Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.
forrás
Laboratórium Addictive Betegségek, Farmakológiai és Pszichiátriai Osztályok, Boston Egyetem Orvostudományi Iskola, Boston, MA, USA.
Absztrakt
Binge étkezési zavar egy függőség- hasonló jellegű rendellenesség, amelyet túlzott mértékű jellemez élelmiszer fogyasztás diszkrét időszakokban.
A tanulmány célja az opioid rendszer szerepének megértése a mediális prefrontális kéregben (mPFC) a binge-szerű evés fogyasztói és motivációs aspektusaiban. Ebből a célból hím patkányokat képeztünk, hogy vagy cukortartalmú, nagyon ízletes táplálékot kapjunk (ízletes patkányok) vagy chow-étrendet (Chow patkányok) 1 órában / nap.
Aztán eértékelték az opioid receptor antagonista, a naltrexon hatását, amelyet szisztémásan vagy helyspecifikusan adtak a nukleáris accumbens-be (NAcc) vagy az mPFC-be az 1 (FR1) rögzített arányon és a megerősítés fokozatos aránya élelmiszer.
Végül meghatároztuk a proopiomelanocortin (POMC), a pro-dynorfin (PDyn) és a pro-enkefalin (PEnk) gének expresszióját, amely az NAcc és az mPFC opioid peptidjeit kódolja mindkét csoportban.
Az ízletes patkányok négyszer gyorsabban fokozták bevitelüket. A naltrexon szisztémásan és a NAcc-be történő beadásakor a FR1 csökkent élelmiszer és Chow és Palatable patkányokban progresszív arányban az evés motivációja; ezzel szemben az mPFC-be történő beadás esetén a hatások igen szelektívek voltak az étkezési patkányoknak. Ezenkívül a POMC és a PDyn gén expressziójának increase50% -os csökkenését kétszeres növekedésnek találtuk a Pentable patkányok mPFC-ben, összehasonlítva a kontroll patkányokkal; az NAcc-ben azonban nem történt változás.
Adataink arra utalnak, hogy az opioid rendszer neuroadaptációja az mPFC-ben az időszakos hozzáférést követően következik be, amikor nagyon ízletes élelmiszer, amely felelős a binge-szerű evés fejlesztéséért.
Bevezetés
Az étkezési zavarokat a rendkívül ízletes ételek túlzott és ellenőrizetlen fogyasztása jellemzi rövid időn belül (Avena, Rada és Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Azok a betegek, akiknek a táplálékfogyasztása túlzottan elfogyasztott, az élelmiszerek túlfogyasztása alatt az ellenőrzés elvesztését jelentik, ami kényelmetlen teljességhez és intenzív érzéshez vezet.Kőedénykorsó et al, 2007). Az étkezési zavarok gyakran előfordulnak olyan betegségekben, mint az elhízás, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, valamint más pszichiátriai betegségek (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).
Jelentős erőfeszítéseket tettek annak érdekében, hogy elkülönítsük azokat a tényezőket, amelyek hozzájárulnak a \ tCottone et al, 2008b; Hagan és Moss, 1997). Egy széles körben elfogadott hipotézis az étkezési táplálkozás etiológiájáról az élelmiszer-ízlés minőségi változásán alapul. Valójában az alacsony ízű, „biztonságos” élelmiszerekre való korlátozás, amelyet általában a vékonyság vagy az egészség észlelt kulturális normái vezérelnek, az étvágygerjesztő ízletesebb élelmiszerek iránti vágyat idézhetik elő, és elősegítik a túlhevülést. A szaglatosság szisztematikus váltása ennélfogva önzáró ördögi kört eredményez a binge / restrikciós mintázatfogyasztás (Laessle et al, 1989; Polivy és Herman, 1985), felvetve azt a kérdést, hogy a táplálkozási rendellenesség függőség-függő rendellenességnek tekinthető-e (Corwin és Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein és Shaham, 2010).
Jelenleg nem állnak rendelkezésre hatékony gyógyszertárak az étkezési zavarok tekintetében, bár különböző kísérleti célokat javasoltak (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Az opioid rendszer az 1970-ek óta az étkezési zavarok kezelésének egyik fő célpontja volt, a korai megfigyelések miatt, hogy az olyan opioid antagonisták, mint a naltrexon és a naloxon csökkentették az étkezési bevételt (Holtzman, 1974). Későbbi bizonyítékok azt mutatták, hogy az opioid rendszer részt vett a táplálkozási viselkedés kétirányú modulációjában, tekintettel arra, hogy a morfin növeli az étvágyat az élelmiszer-rászorulók és a nem mentes patkányok esetében.Sanger és McCarthy, 1980). Mivel ezek az első megfigyelések, az opioidrendszer kiemelkedő szerepe az élelmiszer-ízesség közvetítésében tisztázott, és kiterjedt bizonyítékok jelezték, hogy a nukleáris accumbens (NAcc) kulcsfontosságú régió, amely ezeket a hatásokat közvetíti (Le Merrer et al, 2009). Újabb tanulmányok arra utaltak, hogy a hedonikus élelmiszerfogyasztás opioid modulációja az NAcc-ben egy összetettebb hálózat része, amely számos agyi struktúrát foglal magában, beleértve a prefronto-kortikális régiókat is.Mena, Sadeghian és Baldo, 2011).
Annak ellenére, hogy egy széles körű kutatás hangsúlyozza az opioid rendszer elsődleges szerepét az ízlés és a hedonikus táplálkozás modulálásában, még mindig nem ismert az agyi terület, ahol az opioid rendszer közvetíti a binge-szerű evést.
Ezért a vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a szisztémásan beadott opioid antagonista naltrexon képes-e elnyomni a nagyon ízletes étel fogyasztását és motivációját egy patkányfajta étkezési modellben. Ebből a célból egy újonnan kifejlesztett operáns modellt alkalmaztunk, ahol a patkányok önmagukban egy nagyon ízletes, cukros diétát adtak be korlátozott hozzáférési feltételek mellett (1 h / nap), utánozva az éhezési zavaroknál megfigyelhető fogyasztói és motivációs jellemzőket (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ezután meghatároztuk, hogy melyik agyterület volt felelős a naltrexon szisztémás hatásaiért, hogy elnyomja a cukros, nagyon ízletes diéta fogyasztását és motivációját. Ebből a célból kifejezetten az opioid antagonistát helyeztük el az NAcc héjba és az mPFC-be. Végül értékeltük a preOpioMelanoCortin (POMC), a Pro-Dynorphin (PDyn) és a Pro-Enkephalin (PEnk) gének expresszióját, kódolva az NAcc-ben és az mPFC-ben lévő opioid-peptideket, a binge-szerű étkezés után.
Anyag és módszer
Tantárgyak
Férfi Wistar patkányok (n= 70), 41 – 47 napos érkezéskor (Charles River, Wilmington, MA) huzalozott, szabványos műanyag ketrecekben 12: 12 h fordított fényciklusban (10: 00 h) világít. páratartalom- (60%) és hőmérséklet-szabályozott (22 ° C) vivarium. Érkezéskor a patkányok hozzáférést kaptak a kukorica alapú chow-hoz (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) szénhidrát, 13% zsír, 21% fehérje, 341 cal / 100 g), Harlan, Indianapolis, IN) és víz ad libitum mindenkor. Az Országos Egészségügyi Intézetek által követett eljárások Útmutató a laboratóriumi állatok gondozásához és használatához (NIH 85-23 kiadás, felülvizsgált 1996) és a A laboratóriumi állatok gondozásának elvei (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), és a Boston Egyetem Intézményi Állatgondozási és Felhasználási Bizottsága (IACUC) jóváhagyta. A kísérleti eljárások nem tartalmaztak élelmiszer- vagy vízkorlátozást / megfosztást, hacsak másként nem határozzák meg.
Kábítószer
A naltrexont, (5a) -17- (ciklopropil-metil) -4,5-epoxi-3,14-dihidromorfinan-6-one hidrokloridot az Abcam (Cambridge, MA) cégtől szereztük be. A teszt napján a naltrexont frissen oldottuk izotóniásan szűrt sóoldatban (0.9%). A naltrexont szubkután (0, 0.03, 0.1 és 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) adtuk be 30 perccel a szekció előtt és helyileg specifikusan a NAcc héjba és az mPFC-be (0, 5 és 25 ug / side, kétoldalú). az ülésen. Az adagok és az előkezelési idők az irodalom alapján készültek.Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington és Levine, 2003; Williams és Broadbridge, 2009).
Üzemeltetőfüggő étkezési eljárás
A résztvevőket arra tanították, hogy önállóan adagolják az ételt és a vizet az egyes operáns tesztkamrákban, amelyeket részletesen ismertetnek a (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). További részletek: Kiegészítő anyagok és módszerek.
Képzések
A binge-szerű evés operáns modelljét a korábban leírtak szerint végeztük (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Patkányok (n= 70) a szokásos Harlan Teklad diétát táplálták otthoni ketrecükben. Akklimatizációs időszak után az ételt egy AIN-76A-alapú étrendre cserélték, a továbbiakban "Chow A / I" (5TUM étrend 4 – 5 g extrudált pelletek, 65.5% (kcal) szénhidrát, 10.4% zsír) 24.1% fehérje, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). A patkányokat arra tanították, hogy az ételhez önműködő önműködést szerezzenek (45-mg precíziós élelmiszer-pelletek (Chow A / I)) és víz (100 µl), fix arányban 1 megerősítési ütemterv szerint.Cottone et al, 2009). Az adagoló egy 45-mg precíziós pelletet szállított, amely megegyezik az 5g házi ketrec extrudált étrendjével. Ebéd a patkányok táplálékfelvételét csak a homeosztatikus igények \ tCottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). A napi ciklusokat a sötét ciklus kezdetét megelőzően végeztük, és 1 h időtartamú volt.
Tesztelés
Az 1 h önfenntartó üléseinek stabil alapvonalait követően a tesztelési eljárást megkezdtük. A testtömegre, a napi táplálékfelvételre, a takarmány-hatékonyságra, valamint az önigazgatásban reagáló vízre és élelmiszerekre vonatkozó patkányokat „a”Ebéd"Kontroll csoport, amely az operáns dobozokban ugyanazt az 45-mg chow pelletet kapta, amelyet a képzési fázisban kínálnak, vagy a"Ízletes"Csoport, amely helyett táplálkozástartalmú, csokoládé ízű, magas szacharózt (50% kcal) tartalmazó AIN-76A-alapú étrendet kapott, amely a makro-tápanyag-összetétel és az energia-sűrűség között hasonlítható össze a chow diétával (csokoládé ízű 5TUL: 66.7% [kcal ] szénhidrát, 12.7% zsír, 20.6% fehérje, metabolizálható energia 344 cal / 100g, 45 mg precíziós élelmiszer-pelletek formájában, TestDiet, Richmond, IN). Ezt a csokoládé ízű étrendet minden patkány erősen előnyben részesíti (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Az üléseket naponta végeztük.
Élelmiszer-erősítés progresszív aránya
A bevágás stabilizálódása után a patkányok (pl.n= 53) az élelmiszer-erősítők progresszív arányában képzettek (45-mg chow-pontosságú \ t Ebéd és 45-mg csokoládé ízű, magas szacharóz-precíziós pellet Ízletes csoport). Az élelmiszerek erősítésének progresszív arányú ütemezését a korábban leírtak szerint hajtottuk végre.Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). További részletek: Kiegészítő anyagok és módszerek. Minden egyes ülés végén az alanyokat visszatértük a saját ketrecbe, ahol Chow A / I mindig rendelkezésre állt ad libitum; A munkameneteket naponta végeztük.
Intrakraniális műtétek és mikroinfúziós eljárás
Intrakraniális műtétek
A bevitel stabilizálása után a patkányokat intrakraniális kanülekkel implantáltuk. A sztereotaxikus műtéteket a korábban leírtak szerint végeztük (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). További részletek: Kiegészítő anyagok és módszerek. Az NAcc héjhoz és az mPFC-hez használt kanülkoordináták A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm és A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, ill. Az interauralis rudat lapos koponyára állítottuk (háti / ventrális: bregma = lambda); a koordináták a Paxinos & Watson atlaszán (Paxinos, 1986). Egy rozsdamentes acélból készült próbabábu (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) megtartotta a türelmet. A műtétet követően a patkányoknak a kísérleti eljárás megkezdése előtt hét héttel az 1 sebészeti beavatkozás után kinyerhetők.
Mikroinfúziós eljárás
A naltrexon mikroinfúziójához eltávolítottuk a próbabábu a vezető kanülből, és helyettesítettünk egy rozsdamentes acél injektorral, amely 1.0 mm-t vetett ki NAcc-héjra és 1.5 mm-t az mPFC-re a vezetőcsatorna csúcsán; a befecskendező szelepet PE 20 csövön keresztül csatlakoztattuk egy Hamilton mikropiradékhoz, amelyet mikroinfúziós szivattyú hajtott (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). A mikroinfúziók 0.5 µl térfogatot adtak át 2 perc alatt; a befecskendező szelepeket még egy percig a helyükön tartották a visszafolyás minimalizálása érdekében. A kezeléseket teljes latin négyzet formában adták meg, 1 – 3 beavatkozva a kezeléstől mentes vizsgálati napokba, amikor a táplálékfelvétel visszaállt a kiindulási szintre. A patkányoknak 3-napokat kaptunk naponta a hamis injekciókhoz, a gyógyszeres kezelések megkezdése előtt. Cannula elhelyezés (Ábra 4) az összes vizsgálat befejezésekor igazolták az Ink Ink (0.5 µl 2 percen keresztül) mikroinfúzióval. Az 40 µm szeleteket kriosztáttal gyűjtöttük össze, és az elhelyezéseket mikroszkóp alatt ellenőriztük. A mikroinfúziós vizsgálatokhoz használt 68 patkányok közül az 3-et kizárták az eljárási okokból, amelyek magukban foglalják a kanülök elvesztését vagy elzáródását, vagy a stabil teljesítmény fenntartásának képtelenségét. A fennmaradó 14 patkányok 65-ben a kanül helyzete a célhelyen kívül volt.
Kvantitatív valós idejű PCR
Egy kohorsz Ebéd és a Ízletes patkányok (n= 15) a POMC, PDyn és PEnk peptidek mRNS kvantitatív meghatározására. Az állatokat 24 h-on leöltük az utolsó napi binge-szerű étkezési ciklus után. A mediális prefrontális kéreg lyukasztói magukban foglalják a prelimbikus és az infralimbikus régiókat is. Az atommagok lyukasztásai közé tartoznak mind a héj, mind a magrégiók. Az eljárásokat a korábban leírtak szerint végeztük (Sabino et al, 2009). Részletekért lásd: Kiegészítő anyagok és módszerek.
Statisztikai elemzés
A naltrexon hatását a táplálékfelvételre, a vízbevitelre és a töréspontra kétirányú vegyes tervezésű ANOVA-k alkalmazásával elemeztük, a diétás történetet mint egy alanyok közötti tényezőt, és a kezelést egy alanyon belüli tényezőként, majd ismételt mérésekkel egyirányú ANOVA-kkal. Az étrendtörténetnek az mRNS-szintekre gyakorolt hatásait páratlan Student segítségével elemeztük t-tests. A normális tesztet nem teljesítő változókat rangsoroltuk (Akritas, 1990). Az alkalmazott statisztikai csomagok az Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) és a Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL) voltak.
