Tápanyagok. 2014 Nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Megjelent online 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Hosszú Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 és a Yijun Liu2,4,6,*
Absztrakt
Az elhízás jelentős egészségügyi veszélyt jelent a 21st században. Elősegíti az olyan társbetegségeket, mint a szívbetegség, a 2 típusú diabétesz, az obstruktív alvási apnoe, a rák bizonyos típusai és az osteoarthritis. A túlzott energiafelvétel, a fizikai inaktivitás és a genetikai érzékenység az elhízás fő okai, míg a génmutációk, az endokrin rendellenességek, a gyógyszerek vagy a pszichiátriai betegségek bizonyos esetekben lehetnek okok. Az elhízás kialakulása és fenntartása központi kórélettani mechanizmusokat foglalhat magában, mint például az agy áramkör szabályozása és a neuroendokrin hormon diszfunkció. Az étrend és a testmozgás az elhízás kezelésének alapját képezi, és az elhízás elleni gyógyszereket az étvágy vagy a zsír felszívódásának csökkentése érdekében lehet alkalmazni. Bariatrikus műtétek végezhetők nyíltan elhízott betegekben a gyomor térfogatának és tápanyag felszívódásának csökkentésére, és gyorsabb telítettség kialakulására. Ez a felülvizsgálat összefoglalja az elhízás patofiziológiai vizsgálatairól szóló irodalmat, és az elhízás kezelésére vonatkozó releváns terápiás stratégiákat tárgyalja.
1. Bevezetés
Az elhízás komoly globális járvány, és jelentős egészségügyi veszélyt jelent az emberekre. Az elhízás prevalenciája nemcsak felnőttek, hanem gyermekek és serdülők körében is növekszik [1]. Az elhízás az ateroszklerotikus cerebrovaszkuláris betegségek, a koszorúér-betegség, a vastagbélrák, a hyperlipidemia, a magas vérnyomás, az epehólyag-betegség és a cukorbetegség, valamint a magasabb halálozási arány […] kockázatával jár.2]. Jelentős terhet ró a társadalmi egészségügyi kiadásokra [3]. Az elhízás oka sokaság, és az etiológia nem ismert. Az elhízás legalább részben a kalória-sűrű élelmiszerek túlfogyasztásának és a fizikai inaktivitásnak tulajdonítható [1,2,4]. Más tényezők, mint például a személyiségjellemzők, a depresszió, a gyógyszerek mellékhatásai, az élelmiszer-függőség vagy a genetikai hajlam is hozzájárulhatnak.
Ez a cikk széles körű áttekintést nyújt az elhízásról szóló szakirodalomról több szempontból, beleértve az epidemiológiai vizsgálatot, az élelmiszer-függőséget, az endokrin és az agyi áramkörökkel kapcsolatos, az étkezéssel és az elhízással kapcsolatos vizsgálatokat. Bemutatja az elhízásban az élelmiszer-függőség jelenleg vitatott fogalmát, és reméli, hogy több vita és kutatási erőfeszítés születik az ötlet validálására. A felülvizsgálat részletesen frissíti az étvágyban és a függőség szabályozásában szerepet játszó kritikus neurális áramkörök legutóbbi neuronképes vizsgálatának számos frissítését. Ez a frissítés segít az olvasóknak abban, hogy jobban megértsék a táplálkozási viselkedés és az elhízás központi idegrendszeri szabályozását, valamint a függőség és az elhízás átfedő neuropathofiziológiai alapjait. Végül, de nem utolsósorban a tanulmány végső része összefoglalja az elhízás kezelésére vonatkozó releváns terápiás megközelítéseket, és izgalmas új kezelési stratégiákat vezet be.
2. Epidemiológiai vizsgálatok
Az elmúlt 30 években az elhízás elterjedtsége a legtöbb nyugati országban felgyorsult [5]. Az Egyesült Államok és az Egyesült Királyság az 1980-ek óta jelentős növekedést tapasztalt, míg számos más európai ország jelentette a kisebb növekedést [3]. A WHO becslése szerint a 1.5 éves korúaknál több 20 milliárd felnőtt volt a túlsúlyban világszerte, és 200 millió férfi és 300 millió nő volt elhízott 2008-ben [6]. A WHO azt is tervezi, hogy az 2.3 évente körülbelül 700 milliárd felnőtt lesz túlsúlyos és több mint 2015 millió elhízott.6]. A gyerekek statisztikái riasztó emelkedő tendenciát mutatnak. 2003-ben a gyermekek és serdülők 17.1% -a túlsúlyos volt, és a felnőttek 32.2% -a elhízott egyedül az Egyesült Államokban [2,7]. Becslések szerint az amerikaiak 86.3% -a túlsúlyos vagy elhízott lehet 2030 [8]. Világszerte az 43-ben közel 2010 millió év alatti gyermek volt túlsúlyos [9]. Az elhízás jelensége is felhívja a figyelmet a fejlődő országokban [6]. A kínai kormány közölte, hogy az 90-ben az összes elhízott populáció több mint 200 millió volt, a túlsúly pedig több mint 2008 millió. A következő 200 években ez a szám több mint 650 millió túlsúlyos és 10 millió túlsúlyhoz vezethet [3].
Az elhízás okozza és súlyosbítja a társbetegségeket, csökkenti az életminőséget, és növeli a halál kockázatát. Például az Egyesült Államokban évente több mint 111,000 haláleset az elhízással kapcsolatos [10]. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízás hozzájárul a vastagbél, mell (posztmenopauzális nők), endometrium, vesék (vese sejtek), nyelőcső (adenokarcinóma), gyomor cardia, hasnyálmirigy, epehólyag és máj rákok előfordulásának és / vagy halálozásának növekedéséhez. és esetleg más típusok. Az Egyesült Államokban az összes rákos haláleset körülbelül 15% –20% -át a túlsúly és az elhízás köti össze [11]. Adams et al. [12] megvizsgálta a 500,000-évet követő 10 amerikai férfiak és nőstények prospektív kohorszjában a halál kockázatát. Azoknál a betegeknél, akik soha nem füstöltek, a halálozási kockázat 20% –40% -kal emelkedett a túlsúlyban és az elhízott betegek 2-3-szeresére a normál súlyúakhoz képest [12].
Az elhízást befolyásoló számos tényező közül a kalória-sűrű élelmiszerek túlfogyasztása az egyik fő bűnös. Jelenleg a fejlett országokban és a fejlődő országokban az élelmiszeripar eléggé sikeres a kalória-sűrű élelmiszerek tömegtermelésében és forgalmazásában [13]. Az ilyen élelmiszerek élelmiszerboltokban, üzletekben, iskolákban, éttermekben és otthonokban könnyen elérhetők [14]. 42% -kal nőtt a hozzáadott zsírok fogyasztása és 162% -os növekedés az Egyesült Államokban az 1970-től az 2000-ig. Ezzel szemben a gyümölcsök és zöldségek fogyasztása csak 20% -kal nőtt [15]. A magas kalóriatartalmú élelmiszerek motivációs és jutalomjelzéseket mutatnak, amelyek valószínűleg túlzott fogyasztást váltanak ki [16]. Agyi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az ízletes kéregben (insula / frontális operculum) és az orális szomatoszenzoros régiókban (parietális és rolandikus operculum) hiperaktiválódás következik be az elhízott betegeknél, az ízletes ételek várható bevitelére és fogyasztására, és a hipertaktiválás a hátsó striatumban és csökkentett striatális D2 dopamin receptor sűrűség az ízletes ételek fogyasztására válaszul [17]. Ezek az eredmények [17] jelezte az élelmiszer-jutalom rendellenességei és a jövőbeni súlygyarapodás fokozott kockázata közötti kapcsolatot, ami arra utal, hogy az egészségtelen élelmiszer-környezetben a résztvevők nagyobb súlygyarapodást okoznak [4].
3. Einge és étkezési függőség
3.1. Binge Eating
A serdülők között elterjedt a rendezetlen táplálkozás és az egészségtelen testsúlycsökkentési gyakorlat, ami veszélyeztetheti őket egy étkezési zavar miatt. A táplálkozási rendellenességek krónikus úton, magas recidivizmusban és számos orvosi és pszichológiai komorbiditásban szenvednek. Ezért az étkezési zavarok korai azonosításának és megelőzésének szükségessége fontos kérdéssé válik, amely nagyobb figyelmet igényel az elsődleges gondozási szolgáltatásoktól [18,19].
A felnőttkori étkezési zavar (BED) a leggyakoribb étkezési zavar. A rendellenesség érinti az egyén érzelmi és fizikai egészségét, és fontos közegészségügyi probléma [20,21]. A férfiak 2.0% -a és a nők 3.5% -a viseli ezt a betegséget az egész életen át tartó statisztikáknál, mint az anorexia nervosa és bulimia nervosa általánosan elismert étkezési rendellenességei [20]. A BED-et jellemzi az étkezés anélkül, hogy a későbbi tisztítási epizódok és a súlyos elhízás kialakulásának összefüggése lenne [22]. Azok az emberek, akik elhízottak, és akiknek BED-je van, gyakran korántsem túlsúlyosak voltak, mint a betegség nélküliek [23]. Gyakran elveszíthetik és visszanyerhetik a súlyt, vagy a súlygyarapodásnál hipervigilensek [23]. A kötéses epizódok általában olyan zsírt, cukrot és / vagy sót tartalmaznak, amelyekben alacsony a vitaminok és ásványi anyagok, és a rossz táplálkozás gyakori a BED-ben szenvedő embereknél.21,23]. Az egyének gyakran megzavarják az étkezésüket, és depressziósak lehetnek. Az elhízott BED-ben szenvedő egyedek az elhízással járó gyakori társbetegségek kockázatának vannak kitéve, mint például a 2 típusú diabetes mellitus, a szív-érrendszeri betegségek (azazmagas vérnyomás és szívbetegségek), gyomor-bélrendszeri problémák (pl. epehólyag-betegség), magas koleszterinszint, izom-csontrendszeri problémák és obstruktív alvási apnoe [20,21]. Gyakran alacsonyabb az általános életminőségük, és gyakran tapasztalják a társadalmi nehézségeket [21]. A legtöbb ember, aki étkezési zavarokkal küzd, önmagában próbálta irányítani, de hosszabb ideig nem próbálkozik.
3.2. Élelmiszer-függőség
A BED jellemzően jellemző, hogy addiktív viselkedést mutatnak (pl. Csökkentett kontroll és folyamatos használat a negatív következmények ellenére). Bizonyítékok gyűlnek össze a problémás táplálkozás függőségi koncepcióinak támogatásában [24]. Az állatmodellek azt sugallják, hogy a táplálékfogyasztás és a függőséghez hasonló táplálékfogyasztás közötti kapcsolat van. A nagyon ízletes vagy feldolgozott összetevőkben gazdag (pl. Cukor és zsír) táplálékkal rendelkezőknek olyan viselkedési mutatókat mutatnak, mint például a magas mennyiségű élelmiszer rövid időn belüli fogyasztása, és a magasan feldolgozott élelmiszerek keresése a negatív következményektől függetlenül.azaz., elektromos láblökések) [25,26]. A viselkedésbeli változásokon túl a patkányok a kábítószer-függőségben szerepet játszó idegrendszeri változásokat is mutatnak, mint például a csökkent dopamin D2 receptor rendelkezésre állása [26]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a BED az élelmiszer-függőség egyik megnyilvánulása [24].
Még mindig vitatható, hogy bizonyos elhízott emberekben az elhízás élelmiszer-függőséggel jár-e. A növekvő adatok azt az elképzelést részesítik előnyben, hogy a túlzott táplálékfelvétel függőségi viselkedést okozhat [27]. Bizonyos addiktív viselkedések, mint például az élelmiszer-bevitel csökkentésére vagy a táplálkozás folytatására irányuló sikertelen kísérletek a negatív esés ellenére, zavaros étkezési mintákban jelentkeznek [27]. Úgy tűnik, hogy az agy is reagál a nagyon ízletes ételekre néhány hasonló módon, mint az addiktív gyógyszerekhez [28]. A jelenlegi hipotézis az, hogy bizonyos élelmiszerek vagy az élelmiszerekhez hozzáadott összetevők kiválthatják az érzékeny emberek addiktív folyamatát [29]. A függőséget okozó folyamat többé-kevésbé krónikus relapszáló kérdésnek tekinthető, attól függően, hogy milyen tényezők emelik az ételt vagy az élelmiszerrel kapcsolatos anyagokat, és fokozzák az öröm, az érzelmek és a motiváció állapotát [30,31,32,33,34].
A Yale Rudd Élelmiszerpolitikai és Elhízás Központja, nonprofit kutatási és közpolitikai szervezet, amely az 2007-ben feltűnő hasonlóságot mutatott be a cukor és a klasszikus kábítószer-használat, valamint a táplálékfelvétel és a kábítószer-fogyasztás közötti kölcsönös összefüggések között. (pl. az emberek hajlamosak a testsúly növekedésére, amikor abbahagyják a dohányzást vagy az ivást). Ez felveti annak a lehetőségét, hogy az ízletes ételek és a klasszikus addiktív anyagok versenyezhetnek hasonló neurofiziológiai úton [35,36]. A Rudd Központ segített létrehozni a Yale Élelmiszer-függőségi skála (YFAS) létrehozását, melynek célja a magas zsírtartalmú és cukortartalmú élelmiszerek bizonyos típusai felé mutatott függőség jeleinek azonosítása [37,38]. Gearhardt és kollégája [39] nemrégiben vizsgálták az agyaktiválást az élelmiszer-táplálkozási jelekre vonatkozóan olyan betegeknél, akik az élelmiszer-függőség skálán különböző pontszámokkal rendelkeztek. A pácienseket egy csokoládé turmix vagy egy ízletes kontrolloldat közelgő bejuttatására jelezték, vagy csokoládé turmixot vagy íztelen oldatot kaptak [39]. Az eredmények összefüggést mutattak a magasabb élelmiszer-függőségi pontszámok és a táplálkozási jelekre adott motivációval kódolt agyi régiók, például az amygdala (AMY), az elülső cinguláris kéreg (ACC) és az orbitofrontális kéreg (OFC) között. Azt a következtetést vonták le, hogy a függőséget okozó egyének nagyobb valószínűséggel reagálnak az anyagjelzésekre, és hogy a jutalom előrejelzése, ha egy cue-t észlelnek, hozzájárulhat a kényszeres étkezéshez [39]. Általánosságban elmondható, hogy az élelmiszer-függőség nem jól definiált, és az anyaghasználati rendellenességekhez kapcsolódik [40] és étkezési zavarok. Érdemes megjegyezni, hogy a DSM-5 a binge étkezési zavarok felismerését javasolta [41] mint szabadon álló diagnózis és az étkezési zavarok kategóriájának átnevezése étkezési és táplálkozási zavarként.
3.3. Prader-Willi szindróma (PWS)
A Prader-Willi szindróma (PWS) egy genetikai lenyomat, amely mély hiperfágiát és korai gyermekkori elhízást eredményez [42]. A PWS betegek sok addiktív étkezési viselkedést mutatnak [43]. A természetben előforduló emberi táplálkozási rendellenesség modelljében végzett neurométeres vizsgálatok feltárhatják az élelmiszerfüggőséget szabályozó neurofiziológiai mechanizmusokat, vagy általában az étkezési kontrollok elvesztését. A betegség egyik jellemzője a megszállott hajtás, amely nemcsak az ételeket, hanem a semleges élelmiszereket semlegesíti. A túlzott és patológiás megerősítés, amelyet maguk az elfogyasztott tételek hoztak létre, hozzájárulhatnak ehhez a jelenséghez [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. A funkcionális idegképző vizsgálatok tanulmányozták a táplálkozással kapcsolatos neurális áramkör rendellenességeit a PWS-ben szenvedő betegek vizuális jelzéseivel [44]. A vizuális magas- ellen az alacsony kalóriatartalmú élelmiszerek stimulálása a glükóz beadása után, a PWS betegek késleltetett jelcsökkenést mutattak a hypothalamusban (HPAL), az inzulában, a ventromedial prefrontális kéregben (VMPFC) és a nucleus accumbensben (NAc) [44], de hiperaktivitás limbikus és paralimbikus régiókban, mint például az étkezési viselkedést hajtó AMY és olyan régiókban, mint a mediális prefrontális kéreg (MPFC), amely elnyomja az élelmiszer bevitelét [47,51]. A HPAL, OFC fokozott aktiválása [46,51,52], VMPFC [49] kétoldalú középső frontális, jobb alsó frontális, bal felső frontális és kétoldalú ACC-régiókat is megfigyeltek [48,52,53]. Csoportunk egy pihenő állapotú fMRI (RS-fMRI) vizsgálatot végzett a funkcionális kapcsolódási (FC) elemzéssel kombinálva, és azonosította az FC erősségének változásait az agyrégiók között az alapértelmezett módú hálózatban, a maghálózatban, a motor-érzékelő hálózatban és a prefrontális kéreghálózatban , illetve [53]. Nemrégiben használtunk RS-fMRI és Granger ok-okozati összefüggést elemző technikákat, hogy megvizsgáljuk az interakciós ok-okozati hatásokat a PWS-ben való túlhevülést okozó kulcs neurális útvonalak között. Adataink az AMY-ről a HPAL-re és az MPFC-ről és az AM-ről az AMY-re jelentősen megnövekedett ok-okozati hatásokat tártak fel. Összefoglalva, a PWS az emberi elhízás és a kontrollálhatatlan étkezési szokások végső vége. A PWS neurofiziológiai alátámasztásának vizsgálata és annak összefüggése az anyagfüggőséggel segítheti az étvágy-kontroll és az élelmiszer-függőség jobb megértését [39,43].
4. Hormonok és bélpeptidek
Számos perifériás hormon vesz részt a központi idegrendszerben (CNS) az étvágy és az élelmiszer-bevitel, az élelmiszer-jutalom vagy a függőség szabályozásában. Mind az ízletes élelmiszerek, mind a gyógyszerek képesek aktiválni a mesolimbikus dopamin (DA) jutalomrendszert, amely alapvető fontosságú az emberek és állatok függőség szabályozásához [43,54,55,56,57,58]. A zsírszövet (leptin), a hasnyálmirigy (inzulin) és a gyomor-bél traktus (kolecisztokinin (CCK), glükagon-szerű peptid-l (GLP-1), YY3-36 (PYY3-36)) éhség és telítettségi jelek. ghrelin) részt vesznek az energiaállapotra vonatkozó információk közvetítésében a neurális hormonális bél-agy-tengelyen keresztül, elsősorban a hypothalamus (HPAL) és az agyköteg [[58], és közvetlen vagy közvetett módon kölcsönhatásba léphet a középső agyi DA útvonalakkal a takarmányozáshoz [59,60,61].
4.1. leptin
Egy zsírszövetből szintetizált anorexigén hormon, a leptin a lipolízis stimulálásával és a lipogenezis gátlásával szabályozza a lipid anyagcserét [62]. A leptin a vér-agy gáton áthalad egy telítő transzportrendszeren keresztül, és kommunikálja a perifériás anyagcsere-állapotot (energiatároló) a hipotalamikus szabályozó központokhoz [63]. Ha a leptin a központi receptorhoz kötött, szabályozza az étvágyat stimuláló neuropeptideket (pl. NPY, AgRP), miközben szabályozza az anorexigén alfa-melanocita-stimuláló hormon, a kokain- és az amfetamin által szabályozott transzkriptumot és a kortikotropin felszabadító hormonot [63]. A leptin és a leptin receptorok genetikai hibái súlyos korai elhízást eredményeznek a gyermekeknél [64]. A vérben levő leptin-koncentráció emelkedett az elhízásban, elősegítve a leptin-rezisztenciát, ami a megnövekedett leptint hiábavalóvá teszi az étvágy és az elhízás megfékezésében. A leptin-rezisztencia jelenléte részleges magyarázatot adhat a súlyos hyperphagia kezelésére PWS-betegeknél, akiknek a szérum leptinszintje meglehetősen magas [64]. Az emberek, akik az élelmiszer-függőségben szenvednek, szintén leptin-rezisztenciával rendelkezhetnek, ami túlmelegedéshez vezethet [65]. A leptin befolyásolja az addiktív és nem addiktív étkezési szokásokat részben a mesolimbikus és / vagy nigrostriatális DA útvonalak szabályozásával. Ahogy az egyik fMRI-vizsgálat kimutatta, a kiegészített leptin csökkentette az élelmiszer-jutalmat és a fokozott telítettséget a táplálékfogyasztás során úgy, hogy a striatumban a leptinhiányos humán alanyok neuronális aktivitását modulálja [66]. A leptin monoterápia azonban nem volt sikeres az elhízott emberek táplálékfelvételének és súlygyarapodásának csökkentésében, amint azt eredetileg remélték, esetleg az elhízásnál fennálló leptinrezisztencia miatt [67]. Másrészt, az alacsony dózisú leptin-kiegészítés hasznos lehet az élelmiszer jutalomértékének mérséklésében [68] és segítenek az elveszett súly fenntartásában.
4.2. Inzulin
Az inzulin hasnyálmirigy hormon, amely kritikus a glükóz homeosztázis fenntartásában. Az étkezés után az inzulinszint emelkedik a vércukorszint ellenőrzése céljából. A glükóz feleslegét a májban és az izomban glikogénként alakítják át, és zsírként zsírszövetekben. Az inzulinkoncentrációk adipozitástól függenek, és a zsigeri zsír mennyisége negatívan korrelál az inzulinérzékenységgel [69]. Az elhízás és a postprandialis inzulin magasabb az elhízottnál, mint a sovány egyedekben [70]. Az inzulin behatolhat a vér-agy gáton, és kötődik a hipotalamusz ívelt magja receptoraihoz, hogy csökkentsék az étkezési mennyiséget [71]. Központi inzulinrezisztencia előfordulhat az elhízásban, hasonlóan a központi leptin-rezisztenciához, amelyet a nagy zsírfogyasztásnak vagy az elhízás kialakulásának tulajdonítanak [72,73]. A pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat az inzulin rezisztenciát azonosította az agy striatum és insula területein, és azt javasolta, hogy az ilyen rezisztencia magasabb agyi inzulinszintet igényel, hogy megfelelően megismerje az étkezési jutalmat és az interoceptív érzést [74]. A leptinhez hasonlóan az inzulin képes módosítani a DA útvonalat és a kapcsolódó étkezési szokásokat. A leptin és az inzulin rezisztencia az agyi DA-útvonalakban a leptin és az inzulin-érzékeny körülményekhez viszonyítva megnövelheti az ízletes ételek bevitelét ahhoz, hogy elegendő jutalom-reakciót hozzanak létre [75].
A központi és a perifériás hormonális jelátviteli útvonalak közötti kölcsönhatás összetett. Például a ghrelin stimulálja a dopaminerg jutalmi utakat, míg a leptin és az inzulin gátolja ezeket az áramköröket. Ezenkívül a HPLA és az ARC jelátviteli áramkörei afferens perifériás szenzoros jeleket kapnak, és az információt továbbítják és továbbítják az agy többi régiójába, beleértve a középső agyi dopaminerg jutalmi központot [31].
4.3. A ghrelin
A ghrelin főleg a gyomor által kiváltott orexigén peptid, amely ghrelin receptorokat tartalmazó hipotalamusz neuronokra hat, hogy központi metabolikus hatásokat fejtsen ki [76]. A Ghrelin növeli az emberi táplálékfelvételt mind a perifériás, mind a központi mechanizmusok révén, amelyek magukban foglalják a gyomor, a HPAL és a hypophysis közötti kölcsönhatást [77,78]. Úgy tűnik, hogy a Ghrelin a táplálkozás iniciátora, a szérum csúcsszintje a táplálékfelvétel és a csökkentett szintek után [79]. A Ghrelin krónikusan befolyásolhatja az energia egyensúlyát, figyelembe véve, hogy a hosszan tartó ghrelin adagolás növeli a zsírosságot [77,80]. A szérum ghrelin szintek alacsonyabbak az elhízott betegeknél, mint a normális testsúlyú egyéneknél, és jellemzően az elhízás csökkenésével nőnek, ami negatív korrelációt mutat a magas BMI-kkel [81,82]. A Ghrelin aktiválja az agyi régiókat, amelyek fontosak az étkezési jelzésekre vonatkozó hedonikus és ösztönző válaszokhoz [83]. Ez magában foglalja a dopamin neuronok aktiválódását a VTA-ban és a dopamin forgalom növekedését a ventrális striatum NAc-jében [84]. A mesolimbikus dopaminerg útvonalon a jutalom feldolgozásra gyakorolt hatások a ghrelin orexigén hatásának szerves részét képezhetik [83], amit alátámasztottak arra a bizonyítékra, hogy a ghrelin receptorok blokkolása a VTA-ban csökkenti az élelmiszer bevitelét [84].
4.4. YY Peptide (PYY)
A PYY egy rövid, 36-aminosav-peptid, amelyet ileumban és vastagbélben készítettek a táplálékra adott válaszként. Az étkezés után a PYY felszabadul az L-sejtekből a kis bél távoli szegmensében. Ez csökkenti a bélmozgás és az epehólyag és a gyomorürülés sebességét, és ezáltal csökkenti az étvágyat és növeli a telítettséget [85,86]. A PYY a hüvelyi afferens idegeken, az agyi NTS-en keresztül és a hipotalamusz anorexinergiás ciklusán keresztül jár, a proopiomelanocortin (POMC) neuronok bevonásával [87]. Az elhízott emberek kevesebb PYY-t választanak ki, mint a nem elhízott emberek, és viszonylag alacsonyabb a szérum ghrelinszintje [88]. Így a PYY-helyettesítés alkalmazható a túlsúly és az elhízás kezelésére [88,89]. Valójában a két órával a PYY-infúzió beadása után ajánlott svédasztalos ebéd kalóriabevitelét 30% -kal csökkent az elhízott betegeknél (p <0.001) és sovány alanyokban 31% (p <0.001) [89]. A csökkentés mértéke az első esetben meglehetősen lenyűgöző volt. Annak ellenére, hogy az elhízott személyeknél a PYY-nek alacsonyabb keringési szintje van a postprandialisan, úgy tűnik, hogy normális érzékenységet mutatnak a PYY3-36 anorektikus hatására. Összességében az elhízás torzíthatja a PYY érzékenységet, és a PYY anorektikus hatása terápiás mechanizmusként szolgálhat az elhízás elleni gyógyszerek kifejlesztésére [90].
4.5. Glükagon-szerű peptid 1 (GLP-1)
A GLP-1 kulcsfontosságú hormon, amelyet egy étkezés után a PYY-vel együtt szabadul fel a bél disztális bél L-sejtjeiből. Két egyenlően erős formában, a GLP-1 (7 – 37) és a GLP-1 (7 – 36) szekretálódik.91]. A GLP-1 elsősorban a glükózfüggő inzulinszekréció stimulálására, a β-sejtek növekedésének és túlélésének fokozására, a glukagon felszabadulásának gátlására és az élelmiszer-bevitel elnyomására [92]. A GLP-1 perifériás adagolása csökkenti a táplálékfelvételt és növeli a teljes telítettséget az emberben részben a gyomor ürítésének lassításával és a gyomorfeszültség előmozdításával [93]. A GLP-1 plazmakoncentrációja az étkezés után és az étkezés után magasabb, mint az elhízott egyéneknél, míg az utóbbi az alacsonyabb éhgyomri GLP-1 és a gyengített postprandialis felszabaduláshoz kapcsolódik [94]. A korlátozó bariatrikus eljárások hatékonyan csökkentik az elhízást. Jelenleg a GLP-1-koncentrációk változásaira vonatkozó adatok korlátozottak az elhízott betegeknél a műtétek után [95].
4.6. Cholecystokinin (CCK)
A kolecisztokinin (CCK), a bélben és az agyban jelen lévő endogén peptidhormon segít az étvágy, a lenyűgöző viselkedés és a gyomor ürítésének szabályozásában mind perifériás, mind központi mechanizmusokon keresztül. A CCK a szorongással, a szexuális viselkedéssel, az alvással, a memóriával és a bélgyulladással kapcsolatos fiziológiai folyamatokat is befolyásolja [95]. A CCK olyan hormonok gyűjteményét képviseli, amelyek az aminosavak tetszőleges számozásával változhatnak (például a CCK 8 az agyban, és a CCK 33 és a CCK 36 a bélben). Ezek a különböző hormonok nem tűnnek jelentősen különböznek a fiziológiai funkciókban. A bélből származó CCK gyorsan felszabadul a nyombél és a jejunális nyálkahártyáról a tápanyagok lenyelésének csúcsára válaszul, kb. 15 – 30 min.96]. Erős serkentője a hasnyálmirigy-emésztő enzimeknek és az epehólyag epének [63]. A CCK késlelteti a gyomor kiürülését és elősegíti a bélmozgást. Neuropeptidként a CCK aktiválja a hüvelyi afferens neuronok receptorait, amelyek a telítettségi jeleket továbbítják a dorsomedialis hypothalamusnak. Ez az intézkedés elnyomja az orexigén neuropeptid NPY-t, és visszajelzést ad az étkezés méretének és étkezési időtartamának csökkentésére [97].
Összefoglalva, a GI-traktusból (ghrelin, PYY, GLP-1 és CCK), a hasnyálmirigyből (inzulin) és a zsírszövetből (leptin) felszabaduló perifériás hormonális jelek kulcsfontosságú szerepet játszanak az étvágy gut-agy tengely által közvetített kontrolljában. , energiaköltségek és elhízás. Míg a leptin és az inzulin az energiaegyensúly hosszabb távú szabályozói lehetnek, a ghrelin, a CCK, az YY peptid és a GLP-1 az étkezés megkezdésével és megszűnésével kapcsolatos érzékelők, és így az étvágyat és a testtömegt is jobban befolyásolják. Ezek a hormonok és peptidek megváltoztatják az étvágyat és az étkezési magatartást a hipotalamusz és az agytörzsi magokra gyakorolt hatással, és talán a középső agyi jutalmi központ dopaminerg útjával; az elhízás elleni kezelés terápiás célpontjaként bizonyították.
5. Neuroimaging vizsgálatok
A neuroimaging gyakori eszköz az étvágy és a testtömeg szabályozás neurológiai alapjainak vizsgálatára az emberekben a cue által kiváltott agyi válaszok és strukturális elemzések tekintetében [98]. Az idegképző vizsgálatokat gyakran arra használják, hogy vizsgálják az élelmiszer-bevitel és / vagy az élelmiszer-jelzések, a dopaminfunkció és az elhízott agyi anatómia az agyi válaszokban bekövetkező változásait. Hyper- vagy hipo-aktiváció az élelmiszer-bevitelre vagy az élelmiszer-bevitelre adott válaszként a többszörös agyterületen (pl. Striatum, OFC és insula), érzelem és memória (pl. AMY és hippocampus (HIPP)), az élelmiszer homeosztatikus szabályozása a bevitel (pl. HPAL), szenzoros és motoros feldolgozás (pl. insula és precentral gyrus) és kognitív kontroll és figyelem (pl. prefrontális és cinguláris kéreg) találtak elhízott betegekben. ellen normál súlyúak [98].
5.1. Funkcionális Neuroimaging
A magas kalóriatartalmú élelmiszerek (pl. Hamburgerek), alacsony kalóriatartalmú élelmiszerek (pl. Zöldségek), étkezési eszközök (pl. Kanál) és semleges képek (pl. Vízesések és mezők) képekre vonatkozó agyi válaszainak mérésével az fMRI feladat tanulmányok kimutatták, hogy a magas kalóriatartalmú élelmiszereknél nagyobb agyi aktiváció áll fenn ellen semleges képek a caudate / putamenben (jutalom / motiváció), előlapi (íz, elfogás és érzelem), HIPP (memória) és parietális kéreg (térbeli figyelem) az elhízott női alanyokban a vékonyakhoz képest [99]. Továbbá az NAc, a mediális és az laterális OFC, az AMY (érzelem), a HIPP és az MPFC (motiváció és végrehajtó funkció) és az ACC (konfliktusfigyelés / hiba észlelés, kognitív gátlás és jutalom alapú tanulás) szintén fokozott aktiválást mutatnak képek a magas kalóriatartalmú élelmiszerekről ellen nem élelmiszerek és / vagy alacsony kalóriatartalmú élelmiszerek képei [100]. Ezek az eredmények megvilágítják az ételvizsgákra és az elhízásra gyakorolt kérgi válaszok közötti kapcsolatot, és fontos betekintést nyújtanak az elhízás fejlődésébe és fenntartásába [101].
A diszfunkcionális táplálkozással kapcsolatos agyi aktivitás nemcsak a jutalom / motivációs területeket foglalja magában, hanem a gátló kontrollban és a limbikus területen szerepet játszó idegrendszereket is. A PET-vizsgálatban az elhízott (BMI ≥ 35) hypothalamikus, thalamicikus és limbikus / paralimbikus aktivitásának gyengült csökkenését tapasztalták a sovány (BMI ≤ 25) férfiakhoz képest [101]. Soto-Montenegró et al. és Melega és mtsai. [102,103] vizsgálta az agyi glükóz anyagcseréjének változását a mély agyi stimuláció után (DBS) az oldalsó hypothalamikus területen (LHA) egy patkány modellben az elhízásban PET-CT képalkotással. Megállapították, hogy az első 15 napokban az átlagos élelmiszer-fogyasztás alacsonyabb volt a DBS-vel kezelt állatoknál, mint a nem stimulált állatoknál. A DBS növelte az anyagcserét a mammilláris testben, a subiculum hippocampalis területen és az AMY-ben, míg a metabolizmus csökkenését a thalamus, a caudate, a temporális cortex és a cerebellumban észlelték [102,104]. A DBS jelentős változásokat okozott az agyi régiókban, amelyek az élelmiszer-bevitel és az agy jutalmának szabályozásához kapcsolódnak, feltehetően az elhízott patkányok hippocampus működésének javításával. A kisebb súlygyarapodás a DBS csoportban azt sugallja, hogy ez a technika az elhízás kezelésének lehetőségének tekinthető [102]. Mind a PET-et, mind a SPECT-et különböző körülmények között vizsgálták az agyi rendellenességek vizsgálatára [105,106,107,108,109,110,111].
A ventromedialis, dorsomedialis, anterolaterális és dorsolaterális PFC (dlPFC, kognitív kontroll) régiók nagyobb aktiválását jelentették táplálkozással teljeskörűen (50% a napi pihenőenergia-kiadás (REE)) folyékony étkezés adminisztrációját követően egy 36 h gyors után egy PET-ben tanulmány [101], bár a további adatok elemzése és összegyűjtése eltérő étkezési paradigmával vitatta ezeket az eredményeket. Másrészt az elhízott dlPFC-ben a postprandialis aktiváció csökkenése (BMI ≥ 35) ellen ebben a és más vizsgálatokban következetesen megfigyelték a sovány (BMI ≤ 25) felnőttek \ t112]. Az idősebbek körében végzett vizsgálat jelentős összefüggést mutatott a hasi zsír / BMI magasabb szintje és a szacharózra csökkent fMRI aktiváció között a DA-hoz kapcsolódó agyrégiókban, valamint az idősebb felnőttek hipo-jutalom és az elhízás között, szemben a fiatal felnőttekkel [98]. Összességében a csökkent dopaminfunkció egy ésszerű magyarázatot ad az idősebb felnőttek testsúlyára és zsírnövekedésére [113]. A tanulmányok általános következménye, hogy az elhízás következetesen összefügg a vizuális táplálkozási jelekre adott rendellenes válaszokkal az agyrégiók zavart hálózatában, amelyet a jutalom / motiváció és az érzelem / memória vezérlés jelez. Az elhízott egyedek túlhevülése a hypothalamusban a telítettségre adott lassú homeosztatikus válaszok kombinációjával és a dlPFC-ben fellépő DA-útvonalaktivitás és gátló válasz csökkenésével függ össze.98].
Annak ellenére, hogy megértjük a túlhevülés és az elhízás neuro-áramkörének ellenőrzését, még nem ismert, hogy a kontrollmechanizmusok hiányai ténylegesen megelőzik-e vagy követik az elhízást vagy az elhízást. A megszerzett étrend-indukált elhízás rágcsálómodelljein végzett hosszirányú idegrendszeri vizsgálatok (azazaz étrend-elhízás kialakulása előtt, alatt és után, illetve az elhízás kialakulását követő kalória-korlátozás előtt és után, valamint az elhízott emberek előtt és után, a bariatrikus műtét előtt és után, amelyek sikeresen csökkentik az elhízást és csökkentik az elhízást, fontos betekintést nyújthatnak az okozati vagy következményes kapcsolat az overeating (vagy elhízás) és a diszfunkcionális neurális áramkör szabályozás között.
5.2. Strukturális képalkotás
A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az agyi anatómiai szerkezeti változások az elhízás fejlődéséhez kapcsolódnak [114]. Például az MRI morfometriai elemzése összefüggést mutatott a nagyobb testtömeg és az alacsonyabb agyi térfogat között az emberekben [115]. Különösen a magas BMI csökkenti a szürkeanyag (GM) mennyiségét a frontális kéregben, beleértve az OFC-t, a jobb alsó és a középső frontális kéregeket, és negatívan korrelál a frontális GM térfogatokkal [116,117,118és egy jobb jobb hátsó terület, amely magában foglalja a parahippocampal (PHIPP), a fusiform és a lingual gyri [114]. Az egyik 1428-felnőtt vizsgálatban negatív korrelációt figyeltek meg a férfiaknál a BMI és a teljes GM-térfogat között, valamint a kétoldalú mediális temporális lebenyekben, a nyakszívó lebenyekben, a precuneusban, a putamenben, a centrális gyrusban, a midrainban és a kisagy elülső lebenyében [116,118]. Az elhízott kognitív normális idősek (77 ± 3 évek), a túlsúlyos (77 ± 3 év) vagy a sovány (76 ± 4 év) külön vizsgálata csökkent a talamusz térfogata (érzékszervi relé és motorszabályozás), HIPP, ACC és frontális kéreg [119]. Ezek a jelentett agyi szerkezeti változások a felnőttek keresztmetszeti adatain alapultak, de nem világos, hogy a változások megelőzik-e az elhízást vagy követik azt. Mindazonáltal a jutalom és a kontrollhoz kapcsolódó térfogatcsökkenés következménye lehet az elhízással kapcsolatos funkcionális aktiváció romlásának, és segíthet az elhízás fenotípusos túlzásában. Az olyan struktúrákban, mint a HIPP, csökkentett térfogat részben megalapozhatja a demencia magasabb arányát [120,121] és kognitív hanyatlás [122] az elhízott személyeknél. Alvási apnoe [123], az adipocita hormonok, például a leptin fokozott szekréciója [124], vagy a magas zsírtartalmú fogyasztás következtében a gyulladásgátló tényezők felszabadulása az agyi változásokat közvetítő fiziológiai tényezők [125]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy bizonyos élelmiszerek étkezéséről szóló hedonikus emlékek kritikusan fontosak lehetnek az etetés szabályozásában [98,126]. Purnell et al. [127] megállapította, hogy a hiperfágia és az elhízás összefüggésbe hozható az emberben a hypothalamus károsodásával. Valójában, ebben a vizsgálatban egy nőstény beteg, akinek agyi cavernomájával károsodott szerkezeti útvonala volt, hirtelen hiperfágia és több mint 50 súlygyarapodás jelentkezett a sebészi vízelvezetésnél kevesebb, mint egy évvel a középvonal alatti craniotomián keresztül. A diffúziós tenzor-képalkotás az idegszálas kapcsolatok elvesztését tárta fel az agyvihar, a hipotalamusz és a magasabb agyi központok között, de a motoros pályák megőrzése. Karlsson et al. [128] 23 morbidisan elhízott alanyokat és 22 nem elhízott önkénteseket tanulmányozott a diffúziós tenzor képalkotás és a T1 súlyozott MRI képek voxel alapú elemzésével. A frakcionált anizotrópia (FA) és az átlagos diffúziós (MD) értékek, valamint a szürke (GM) és a fehéranyag (WM) sűrűség közötti különbségeket a teljes térfogatú statisztikai parametrikus leképezési elemzés segítségével végeztük [128]. Az eredmények azt mutatták, hogy az elhízott alanyok alacsonyabb FA- és MD-értékekkel és alacsonyabb fókusz- és globális GM- és WM-térfogatokkal rendelkeztek, mint a kontroll alanyok. A fókuszos szerkezeti változásokat az agyrégiókban figyelték meg, amelyek a jutalomkeresést, a gátló kontrollt és az étvágyat szabályozták. A regressziós elemzés kimutatta, hogy az FA és MD értékek, valamint a GM és a WM sűrűsége negatívan társult a testzsírtartalommal. Ezenkívül a legtöbb régióban a hasi szubkután zsír térfogata negatívan kapcsolódik a GM sűrűségéhez [128].
6. Az elhízással kapcsolatos agyi áramkörök
Az agyi képalkotó vizsgálatok bőséges bizonyítékot szolgáltattak a neurális áramkörök közötti egyensúlytalanságokról, amelyek motiválják a viselkedést (a jutalomban és a kondicionálásban való részvételük miatt), valamint az átfedő esetekben a prepotens válaszokat szabályozó és gátló áramköröket. A tanulmány eredményei alapján kialakult az elhízás neurocircuitry modellje [129]. A modell négy fő azonosított áramkört foglal magában: (i) jutalomérzet; (ii) motiváció-hajtás; (iii) tanulási memória; és (iv) gátló-szabályozó áramkör [130] (ábra 1). A sérülékeny egyénekben az ízletes ételek nagy mennyiségben történő fogyasztása megzavarhatja a normál kiegyensúlyozott kölcsönhatást ezen áramkörök között, ami az élelmiszerek megerősített értékét és a gátló kontroll gyengülését eredményezi. A magas kalóriatartalmú étrenddel való hosszantartó expozíció közvetlenül megváltoztathatja a kondicionált tanulást, és ezért visszaállíthatja a kockázati egyének jutalmi küszöbértékeit. A kortikális top-down hálózatok végső változásai, amelyek szabályozzák a prepotens válaszokat, impulzivitást és kényszeres táplálékfelvételt eredményeznek.
6.1. Jutalom-jutalom áramkör
Számos elhízott ember bizonyítja a jutalmi áramkörök hiperszenzitivitását, ami kompenzáló túlfúvást vált ki a megfelelő jutalom elérése érdekében [58,63]. Az ízletes ételek fogyasztása sok olyan agyrégiót aktivál, amelyek az élelmiszer-átvételtől függenek, és kódolják az élelmiszerek viszonylag érzékelt kellemességét, mint például a középső agyat, az inzulát, a hátsó striatumot, a suballosal cingulátumot és a PFC-t. Az ízletes élelmiszerek krónikus expozíciója csökkenti a telítettséget és az élelmiszer kellemességét [92,131]. A dopamin egy neurotranszmitter, amely a jutalom feldolgozásához, a motivációhoz és a pozitív viselkedés megerősítéséhez kritikus [31,61], és fontos szerepet játszik a jutalom-fizetési körben. A ventrális tegmentális terület (VTA) és a NAc közötti mezolimbikus DA vetítés az etetéshez szükséges megerősítést kódolja [132,133]. A dorsalis striatumban a DA felszabadulás közvetlenül befolyásolhatja az étkezés lenyelését, és a felszabadulás nagysága korrelál az étkezési kellemesség értékelésével [99]. Volkow et al. [129] elfogadta a PET-et és a többszörös nyomjelző megközelítést a DA rendszer vizsgálatára egészséges kontrollokban, a drogfüggőségben szenvedő betegekben és a morbidisan elhízott egyénekben, ami azt mutatja, hogy mind a függőség, mind az elhízás a DA dopamin 2 (D2) receptor csökkenésével jár a striatumban . A negatív érzelmek időszakaiban az étkezési tendencia negatívan korrelált a D2 receptor elérhetőségével a striatumban normál súlyú alanyokban - minél alacsonyabb volt a D2 receptorok, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy az alany érzelmileg hangsúlyozza,134]. Egy másik vizsgálatban a DA-agonista adagolás növelte az étkezések és a táplálkozás időtartamát, míg a hosszú távú DA-kiegészítők fokozták a testtömeget és a táplálkozási viselkedést [135]. A kórosan elhízott alanyok a szomatoszenzoros kéregben a szokásosnál magasabb alapszintű metabolizmust mutattak [136]. Ez egy agyi terület, amely közvetlenül befolyásolja a DA-aktivitást [137,138,139]. A D2 receptorok fontos funkciókkal rendelkeznek a jutalomkeresés, az előrejelzés, a várakozás és a motivációval kapcsolatos táplálás és addiktív viselkedés terén [140]. A D2 receptor antagonisták blokkolják a táplálkozást kereső magatartásokat, amelyek maguk a ízletes élelmiszerektől függenek, vagy a jutalmak által előidézett jutalmak előrejelzésének megerősítése [141]. Stice szerint et al. [35] az egyének túlhaladhatnak, hogy kompenzálják a hipofunkciós dorsalis striatumot, különösen azokat, amelyek genetikai polimorfizmusokkal rendelkeznek (TaqIA A1 allél), amelyekről úgy vélik, hogy gyengítik a dopamin jelátvitelt ebben a régióban. Ugyanezen a vonalon azt találták, hogy a negatív érzelmekkel küzdő, normál súlyú egyének túlhaladási tendenciája negatívan korrelál a D2 receptorszintekkel [134]. Wang [142] és Haltia [143] felfedezte, hogy az alacsonyabb D2 receptorok korrelálnak a magasabb BMI-vel morbid elhízott (BMI> 40) és elhízott alanyokban. Ezek a megállapítások összhangban állnak azzal a felfogással, hogy a csökkent D2 receptor aktivitás elősegíti a táplálkozást és az elhízás kockázatát [144]. Guo et al. [145] megállapította, hogy az elhízás és az opportunista táplálkozás pozitívan kapcsolódik a D2-szerű receptor kötődési potenciálhoz (D2BP) a hátsó és az oldalsó striatumban, az alrégiók támogatják a szokás kialakulását. Ezzel ellentétben az elhízás és a D2BP között negatív összefüggést figyeltek meg a ventromedial striatumban, a jutalmat és a motivációt támogató régióban [145].
6.2. Motiváció-meghajtó áramkör
A prefrontális kéreg számos területe, beleértve az OFC-t és a CG-t is, az élelmiszer-fogyasztás motivációjához kapcsolódik [146]. Ezeken a régiókban a rendellenességek fokozhatják az étkezési szokásokat, amelyek az alany jutalmának és / vagy a szokásos szokásoknak való érzékenységétől függenek. Az elhízott emberek fokozottan aktiválják a prefrontális régiókat étkezés után [101]. Ezen túlmenően a mediális prefrontális kéreg és a vágyak aktiválásával kapcsolatos élelmiszerekre is válaszolnak [49]. A szacharóz szintén izgatja az OFC-t, egy olyan területet, amely felelős az élelmiszer vagy más inger jutalomértékének „pontozásáért”, még inkább az elhízott betegeknél, a sovány kontrollokhoz képest. Az OFC szerkezeti rendellenessége, amely feltételezhetően befolyásolja a jutalmat feldolgozó és önszabályozó mechanizmusokat, kulcsfontosságú szerepet játszhat az étkezési zavarok és a bulimia nervosa [147]. Nem meglepő, hogy a rendellenes táplálkozási viselkedés megoszthatja a közös idegrendszeri szabályozást a drogfüggőséggel. Például Volkow et al. [148] azt javasolja, hogy a kábítószerrel vagy gyógyszerrel kapcsolatos ingerekkel való expozíció a kivonási állapotban újra aktiválja az OFC-t és kompulzív drogbevitelhez vezet. Hasonló eredményt találtunk az OFC-ről egy külön tanulmányban. További bizonyítékok rávilágítanak az OFC befolyásolására a kényszeres betegségekre [149]. Például az OFC károsodása magatartási kényszerhez vezet, hogy a jutalmat akkor is megszerezze, ha már nem erősíti meg [149]. Ez összhangban van a drogfüggők beszámolóival, akik azt állítják, hogy ha elkezdenek szedni a gyógyszert, nem állhatnak meg, még akkor sem, ha a gyógyszer már nem kedvező [98].
6.3. Tanulási memória áramkör
Egy hely, egy személy, vagy egy cue kiválthat emlékeket egy drogról vagy élelmiszerről, és erősen befolyásolhatja az addiktív viselkedést, ami aláhúzza a tanulás és a memória fontosságát a függőségben. A memóriák intenzív vágyat okozhatnak a gyógyszer vagy az élelmiszer (vágy) iránt, és gyakran visszaesést eredményeznek. Számos memóriarendszert javasoltak kábítószer- vagy élelmiszer-függőségben, beleértve a kondicionált ösztönző tanulást (amelyet részben a NAc és az AMY közvetít), szokás-tanulást (részben a caudate és a putamen közvetítésével), valamint a deklaratív memóriát (részben a közvetítő által közvetített) a HIPP) [150]. A semleges ingerekkel vagy túlzott stimulálással végzett kondicionált ösztönző tanulás az overeating-val megerősített tulajdonságokat és motivációs nyugalmat generál még az élelmiszer hiányában is. A szokásos tanulás révén a megfelelő ingerekre adott válaszként a jól megtanult viselkedési szekvenciák automatikusan jelentkeznek. A deklaratív emlékezet inkább az affektív állapotok megtanulásáról szól az élelmiszer-bevitelhez viszonyítva [149]. Több PET-, fMRI- és MRI-vizsgálat vizsgálta az agyi válaszokat az étkezési bevitelre és az élelmiszer-jelzésekre a dopamin funkció és az agy térfogata tekintetében. ellen az elhízott egyének és az érzelmi és memória áramkörök (pl. AMY és HIPP) szabálytalanságai [98]. Például a homeosztatikus területeken keletkező telítettségjelzés károsodik (pl. A hipotalamusz késleltetett fMRI-gátlási reakciója), míg az érzelmi / memóriaterületek és az érzékszervi / motoros területek éhínségjelei (pl. Nagyobb aktiváció az AMY-ben, HIPP-ben, insula-ban és precentrálisan) a gyrus az élelmiszer-jelzésekre adott válaszként) az elhízott \ t98]. A hippocampális funkciót az élelmiszerek emlékezetében vagy az emberekben és rágcsálókban való étkezés kedvező következményeiben említik. Ha ez a funkció megzavarodik, az emlékek és a környezeti jelek visszanyerése erősebb étvágygerjesztő válaszokat okozhat az élelmiszerek megszerzéséhez és fogyasztásához [151]. A kábítószer-függőség függvényében a memória áramkörök meghatározzák a gyógyszer hatásait, és így befolyásolják a kábítószer-mérgezés hatékonyságát. A membránhoz kapcsolódó agyi régiók aktiválódását jelezték a kábítószer-mérgezés során [152,153] és a kábítószer-expozíció, videó vagy visszahívás által kiváltott vágy [154,155,156]. Az élőhelyi tanulás magában foglalja a dorsalis striatum és DA kiadást ezen a területen [157]. A kábítószer-visszaélők csökkentették a D2 receptor expresszióját és csökkentették a DA felszabadulást a dorsalis striatumban a kivonás során [149]. Állatokban a hosszabb ideig tartó gyógyszer-expozíció a dorsalis striatumban a NAc-ben tapasztaltabb változásokat vált ki, ami a függőségi állapotba történő további fejlődésnek tekinthető [158].
6.4. Gátló-szabályozó áramkör
Az agy felülről lefelé irányuló ellenőrző rendszere a végrehajtó ellenőrzésben, a célirányos viselkedésben és a válaszgátlásban részt vevő frontális agyrégiók hálózatát képezi [159]. A dlPFC és a gyengébb frontális gyrus (IFG) a rendszer olyan összetevői, amelyek jelentősen aktiválódnak az egyén tudatos erőfeszítései során, hogy beállítsák a szubjektíven ízletes, de reálisan egészségtelen élelmiszerek fogyasztására irányuló vágyukat [160]. Az ilyen dlPFC és az IFG tevékenységei megakadályozzák az élelmiszerek fogyasztásának vágyát, amint azt a nagyobb kortikális aktiváció bizonyítja azokon a területeken, amelyek az egészséges és az egészségtelen élelmiszerek közötti választás során korrelálnak a jobb önellenőrzéssel [161]. Az elhízott személyek, akiknek a PWS, egy genetikai rendellenesség, melyet mély hiperfágia jellemez, csökkenti a dlPFC-t az étkezés után, mint a nem betegek elhízott egyedei [162]. Az élelmiszer-fogyasztás gátló kontrollja együttesen úgy tűnik, hogy az agy felülről lefelé irányuló kontrollrendszerei képesek az élelmiszer szubjektív értékelésének modulálására. Az egyéni különbségek az élelmiszer-bevitel szabályozásában a dlPFC szerkezeti különbségei és / vagy az agyértékelési régiókkal való összekapcsolódásból adódhatnak [161]. Sőt, míg az elhízott alanyok a dlPFC-ben csökkent gátló választ mutatnak [98] a kábítószerfüggő egyének a PFC-ben is előfordultak, beleértve az elülső CG-t [163]. A PFC szerepet játszik a döntéshozatalban és a gátló kontrollban [164]. A PFC megzavarása nem megfelelő döntésekhez vezethet, amelyek kedveznek az azonnali jutalmaknak a késleltetett, de kielégítőbb válaszok felett. Ez hozzájárulhat a kábítószer-bevitel csökkenésének csökkentéséhez, annak ellenére, hogy a rabszolgája nem kívánja a gyógyszert szedni [163]. Így a kábítószer-függőség önellenőrzési és döntéshozatali folyamatainak hiányosságai [165,166] feltehetően a megszakított prefrontális funkciókhoz kapcsolódnak. Ennek az érvnek alátámasztására a preklinikai vizsgálatok kimutatták a dendritikus elágazás jelentős növekedését és a dendritikus gerincek sűrűségét a PFC-ben a kokain vagy amfetamin krónikus alkalmazása után [167]. A szinaptikus kapcsolat változásai a kábítószer-függőség rossz döntéshozatalához, megítéléséhez és kognitív ellenőrzéséhez vezethetnek. Ez a fajta változás a prefrontális aktiválásban valójában megfigyelhető a dohányosok munkamemória-feladata során, mint a korábbi dohányosoknál [168]. Ebben a tekintetben Goldstein et al. [163] korábban azt javasolta, hogy a PFC megzavarása az önállóan irányított / akaratos viselkedés elvesztését okozhatja az automatikus érzékszervi viselkedés mellett. Közelebbről, a kábítószer-mérgezés valószínűleg súlyosbítja a problémás viselkedést, mivel a prefrontális kéreg az AMY-re gyakorolt hatását elvesztette [169]. A felülről lefelé irányuló vezérlés gátlása megszünteti a rendszeresen nyomon követett viselkedéseket és szimulálja a stresszszerű reakciókat, amelyekben a kontroll felemelkedik, és megkönnyíti az inger-vezérelt viselkedést [163].
7. Terápiás beavatkozások
Számos orvosi és sebészeti stratégia áll rendelkezésre az elhízás kezelésére az étrend, a testmozgás és az egyéb viselkedésmódosítások tipikus kombinációja mellett. A testsúlycsökkentő gyógyszerek hatással lehetnek a zsír felszívódásának megakadályozására vagy az étvágy elnyomására. Bizonyos sebészeti súlyvesztési eljárások, mint például a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) megváltoztatják az agy-bél kölcsönhatást és közvetítik a fogyást. Az ürülék mikrobiota transzplantációját (FMT), egy széklet szuszpenziójának infúzióját egy egészséges személytől egy másik személy gasztrointesztinális (GI) traktusába sikeresen alkalmazták nemcsak az ismétlődő betegségek enyhítésére. Clostridium difficile fertőzés, hanem GI és nem GI-vel kapcsolatos betegségek, mint például az elhízás.
7.1. Diétás és életmód-beavatkozások
Az étrend- és életmód-beavatkozások, amelyek célja az energiafelhasználás csökkentése és az energiaköltségek kiegyensúlyozott étrend- és edzésprogramon belüli növelése, minden súlykezelési program lényeges eleme [170]. A táplálkozás az anyagcsere és a munka alapelvein alapul, csökkentve a kalóriák (energia) bevitelét, hogy negatív energiaegyensúlyt hozzon létre (azaztöbb energiát használnak fel, mint amennyit fogyasztanak). Az étrendprogramok rövid távon fogyást okozhatnak [171,172], de a súlycsökkenés fenntartása gyakran nehéz, és gyakran szükségessé teszi az edzés és az alacsonyabb energiájú étrend folyamatos részét az ember életmódjának [173]. A testmozgás szerves részét képezi a súlykezelési programnak, különös tekintettel a súly fenntartására. Használat során az izmok mind a zsírból, mind a glikogénből származó energiát fogyasztanak. A láb izmainak nagy mérete, a gyaloglás, a futás és a kerékpározás a leghatékonyabb eszköz a testzsír csökkentésére [174]. A testmozgás befolyásolja a makro-tápanyag-egyensúlyt. A mérsékelt edzés közben, ami egy gyors séta, a zsír nagyobb mértékű használata válik üzemanyagként [175,176]. Az American Heart Association az egészség megőrzése érdekében hetente legalább öt napig legalább egy nappal minimális 30 percet javasol.177]. Az étrend-kezeléshez hasonlóan sok orvosnak nincs ideje vagy szakértelmük arra, hogy tanácsot adjon a betegeknek az egyéni igényeknek és képességeknek megfelelő edzésprogramon. A Cochrane Collaboration megállapította, hogy egyedül a testmozgás korlátozott súlycsökkenést eredményezett. Az étrenddel kombinálva azonban egyedül a diétázás során 1 kilogramm fogyást eredményezett. 1.5 kilogramm (3.3 lb) veszteséget figyeltek meg nagyobb gyakorisággal [178,179]. Az életmódváltozásokkal járó hosszú távú súlyvesztés-karbantartás sikeressége alacsony, az 2% -tól 20% -ig [180]. Az étrendi és életmódbeli változások hatékonyan korlátozzák a terhesség túlzott súlygyarapodását, és javítják az anya és a gyermek eredményeit [181]. Az életmód-beavatkozások továbbra is az elhízás kezelésének sarokkövei, de a ragaszkodás szegény és hosszú távú sikerek szerények, mivel az érintett személyek és a kezelésért felelős egészségügyi szakemberek jelentős akadályokat okoznak.
7.2. Súlyvesztés kábítószerek
A mai napig az Amerikai Élelmiszer- és Kábítószer-szövetség (FDA) négy súlycsökkentő gyógyszert hagyott jóvá: Xenical, Contrave, Qsymia és Lorcaserin [4]. Ezek a gyógyszerek két típusra oszlanak. A Xenical az egyetlen zsírelnyelő inhibitor. A Xenical lipáz inhibitorként hat, amely csökkenti az emberi táplálkozásból származó zsírok felszívódását 30% -kal. Ez az egészségügyi szolgáltató által felügyelt kalóriakorlátozási rendszerrel együtt használható [182].
Egy másik típus, amely magában foglalja a másik három gyógyszert is, az „étvágycsökkentőként” hat a központi idegrendszerre. Az újonnan jóváhagyott (2012) gyógyszer Lorcaserin például az 5HT2C receptor szelektív kis molekulájú agonista. Ez a receptor anorexigén tulajdonsága alapján alakult ki a tömegvesztés közvetítésére [183]. Az 5HT2C receptorok aktiválása a hypothalamusban stimulálja a pro-opiomelanokortin (POMC) termelést és elősegíti a telítettséget. Az 5-HT2C receptor agonista szabályozza az étvágy viselkedését a szerotonin rendszeren keresztül [54]. A Lorcaserin alkalmazása jelentős testsúlycsökkenéshez és jobb glikémiás kontrollhoz kapcsolódik 2 típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél [183]. A másik két gyógyszer, a Contrave és a Quexa a DA jutalomrendszerre irányul. A kontraszt két jóváhagyott gyógyszer - bupropion és naltrexon - kombinációja. A hatóanyagok önmagukban mérsékelt fogyást eredményeznek, míg a kombináció szinergikus hatást fejt ki [184]. A Qsymia (Quexa) két vényköteles gyógyszerből, phenterminből és topiramátból áll. A fentermint évek óta hatékonyan használják az elhízás csökkentésére. A topiramátot epilepsziás betegeknél görcsoldó szerként alkalmazták, de az embereknél veszteséget okozott véletlen mellékhatásként [54]. A Qsymia elnyomja az étvágyat azáltal, hogy az emberek teljes mértékben érzik magukat. Ez a tulajdonság különösen hasznos az elhízott betegek számára, mert megakadályozza a túlhevülést, és ösztönzi az ésszerű étkezési terv betartását.
7.3. Bariatrikus sebészet
Néhány elhízott beteg előnyös lehet a korlátozott hatékonyságú fogyásveszélyes gyógyszerekben, de gyakran szenvednek mellékhatásokat. Bariatrikus sebészet (állítható gyomorszalag (AGB), Roux-en Y gyomor bypass (RYGB) vagy laparoszkópos hüvely gastrectomia (LSG)) [185] az egyetlen elterjedt elhízás kezelésének jelenlegi formája, amely hosszú távú hatékonysággal rendelkezik [186]. A bariatrikus sebészet megváltoztatja a bélhormon profilját és a neurális aktivitást. A neurofiziológiai és neuroendokrin változások mechanizmusának megértése elősegíti az elhízás és a kapcsolódó társbetegségek kezelésére szolgáló nem sebészeti beavatkozások kifejlesztését, amelyek életképes alternatívát jelenthetnek az elhízott személyek számára, akik nem rendelkeznek hozzáféréssel vagy nem jogosultak a műtétre. Az RYGB a leggyakrabban végrehajtott bariatrikus eljárás, amely jelentős és tartós súlyvesztést biztosít hosszú távú nyomon követés során [187]. A súlyvesztést eredményező RYGB hatásmechanizmusai azonban nem jól ismertek. A kalóriabevitel csökkenésének jelentős hányadát a korlátozó és malabszorpciós mechanizmusok nem veszik figyelembe, és úgy vélik, hogy a neuroendokrin funkció közvetíti [188]. Úgy gondolják, hogy az RYGB jelentős és egyidejű változásokat okoz a bél peptidekben [95,189], agyi aktiválás [95,190], a vágy, hogy enni [190] és az ízlési preferenciák. Például a ghrelin és a PYY és a GLP-1 korábbi és fokozott postprandialis emelkedése utáni posturgikus csökkenés csökkentheti az éhséget és elősegítheti a telítettséget [191]. A bél peptidekben bekövetkezett változásokhoz viszonyítva nagyon keveset tudunk az agyi aktiváció változásairól a bariatikus eljárások után. A nem műtéti súlycsökkenés vizsgálata elősegíti a jutalomhoz kapcsolódó / hedonikus aktiválódás növekedését az étvágygerjesztő válaszok hatására [95], amely segít megmagyarázni a fogyókúrázás súlyát. Ezzel ellentétben az RYGB után az étkezés utáni vágy növekedésének hiánya, még a nagyon ízletes ételekre való utalás esetén is, feltűnő, és összhangban van az élelmiszer-jelzésekre adott idegrendszeri válaszok rendszeres változásával. Ochner et al. [188] az FNRI és verbális minősítési skálákat használták az agyi aktiválás és az étkezési vágy felmérése érdekében, az 10 női betegek magas és alacsony kalóriatartalmú táplálékra adott válaszai alapján, egy hónappal a RYGB műtét előtt és után. Az eredmények azt mutatták, hogy a mesolimbikus jutalmi út kulcsfontosságú területein az agyi aktiváció poszturgikus csökkenése következett be [188]. A magas kalóriatartalmú élelmiszerekre adott válaszként nagyobb sebészeti-indukált egész agyi aktiváció csökkenése volt megfigyelhető, mint az alacsony kalóriatartalmú élelmiszerekre, különösen a mesolimbikus úton lévő kortikolimbikus területeken, beleértve a VTA-t, a ventrális striatumot. , putamen, hátsó cingulátum és dorzális mediális prefrontális kéreg (dmPFC) [188]. Ez ellentétben áll a magas kalóriatartalmú élelmiszerekre adott válaszokkal olyan régiókban, mint a gyrus, a thalamus, a lentiform mag és a caudate, ACC, a mediális frontális gyrus, a jobb frontális gyrus, az alacsonyabb frontális gyrus és a középső frontális gyrus a műtét előtt [188]. Ezek a változások az étkezési vágy egyidejű posturgikus csökkenését tükrözik, ami nagyobb volt a magas kalóriasűrűségű élelmiszerekre adott válaszként.p = 0.007). Ezek az RYGB műtétekkel kapcsolatos események potenciális mechanizmust biztosítanak a magas kalóriatartalmú élelmiszerek preferenciáinak szelektív csökkentésére, és a műtét utáni kalóriabevitel változásainak részleges neurális közvetítését sugallják [185,188]. Ezek a változtatások részben közvetlenül kapcsolódhatnak a jutalom megváltozott észleléséhez [192]. Halmi et al. [193] a gyomor megkerülés után hat hónappal statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a magas zsírtartalmú húsok és a magas kalóriatartalmú szénhidrátok bevitelében. A betegek szerint ezek az élelmiszerek már nem élvezetesek. Néhány bypass-beteg elkerüli a magas zsírtartalmú ételeket [194], míg mások a műtét után az édességek vagy desszertek iránti érdeklődést elvesztették [195,196,197,198]. Bariatrikus műtétet követően jelentették az élelmiszerek ízhatárküszöbének csökkenését, például az édesség vagy keserűség tompa felismerését [192,199]. Ezen túlmenően, a bariatrikus műtét után a megváltozott agyi dopamin jelátvitelre került sor. Míg a D2 receptorok csökkentek a caudatában, a putamenben, a ventrális thalamusban, a HPAL-ben, a materianigra-ban, a mediális HPAL-ben és az AMY-ben RYGB és hüvelyes gastrectomia után, a D2 receptorok növekedése a ventrális striatumban, a caudatában és a putamenben található, ami arányos volt a elvesztett súly [131,200,201]. Az eredmények eltérése a dopamin jelátvitel megváltoztatására alkalmas komorbid körülményeknek köszönhető [192]. Összességében a bariatrikus sebészet, különösen a RYGB eljárás, jelenleg a leghatékonyabb hosszú távú kezelés az elhízás és a vele járó társbetegségek kezelésére. További vizsgálatok szükségesek a bélrendszer vizsgálatához-az agyi tengely közvetíti a figyelemre méltó sebészeti hatást a jutalom alapú étkezési viselkedés szabályozására [202].
7.4. Széklet Mikrobiota transzplantáció
A szerelési bizonyítékok rámutatnak a bél mikrobiota nyilvánvaló funkciójára az állatok és emberek energiaegyensúlyának és súlyfenntartásának szabályozásában. Az ilyen funkció befolyásolja az elhízás és más metabolikus rendellenességek, köztük a 2 típusú diabétesz kialakulását és progresszióját. A bél mikrobiójának manipulálása új megközelítést jelent az elhízás kezelésére az étrend és a testmozgás stratégiái felett [203]. Az elhízás klinikai kezelésében a beavatkozás új formája, a széklet mikrobiota transzplantációja (FMT) került bevezetésre [204]. Az intestinalis mikrobióta az elfogyasztott tápanyagokat energiagazdag szubsztrátokká metabolizálja a gazdaszervezet és a kommunális flóra hasznosítására [203,204] és a tápanyagok rendelkezésre állása alapján metabolikusan alkalmazkodik. A genetikailag elhízott egerek és sovány almotársaik, valamint az elhízott emberek és a sovány önkéntesek distalis bél mikrobiota profiljainak összehasonlítása után megállapították, hogy az elhízás a két domináns bakteriális egység, a Bacteroidetes és a Firmicutes viszonylagos bőségétől függ. Mind a metagenomi, mind a biokémiai elemzések megértik e baktériumoknak az egér bél mikrobiota metabolikus potenciáljára gyakorolt hatását. Pontosabban, az elhízott mikrobióma fokozott kapacitással rendelkezik az étrendből származó energia betakarítására. Továbbá, a tulajdonság átvihető: a „csípős mikrobiotával” rendelkező csíramentes egerek gyarmatosítása jelentősen megnövekedett testzsírtartalmat eredményez, mint a „sovány mikrobiotával” való gyarmatosítás. Ezek az eredmények azonosítják az elhízás patofiziológiájának fontos tényezőjét a bél mikrobiota [203,205]. Valójában a különböző vizsgálatok szerint a testzsír, az inzulinrezisztencia és az általános elhízott fenotípus-transzmisszió 60% -os növekedése következett be, miután a hagyományos emésztett egerekből a baktérium mikrobiotát bevitték a csíramentes egerekbe [206]. Ebben a tekintetben az adatok ritkák az emberekben. Egy kettős-vak, kontrollált vizsgálat randomizált 18 férfiakat, akiknek metabolikus szindrómájuk volt, FMT-re. Nekik adták meg a saját székletüket vagy a székletüket, melyeket a hím férfiak adományoztak [207]. A kilenc férfiak, akik székletet kaptak a sovány donoroktól, jelentősen csökkentek az éhgyomri trigliceridszintek és a fokozott perifériás inzulinérzékenység, mint a saját (placebo) székletükkel átültetettek [207].
8. Következtetések
Az elmúlt években sok előrelépés történt az elhízás megértésében az epidemiológia, az élelmiszer-függőség, a neurohormonális és az endokrin szabályozás, az idegképződés, a patológiás neurokémiai szabályozás és a terápiás beavatkozások szempontjából. A kalóriatartalmú élelmiszerek túlfogyasztása az elhízás egyik jelentős okozati tényezője, ami előidézheti az élelmiszer-függőség mechanizmusát. Az elhízás az agyi áramkörök diszfunkciójának és a neuroendokrin hormonok kombinációjának következménye, amely a patológiás túlhaladáshoz, a fizikai inaktivitáshoz és más patofiziológiai feltételekhez kapcsolódik. Új terápiás stratégiák váltak elérhetővé az elhízás kezelésére az étrend és / vagy edzés szokásos protokollja mellett. Ezek közé tartoznak az elhízás elleni gyógyszerek, a különböző bariatrikus sebészeti eljárások és az FMT. A jelentős előrehaladás ellenére az elhízás továbbra is sürgető közegészségügyi kihívást jelent, és sürgős és határozatlan kutatási erőfeszítéseket tesz a krónikus betegség neuropátiás élettani alapjainak megvilágítására.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát az 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812, 973, 2011, 707700, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX; az XNUMXCBXNUMX Grant No. alatt a Nemzeti Alapvető Kutatási és Fejlesztési Program (XNUMX) projektje; és a központi egyetemek alapkutatási alapjai.
Szerzői hozzájárulások
Yijun Liu, Mark S. Gold és Yi Zhang (Xidian University) felelősek a tanulmányi koncepcióért és a tervezésért. Gang Ji és Yongzhan Nie hozzájárultak a képalkotó adatok megszerzéséhez. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang és Long Qian segítettek az adatok elemzésében és az eredmények értelmezésében. Yi Zhang és Ju Liu (Xidian Egyetem) elkészítette a kéziratot. Yi Edi. Zhang (VA) kritikus felülvizsgálatot végzett a kézirat fontos szellemi tartalmának. Minden szerző kritikusan felülvizsgálta a tartalmat, és jóváhagyta a közzététel végleges változatát.
Referenciák