Elhízás és függőség: Neurobiológiai átfedések. (2012) Nora Volkow

• függőség;
• dopamin;
• elhízottság;
• prefrontális kéreg

Összegzésként

Úgy tűnik, hogy a kábítószer-függőség és az elhízás számos tulajdonsággal rendelkezik. Mindkettő olyan rendellenességként definiálható, amelyekben egy bizonyos típusú jutalom (étel vagy drog) ásványossága túlzásba kerül a mások jutalmához képest, és más kárára. A gyógyszereknek és az ételeknek egyaránt erős erősítő hatása van, amelyeket részben az agy jutalomközpontjainak hirtelen dopaminszint-növekedése közvetít. A sebezhető egyéneknél a hirtelen dopamin növekedés felülírhatja az agy homeosztatikus kontrollmechanizmusait. Ezek a párhuzamok felkeltették az érdeklődést a függőség és az elhízás közötti közös sebezhetőségek megértése iránt.

Elképzelhető, hogy meleg vitát is indítottak. Pontosabban, az agyi képalkotó vizsgálatok elkezdték feltárni a két feltétel közös vonásait, és néhány olyan átfedő agyi áramkört ábrázolnak, amelyek diszfunkciói a megfigyelt deficit alapját képezhetik.

A kombinált eredmények arra utalnak, hogy mind az elhízott, mind a drogfüggő személyek szenvednek a dopaminerg útvonalak sérüléseitől, amelyek nemcsak a jutalomérzékenység és az ösztönző motiváció, hanem a kondicionálás, az önkontroll, a stresszreaktivitás és az interoceptív tudatosság miatt szabályozzák a neuronális rendszereket.

Ezzel párhuzamosan a tanulmányok is különbséget tesznek a köztük levő különbségek között, amelyek arra a kulcsfontosságú szerepre helyezik a hangsúlyt, amit a perifériás jelek a homeosztatikus kontrollban az élelmiszer-bevitelre gyakorolnak. Itt az elhízás és a függőség közös neurobiológiai szubsztrátjaira koncentrálunk.

Háttér

A bántalmazás kábítószerei a neuronmechanizmusokba kerülnek, amelyek modulálják az élelmiszerek fogyasztásának motivációját, így nem meglepő, hogy az elhízásban és a kényszeres bevitelben megfigyelt táplálékfelvétel elvesztésében szerepet játszó neuronális mechanizmusok átfedésben vannak. a kábítószer-függőségben látott gyógyszerek

E két kórkép központi eleme az agyi dopamin (DA) útvonalak megszakítása, amelyek modulálják a környezeti stimulációra adott viselkedési válaszokat.én. A dopamin neuronok középső agyi magokban (ventrális tegmentális területen vagy VTA-ban, és a materia nigra pars compacta-ban vagy SN-ben) találhatók, amelyek a striatumra (nukleáris accumbens vagy NAc és a dorsalis striatumra), limbikusra (amygdala és hippocampus) és kortikális régiókra vonatkoznak (prefrontális kéreg, cingulate gyrus, időbeli pólus) és modulálja a túléléshez szükséges viselkedések megvalósításához szükséges erőfeszítés motivációját és fenntarthatóságát. To funkcióinak elérése érdekében a DA neuronok az agyi régiókból származó projekciókat kapnak, amelyek az autonóm válaszokkal (pl. hypothalamus, brainstem), a memóriával (hippocampus), az érzelmi reaktivitással (amygdala), az arousal (thalamus) és a kognitív kontroll (prefrontális kéreg és cingulate) révén kapnak egy hatalmas neurotranszmitterek és peptidek.

Tehát nem meglepő, hogy a kábítószer-kereső magatartásban szerepet játszó neurotranszmitterek is szerepet játszanak az élelmiszer-bevitelben, és ezzel ellentétben, hogy a táplálékfelvételt szabályozó peptidek befolyásolják a gyógyszerek erősítő hatásait is. (Táblázatok 1 és a 2). Szembeszökő ellentétben azokkal a gyógyszerekkel, amelyek hatását az agy jutalom DA útjában (NAc és ventral pallidum) közvetlen farmakológiai hatása váltja ki, az étkezési magatartás szabályozását és így az ételre adott válaszokat több perifériás és központi mechanizmus modulálja, amelyek közvetlenül vagy közvetve továbbítja az információt az agy DA jutalomútjába, a hipotalamusz kiemelt szerepével (XNUMX. ábra). 1).

A perifériás jelek közé tartoznak a peptidek és a hormonok (pl. Leptin, inzulin, kolecisztokinin vagy CCK, tumor nekrózis faktor-α), valamint a szállított tápanyagok (pl. Cukrok és lipidek). keresztül a hüvelyi ideg afferensei a mag magányos traktusához és közvetlenül a hypothalamusban és más autonóm és limbikus agyrégiókban található receptorokon keresztül. Ezek a többszörös jelátviteli útvonalak biztosítják, hogy szükség esetén az ételt fogyasztják, még akkor is, ha e redundáns mechanizmusok bármelyike ​​meghibásodik. Ugyanakkor, ismételt hozzáféréssel a nagyon ízletes ételekhez, egyes személyek (mind az emberek, mind a laboratóriumi állatok) végül felülbírálhatják a telítettséget jelző gátló folyamatokat, és a táplálkozási túlterhelés ellenére is kényszerítik a nagy mennyiségű táplálékot, még akkor is, ha ez a viselkedés ellenáll. ember esetében. Ez az ellenőrzésvesztés és a táplálékfelvétel kompulzív mintázata a kábítószer-fogyasztás mintájára emlékeztet, és az elhízás leírásához vezetett, mint az „élelmiszer-függőség” formáját. [1].

Az agyi DA jutalmi áramkör, amely modulálja a környezetre adott válaszokat, növeli annak valószínűségét, hogy az azt aktiváló viselkedés (élelmiszerfogyasztás vagy kábítószer-bevitel) megismétlődik, ha ugyanaz a megerősítő (specifikus élelmiszer vagy gyógyszer) találkozik. A DA jutalmi áramkör megzavarása a függőség és az elhízás során tapasztalt kontrollvesztéshez kapcsolódik [2], bár a fiziológiás mechanizmusok, amelyek megzavarják a DA striatális áramkörök működését, beleértve a jutalmakat (ventrális striatum) és a szokásos kialakulást (dorsalis striatum) is, egyértelmű eltéréseket mutatnak [3]. Ezen túlmenően az önkontroll és a kényszeres bevitel (akár az élelmiszerek, akár a gyógyszerek) egy dimenziós kontinuumban fordul elő, amelyet erősen befolyásol a kontextus, amely a teljes kontrolltól egyáltalán nem irányíthat. Az a tény, hogy ugyanazon személy bizonyos körülmények között jobban irányíthat, mint másokban, azt jelzi, hogy ezek dinamikus és rugalmas folyamatok az agyban. Ez az, amikor ezek a minták (az ellenőrzés elvesztése és a kényszeres bevitel) merevvé válnak, és káros következményeik ellenére diktálják az egyén viselkedését és választásait, hogy a függőség fogalmához hasonló kóros állapot állhat fenn. Ugyanakkor ugyanúgy, mint a legtöbb kábítószer-fogyasztó, nem függősége van, a legtöbb ember túlzottan megtartja az élelmiszer-bevitelüket bizonyos esetekben, de másokban nem.

