmiedeberg farmakológiai archívuma. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. A nikotin-antagonista mecamylamin előnyösen gátolja a kokainot a \ t élelmiszerek önadagolása patkányokban. Élettan és viselkedés. 2000;71(5):565–70. PMID: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Lengyelország RE, Pechnick RN. A nikotin-kereső viselkedés visszaállítása a kábítószerrel összefüggő ingerekkel a kihalás után patkányokban. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed központi PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisine nikotin-függőség kezelésére: a molekulától a terápiás hatékonyságig. Farmakológiai jelentések: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. PMID: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. A cytisine gátolja a fenitoin és a lamotrigin görcsoldó hatását egerekben. Farmakológiai jelentések: PR. 2013;65(1):195–200. PMID: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Különböző változások a nikotin receptor alpha6 és a béta3 alegység hírvivő RNS-ekben a majom érdes nigrában a nigrostriatális degeneráció után. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. PMID: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Az 125I-alfa-conotoxin MII kötőhelyek sebezhetősége a majom nigrostriatális károsodásához. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. PMID: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R és mtsai. Az 20% etanolhoz való szakaszos hozzáférés magas etanol-fogyasztást vált ki a Long-Evans és a Wistar patkányokban. Alkoholizmus, klinikai és kísérleti kutatás. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed központi PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa} 6 {béta} 2 * és {alfa} 4 {béta} 2 * nikotin-acetilkolin-receptorok, mint a Parkinson-kór betegségének célpontjai. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. A vareniklin csökkenti az etanolbevitelt és növeli a dopamin felszabadulását neuronális nikotin acetil-kolin receptorokon keresztül a magban. Brit farmakológiai folyóirat. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. A takarmányozás és az ivás hatása az acetilkolin felszabadulására a magok accumbensben, a striatumban és a szabadon viselkedő patkányok hippocampusában. Journal of neurochemistry. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. PMID: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. A szacharóz-szégyen táplálkozás a batch-módszerrel ismételten felszabadítja a dopamint, és kiküszöböli az acetil-kolin-telítettségi reakciót. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. A dopamin-acetil-kolin egyensúlyt megközelíti és elkerüli. Jelenlegi vélemény a farmakológiában. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetil-kolin-dopamin egyensúlyi hipotézis a striatumban: frissítés. Nemzetközi geriátria és gerontológia. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. A szisztémás kolinerg receptor blokád differenciális hatásai a Pavlovi ösztönző motivációra és a célirányos akció kiválasztására. Neuropszichofarmakológia: az American College of Neuropsychopharmacology hivatalos kiadása. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed központi PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N és mtsai. A mecamilamin hatása az etanolra és a szacharóz önadagolására. Neuropharmacology. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed központi PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. A Ghrelin amplifikálja a nikotin által kiváltott dopamin felszabadulást a patkány striatumban. Neurokémia nemzetközi. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. A Lobeline és a cytisine csökkenti az önkéntes etanolos alkoholfogyasztást a hím C57BL / 6J egerekben. Haladás a neuro-pszichofarmakológiában és a biológiai pszichiátriában. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Az alfa 4 béta 2 nikotin acetil-kolin receptor részleges agonista biotranszformációjának különbségei: az egyes glukuronid metabolitok hatásai a teljes összetett elhelyezésre. Kábítószer-anyagcsere és elhelyezés: a vegyi anyagok biológiai sorsa. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. A mecamil-amin és sztereoizomerjeinek lehetséges terápiás felhasználása. Farmakológia, biokémia és viselkedés. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed központi PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nikotin receptor moduláció az alkohol és a kábítószer-függőség kezelésére. Határok az idegtudományban. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed központi PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. A vareniklin hatása a patkányokon a nikotinra adott akut és ismételt lokomotoros válaszokra. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. A vareniklin hatása a nikotin által kiváltott viselkedési érzékenység és keresztérzékenység kialakulására és expressziójára patkányokon. Függőségbiológia. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. A vareniklin és a cytisine csökkenti a spontán nikotin-elvonással járó diszfórikus állapotot patkányokban. Neuropszichofarmakológia: az American College of Neuropsychopharmacology hivatalos kiadása. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed központi PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. A delta-opioid receptorok deszenzitizálása a nukleusz accumbensben nikotin visszavonás során. Pszichofarmakológia (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. A nikotin acetil-kolin receptorok deszenzitizálása, mint a gyógyszerfejlesztés stratégiája. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. PMID: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Ez nem „sem / vagy”: A nikotin-acetilkolin receptorok aktiválása és deszenzitizálása egyaránt hozzájárul a nikotin-függőséggel és a hangulattal kapcsolatos viselkedéshez. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. PMID: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. A nikotin-függőség neuronális hálózatai. Int. Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA és mtsai. A neuronális nikotin acetil-kolin receptor agonisták által közvetített fájdalomcsillapító hatások: korreláció az alpha4beta2 * receptorok deszenzitizációjával. Eur. J. Pharm. Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotin receptorok és depresszió: a kolinerg hipotézis felülvizsgálata és felülvizsgálata. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. A krónikus nikotin előkezelés elegendő az alpha4 * nikotin receptorok szabályozásához és az orális nikotin önadagolás növeléséhez egerekben. BMC idegtudomány. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed központi PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I és munkatársai. A krónikus nikotin után a striatális dopaminátvitel csökken az alpha6-nikotinreceptorok kontrolljának csökkenésében. Az európai idegtudományi folyóirat. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. A hosszú távú nikotin-kezelés szabályozza az alpha6beta2 * nikotinreceptor expresszióját és működését a nucleus accumbensben. Journal of neurochemistry. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed központi PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Az alpha4- és alpha6-tartalmú nikotin receptorok szerepe a nikotin önadagolásának megszerzésében és fenntartásában. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekuláris mechanizmusok a nikotin-függőséggel kapcsolatos magatartások mögött. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed központi PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotin receptorok függőségi útvonalakon. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. 112.083659 / mol.10.1124 pmid: 112.083659. De Biasi M, Dani JA. Jutalom, függőség, visszavonás nikotinra. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed központi PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Az alpha6 nikotin receptorok szerepe a központi idegrendszer dopaminerg funkciójában: a függőség és a neurológiai rendellenességek jelentősége. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed központi PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. Az „étkezési függőség” az „ételfüggőség” helyett jobban megragadja az addiktív szerű étkezési magatartást. Idegtudományi és biológiai viselkedési értékelések. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Diétás cukrok és testtömeg: a randomizált, kontrollált vizsgálatok és kohorsz vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. BMJ (Clinical research ed). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Cikk megtekintése
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar