A Medial Pre-frontal Cortex-ben található norepinefrin támogatja az Accumbens Shell-válaszokat egy új, ízletes ételre, az élelmiszer-korlátozott egerekben (2018)

. 2018; 12: 7.

Megjelent online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Absztrakt

A laboratórium korábbi eredményei azt mutatják: (1), hogy az addiktív gyógyszerek különböző osztályai intakt norepinefrin (NE) transzmissziót igényelnek a mediális front front cortexben (mpFC), hogy elősegítsék a kondicionált hely preferenciát és növeljék a dopamin (DA) tónusát a magban. (NAc Shell); (2), hogy csak az élelmiszer-korlátozott egerek az intenzív NE átvitelt igénylik az mpFC-ben, hogy a tejcsokoládéval összefüggő kontextushoz hozzanak létre feltételes preferenciát; és (3), hogy az élelmiszer-korlátozott egerek szignifikánsan nagyobb növekedést mutatnak az mpFC NE kiáramlásban, majd szabadon adagolt egereket kapnak, amikor az ízletes ételeket először tapasztalják. Jelen tanulmányunkban azt a hipotézist teszteltük, hogy csak az élelmiszer-korlátozott egerekben a természetes jutalom által kiváltott frontális kortikális NE magas szintje stimulálja a mesoaccumbens DA transzmissziót. Ebből a célból megvizsgáltuk a tejcsokoládéval kapcsolatos első tapasztalat képességét, hogy növeljék a DA kiáramlást az accumbens Shell és c-fos expressziójában az élelmiszer-korlátozott és limbikus területeken. ad libitum táplált egerek. Ezenkívül teszteltük a frontális kortikális NE szelektív kimerülésének hatását mindkét válaszra mindkét táplálkozási csoportban. Csak az élelmiszer-korlátozott egereknél a tejcsokoládé indukálta a DA kiáramlás növekedését az alapvonal fölött az accumbens Shell-ben és egy c-fos-expressziót, amely nagyobb volt, mint amit egy új, nem fogyasztható objektum támogatott a magban. Továbbá, a frontális kortikális NE kimerülése szelektíven megakadályozta mind a DA-kiáramlás növekedését, mind a tejcsokoládé által a c-fos által kifejlesztett nagy expressziót az élelmiszer-korlátozott egerek NAc Shell-ben. Ezek a megállapítások alátámasztják azt a következtetést, hogy az élelmiszer-korlátozott egerekben egy új ízletes étel aktiválja az addiktív gyógyszerek által alkalmazott motivációs áramkört, és támogatja a motivációs zavarok noradrenerg farmakológiai fejlődését.

Kulcsszavak: függőség, ösztönző motiváció, újdonság, motivációs áramkörök, kiemelkedő ingerek, stressz

Bevezetés

A viselkedési zavarok transz-diagnosztikai fenotípusa (Robinson és Berridge, ; Kapur és mtsai. ; Sinha és Jastreboff, ; Winton-Brown és mtsai. ; Nusslock és Alloy ). Így a diszfunkcionális motiváció neurobiológiai mechanizmusainak feltárása az alapkutatás egyik fő kihívása.

Bár a dopamin (DA) átvitel a Nucleus Accumbens Shell-ben (NAc Shell) kiemelkedő szerepet játszik a motivációban (Di Chiara és Bassareo, ; Cabib és Puglisi-Allegra, ; Berridge és Kringelbach, ), a NAc DA-transzmisszió súlyos károsodása nem mindig megakadályozza a motivált válaszok kialakulását vagy kifejeződését (Nader et al., ). Továbbá a DA receptorok farmakológiai blokádja a NAc Shell-ben megzavarja a glutamát receptorok helyi antagonizmusával előidézett, természetes ösztönzőkre adott étvágy / elkerülhető válaszok kifejeződését, de nem azok, amelyeket a GABAerg transzmisszió stimulálása ösztönöz (Faure et al., ; Richard és mtsai. ). Végül a DA és az opioidok önállóan részt vesznek az élelmiszer-motivációban a szervezet állapotától függően (Bechara és van der Kooy, ; Baldo és mtsai. ; Fields és Margolis, ). Ezek az eredmények alátámasztják a különböző agyi áramkörök motivációban való részvételét, és azt sugallják, hogy a diszfunkcionális motiváció egy adott agykör bekapcsolódásához vezethet.

Az NAc elkötelezettségét a motivációs folyamatokban a mediális elő Frontal Cortex (mpFC; Richard és Berridge) vezérli. ; Fiore és mtsai. ; Pujara és mtsai. ; Quiroz és munkatársai, ) és a frontális kortikális norepinefrin (NE) és a DA transzmisszió ellentétes módon módosítja a DA felszabadulást a NAc Shell-ben. Így a megnövekedett DA-átvitel az mpFC-korlátokban, a mesoaccumbens DA-felszabadításban, amelyet a stressz és az új ízletes élelmiszerek okoznak (Deutch et al., ; Doherty és Gratton, ; Pascucci és munkatársai: ; Bimpisidis et al. ), míg a fokozott NE-transzmisszió felelős a DA fokozódásáért a NAc Shell-ben, amelyet az addiktív gyógyszerek különböző osztályai támogatnak, és akut stresszhatással (Darracq et al., ; Ventura és munkatársai, , , ; Nicniocaill és Gratton, ; Pascucci és munkatársai: ). Az a megfigyelés, hogy a mesoaccumbens DA mpFC NE-függő aktiválása két ismert kórokozóra, azaz a stresszre és addiktív gyógyszerekre adott agyi válaszra utal, azt sugallja, hogy ennek az áramkörnek a bekapcsolódása növelheti a diszfunkcionális motiváció kockázatát. Ezzel a nézettel összhangban a szelektív kimerülés mpFC NE megakadályozza mind a DA-kiáramlás növekedését a NAc-ben, mind az addiktív gyógyszerek által indukált kondicionált hely preferenciák kialakulását (Ventura et al., , , ).

Fokozott mesoaccumbens DA kiadás, amelyet akut stressz kihívás (Nicniocaill és Gratton, ) vagy amfetamin-adagolás (Darracq et al., ) szelektíven megakadályozzák az alacsony affinitású alpha1 adrenerg receptorok blokkolását, amelyeket a frontális kortikális NE magas koncentrációi aktiválnak (Ramos és Arnsten, ). Ezek az eredmények alátámasztják azt a nézetet, hogy mind az addiktív gyógyszerek, mind a stressz aktiválják a mezoaccumbens DA felszabadulását, azáltal, hogy elősegítik az NE jelentős növekedését az mpFC-ben. A közelmúltbeli bizonyítékok azt mutatják, hogy az élelmiszer-korlátozott egerek az ízletes étel (tejcsokoládé) első tapasztalatára reagálnak, az mpFC NE jelentősen nagyobb növekedésével. ad libitum táplált egerek. Továbbá, bár mind az élelmiszer-korlátozott, mind a szabadon táplált egerek a tejcsokoládéval párosított kontextushoz feltételes preferenciát alakítanak ki, csak a formázókban ez a válasz intakt frontális corticalis NE transzmissziót igényel (Ventura et al., ). Ezek az eredmények arra a hipotézisre utalnak, hogy az élelmiszer-korlátozott egerekben az új ízletes ételek tapasztalata magában foglalja az addiktív gyógyszerek által megkérdezett állatokban megfigyelt motivációs áramköröket. A hipotézis teszteléséhez az alábbi kísérleteket értékeltük: (1), hogy a tejcsokoládé mpFC NE-függő DA-felszabadulást eredményez-e az élelmiszer-korlátozott egerek NAc Shell-ben; és (2), hogy a tejcsokoládé első tapasztalata elősegíti-e a c-fos expresszió különböző mintáit a limbikus és striatális agyrégiókban ad libitum táplált és élelmiszer-korlátozott egerek.

Anyagok és módszerek

Állatok és lakhatás

Az inbred C57BL / 6JIco törzs (Charles River, Como, Olaszország), az 8 – 9 hetes hím egerek a kísérletek időpontjában az előzőekben leírt módon és 12 h / 12 h fény / sötét ciklusban (fény 07.00 am és 07.00 pm között). Minden kísérleti csoport 5 – 8 állatokból állt. Minden állatot a Helsinki Nyilatkozatban kifejtett elvekkel összhangban kezelünk. Minden kísérletet az olasz nemzeti joggal (DL 116 / 92 és DL 26 / 2014) összhangban végeztek az állatoknak az Európai Közösségek Tanácsának irányelvei (86 / 609 / EEC és 2010 / 63 / UE) alapján végzett kutatási célú felhasználására, és az Olasz Egészségügyi Minisztérium etikai bizottsága jóváhagyta (engedély / jóváhagyási azonosító: 10 / 2011-B és 42 / 2015-PR).

Az egereket külön-külön helyeztük el, és különböző táplálkozási sémákhoz rendeltük, nevezetesen az ételt ad libitum (FF) vagy élelmiszer-restrikciós kezelésnek (FR). Az FR egerek naponta egyszer (07.00 pm) táplálékot kaptak az eredeti testtömeg 15% -os veszteségének kiváltására beállított mennyiségben. Az FF állapotban az ételt naponta egyszer adták be (07.00 pm) a napi fogyasztást meghaladó mennyiségben (17 g; Ventura és Puglisi-Allegra, ; Ventura és munkatársai, ). A differenciált táplálékrendszer a kísérletek előtt 4 napot indított.

Kábítószer

A kereskedelmi forgalomban megvásárolt Zetetil 100, Virbac, Milano, Olaszország (tiletamin HCl 50 mg / ml + zolazepam HCN 50 mg / ml) és Rompun 20, Bayer SpA Milano, Olaszország (xylazine 20 mg / ml), 6- hidroxidopamin (6-OHDA) és GBR 12909 (GBR), a Sigma cégtől (Sigma Aldrich, Milánó, Olaszország) vásároltuk. Zoletilt (30 mg / kg), Rompun-t (12 mg / kg) és GBR-t (15 mg / kg) oldottunk sóoldatban (0.9% NaCl), és intraperitoneálisan (ip) injektáltunk 10 ml / kg térfogatban. Az 6-OHDA-t nátrium-metabiszulfitot (0.1 M) tartalmazó sóoldatban oldjuk.

ingerek

Minden kísérletben (MC) ízletes ételként egy darab tejcsokoládét (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; 6.6% fehérjék) használtunk. Azonos méretű Lego © darabot használtuk az stimulus újdonságok szabályozására a fos kísérletekben és a kondicionált hely preferenciában (CPP; OBJ). Az FF egerek 0.1 ± 0.05 g-t fogyasztanak MC és FR 0.7 ± 0.1 egerekben (p <0.01, t-teszt) az expozíció 40 percében, a kísérleti állapottól függetlenül.

NE kimerülés az mpFC-ben

Az állatokat Zoletil és Rompun alkalmazásával érzéstelenítettük, majd sztereotaxikus keretbe (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) szereltük fel, amely egér adapterrel van ellátva. Az egereket GBR-vel (15 mg / kg, ip) 30-vel injektáltuk be az 6-OHDA mikro-injekció beadása előtt a dopaminerg neuronok védelme érdekében. Az 6-OHDA kétoldali injekcióját (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min mindkét oldalon) az mpFC-be (koordináták: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V a bregma (Franklin és Paxinos, ) egy rozsdamentes acél kanülön (0.15 mm külső átmérő, UNIMED, Svájc) keresztül, egy 1 μl fecskendőhöz csatlakoztatva, és egy CMA / 100 szivattyúval (NE kimerült csoport). A kanület az infúzió befejezése után további 2 percig tartottuk. A hamis állatok ugyanolyan kezelést kaptak, de intracerebrális vivőanyagot kaptak. Megjegyezzük, hogy a korábbi kísérletekben nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a Sham-val kezelt és naiv állatok között a bazális vagy farmakológiai / természetes ingerek által indukált prefrontális NE vagy DA kiáramlásban, illetve CPP vagy kondicionált hely averzió (CPA) tesztben (Ventura et al., , ; Pascucci és munkatársai: ), így kizártuk a GBR hatását a megfigyelt hatásokra a jelen kísérletekben.

Minden kísérletben az állatokat 7-t használtuk a műtét után.

Az MpFC-ben az NE és DA szöveti szinteket értékeltük, amint azt korábban leírtuk (Ventura és mtsai., , , ) a kimerülés mértékének értékelésére. A mikrodialízis kísérletekben az egereket dekapitálással leöltük, hogy a mpFC-ből szövetmintákat gyűjtsünk, amikor a NA szintek a NAc Shell-ben visszaálltak az alapvonalra (120 min az első mintavétel után). A c-fos kísérletek esetében az elülső pólust közvetlenül az agyba merülés előtt kivágtuk (lásd az „Immun festés és képelemzés” részt). Végül a kezeletlen egerek két csoportját (lecsupaszított és NE-kimerült) 10 napokon feláldozták a műtét után az NE és DA szövetszintek értékelésére mind az mpFC, mind a NAc Shell esetében. Az utóbbi csoportot az egerekhez adtuk, hogy kizárjuk a neurotoxin szubkortikális kiömlését.

mikrodialízis

Az anesztézia és a sebészeti készlet ugyanaz, mint amit az NE-kimerülésnél leírtak. Az egereket egyoldalúan beültetjük egy vezető kanüllel (rozsdamentes acél, OD 0.38 mm-es tengely, Metalant AB, Stockholm, Svédország) a NAc Shell-be (Ventura et al., , , ). Az 4.5 mm hosszú, hosszanti vezető kanület epoxi ragasztóval rögzítettük; fogászati ​​cementet adtak a nagyobb stabilitás érdekében. A bregma koordinátái (Franklin és Paxinos szerint mérve) ): + 1.60 anteroposterior és 0.6 oldalsó. A próbát (dialízis membrán hossza 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane mikrodialízis szonda, Metalant AB) a mikrodialízis kísérletek előtt 24 h-ra vezettük be. Az állatokat enyhén érzéstelenítettük, hogy megkönnyítsük a mikrodialízis szondának a vezető kanülbe történő behelyezését, majd visszatértük a ketrecbe. A kimeneti és a bemeneti szonda csövét helyileg alkalmazott parafilm védi. A membránokat teszteltük in vitro a DA visszanyerése (relatív regenerálódás (%): 10.7 ± 0.82%) a felhasználás előtti napon a gyógyulás igazolása céljából.

A mikrodialízis szondát a CMA / 100 szivattyúhoz (Carnegie Medicine Stockholm, Svédország) csatlakoztattuk PE-20 csövön és egy ultra-alacsony nyomatékú kétcsatornás folyadékkal (375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) a szabad mozgáshoz. Mesterséges CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 és 4 mM KCl-ot pumpáltunk a dialízis szondán keresztül állandó áramlási sebességgel 2 μl / perc értéken. Kísérleteket végeztünk 22 – 24 h után a szonda elhelyezése után. Mindegyik állatot körkörös ketrecbe helyeztük, melyet mikrodialízis berendezéssel (Instech Laboratories, Inc.) és otthoni ketreces ágyneművel helyeztek el a padlón. A dialízis-perfúziót később 1-hez indítottuk, ekkor az egereket zavartalanul hagyjuk kb. A közvetlenül a vizsgálat előtt összegyűjtött három minta átlagos koncentrációja (kevesebb, mint 2% variáció) az alapkoncentrációnak tekinthető.

Közvetlenül a három alapvonal mintájának összegyűjtése után a csokoládé darabot (MC) vittük be a ketrecbe. A dializátumot kétszer gyűjtöttük össze egy 40 min teszten, hogy a tapasztalat a CPP képzési határidőn belül maradjon. Csak a helyesen elhelyezett kanült tartalmazó egerek adatait közöljük. Az elhelyezéseket metilén-kék festéssel határoztuk meg. A dializátum minták húsz mikroliterét nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) analizáltuk. A fennmaradó 20 μl-t tartottuk a lehetséges későbbi elemzésekhez. A koncentrációk (pg / 20 μl) nem korrigáltak a szonda helyreállításához. A HPLC rendszer egy Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) rendszert és egy coulometriás detektort (ESA 5200A Coulochem II) tartalmazott, amely egy kondicionáló cellával (M 5021) és analitikus cellával (M 5011) volt ellátva. A kondicionáló cellát 400 mV-re, 1 elektródára állítottuk be az 200 mV-n és az 2 elektródot a -150 mV-n. Az 18 ° C-on tartott Nova-Pack C3.9 oszlopot (150 × 30 mm, Waters) használtuk. Az áramlási sebesség 1.1 ml / perc volt. A mozgófázis az előzőekben leírtak szerint történt (Ventura és munkatársai, , ). A vizsgálati kimutatási határ 0.1.

Immunfestés és képelemzés

Az FF és FR egereket, akár Sham, akár NE-kimerítették, egyénileg érintkeztünk egy üres ketrechez, hasonlóan az otthoni ketrechez, de étkezés vagy víz nélkül, 1 h naponta négy egymást követő napon át az új környezet által támogatott c-fos aktiváció csökkentése céljából. Az 5th napon egy új inger (MC vagy OBJ, lásd a „Stimuli” részt a részletekben) az egér előtt a vizsgálati ketrecbe került. Az egereket az 40 min stimulációra hagyjuk, hogy a tréningek időtartamát a CPP-ben és a dializátum-gyűjtésben egyidejűleg illesszük, majd eltávolítottuk és otthoni ketreceikben a következő 20 percig eltávolítottuk. Ezt az eljárást az előző és az előzetes adatok alapján fogadták el, amelyek azt mutatják, hogy az 60 min egerekben szükség van a c-fos fehérjék indukált akkumulációjára (Conversi et al., ; Colelli és mtsai. , ).

Az elülső pólus eltávolítása után, amelyet az NE kimerülésének értékeléséhez kell használni, az agyokat hűtött 10% semleges pufferolt formalinba merítettük, és egy éjszakán át tároltuk, majd 30% -os szacharózoldatban 4 ° C-on védettük (Conversi et al., ; Paolone és mtsai. ; Colelli és mtsai. , ). A fagyasztott koronális metszeteket (40 μm vastagság) egy teljes csúcson vágtuk át csúszó mikrotommal, majd immunoperoxidáz módszerrel immunizáltuk, amint azt korábban leírtuk (Conversi et al., ; Colelli és mtsai. , ). Elsődleges antitestként nyúl anti-c-fos-t (1 / 20,000; onkogén tudományok) alkalmaztunk, és a másodlagos immunodetektálást biotinilált antitesttel végeztük (1: 1000 kecske anti-nyúl, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). A peroxidáz-jelölést standard avidin-biotin eljárással (Vectastain ABC elit kit, Vector Laboratories, hígított 1: 500) kaptuk, és kromogén reakciót fejlesztettünk ki fémdarabolt DAB-vel (Vector Laboratories). Az FF és FR egerekből nyert szövetminták immunhisztokémiai analízisét különböző adagokban végeztük.

A metszeteket Nikon Eclipse 80i mikroszkóppal analizáltuk, amely Nikon DS-5M CCD kamerával volt ellátva, ahogy azt korábban leírtuk (Conversi et al., ; Colelli és mtsai. , ). A mintákat kvantitatív képelemzésnek vetettük alá az IMAGEJ 1.38 g nyilvános tartományi képelemző szoftverrel Linuxra (Abramoff et al., ). Az immunreaktív magsűrűséget mértük és a magok / 0.1 mm-ek számában fejeztük ki2.

Helyezés kondicionálás

A viselkedési kísérleteket hely kondicionáló készülékkel végeztük (Cabib és mtsai. ; Ventura és munkatársai, , ). A berendezés két szürke plexi kamrát (15.6 × 15.6 × 20 cm) és egy központi sikert (15.6 × 5.6 × 20 cm) tartalmazott. Két tolóajtó (4.6 × 20 cm) csatlakoztatta a sikert a kamrákhoz. Mindegyik kamrában két háromszög alakú párhuzamosan elhelyezett (5.6 × 5.6 × 20 cm) fekete plexi-ből készült és különböző mintákkal (mindig a kamra felületét lefedő) elrendezve használtuk kondicionált ingerként. A hely kondicionálásra vonatkozó képzési eljárást korábban leírták (Cabib et al., ; Ventura és munkatársai, , ). Röviden, az 1-nál (preest) az egerek szabadon tanulmányozhatták az egész készüléket 20 min. A következő 8 napok (kondicionálási fázis) alatt az egereket naponta 40 percre szűkítettük a két kamra egyikében. Az állatok fele (FR és FF csoportokból) egy mintát következetesen párosítottunk MC (1 g) és a másik standard táplálékkal (egér standard étrend 1 g); a másik félnél egy mintát következetesen párosítottunk MC-vel (1 g) és a másik OBJ-vel.

Statisztika

Az egerek négy csoportját alkalmaztuk a mikrodialízis kísérlethez: n = 7; FF kimerült, n = 5; FR hamis, n = 6; FR kimerült, n = 6. Az adatokat (DA kimenet: pg / 20 μl) kétirányú ANOVA-val elemeztük, egy faktoron belül (percenkénti blokk az MC-nek való kitettség után) és egy független faktor: kezelés (6-OHDA kimerülés vagy Sham-kimerülés). Mindegyik csoporton belül megismételtük az ismételt mérés egyszerű hatását (a DA-szintek időfüggő változása).

Az egerek hat csoportját alkalmaztuk a fos kísérletekhez (n = 5 mindegyik). Az adatokat (c-fos immunfestett magok sűrűsége) kétirányú ANOVA-val elemeztük két független változóval: új stimulus (MC vagy OBJ) és kezelés (6-OHDA depletion vagy Sham depletion). Post hoc az elemzéseket (Tukey korrekciója) minden esetben a faktorok közötti jelentős kölcsönhatás feltárása során végeztük.

Négy egércsoportot használtunk a CPP kísérletekhez: az FF és 1 csoport 1 csoportja az FR egereknek (n = 8 mindegyikét kiképezték, hogy megkülönböztessék az MC-vel párosított rekeszt és egy szabványos élelmiszer-chow-val és egy másik FF-csoporttal párosított rekeszt (n = 8) és a FR (n = 7) az egereket kiképezték, hogy megkülönböztessék az MC-vel párosított rekeszeket és egy nem-fogyasztható objektummal párosított rekeszt. A viselkedési adatokat (a rekeszben töltött másodpercek) kétirányú ANOVA-kkal elemeztük, egy tényezővel (rekesz) és egy független tényezővel (táplálási állapot: FF, FR). A csoporton belüli egyszerű csoporton belüli hatást minden csoportban értékeltük, amikor a faktorok közötti jelentős kölcsönhatást kiderült.

Eredmények

Az 6-OHDA infúzió hatása az mpFC-ben a Tissue Catecholamines tartalomra

A DA és NE szövetek szintjét a különböző kísérletekből származó Sham és NE-kimerült egerekben a 2. táblázatban mutatjuk be Table1.1. Minden esetben a helyi 6-OHDA infúzió GBR védelem alatt jelentősen csökkentette a NE értékét, de nem befolyásolta a mpFC DA szintjét. Az NE és a DA szintjeit az NAc Shell-ben egerek külön csoportjaiban (kezeletlen) is értékeltük a neurotoxin diffúziójának tesztelésére ebben az agyi területen. Az eredmények nem mutatják az mpFC NE kimerülésének hatását sem a DA, sem az NE-ben a NAc Shell-ben.

Táblázat 1  

A norepinefrin (NE) és a dopamin (DA) szöveti szintjei Sham és 6OHDA-val kezelt egerekben.

Kísérlet 1: DA kiáramlás az MCC-nél első alkalommal kitett egerek NAc-héjában

Az 40 min. MC tapasztalatok hatását a DA kiáramlásra az NAc Shell-ben az 1. ábra mutatja be Figure1.1. Az FF egerekben gyűjtött adatok statisztikai elemzése nem mutatott ki semmilyen fő hatást vagy a faktorok közötti jelentős kölcsönhatást; valójában sem az MC, sem az mpFC NE kimerülés nem befolyásolta a DA kiáramlását a NAc Shell-ben (1. ábra) (Figure1,1, balra). Ehelyett a FR egerekben összegyűjtött adatok esetében a faktorok közötti jelentős kölcsönhatást tártuk fel.F(2,20) = 11.19; p <0.001), a DA-kiáramlás progresszív növekedése miatt, a kiindulási értékhez (0) képest ál-műtött állatokban, amelyet az mpFC NE-csökkentése megszüntetett (ábra (Figure1,1, jobb).

ábra 1  

A szelektív medialis pre frontális kéreg (mpFC) norepinefrin (NE) kimerülése a dopamin (DA) kiáramlásra (átlagos pg / 20 μl ± SEM) a szabadon táplált (FF) és az élelmiszer-korlátozott (NPF Shell) magban. FR) egerek. *Szignifikánsan ...

Kísérlet 2: C-fos immunfestés az MC-nek kitett egerekben vagy egy első alkalommal nem fogyasztható objektumban

Az 40 min expozíció MC-re vagy OBJ-re gyakorolt ​​hatását a c-fos expresszióban az 1. ábrán mutatjuk be Figure2.2. A különböző kísérleti csoportokban a NAc c-fos expressziójának reprezentatív képeit az 1. ábrán mutatjuk be Figure3.3. Meg kell jegyezni, hogy az ezekben a kísérletekben alkalmazott szövetminták nagy száma miatt az FF és FR egerekben gyűjtött mintákat különböző adagokban dolgoztuk fel, ezért az e két csoportban kapott eredmények közvetlen összehasonlítása nem értelmes.

ábra 2  

C-fos expresszió (átlagos sűrűség ± SEM), amelyet egy kis műanyagdarab (OBJ) vagy egy tejcsokoládé (MC) első vizsgálata különböző kísérleti körülmények között indukál. #Az új stimulus fő hatása (OBJ vs. MC; a részleteket lásd a szövegben). ...
ábra 3  

Az immunfestett minták reprezentatív képei a szabad táplált (FF, top) és az élelmiszer-korlátozott (FR, alsó) egerekből származó NAc Core és Shell mintákból. (1) Az MC-nek kitett, ártalmatlanított egerek, (B) az OBJ-nek kitett álarcos károsodott egerek, (C) NE-kimerült az MC-nek kitéve, (D) NE kimerített ...

Az FF egerekben gyűjtött adatokkal végzett statisztikai elemzések a faktor-inger (MC vs. OBJ) jelentős hatását mutatták ki a központi Amygdala-ban (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), a magasabb c-fos expresszió miatt az MC-nek kitett egerekben, a kezeléstől függetlenül (XNUMX. ábra) (Figure2,2bal alsó részén) és a Dorsomedial Striatumban (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) a magasabb c-fos expresszió miatt OBJ-nek kitett egerekben, a kezeléstől függetlenül (XNUMX (Figure2,2, bal felső). Az FF egerekben összegyűjtött adatok statisztikai elemzései nem mutatták ki az NE-kimerülés hatását és a faktorok ingerlésének és kezelésének jelentős kölcsönhatását, ami azt jelzi, hogy az mpFC NE kimerülése teljesen hatástalan volt az FF egerekben.

Ami az FR egerekben gyűjtött adatokat illeti (1. ábra) (Figure2,2, jobbra) a statisztikai elemzések során a DMS-ben szignifikáns kölcsönhatásokat mutattak ki a tényezők ingerlése (OBJ vs. MC) és a kezelés (Sham vs. NE-kimerült) között.F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc mag (F(1,24) = 12.28; p <0.005) és NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Ál-operált egerekben az MC elősegítette a c-fos immunfestett magok, majd az OBJ nagyobb növekedését az NAc Core és a Shell esetében (ábra (Figure2,2, jobb). Ezt a hatást nem figyelték meg az NE-kimerült állatban az MC-indukált c-fos expresszió csökkenése miatt a NAc Shell-ben és az OBJ-indukált c-fos expresszió növekedése a NAc Core-ban. Az ál-működtetésű FR egerek DMS-ben az OBJ nem tudta előmozdítani a c-fos-expressziót, amely nagyobb, mint az MC által támogatott expresszió. (Figure2,2, jobb felső). A frontális kortikális NE-kimerülés jelentősen megnövelte az OBJ által előidézett c-fos expressziót a DMS-ben, így helyreállította az FF egerekben megfigyelt c-fos aktiváció mintáját.

A FR egerek CeA-ban a statisztikai elemzések csak a faktor stimulus fő hatását mutatták ki (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) a magasabb c-fos expresszió miatt MC-nek kitett egerekben, a kezeléstől függetlenül (XNUMX. ábra) (Figure2,2, jobb alsó).

Kísérlet 3: feltételezett preferencia az MC-párosított kontextushoz

Az ábrán Figure44 a CPP-kísérletek adatai. Az FR vagy az FF egerek szignifikáns preferenciát mutattak az MC-hez társított rekesz számára, amikor a másik párosodott a szokásos chow étellel (a párosítás fő hatása a táplálkozási feltételektől függetlenül) F(1,13) = 12.36; p <0.005; Ábra Figure4A) .4A). Ehelyett, amikor a másik rekesz OBJ-vel párosult (1. ábra) (Figure4B), 4B), csak az FR egerek mutattak szignifikáns preferenciát az MC-párosnak (a párosítás és a táplálási állapot közötti jelentős kölcsönhatás: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

ábra 4  

A korlátozott táplálás (FR) hatása a kondicionált preferenciára (rekeszben SEM-ben töltött másodpercek) a tejcsokoládéval (MC) párosított összefüggésben különböző kísérleti körülmények között. (A) Előnyben részesül az MC-párosított rekesz a rekeszhez képest ...

Megbeszélés

Jelen tanulmány főbb megállapításai a következők: (1) csak az apáttal kezelt FR egerek mutatták meg a DA-kiáramlást a NAc Shell-ben az első MC-tapasztalat során; (2) csak az apáttal kezelt FR egerek MC-indukálta c-fos expressziót mutatnak az NAc Shell-ben nagyobbak, mint egy új, nem fogyasztható tárgy; (3) az FF egerek DMS-jében és az mpFC NE-kimerült FR egerekben egy új, nem fogyasztható tárgyat támogatott, amely nagyobb, mint a ízletes étel által támogatott c-fos expresszió; és (4) bár mind az FF, mind az FR egerek az MC-párosított kontextus feltételezett preferenciáját fejlesztették ki, amikor a másik a szokásos táplálékhoz volt társítva, csak a FR egerek fejlesztették ki az ízletes ételekkel párosított rekeszt, amikor a másik a tárgy újdonságával társult.

Élelmiszer korlátozott, de nem ad libitum Fed egerek mutassák meg a fokozott DA kiáramlást az NAc Shell-ben, amikor először a tejcsokoládét tapasztalják, és ez a válasz megakadályozza a frontális corticalis NE kimerülését

Az első kísérletsorozat kimutatta, hogy az MC-vel kapcsolatos kezdeti tapasztalatok elősegítik a DA kiáramlásának növekedését a FR NAc Shell-ben, de nem FF egerekben. Érdemes rámutatni a patkányokon (Bassareo és Di Chiara, a Bassareo és a Di Chiara) kapott eredmények között. ), amely könnyen magyarázható a fajok különbségével, valamint a felhasznált tejcsokoládé típusának különbségével (fehér csokoládé az előző vizsgálatban: lásd Ventura et al., a részletekért).

Adataink azt is igazolják, hogy a FR egerek által az új ízletes ételekre adott mezoaccumbens DA válasz intakt frontális kortikális noradrenerg transzmissziót igényel, mivel a frontális kortikális NE szelektív kimerülésével megszűnt. A noradrenerg kimerülés nem befolyásolta a DA kiáramlását az FF egerek NAc-ben, bár kimutatták, hogy megakadályozza az MC által kiváltott mpFC NE kiáramlás mérsékelt növekedését ezekben az egerekben (Ventura et al., ). Ez a megállapítás erősen támogatja azt a nézetet, hogy a DA-kiáramlást az NAc Shell-ben csak nagy NE-koncentrációk szabályozzák az mpFC-ben.

Nem volt hatással az mpFC NE kimerülésére az elfogyasztott csokoládé mennyiségére, bár az FR egerek szignifikánsan több MC-t ettek, mint az FF egerek (lásd az „Anyagok és módszerek” című részt), ezek az adatok összhangban vannak azokkal az egerekkel, amelyeket az ízletes ételekkel kezeltek. sokkal hosszabb idő (Ventura et al., ), és azzal az általános megfigyeléssel, hogy a táplálkozási viselkedés nem igényel fokozott mesoaccumbens DA transzmissziót (Nicola, ; Boekhoudt és munkatársai, ).

Az MC első tapasztalata a c-fos expresszió különböző mintázatát támogatja a Striatumban ad libitum Fed és az élelmiszer-korlátozott egerek és a frontális kortikális NE-kimerülés csak az ösztönző stimulusok által kiváltott c-fos expressziót befolyásolja az élelmiszer-korlátozott egerekben

A második kísérletsorozat azt értékeli, hogy az MC-vel való első tapasztalat a szervezet tápláltsági állapotától függően különböző agyi áramköröket érint. Ebből a célból értékeltük az ízletes étel által kiváltott agyi c-fos aktiváció mintázatát, mivel a növekvő bizonyítékok alátámasztják ennek az agyi térképezési stratégiának a használatát a rágcsálókban (Knapska et al., ; Ago és munkatársai, ; Jiménez-Sánchez et al. ). Az inger újdonság hatásának szabályozására, amely ismert, hogy aktiválja a c-fos expressziót az agyban (Jenkins et al., ; Struthers et al. ; Knapska és munkatársai, ; Rinaldi és munkatársai: ), egy új, nem fogyasztható tárgynak (OBJ) való expozíciót használtunk.

A kapott eredmények erősen támogatják a vizsgált hipotézist. Tehát csak az MC egerek által támogatott NA egerekben a Cc-fos expresszió nagyobb volt, mint amit az OBJ támogatott; ezen túlmenően ezekben az egerekben, de nem ad libitum táplált egerek, az mpFC NE kimerülése szelektíven csökkentette az MC által a NAc Shell-ben kiváltott c-fos expressziót, jelezve az intakt mpFC NE átvitel követelményét. Ezek az eredmények párhuzamosak a mikrodialízissel kapott eredményekkel, és támogatják a kettő közötti ok-okozati összefüggést, mert erős bizonyítékok támasztják alá a DA receptorok stimulálását striatális c-fos expresszióban (Badiani et al., ; Barrot és mtsai. ; Carr és munkatársai: ; Bertran-Gonzalez és munkatársai, ; Colelli és mtsai. ; Ago és munkatársai, ). Ezzel ellentétben a C-fos expresszió nagyobb mértékű növekedését figyelték meg az OBJ- és MC-exponált egerekben a Sham-kimerült egerek DMS-ben. A DMS-ben az új, nem fogyasztható tárgy által kiváltott erős aktiváció összhangban van az egerek és patkányok korábbi eredményeivel (Struthers et al., ; Rinaldi és munkatársai: ) és a DMS fő szerepe az új objektumok feltárására (Durieux et al., ). A korlátozott takarmány csökkentett OBJ-indukált c-fos expresszió DMS-ben és mpFC NE-kimerülésben megszüntette az élelmiszer-korlátozás hatását, ami arra utal, hogy a frontális kortikális NE gátló kontrollja a c-fos expresszió indukciójára a FR egerek DMS-ben. Továbbá, bár az első MC-tapasztalat nagyobb c-fos expressziót váltott ki, mint az OBJ-t az FR egerek NAc Core-ban, az mpFC-NE kimerülése kiküszöbölte ezt a különbséget azáltal, hogy növeli a c-fos expressziót OBJ-expozíciós egerekben, nem pedig a c-fos expressziójának csökkentésével MC-exponált egerekben. Ezek az eredmények együttesen alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az FR egerekben a fokozott frontális kortikális NE-transzmisszió fokozza az MC-nek a NAc Shell-ben történő feltárásával előmozdított c-fos expressziót, és gátolja a c-fos expressziót, amelyet egy új, nem fogyasztható tárgy feltárásával indukálnak mind a DMS-ben, mind a DMS-ben. NAc Core.

Másrészt, mind az FF, mind az FR egerek a c-fos expresszió nagyobb mértékű növekedését mutatták a CeA-ban, amikor MC-t kaptak, mint az OBJ-vel szemben, és mindkét csoportban a válasz még mindig nyilvánvaló volt az mpFC NE kimerülés után. Az utóbbi eredmény összhangban van azzal a nézettel, hogy a CeA-ban a ceA-ban az új ízletes ízek indukcióját a ponsok parabrachialis magjaiból származó ízesítő afferens információ közvetíti (Koh et al., ; Knapska és munkatársai, ). Bár a CeA új ízek által történő aktiválását javasolta az élelmiszer neofóbiának közvetítésére: averzív válasz, ezt az értelmezést a sérülési vizsgálatok eredményei (Reilly és Bornovalova) vetették alá. ) és az a megfigyelés, hogy a CeA μ-opioid receptorok stimulálása fokozza a különböző ingerek, köztük az ízletes ételek ösztönzését (Mahler és Berridge, ). Ezenkívül következetes bizonyíték van arra, hogy a CeA szerepe a Pavloviánus étvágygerjesztő kondicionálásban és különösen a hely kondicionálásban van (Knapska et al., ; Rezayof és munkatársai: ). Ezért a CeA aktiválása hozzájárulhat az mpFC NE-független MC-indukált CPP-hez az FF egerekben (Ventura és munkatársai, ).

Csak FR egerek dolgozzanak ki feltétlen preferenciát egy új, ízletes ételekkel párosított kontextushoz, amikor a másik nem-hozzátartozó új objektumhoz kapcsolódik

Az FF egerekben nem volt különbség az MCc vagy az OBJ által kiváltott NAc c-fos expresszióban. Ennek a megállapításnak a legkonzervatívabb értelmezése az, hogy a két inger egyaránt kiemelkedő lehet az újdonságuk miatt. Valóban, az új tárgyak erősen ösztönzik a rágcsálókat (Reichel és Bevins, ). Ez az értelmezés azt is magyarázhatja, hogy mind az FF, mind az FR egerek MC-páros kontextusban feltételezett preferenciát fejlesztenek, amikor a másik a szokásos laboratóriumi chow-hoz kapcsolódik, bár csak az FR egerekben ezt az kondicionálást megakadályozza az mpFC NE-kimerülés (Ventura és mtsai., ). Más szóval az MC motivációs vonzereje az FF újdonságától, de nem FR egerektől függhet. A hipotézis teszteléséhez FF és FR egereket képeztünk olyan berendezésben, amely az új ízletes ételhez társított rekeszeket egy új tárgyhoz társított kamrával ellensúlyozta. Megállapítottuk, hogy ha az újdonság motiválja az MC párosított kontextus feltételezett preferenciáját az FF egerekben, akkor nem lehet előnyben részesíteni, ha egy másik új inger van társítva a másik rekeszhez.

A kapott eredmények erősen támogatták ezt a hipotézist. Sőt, az FF egerek nem alakítottak ki kondicionált preferenciát az MC-hez kapcsolódó rekeszhez, amikor a másik objektum újdonsággal volt társítva, bár, amint azt korábban jeleztük (Ventura et al., ), az MC-párosított rekesszert feltételezett előnyben részesítették, amikor a másik jól ismert ízű volt. Ezzel szemben a FR egerek előnyben részesítették az MC-vel társított rekeszt mindkét kísérleti környezetben, ami arra enged következtetni, hogy az MC és az MC-vel kapcsolatos ingerek ösztönző tulajdonságai ezekhez az egerekhez nem kapcsolódnak az újdonsághoz. Ez a következtetés támogatja a CeA szerepét az MC által az FF-ben indukált CPP-ben, de nem az FR egerekben. Ezért a jelen kísérletek viselkedési és c-fos-megállapításai összevetnek, ami azt jelzi, hogy a különböző agyi áramkörök az új ízletes ételek motivációs jelentőségét feldolgozzák a két táplálási körülmények között.

Végül, az a megfigyelés, hogy az OBJ az MC-rel versenyez az FF-ben, de nem FR-egerekben, azt jelzi, hogy az új ízletes étel motivációs szempontja magasabb az utóbbi csoportban. Valójában egy korábbi tanulmány szerint az új tárgyak alacsony, de nem nagy dózisú kokain-versennyel versenyeznek (Reichel és Bevins, ). Továbbá, mivel az MC első tapasztalata a frontális kortikális NE növekedését eredményezi FR-ben, majd az FF egerekben (Ventura et al., ) ezek az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, hogy az ösztönző inger által kiváltott frontális kortikális NE felszabadulás mértéke függ a motivációs erősségétől (Puglisi-Allegra és Ventura, ).

Általános következtetések és következmények

A jelen vizsgálat eredményei alátámasztják azt az általános következtetést, hogy az NAc Shell-et magában foglaló specifikus agykör az mpFC magas NE-szintjein keresztül függőséget okozó gyógyszerek, stressz és az élelmiszer-korlátozott egerekben ízletes ételekkel foglalkozik. Tehát, amint azt már tárgyaltuk, csak az alpha1 receptorok blokkolása, érzékeny a magas, de nem mérsékelt frontális kortikális NE koncentrációkra (Ramos és Arnsten, ), megakadályozza a stresszt (Nicniocaill és Gratton, ) és az amfetamin által indukált mezoaccumbens DA felszabadulás (Darracq et al., \ t ). Látszólag, csak az FR egerekben, amelyekre jellemzően nagyobb mpFC NE válasz MC, mint az FF egerek (Ventura és munkatársai, ), az ízletes étel fokozza a DA felszabadulást és a c-fos expressziót a NAc Shell-ben, és ezt a hatást megakadályozza a szelektív mpFC NE kimerülés.

Az a megállapítás, hogy az FR egerekben egy új ízletes étel az addiktív gyógyszerek és a stressz által okozott agy áramkört veszi figyelembe, nem meglepő. Valóban, az élelmiszer-korlátozott egerek és patkányok a laboratóriumban függőség-szerű viselkedési és neurális fenotípusokat mutatnak (Cabib et al., ; Carr, ; Campus és mtsai. ) és az emberi adatok azt mutatják, hogy a visszafogott táplálkozás az ellenőrzés elvesztéséhez, a túlsúlyos és a termelékeny súlygyarapodáshoz kapcsolódik, míg a súlyos diétázás kockázati tényező a binge patológiához és az anyaggal való visszaéléshez (Carr, ). Ezért a jelen vizsgálat eredményei alátámasztják azt a hipotézist, hogy az NE magas frontális kortikális koncentrációja felelős a diszfunkcionális motivációért egy adott agykör bekapcsolásával.

A motivációs szempontból kiemelkedő ingerek diszfunkcionális feldolgozását nagyon különböző zavarok transz-diagnosztikai fenotípusaként javasolták (Robinson és Berridge, ; Sinha és Jastreboff, ; Winton-Brown és mtsai. ; Nusslock és Alloy ), beleértve a skizofréniát (Kapur et al., ; Velligan és mtsai. ; Reckless és mtsai. ). Az NE-transzmissziónak a pszichopatológiában való részvétele már régóta ismert, és támogatta az adrenerg receptorokhoz kapcsolódó farmakológiai kezelések kifejlesztését (Ramos és Arnsten, ; Borodovitsyna és munkatársai, ; Maletic és mtsai. ). Ezen beavatkozások fő célpontja a kognitív működés (Arnsten, ), bár bizonyíték van arra is, hogy az NE manipuláció befolyásolhatja a skizofrénia pozitív tüneteit (Borodovitsyna et al., ; Maletic és mtsai. ). Ezekre a célokra a jelen eredmények diszfunkcionális motivációt adnak a magas frontális kortikális NE transzmissziónak a transz-diagnosztikai fenotípusba történő bevonásának támogatásával (Robinson és Berridge, ; Kapur és mtsai. ; Sinha és Jastreboff, ; Winton-Brown és mtsai. ; Nusslock és Alloy ).

Szerzői hozzájárulások

Az SC, az ECL és az SP-A tervezte a kísérleteket és a feldolgozott adatokat; SC, ECL, SP-A és RV dolgozott a kéziraton; Az ECL és az RV kísérleteket végzett; SC írta a kéziratot.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők. A recenzens LP és kezelési szerkesztő nyilatkozta meg közös megosztását.

Lábjegyzetek

 

Finanszírozás. Ezt a kutatást a Sapienza Egyetem Római Egyetem kutatási projektjei támogatták. ATENEO AA 2016.

 

Referenciák

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Képfeldolgozás ImageJ-vel. Biophotonics Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. és munkatársai. . (2015). A női találkozó teszt: egy új módszer az egereken a jutalom kereső viselkedés vagy motiváció értékelésére. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). A stressz gyengíti a prefrontális hálózatokat: a magasabb kognitív molekuláris sértések. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, nap HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamin által kiváltott viselkedés, dopamin felszabadulás és c-fos mRNS expresszió: moduláció környezeti újdonsággal. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). A neurofarmakológiai és a neuroanatómiai szubsztrátok táplálkozási magatartásán alapuló különböző funkciói által feltárt motivációs elvek. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). A sejtmagok dopaminerg hiperreaktivitása hormonfüggő. Eur. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). A táplálkozás által indukált mesolimbikus dopamin átvitel aktiválása étvágyos ingerekkel és a motivációs állapothoz való viszonyával. Eur. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Az egyetlen agyi szubsztrát közvetíti az opiátok és az élelmiszerek motivációs hatásait a nem szaporított patkányokban, de nem a rászoruló patkányokban. Behav. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Örömteli rendszerek az agyban. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). A dopamin D1 és a D2 receptor expresszáló striatális neuronok jelzőaktiválásának ellenállási mintái a kokain és a haloperidol hatására. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). A mediális prefrontális dopamin terminálok károsodása megszünteti az accumbens héj dopamin ízérzékenységre való hajlamát. Eur. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG és mtsai. . (2017). A középső agyi dopamin neuronok aktiválása elősegíti vagy csökkenti-e az etetést? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Az egészség és a betegség megismerésének normadrenerg modulációja. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). A visszaélés utáni viselkedésbeli válaszok feszültségkülönbségeinek eltörlése és megfordítása rövid tapasztalat után. Tudomány 289, 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). A mesoaccumbens dopamin a stressz kezelésében. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). A dorsalis striatális D2 dopamin receptorok stressz által kiváltott csökkentése megakadályozza az újonnan megszerzett adaptív kezelési stratégia megtartását. Elülső. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Élelmiszerhiány, neuroadaptációk és a táplálkozás kóros potenciálja a természetellenes ökológiában: étkezési és kábítószerrel való visszaélés. Physiol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bizonyíték a fokozott dopamin receptor jelátvitelre élelmiszer-korlátozott patkányokban. Neurotudomány 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Vagy a dorsalis hippocampus vagy a dorsolaterális striatum szelektíven részt vesz a kényszeres úszás által indukált mozdulatlanság konszolidációjában a genetikai háttértől függően. Neurobiol. Tanul. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). A dopamin D2 receptor két izoformájának törzsspecifikus aránya az egér striatumban: kapcsolódó neurális és viselkedési fenotípusok. Gének Behav. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). A vizsgálati ketrecbe való bejutás befolyásolja az amfetamin által indukált mozgást és a Fos-expressziót, és növeli az FosB / osFosB-szerű immunreaktivitást egerekben. Neurotudomány 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). A COSNUMXBL / 57JICo és a DBA / 6JICo egerek törzseinek törzsében a szisztémás amfetamin által indukált Fos expresszió megkülönböztető mintái. Brain Res. 2, 1025 – 59. 66 / j.brainres.10.1016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). A noradrenalin-dopamin kapcsolás jelentősége a D-amfetamin lokomotoros aktiváló hatásában. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). A prefrontális kortikális dopamin-kimerülés fokozza a mezolimbikus dopamin neuronok stresszre adott válaszát. Brain Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Jutalomrendszer és függőség: mit csinál és nem tesz a dopamin. Akt. Opin. Pharmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Mediális prefrontális kortikális D1 receptor moduláció a mezo-accumbens dopamin válaszra a stresszre: elektrokémiai vizsgálat szabadon viselkedő patkányokban. Brain Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). A D1R és D2R neuronok a dopaminerg gyógyszerekre gyakorolt ​​hatásának és szabályozásának differenciált szabályozása a különböző dorsalis striatum alrégiókban. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbikus dopamin a vágyban és a rettegésben: lehetővé teszi, hogy a nukleáris accumbensben a lokalizált glutamát zavarok keletkezzenek. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mezők HL, Margolis EB (2015). Az opioid jutalmak megértése. Trendek Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Kortikolimbikus katekolaminok stresszben: a kontrollálhatóság értékelésének számítási modellje. Agy struktúra. Funct. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Az egér agya sztereotaxikus koordinátákban. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Az ismerős vizuális ingerek új térbeli elrendezései elősegítik a patkány hippokampális képződését, de nem a parahippokampális cortices: c-fos expressziós vizsgálatot. Neurotudomány 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. és mtsai. . (2016). Az AMPA receptorok aktiválása közvetíti az infralimbikus prefrontális kéreg mély agyi stimulációjának antidepresszáns hatását. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). A dopamintól a pszichózisig terjedő megjelenésig - a biológia, a farmakológia és a pszichózis fenomenológiájának összekapcsolása. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Az amygdala funkcionális belső komplexitása: a viselkedési képzés és a visszaélésszerű gyógyszerek után a génaktivitás feltérképezése. Physiol. Rev. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Az új ízek a c-fos kifejezést fokozzák a központi amygdala és a szigetes kéregben: az ízérzékeny tanulás következménye. Behav. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Mi és mikor kell „akarni”? Amygdala alapú ösztönzés a cukorra és a szexre. Pszichofarmakológia 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). A norepinefrin és α-adrenerg receptorai szerepe a súlyos depressziós rendellenesség és a skizofrénia patofiziológiájában és kezelésében: szisztematikus felülvizsgálat. Elülső. Pszichiátria 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). A motiváció viselkedési modelljeire vonatkozó neurobiológiai korlátok. Annu. Rev. Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediális prefrontális kortikális α1 adrenoreceptor moduláció a magban a dopamin válasz a stresszre a Long-Evans patkányokban. Pszichofarmakológia 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). A táplálékfelvételre gyakorolt ​​mezolimbikus hatás vizsgálatának újragondolása. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Jutalom feldolgozás és hangulattal kapcsolatos tünetek: RDoC és transzlációs idegtudományi perspektíva. J. Affect. Disord. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). A környezeti kontextus és a drogtörténet modulációs hatása a heroin által indukált pszichomotoros aktivitásra és a foszprotein expresszióra a patkány agyban. Neuropszichofarmakológia 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). A mediális prefrontális kéreg meghatározza a dopamin válaszreakciót a norepinefrin és a dopamin ellentétes hatásai által okozott stresszre. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer nagy motivációs folyamatot dolgoz fel. Elülső. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). A ventromedialis prefrontális kéreg károsodása a ventrális striatum térfogatának csökkenésével és a jutalmakra adott válaszokkal jár. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Az extracelluláris dopaminszint lokális szabályozása a mediális magban az infralimbikus kéregből származó glutamatergikus vetítéssel. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerg farmakológia és kogníció: a prefrontális kéregre összpontosít. Pharmacol. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, A. szerver, Østefjells T., Jensen J. (2015). A skizofrénia negatív tünetei a korrigált striato-kortikális kapcsolathoz kapcsolódnak egy jutalmazott észlelési döntéshozatali feladatban. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Verseny a kokain és az újdonság feltételei között. Behav. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Az újdonság és a kokain kondicionált jutalom közötti verseny érzékeny a gyógyszer dózisára és a retenciós intervallumra. Behav. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). A patkányok ízesítéssel szembeni elriasztása és amygdala-károsodása: kritikus felülvizsgálat. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). A morfin által indukált helypreferencia: a központi amygdala NMDA receptorok bevonása. Brain Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). A prefrontális cortex modulálja a nukleáris accumbens glutamát-zavar által generált vágyat és rettegést. Biol. Pszichiátria 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens A GABAerg gátlás intenzív étkezést és félelmet okoz, amely ellenáll a környezeti retuningnak, és nincs szükség helyi dopaminra. Eur. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Különböző minták a Fos immunreaktivitásában a striatumban és a hippocampusban az egerek különböző újdonságai által indukált. Neurobiol. Tanul. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Ösztönző-érzékenyítés és függőség. Függőség 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). A stressz, mint az elhízás és a függőség közös kockázati tényezője. Biol. Pszichiátria 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). A habituáció csökkenti az újdonság által indukált FOS expressziót a striatumban és a cinguláris kéregben. Exp. Brain Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). A skizofrénia kognitív rehabilitációja és a motiváció és a várakozások feltételezett szerepe. Schizophr. Bika. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). A prefrontális kortikális norepinefrin felszabadulás kritikus fontosságú a morfin által kiváltott jutalom, visszaállítás és dopamin felszabadulás szempontjából a magban. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). A prefrontális kéregben a norepinefrin kritikus az amfetamin által kiváltott jutalom és a mesoaccumbens dopamin felszabadulás szempontjából. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). A prefrontális norepinefrin határozza meg a „magas” motivációs vonzódást. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer meghatározza a motivációs serkentést mind a jutalom-, mind az averzióval kapcsolatos ingerekre. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). A környezet az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulást az atommagokban teljesen impulzus-függővé teszi. Szinapszis 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). A pszichózis diszregulációjának dopaminerg bázisa. Trendek Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]