Ugyanakkor a vita arról, hogy az elhízás tükrözi-e az „élelmiszer-függőséget”, nem veszi figyelembe e két betegség dimenziós jellegét.

Javaslatokat tettek a kábítószer-függőség mint fertőző betegség modellezésére is [4, 5], amelyek hasznosak társadalmi, epidemiológiai és gazdasági elemeik elemzéséhez [4, 6] de ahhoz vezetünk, hogy a drogok olyanok, mint a fertőző ágensek, és a függőség megoldható a kábítószerek felszámolásával. Következésképpen az a meggyőződés, hogy az ízletes ételek megszabadulása megoldja az „élelmiszer-függőséget”. Ez az ügynökközpontú fogalmi keret azonban a drogok (és más viselkedési minták, beleértve a rendezetlen étkezést) jelenlegi megértésének szem előtt tartásával egy hatalmas és heterogén „triggerek” családjának részeként fut, azzal a képességgel, hogy az alkalmas ( környezeti körülmények), a mögöttes (biológiai) sebezhetőség.

Végül, ez a vita tovább gátolja a „függőség” szót, amely a karakterhibához kapcsolódó megbélyegzést idézi fel, ezáltal nehezen érheti el negatív konnotációit. Itt egy olyan álláspontot javasolunk, amely felismeri azt a tényt, hogy ez a két betegség megosztja azokat a neurobiológiai folyamatokat, amelyek megzavaródása esetén kényszeres fogyasztáshoz és a kontroll elvesztéséhez vezethet egy dimenziós folytonosságban, miközben egyedi neurobiológiai folyamatokat is magában foglal (XNUMX. ábra). 2). A közös neurobiológiai szubsztrátok különböző fenomenológiai szintjein bemutatjuk a legfontosabb bizonyítékokat.  

A kábítószer keresésének és fogyasztásának túlnyomó késztetése a függőség egyik jellemzője. A multidiszciplináris kutatás olyan erőteljes vágyat köt össze az agyi áramkörök adaptációihoz, amelyek felelősek a jutalmak és a tanulási feltételekkel összefüggő egyesületek előrejelzéséért és értékeléséért, amelyek a szokásokat és az automatikus viselkedést hajtják végre. [7]. Ezzel párhuzamosan az önellenőrzés és a döntéshozatal, az interoception és a hangulati és stresszszabályozás körébe tartozó áramkörök is károsodnak [8]. Ezt a függőségi modellt használhatjuk arra is, hogy megértsük, miért néhány az elhízott egyének nehezen szabályozzák kalóriabevitelüket és fenntartják az energia homeosztázisát. Fontos megemlíteni, hogy az egyszerűség kedvéért „elhízást” használunk, mert ez a dimenziós elemzés magában foglalja az egyéb táplálkozási rendellenességekben szenvedő nem elhízott embereket is (pl. és anorexia nervosa) [9, 10], amelyek szintén valószínűleg egyensúlytalanságot okoznak a jutalom és az önszabályozó áramkörökben.

A táplálkozási viselkedés alakulását a túléléshez szükséges energia-homeosztázis elérésének és a központi (pl. Hipotalamusz) és perifériás (pl. Gyomor-, gyomor-bélrendszeri, zsírszöveti) struktúrákkal rendelkező komplex szabályozó mechanizmusok kialakításának szükségessége vezérelte. A függőség és az elhízás patofiziológiái közötti különbségek többsége e szabályozási szint, nevezetesen az energia homeosztázis zavaraiból ered. A táplálkozási viselkedést azonban egy másik szabályozási réteg is befolyásolja, amely magában foglalja a jutalmak DA jelzéssel történő feldolgozását és az élelmiszerekkel kapcsolatos ingerek feltárásának képességét, amely majd a hozzátartozó étel iránti vágyat váltja ki. A kutatás feltárja a két szabályozási folyamat közötti magas szintű kommunikációt, így a homeosztatikus és a táplálkozási szokások hedonikus kontrollja közötti vonal egyre inkább elmosódott. (Táblázatok 1 és a 2). Jó példa erre az új genetikai, farmakológiai és neurométeres bizonyítékok, amelyek bizonyos peptidhormonok (pl. YY [PYY], ghrelin és leptin) közvetlen hatását mutatják a DA-modulált régiókban, beleértve a jutalmazásban résztvevőket (VTA, NAc és ventral pallidum), önellenőrzés (prefrontális cortices), interoception (cingulate, insula), érzelmek (amygdala), szokások és rutinok (dorsalis striatum) és tanulási memória (hippocampus) [11].

Dopamin agyi hálózatok középpontjában, amely a környezeti ingerekre reagál

Gyakorlatilag minden komplex rendszer egy magasan szervezett hálózatra támaszkodik, amely hatékony kompromisszumokat közvetít a hatékonyság, a robusztusság és az evolvability között. Megfigyelték, hogy az ilyen hálózatok kiszámítható sérülékenységeinek tanulmányozása a betegségek patogenezisének megértéséhez a legjobb módokat kínálja [12]. A legtöbb esetben ezek a hálózatok olyan rétegelt architektúrában vannak elrendezve, amelyet gyakran „csokornyakkendőnek” neveznek. [12], ahol számos potenciális bemenet szűkítő tölcsére viszonylag kis számú folyamatra konvergál, mielőtt ismét kiválik a kimenetek sokféleségébe. Az étkezési magatartás remek példát mutat erre az architektúrára, ahol a hipotalamusz alátámasztja az anyagcsere-értékesítés csomóját (XNUMX. ábra). 3a) és a DA útvonalak alárendelik a „csomót” a kiemelkedő külső ingerekre (beleértve a gyógyszereket és az ételeket is) és a belső jelekre (beleértve a hipotalamusz jelátvitelt és a hormonokat, például a leptint és az inzulint); 3b). Mivel a középső agyi neuronok (mind a VTA, mind az SN) a külső és belső ingerek sokaságának megfelelő viselkedési válaszokat rendeznek, kritikus „csomót” jelentenek, amelynek sérülékenysége a bemenetek széles skálájára, köztük a drog és élelmiszer jutalom.

A dopamin szerepe a drogok és az élelmiszerek akut jutalmában

A visszaélés kábítószerei különböző mechanizmusokon keresztül járnak el a jutalmi és kiegészítő áramkörökön; mindazonáltal mindegyikük éles DA-növekedést eredményez a NAc-ben. Érdekes módon bizonyíték van arra, hogy az összehasonlítható dopaminerg válaszok az élelmiszer-jutalmakhoz kapcsolódnak, és hogy ezek a mechanizmusok valószínűleg szerepet játszanak a túlzott élelmiszer-fogyasztásban és az elhízásban. Jól ismert, hogy bizonyos élelmiszerek, különösen a cukrokban és a zsírban gazdag élelmiszerek erőteljesen előnyösek [13] aa laboratóriumi állatokban függőséget okozó viselkedést okozhat [14, 15]. Az emberi élelmiszerekre adott válasz azonban sokkal bonyolultabb, és nemcsak az ízlésének, hanem az elérhetőségének is befolyásolja.ty (a korlátozás mintái és az overeating, az úgynevezett étkezési topográfia) [16]), vizuális vonzereje, közgazdaságtan és ösztönzők (pl. „szuper méretezés”, szóda kombók), étkezési szokások, alternatív megerősítés és reklámok [17].

A magas kalóriatartalmú élelmiszerek elősegíthetik a túlfogyasztást (azaz az energikus szükségletektől független táplálkozást), és az inger és a jutalom (kondicionálás) közötti tanulási kapcsolatokat váltanak ki. Ievolúciós értelemben az ízletes ételeknek ez a tulajdonsága előnyös volt olyan környezetekben, ahol az élelmiszerforrások szűkösek és / vagy megbízhatatlanok voltak, mert biztosította, hogy az étel elfogyasztásra kerüljön, lehetővé téve az energiát a szervezetben (zsírként) a későbbi felhasználásra.. Az olyan társadalmakban, mint a miénk, ahol az étel bőséges és mindenütt jelen van, ez az alkalmazkodás veszélyes felelősséggé vált.

Számos neurotranszmitter, köztük DA, kannabinoidok, opioidok, gamma-amino-vajsav (GABA) és szerotonin, valamint a táplálékbevitel homeosztatikus szabályozásában szerepet játszó hormonok és neuropeptidek, például inzulin, orexin, leptin, ghrelin, PYY, glükagonszerű peptid -1 (GLP-1) szerepet játszott az élelmiszerek és a kábítószerek kifizetődő hatásaiban 1 és a 2) [18-21]. Ezek közül a DA a legmélyebben vizsgált, és a legjobban jellemzett. A rágcsálókkal végzett kísérletek azt mutatták, hogy az élelmiszer-jutalom első expozíciója után a DA neuronok tüzelése a VTA-ban növekszik a DA felszabadulás növekedésével a NAc-ben [22]. Titt is kiterjedt bizonyíték van arra, hogy a táplálékfelvételt moduláló perifériás jelek részben a VTA-hoz való hypothalamikus jelzéssel, de a VTA DA meso-accumbens és meso-limbikus útvonalakra gyakorolt ​​közvetlen hatásukkal is fellépnek. Az oxigén peptidek / hormonok fokozzák a VTA DA sejtek aktivitását, és növelik a DA felszabadulást NAc-ben (a VTA DA neuronok fő célpontja), amikor élelmiszer-ingereknek vannak kitéve, míg az anorexigenikusok gátolják a DA tüzelését és csökkentik a DA felszabadulását [23]. Továbbá a VTA és / vagy NAc neuronjai expresszálják a GLP-1-et [24, 25], ghrelin [26, 27], leptin [28, 29], inzulin [30], orexin [31] és melanokortin receptorok [32]. Így nem meglepő, hogy egyre több tanulmány számol be arról, hogy ezek a hormonok / peptidek képesek modulálni a visszaélések drogjainak jótékony hatásait (táblázat 1), amely szintén összhangban van az elhízás állatmodelljeiben a gyógyszer-jutalmakra adott gyengített válaszok megállapításával [33, 34]. ÉnAz embereknél jelentettek fordított összefüggést a testtömeg-index (BMI) és a legutóbbi illegális kábítószer-használat között [35] valamint az elhízás és az alacsonyabb anyagfelhasználási zavar kockázata közötti összefüggés [36]. Sőt, az elhízott személyek nikotinszintje alacsonyabb [37] és a marihuána visszaélés [38] mint az elhízott egyének. Ezenkívül a BMI-t csökkentő és az inzulin és a leptin plazmaszintjét csökkentő egymás melletti beavatkozások fokozzák a pszichostimuláns gyógyszerek érzékenységét [39]. Ez összhangban áll a preklinikai vizsgálatokkal [40] és klinikai [41] tanulmányok, amelyek dinamikus összefüggéseket mutatnak a neuroendokrin hormonok (pl. inzulin, leptin, ghrelin) változásai között az élelmiszer-korlátozás és az agyi DA jelzés által kiváltott változások és az újonnan bekövetkezett, az addiktív személyiség és a rosszindulatú étkezési szokások közötti kapcsolatról a bariatrikus műtét után. [42, 43]. Összességében ezek az eredmények erősen azt sugallják, hogy az élelmiszerek és a gyógyszerek versenyezhetnek az átfedő jutalmazási mechanizmusokért.

Az agyi képalkotó vizsgálatok kezdetben fontos nyomokat adnak az ilyen átfedő funkcionális áramkörökről. Például egészséges, normál súlyú emberben az ízletes ételek lenyelése a DA-t a striatumban az étkezés kellemességének arányában adja ki [44], míg az élelmiszer-ingerek aktiválják az agyrégió részét képező agyi régiókat [45]. A közelmúltban is beszámoltak arról, hogy az egészséges emberek önkéntesei erőteljes striatum aktiválódást mutatnak egy turmix fogadása után. és hogy a gyakori fagylaltfogyasztás megakadályozza a striatális válaszokat [46]. Más képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a laboratóriumi állatokban tapasztaltaknak megfelelően az anorexigén peptidek (pl. Inzulin, leptin, PYY) csökkentik az agy jutalomrendszer érzékenységét az élelmiszer-jutalmakra, míg az orexigén (pl. [47]).

Azonban, ugyanúgy, mint a kábítószerek és a függőség esetében, az ételindukált striatális DA növekedés önmagában nem tudja megmagyarázni a szokásos táplálékfelvétel és a túlzott kényszeres táplálékfogyasztás közötti különbséget, mivel ezek a válaszok egészséges embereknél fordulnak elő, akik nem túlzottan eszik. Így a lefelé irányuló adaptációk valószínűleg részt vesznek az élelmiszer-bevitel szabályozásának elvesztésében, ahogyan a kábítószer-bevitel esetében is.

A kényszerfogyasztásra való áttérés

Dopamine szerepe a megerősítésben összetettebb, mint pusztán a hedonikus öröm kódolása. Pontosabban, a DA gyors és nagy növekedését okozó ingerek feltételezett reakciókat váltanak ki, és ösztönzést váltanak ki ezek beszerzésére. [48]. Ez azért fontos, mert a kondicionálásnak köszönhetően a semleges ingerek, amelyek a megerősítőhöz kapcsolódnak (akár természetes, akár gyógyszer-erősítő), önmagukban képesek megnövelni a DA-t a striatumban (beleértve a NAc-t is) a jutalom előrejelzése előtt. ezáltal erős motiváció jöhet létre a gyógyszer kereséséhez vagy az élelmiszer kereséséhez szükséges viselkedések végrehajtásához és fenntartásához [48]. Így, miután a kondicionálás megtörtént, a DA jelek a jutalom előrejelzőjeként működnek [49], ösztönözve az állatot arra a magatartásra, amely a várható jutalom (gyógyszer vagy élelmiszer) fogyasztását eredményezi. A preklinikai vizsgálatokból bebizonyosodott, hogy a DA növekedése fokozatosan változik a NAc-ről a hátsó striatumra, ami mind az élelmiszer, mind a gyógyszerek esetében jelentkezik. Konkrétan, mivel az újszerű stimulusok természetesen a striatum ventrális régióit (NAc) érintik, ismétlődő expozícióval, a jutalommal kapcsolatos jelek, majd a striatum dorsalis régióiban a DA növekedését váltják ki. [50]. Ez az átmenet összhangban van a VTA kezdeti bevonásával és az SN és a hozzá kapcsolódó dorso-striatta-kortikális hálózat fokozott bevonásával, konszolidált válaszokkal és rutinokkal.

A szenzoros (insula vagy primer ízesítő kéreg), homeosztatikus (hipotalamusz), jutalom (NAc és ventral pallidum), érzelmi (amygdala és hippocampus) és multimodális (orbitofrontális kéreg) és a multimodális (orbitofrontális kéreg) és a multimodális (orbitofrontális kéreg) kiterjedt glutamaterg afferensei a nyereményjellemzőkkel kapcsolatos információkért, a jutalmakra és a kondicionált jelekre adott válaszként modulálja tevékenységüket [51]. Hasonlóképpen, a hipotalamusz glutamatergikus vetületei részt vesznek az éhezést követő és a táplálékot segítő neuroplasztikus változásokban. [52]. A jutalomhálózat esetében az amygdala és az OFC-től a DA neuronokig és a NAc-ig terjedő előrejelzések részt vesznek az élelmiszerek kondicionált válaszaiban. [53] és gyógyszerek [54, 55]. ÉnA képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy amikor nem-elhízott férfiakat kértek arra, hogy megakadályozzák az élelmezési vágyat, miközben az élelmiszerekre utalnak, az amygdala és az OFC (valamint a hippocampusban), az inula és a striatum metabolikus aktivitásának csökkenését mutatta az OFC-ben bekövetkezett csökkenések az élelmiszer-vágy csökkenéséhez kapcsolódtak [56]. Az OFC-ben (és a NAc-ben) hasonló metabolikus aktivitás gátlását is megfigyelték a kokain-bántalmazóknál, amikor arra kértük őket, hogy megakadályozzák a kábítószer-vágyukat a kokain-idézések során. [57].

Ebben az összefüggésben meg kell említeni, hogy a táplálékra utaló jelzésekhez képest a kábítószer-jelzések erőteljesebb kiváltó tényezők, amelyek az absztinencia utáni ismétlődő viselkedési magatartást okozzák, legalábbis azoknál az állatoknál, amelyek nem voltak élelmiszerek nélkül [58]. Ismét megszűnt, a kábítószer-megerősített viselkedések sokkal érzékenyebbek a stressz által kiváltott visszaállításra, mint az élelmiszer-megerősített viselkedés [58].

Úgy tűnik azonban, hogy a különbség inkább a fokozat, mint az elv. Valójában a stressz nemcsak az ízletes ételek fogyasztásának növekedésével és a tömeggyarapodással kapcsolatos, hanem az akut stressz is kimutatja a korrelációt a BMI és a potenciális aktiválás között az OFC tejtermék-fogyasztása miatt. [59]- olyan agyi régió, amely hozzájárul a nyugalom és a motiváció kódolásához. A táplálkozásra adott válaszok táplálkozási állapotra való függése [60, 61] kiemeli a homeosztatikus hálózat szerepét a jutalomhálózat irányításában, melyet viszont a stresszt feldolgozó neuronális útvonalak is befolyásolnak.

A diszfunkció hatása az önkontrollra

A jelzőfeltételű vágyakozás nem lenne olyan káros, ha nem párosulnak az agy növekvő hiányosságaival a rosszul alkalmazkodó viselkedés gátlásában. Valójában a prepotens válaszok gátlásának és az önkontroll gyakorlásának képessége hozzájárul az egyén azon képességéhez, hogy elkerülje a túlzott magatartást, például kábítószer-fogyasztást vagy a jóllakottság határán túl történő étkezést, és ezáltal növeli a függőséggel szembeni kiszolgáltatottságát ( vagy elhízás) [62, 63].

A pozitron emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatok a dopamin 2 receptor (D2R) szignifikáns csökkenését fedezték fel a függő betegek striatumában, ami a hosszú ideig tartó méregtelenítés után is fennáll. (felülvizsgálták [64]). Hasonlóképpen a rágcsáló és nem-humán főemlősök preklinikai vizsgálatai azt mutatták, hogy az ismételt hatóanyag-expozíció a striatális D2R szintek csökkenésével és a D2R jelátvitelével jár. [65-67]. A striatumban a D2R-ek közvetítik a jelátvitelt a striatális közvetett útvonalon, amely modulálja a frontális kérgi régiókat; és ezek szabályozása fokozza az állatmodellekben a gyógyszerek hatására gyakorolt ​​szenzibilizációt [68], míg a szabályozásuk zavarja a kábítószer-fogyasztást [69, 70]. Továbbá, a striatális D2R gátlása vagy a D1R-t expresszáló striatális neuronok aktiválása (amely közvetíti a jelátvitelt a striatális direkt útvonalon) fokozza az érzékenységet a gyógyszerek előnyös hatásaira. [71-73]. Ugyanakkor az élelmiszer-táplálkozási szokások közvetlen és közvetett útjainak hasonló ellentétes szabályozási folyamatai továbbra is vizsgálhatók.

IA drogoktól függő embereknél a striatális D2R csökkenése a prefrontális régiók, az OFC, az anterior cingulate gyrus (ACC) és a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) csökkent aktivitásával függ össze. [67, 74, 75]. Amennyiben az OFC, az ACC és a DLPFC részt vesz a megjelenés, a gátló kontroll / érzelmek szabályozásában és a döntéshozatalban, feltételezték, hogy a D2R által közvetített DA jelzéssel való függő szabályozása addiktív alanyokban a gyógyszerek fokozott motivációs értékének alapját képezheti a viselkedésükben és a kábítószer-bevitel ellenőrzésének elvesztésében. [62]. Ezen túlmenően, mivel az OFC és az ACC károsodása a kényszeres viselkedéshez és az impulzivitáshoz kapcsolódik, a DA ezen régiók károsodott modulációja valószínűleg hozzájárul a kényszeres és impulzív kábítószer-bevitelhez, amelyet az addikcióban látunk [76].

A fordított forgatókönyv a prefrontális régiókban a kábítószer-használat előtti sebezhetőségétől függne, ami valószínűleg súlyosbodhat az ismételt kábítószer-használat által kiváltott striatális D2R további csökkenésével. Valóban, olyan betegeknél végzett tanulmányok, akik az alkoholizmus nagy kockázata ellenére (az alkoholizmus pozitív családi története) ellenére nem voltak alkoholisták, magasabb normál striatális D2R rendelkezésre állást mutattak ki, mint az OFC, ACC és DLPFC normál metabolizmusával. [77]. Ez arra utal, hogy ezekben az alkoholizmusban szenvedő betegeknél a normális prefrontális funkció a fokozott striatális D2R jelátvitelhez kapcsolódik, ami viszont megvédte őket az alkoholfogyasztás ellen. Érdekes, hogy egy nemrégiben végzett tanulmány a testvérekről, amelyek ellentmondanak a stimuláns gyógyszerekhez való kötődésüktől [78] az OFC morfológiájában agyi különbségeket mutatott, amelyek szignifikánsan kisebbek voltak az addiktív testvérnél, mint a kontrolloknál, míg a nem függő testvérekben az OFC nem különbözött a kontrolloktól. [79].

Az elhízott egyedek körében is kimutatták a szabályozatlan D2R striatális jelátvitelt. Mind a preklinikai, mind a klinikai vizsgálatok bizonyították a striatális D2R csökkenését, amely az NAc-n keresztül jutalmazással és a háti striatumon keresztül kapcsolódik az elhízás szokásainak és rutinjainak meghatározásához. [80-82]. Eddig az egyik tanulmány, amely nem talált statisztikailag szignifikáns csökkenést a striatális D2R-ben az elhízott egyedek és a nem elhízott kontrollok között [83], talán akadályozta az alacsony statisztikai ereje (n  = 5 / csoport). Fontos hangsúlyozni, hogy bár ezek a tanulmányok nem foglalkozhatnak azzal a kérdéssel, hogy az alacsony D2R és a magas BMI közötti kialakuló összefüggés az oksági összefüggésekre mutat-e, a sztriatális D2R alacsonyabb rendelkezésre állása összefüggésben áll-e az elhízott rágcsálók kényszeres táplálékfelvételével [84] valamint az OFC és az ACC csökkent metabolikus aktivitása az elhízott emberekben [63]. Tekintettel arra, hogy az OFC és az ACC diszfunkciója kompulzivitást eredményez (lásd az áttekintést) [85]), ez lehet annak a mechanizmusnak a része, amellyel az alacsony striatális D2R jelátvitel elősegíti a hiperfágia kialakulását [86, 87]. Ezen túlmenően, mivel a csökkent striatális D2R-vel kapcsolatos jelzés is valószínűleg csökkenti az egyéb természetes jutalmak érzékenységét, ez az elhízott egyedek hiánya is hozzájárulhat a kompenzáló túlhevüléshez. [88]. Célszerű megemlíteni, hogy az agyi jutalom és a gátló áramkörök közötti viszonylagos egyensúlyhiány különbözik a Prader-Willi szindrómában szenvedő betegek között (hiperfagia és hyperghrelinémia jellemzi) és egyszerűen elhízott betegek között. [87], amely kiemeli ezeknek a rendellenességeknek és sokszínűségüknek a komplex dimenzióit.

A kompenzációs túlzás feltételezése összhangban van a preklinikai bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy a VTA csökkenése a VTA-ban a magas zsírtartalmú élelmiszerek fogyasztásának drámai növekedését eredményezi. [89]. Hasonlóképpen, a normál súlyú egyénekhez képest az elhízott személyek, akiket magas kalóriatartalmú élelmiszerekkel (ingerek, amelyekre kondicionáltak) mutatnak, megnövekedett neurális aktiválódást mutattak olyan régiókban, amelyek a jutalom és a motivációs körök részét képezik (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hippocampus és insula) [90]. Ezzel ellentétben a normál tömegű kontrollokban az ACC és az OFC aktiválása (a NAc-be vetett, a kalandjellemzőben részt vevő régiók) a magas kalóriatartalmú ételek bemutatása során negatívan korreláltak a BMI-vel [91]. Ez arra utal, hogy dinamikus kölcsönhatás áll fenn a táplálékot fogyasztó élelmiszerek mennyiségében (tükröződik a BMI-ben) és a jutalmi régiók reaktivitását a magas kalóriatartalmú élelmiszerekkel (ami az OFC és az ACC aktiválásában tükröződik) normál súlyú egyénekben, de ezt nem figyelték meg elhízott személyeknél.

Meglepő módon az elhízott személyek kevésbé aktiválták a jutalmi áramköröket a tényleges élelmiszerfogyasztásból (beteljesítő élelmiszer-jutalom), mint a sovány egyének, míg a szomatoszenzoros kortikális régiók nagyobb aktiválódását mutatták, amikor a fogyasztás várhatóan [91]. Az utóbbi megfigyelés megfelel az olyan régióknak, ahol egy korábbi vizsgálat kimutatta, hogy az elhízott betegeknél fokozott aktivitást tapasztaltunk stimulálás nélkül [92]. Az agyrégiók fokozott aktivitása, amely a folyamat ízét eredményezheti, az elhízott alanyok kedveznek az élelmiszereknek más természetes erősítőkkel szemben, míg a dopaminerg célpontok csökkenése a tényleges táplálékfogyasztással túlzott fogyasztást eredményezhet a gyenge D2R által közvetített jelátvitel kompenzálásának eszközeként. [93]. Az elhízott egyének jutalmi áramkörében az ételfogyasztásra adott elkeseredett válasz emlékeztet arra, hogy a drogfogyasztás a függő személyeknél a drogfogyasztás miatt csökkent, szemben a nem függő betegekkel. [94]. Amint azt a függőség látja, az is lehetséges, hogy egyes étkezési zavarok valójában a kondicionált élelmiszerekre utaló túlérzékenységből eredhetnek. Valójában a BED-ben szenvedő nem-elhízott egyéneknél a dorsalis striatumban (a caudatában) a normális DA-kibocsátást magasabbra állítottuk be, amikor élelmiszer-jelek voltak kitéve, és ez a növekedés megjósolta az étkezési viselkedés súlyosságát [95].

A prefrontális kéreg (PFC) döntő szerepet játszik a végrehajtó funkcióban, beleértve az önellenőrzést is. Ezeket a folyamatokat a D1R és a D2R (feltételezhetően D4R) modulálja, és így a PFC csökkenése mind addikcióban, mind az elhízásban valószínűleg hozzájárul a gyenge önszabályozáshoz, az impulzivitáshoz és a nagy kompulzivitáshoz. A D2R normálisabb rendelkezésre állása az elhízott személyek striatumában, amely a PFC és ACC csökkent aktivitással társult [63] ezért valószínűleg hozzájárul az élelmiszer-bevitel hiányos ellenőrzéséhez. Sőt, a BMI és a striatális D2R közötti negatív korreláció az elhízott betegekben jelent meg [81] és túlsúlyban [96] valamint a BMI és a csökkent véráramlás közötti korreláció az egészséges egyének prefrontális régióiban [97, 98] és az elhízott betegekben a prefrontális metabolizmus csökkent [63] támogassa ezt. Az elhízásban (vagy függőségben) a károsodott PFC-funkcióhoz vezető mechanizmusok jobb megértése elősegíthetné a kritikus kognitív doménekben a specifikus károsodások javítására vagy esetleg visszafordítására irányuló stratégiák kidolgozását. Például a késleltetési diszkontálás, amely a jutalom leértékelésének tendenciája a szállítás időbeli késleltetésének függvényében, az egyik legszélesebb körben vizsgált kognitív művelet az impulzivitással és kompulzivitással kapcsolatos rendellenességekkel kapcsolatban. A késedelmes diszkontálást a legszélesebb körben vizsgálták olyan drogbántalmazóknál, akik túlzottan előnyben részesítik a nagy, de késleltetett jutalmakat. [99]. Azonban az elhízott egyedekkel végzett vizsgálatok elkezdték feltárni a magas, azonnali jutalom előnyeit, annak ellenére, hogy nagyobb esélye van a magasabb jövőbeni veszteségek elszenvedésére. [100, 101]. A közelmúltbeli funkcionális mágneses rezonanciás (fMRI) tanulmány az elhízott nők végrehajtó funkciójáról például az agyaktiválás regionális különbségeit azonosította a késleltetett diszkontálási feladatok során, amelyek a jövőbeni súlygyarapodást előre jelezték. [102]. Egy másik tanulmány azonban pozitív korrelációt talált a BMI és a hiperbolikus diszkontálás, amellyel a jövő negatív a kifizetések kevesebb, mint a jövőbeni pozitív kifizetések [103]. Érdekes módon a késleltetés diszkontálása úgy tűnik, függ a ventrális striatum funkciójától [104] és a PFC, beleértve az OFC-t is [105] és az NAc-hez való kapcsolatait [106], és érzékeny a DA manipulációkra [107].

Átfedő zavar a motivációs áramkörökben

A dopaminerg jelzés is befolyásolja a motivációt. A viselkedési sajátosságok, mint például az életerő, a kitartás és a folyamatos erőfeszítések befektetése a cél elérése érdekében, a DA által több célterületen, többek között a NAc, az ACC, az OFC, a DLPFC, az amygdala, a dorsal striatum és a ventral pallidum révén történő modulációnak felelnek meg. [108]. A diszregulált DA jelzés a drogok beszerzésének fokozott motivációjával, a függőség jelképével jár, ezért a kábítószerfüggő személyek gyakran szélsőséges viselkedésbe kerülnek a gyógyszerek beszerzéséhez, még akkor is, ha ismert súlyos és kedvezőtlen következményekkel járnak, és tartós és összetett viselkedést igényelhetnek megkapja őket [109]. Mivel a kábítószer-fogyasztás a kábítószer-függőség fő motivációs hajtóerejévé válik [110]a drogfüggő betegek felkeltik és motiválják a kábítószer-beszerzési folyamatot, de hajlamosak arra, hogy visszavonjanak és apatikusak legyenek, ha nem kábítószerrel összefüggő tevékenységnek vannak kitéve. Ezt az eltolódást úgy vizsgálták, hogy összehasonlítjuk az agyaktiválási mintákat, amelyek a kondicionált jelek expozíciójával előfordulnak, és az ilyen jelek hiányában előforduló hatások. Ellentétben a méregtelenített kokainbántalmazóknál előforduló prefrontális aktivitás csökkenésével, ha nem stimulálják a kábítószer- vagy drogtájékoztatót (lásd a felülvizsgálatot). [64]), ezek a prefrontális régiók aktiválódnak, amikor a kokain-bántalmazók ki vannak téve a vágyat kiváltó ingereknek (drogok vagy jelek). [111-113]. Továbbá, ha az iv-metil-fenidátra adott válaszokat a kokain-függő és nem függő egyének között hasonlítják össze, az előbbi fokozott anyagcserét reagált a ventrális ACC-ben és a középső OFC-ben (a vágyhoz kapcsolódó hatás), míg ez utóbbi a metabolizmus csökkenését mutatta ezekben a régiókban [114]. Ez arra utal, hogy ezeknek a prefrontális régióknak a hatóanyag-expozícióval történő aktiválása specifikus lehet a függőségre, és a gyógyszer fokozott vágyához kapcsolódik. Ezenkívül egy olyan tanulmány, amely arra késztette a kokainfüggő alanyokat, hogy célzottan gátolják a vágyat, ha a kábítószer-jelzések hatására jelentkeznek, azt mutatta, hogy azok a betegek, akik sikeresen gátolják a vágyat, csökkentett anyagcserét mutattak a mediális OFC-ben (amely egy reinforcer motivációs értékét kezeli) és a NAc-t jutalmazza a jutalmat) [57]. Ezek az eredmények tovább erősítik az OFC, az ACC és a striatum bevonását a fokozott motivációba a kábítószer-függőségben látott gyógyszer beszerzéséhez.

Az OFC is részt vesz az élelem értékének meghatározásában [115, 116], segítve annak várható kellemességének és ízlésének értékelését a kontextus függvényében. Az FDG-vel végzett PET-vizsgálatok az agy glükóz anyagcseréjének mérésére normális testsúlyú egyéneknél azt jelentették, hogy az élelmiszer-jelek expozíciója fokozta az OFC-ben a metabolikus aktivitást, ami összefüggésben áll a táplálkozási igénygel. [117]. Az élelmiszer-stimulációval történő fokozott OFC-aktiválás valószínűleg tükrözi a dopaminerg hatásokat a downstream szakaszban, és részt vesz a DA részvételében az élelmiszer-fogyasztás iránti törekvésben. Az OFC szerepet játszik az ingererősítő asszociációk és a kondicionálás elsajátításában [118, 119], támogatja a kondicionált-cue-kiváltott táplálást [120] és valószínűleg hozzájárul az éhezéstől függetlenül az éhezéshez [121]. Valójában az OFC károsodása hiperfágiát okozhat [122, 123].

Nyilvánvaló, hogy a végrehajtó funkció egyes egyéni különbségei bizonyos személyek esetében a későbbi elhízás prodromális kockázatát képezhetik, amint azt az 997 negyedik osztályosok közelmúltbeli latens osztályelemzése mutatja egy iskolai elhízás-megelőzési programban. [124]. Érdekes, bár kiszámítható módon, a gyermekek önszabályozásának, problémamegoldásának és célirányos egészségügyi magatartásnak a keresztmetszeti vizsgálata azt mutatja, hogy a végrehajtó funkció jártassága nemcsak a szerhasználattal, hanem a magas kalóriatartalmú fogyasztással is negatív összefüggésben van. snack ételek, és mozgásszegény viselkedéssel [125].

Annak ellenére, hogy egyes tanulmányok között vannak ellentmondások, az agyi képalkotó adatok is alátámasztják azt az elképzelést, hogy a végrehajtó funkcióban szerepet játszó agyi régiók szerkezeti és funkcionális változásai (beleértve a gátló kontrollt is) magas BMI-vel társíthatók egyébként egészséges egyénekben. Például az idős nőkben végzett, Voxel-alapú morfometriával végzett MRI-vizsgálat negatív korrelációt talált a BMI és a szürkeanyag-térfogatok (beleértve a frontális régiókat is) között, amely az OFC-ben csökkent végrehajtó funkcióval társult. [126]. A PET alkalmazásával az agyi glükóz-anyagcsere mérésére egészséges kontrollokban negatív korrelációt jelentettünk a BMI és a metabolikus aktivitás között DLPFC-ben, OFC-ben és ACC-ben. Ebben a tanulmányban a prefrontális régiók metabolikus aktivitása jósolta az alanyok teljesítményét a végrehajtó funkció tesztjeiben [98]. Hasonlóképpen, a magmágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálata egészséges középkorú és idős kontrolloknál azt mutatta, hogy a BMI negatív kapcsolatban állt az N-acetil-aszpartát (a neuronális integritás markerével) a frontális kéregben és az ACC-ben. [98, 127].

Az elhízott és sovány egyéneket összehasonlító agyi képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az elülső régiókban (frontális operculum és középső frontális gyrus) és a centrális gyrus és putamenben alacsonyabb a szürkeanyag-sűrűség. [128]. Egy másik tanulmányban nem találtak különbséget az elhízott és a sovány alanyok közötti szürkeanyag-térfogatban; ugyanakkor a bazális agyi struktúrák és a derék és a csípő arányok között pozitív korrelációt mutatott a fehéranyag térfogata között, ami a diétázással részben megfordult. [129]. Érdekes, hogy a kortikoszterális területek, mint a gátló kontrollban részt vevő DPFC és OFC, szintén kimutatták, hogy az étrend-fogyasztás hatására sikeres étrendben aktiválódnak. [130], amely az elhízás (és a függőség) kezelésében potenciális célpontra utal.

Az interoceptív áramkör bevonása

A neuroképző tanulmányok kimutatták, hogy a középső inszula kritikus szerepet játszik az étel, a kokain és a cigaretta vágyában [131-133]. Az inszula fontosságát egy olyan tanulmány emelte ki, amely arról számolt be, hogy a dohányosoknak, akiknek károsodnak a régiója (de nem dohányosok, akik túlszárnyaló sérüléseket szenvedtek), könnyedén le tudták állítani a dohányzást, anélkül, hogy élményt vagy visszaesést tapasztaltak volna [134]. Az inszula, különösen annak több elülső régiója kölcsönösen kapcsolódik több limbikus régióhoz (pl. Ventromedial prefrontális kéreg, amygdala és ventrális striatum), és úgy tűnik, hogy interoceptív funkciója van, integrálva az autonóm és viscerális információt érzelem és motiváció, így tudatos tudatosságát [135]. Valójában az agyi sérülések vizsgálata azt sugallja, hogy a ventromedialis PFC és az insula az elosztott áramkörök szükséges összetevői, amelyek támogatják az érzelmi döntést. [136]. Ezzel a hipotézissel összhangban sok képalkotó vizsgálat kimutatja az inszula differenciál aktiválódását a vágy során [135]. Ennek megfelelően azt javasoljuk, hogy ennek az agyi régiónak a reaktivitása biomarkerként szolgáljon a visszaesés előrejelzéséhez [137].

Az inszula egyben az elsődleges ízvilág, amely számos szempontból vesz részt az étkezési szokásokban, például az ízben. Ezen túlmenően az elsődleges ízkéreghez kapcsolódó rostrális inula információkat szolgáltat az OFC-nek, amely befolyásolja a bejövő élelmiszer kellemes vagy jutalmi értékének multimodális ábrázolását. [138]. Az inzula részvétele miatt a test interoceptív értelmében, az érzelmi tudatosságban [139] és motiváció és érzelem [138], az elhízásban az elszigeteltség csökkenése nem lehet meglepő. Sőt, a gyomorfeszülés a hátsó inzuláció aktiválódását eredményezi, összhangban a testállapotok tudatában betöltött szerepével (ebben az esetben a teljesség) [140]. Továbbá, a sovány, de nem az elhízott alanyoknál a gyomorterjedés az amygdala aktiválódásához és az elülső inzulátor dezaktiválásához vezetett. [141]. Az elhízott alanyokban az amygdaláris válasz hiánya tükrözheti a telítettséggel (teljes gyomorral) összefüggő testállapotok tompa interoceptív tudatosságát. Annak ellenére, hogy a DA által végzett szigetelt aktivitás modulációját rosszul vizsgálták, felismerték, hogy a DA részt vesz az ízletes élelmiszerek kóstolására adott válaszokban, amelyeket az inzulátorok közvetítenek. [142]. Az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az ízletes ízű élelmiszerek aktiválják az inzuláris és a középső agyi területeket [143, 144]. DA jelzés is szükséges lehet az élelmiszer kalóriatartalmának érzékeléséhez. Például, ha a normál súlyú nők kalóriával (édesítőszerrel) édesítőt kóstoltak, mind az inzuláris, mind a dopaminerg közepű területek aktiválódtak, míg a kalóriamentes édesítő (szukralóz) kóstolása csak az inzulumot aktiválta [144]. Az elhízott alanyoknál a normál kontrolloknál nagyobb a szigetelési aktivitás, ha a cukrot és zsírt tartalmazó folyékony ételt kóstolják [143]. Ezzel szemben a szacharóz kóstolásakor az anorexia nervosa-ból kiderült alanyok kevésbé szigetelt aktivációt mutatnak, és a kontrollokban megfigyelt kellemes érzés érzéseihez nem kapcsolódnak. [145]. Továbbá, egy nemrégiben végzett fMRI tanulmány, amely összehasonlította az agyi válaszokat az étvágygerjesztő és édes ételek képek ismételt bemutatásával a morbidly elhízott és nem elhízott egyének között [146] a jutalmi kör kulcsfontosságú régiói közötti válaszreakcióban és összekapcsolhatóságban funkcionális változásokat találtak, amelyek segíthetnek megmagyarázni az elhízott egyének túlérzékenységét az élelmiszerekre. A megfigyelt változások az amygdala és az insula túlzott mértékű bevitelét sugallják; ezek viszont túlzott inger-válasz tanulást és ösztönző motivációt okozhatnak a táplálkozási jelek számára a dorsalis caudate magban, ami túlzott mértékűvé válhat a gyengén gátló kontroll következtében.

Az ellenállás és a stresszreakció áramköre

Amint azt korábban említettük, a jutalmat előrejelző cue képzés (kondicionálás) olyan dopaminerg sejtekhez vezet, amely a jutalom előrejelzésre reagál, és nem maga a jutalom. Másrészről, és ennek a logikának megfelelően, megfigyelték, hogy a dopaminerg sejtek meggyulladnak kevesebb, mint a normál ha a várható jutalom nem valósult meg [147]. Összesített bizonyíték [148-151] rámutat a habenula-ra, mint az egyik olyan régióra, amely szabályozza a VTA-ban a dopaminerg sejtek égetésének csökkenését, ami a várt jutalmat nem kapja meg [152]. Tehát a habenula fokozott érzékenysége a krónikus hatóanyag-expozíció következtében nagyobb mértékű reaktivitást eredményezhet a gyógyszerekre, ha a gyógyszer fogyasztása nem következik be, vagy ha a gyógyszerhatások nem felelnek meg a várható jutalomeredménynek. Valójában, a habenula aktiválása a kokainfüggőség állatmodelljeiben összefüggésben állt a kábítószer-bevétel utáni visszaeséssel a cue expozíció során. [153, 154]. A nikotin esetében a α5 nikotinreceptorok a habenulában úgy tűnik, hogy modulálják a nagy dózisú nikotinra adott válaszokat. [155]és α5 és α2 receptorok a nikotin visszavonásának modulálására [156]. Mivel a habenula ellentétes reakcióval rendelkezik a DA neuronok jutalom-kitettségével (deaktiválás vs. aktiválás) és az averzív ingereknek való kitettség miatt, itt a habenulából érkező jelzésre utalunk, mint 'antireward' bemenetre.

Úgy tűnik, hogy a habenula hasonló szerepet játszik az élelmiszer-jutalom tekintetében. Egy rendkívül ízletes táplálék-táplálkozás patkányokban elhízást okozhat, a testsúly növekedése korrelál a μ-opioid peptid kötődésének növekedésével a bazolaterális és basomedialis amygdala-ban. Érdekes, hogy a mediális habenula szignifikánsan magasabb μ-opioid peptidkötést mutatott (kb. 40% -kal) az ízletes ételekkel való érintkezés után azokban a patkányokban, amelyek súlyt szereztek (azok, amelyek több ételt fogyasztottak), de nem azokban, amelyek nem [157]. Ez arra utal, hogy a habenula részt vehet a túlzott evésnél, ha ízletes étel áll rendelkezésre. Továbbá, a rostromedialis tegmentális mag neuronjai, amelyek az oldalsó habenulából jelentős bemenetet kapnak, a VTA DA neuronokhoz jutnak, és az élelmiszerhiány után aktiválódnak [158]. Ezek az eredmények összhangban vannak a habenula (mind mediális, mind laterális) szerepével az averzív ingerekre vagy a deprivációs állapotokra adott válaszok közvetítésében, mint például a diéta vagy a gyógyszer visszavonása során.

A habenula antireward hub-ként való részvétele az érzelmi hálózatokban összhangban van a korábbi függőségi elméleti modellekkel, amelyek szerint a szenzitizált stresszreaktivitás és a negatív hangulat (az amygdala fokozott érzékenysége és a fokozott jelzés közvetítésével, bár a kortikotropin felszabadító faktor) drogfelvételt eredményez A függőség [159]. Hasonló antireward válaszok (beleértve a fokozott stresszreaktivitást, a negatív hangulatot és a kényelmetlenséget) szintén hozzájárulhatnak az elhízás túlzott táplálékfogyasztásához és a magas visszaesés hajlamához, amikor a stressz vagy frusztráló esemény hatására étrendelés után fogy.

A záró

Az a képesség, hogy ellenálljon a kábítószer használatára vagy a telítettségre való utalásra, szükségessé teszi a felülről lefelé irányuló kontrollban részt vevő neuronális áramkörök megfelelő működését, hogy ellenezzék a kondicionált válaszokat, amelyek kiváltják a táplálék / gyógyszer beültetésének vágyát. Az elhízás bizonyos típusait viselkedési függőségként kell meghatározni [160], számos azonosítható áramkör van az agyban [2]amelyek diszfunkciói a két rendellenesség között valós és klinikailag jelentős párhuzamokat tárnak fel. A megjelenő kép az, hogy a kábítószer-függőséghez hasonló elhízás [226], úgy tűnik, hogy a kiegyensúlyozatlan feldolgozás számos olyan régióban jelentkezik, amely a jutalom / érzékenység, a motiváció / hajtás, az érzelem / stressz reaktivitás, a memória / kondicionálás, a végrehajtó funkció / önkontroll és az interoception területén rejlik. táplálékbevitel.

Az eddig felhalmozott adatok azt sugallják, hogy a várt jutalom elérése érdekében a kábítószer / élelmiszer hatások (feltételes válaszok) és a kábítószer-fogyasztás / élelmiszer-túlfogyasztás viselkedését fenntartó elvárások közötti eltérés áll fenn. Továbbá, függetlenül attól, hogy a függő / elhízott személyek korai vagy elhúzódó absztinencia / étrendidőszak alatt tesztelték-e az alacsonyabb D2R-t a striatumban (beleértve az NAc-t is), amelyek a kiindulási aktivitás csökkenésével járnak az elülső agyi régiókban, amelyek szerepet játszanak az OFC-ben és a gátló kontrollban. (ACC és DLPFC), amelyek megszakítása kompulzivitást és impulzivitást eredményez. Végül, a bizonyítékok felvetették az interoceptív és averzív áramkör szerepét a szisztémás egyensúlyhiányokban, amelyek a kábítószerek vagy az élelmiszerek kényszeres beviteléhez vezetnek. Ezeknek az áramköröknek az egymást követő megszakadása következtében az egyének előfordulhatnak: (i) a gyógyszer / élelmiszer fokozott motivációs értéke (másodlagos a tanult szövetségeken keresztül kondicionálással és szokásokkal) más erősítők rovására (másodlagos a jutalomkör csökkent érzékenysége miatt) (ii) a szándékos (célirányos) fellépések gátlásának gátlása, melyet a hatóanyag / táplálék szedése (másodlagos a csökkent végrehajtó funkcióval szemben) okoz, ami kényszeres gyógyszer / élelmiszer-bevételt eredményez, és (iii) fokozott stressz és „antireward reaktivitás”, amely impulzív kábítószer-bevételt eredményez, hogy elkerülje az averzív állapotot.

A függőség és az elhízás között azonosított számos mechanisztikus és viselkedési párhuzam azt sugallja, hogy mindkét rendellenesség esetében többnyire párhuzamos terápiás megközelítés van. Az ilyen megközelítéseknek meg kell próbálniuk csökkenteni a kábítószer / élelmiszer erősítő tulajdonságait, helyreállítani / erősíteni az alternatív erősítők jutalmazó tulajdonságait, gátolniuk kell a kondicionált tanult szövetségeket, fokozniuk kell a nem kábítószer / élelmiszerrel kapcsolatos tevékenységek motivációját, csökkenteniük kell a stresszreaktivitást, javítaniuk a hangulatot és az általános célú önkontroll megerősítése.

Érdekütközési nyilatkozat

Nincs összeférhetetlenségi nyilatkozat.