Eredmények
Az opioid antagonista naltrexon szisztémás adagolásának hatása az operáns binge-szerű evésre
A naltrexon szisztémás adagolása dózisfüggően csökkentette a FR1-et mindkét esetben az élelmiszerekre adott válaszként Ebéd és a Ízletes csoportok (1A ábra; Kezelés: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Diéta története X kezelés: F(3,54) = 0.64, ns) Az egyirányú ANOVA-k mindkét esetben megerősítették a gyógyszeres kezelés hatását Ebéd (Kezelés: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) és Ízletes patkányok (kezelés: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). A post hoc elemzés feltárta, hogy bár a 0.03 mg / kg dózis hatástalan, mind a 0.1, mind a 0.3 mg / kg dózis szignifikánsan csökkentette az élelmiszer önadagolását a két csoportban, összehasonlítva a vivőanyag állapotával. Sőt, a kezelés befolyásolta a vízfelvételt (Táblázat 1; Kezelés: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Diéta története X kezelés: F(3,54) = 0.76, ns). Az egyirányú ANOVA-k mindkét esetben megerősítették a gyógyszeres kezelés hatását Ebéd (Kezelés: F(3,27) = 4.97, p<0.007) és Ízletes (Kezelés: F(3,27) = 3.76, p<0.022) patkányok. Az utólagos elemzés jelentős vízfogyasztás-csökkenést mutatott ki a 0.1 és 0.3 mg / kg dózis beadását követően Ebéd 0.3 mg / kg dózisban Ízletes patkányoknál, a jármű állapotához képest.
Az opioid antagonista naltrexon szisztémás beadásának hatása az élelmiszer-erősítés progresszív arányára
A naltrexon, szisztémásan beadva, dózisfüggően csökkentette a töréspontot mindkét esetben Ebéd és a Ízletes patkányok (1B ábra; Kezelés: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Diéta története X kezelés: F(3,51) = 1.96, ns). A kezelés jelentős hatását követően (Ebéd csoport; Kezelés: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Ízletes csoport; Kezelés: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc elemzés feltárta, hogy a 0.3 mg / kg dózis mindkét csoportban szignifikánsan csökkentette a töréspontot.
A naltrexon mikroinfúzió hatása a NAcc héjra az operáns binge-szerű evésen
A naltrexon mikroinfúzió az NAcc-be dózisfüggően csökkentette az élelmiszerre adott válaszreakciót mind a Ebéd és a Ízletes csoport (2A ábra; Kezelés: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Diéta története X kezelés: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Az egyirányú ANOVA-k mindkét esetben kábítószer-kezelési hatást tártak fel Ebéd (Kezelés: F(2,18) = 5.72, p<0.01) és Ízletes patkányok (kezelés: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Ezenkívül a post hoc elemzés az élelmiszerek önadagolásának jelentős csökkenését mutatta ki a legmagasabb dózissal (25 µg) történő Ebéd és a Ízletes csoportokat. A kábítószer-kezelés nem befolyásolta a vízfogyasztást (Táblázat 1; Kezelés: F(2,32) = 2.48, ns; Diétaelőzmények X kezelés: F(2,32) = 0.65, ns).
A naltrexon mikroinfúzió hatása az NAcc-héjra az élelmiszer-erősítés progresszív arányának ütemezésével
Amikor a naltrexon helyspecifikusan mikroinfúzióba került a NAcc-be, a töréspont jelentős mértékű csökkenése mind a \ t Ebéd és a Ízletes csoportot figyeltek meg (2B ábra; Kezelés: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Diéta története X kezelés: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Ezt az eredményt megerősítette az egyirányú ANOVA-k mindkét csoportban külön-külön végzett elvégzése (Ebéd csoport; Kezelés: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Ízletes csoport; Kezelés: F(2,14) = 10.62, p<0.001). A post-hoc elemzés a töréspont szignifikáns csökkenését mutatta ki mindkét csoportban, amikor az 5 és 25 µg dózisokat mikroinfundálták. A töréspont csökkenése nagyságrendileg összehasonlítható volt Ebéd és a Ízletes patkányok (50.8% és 53.2%, összehasonlítva a jármű állapotával).
A naltrexon mikroinfúzió hatása az mPFC-re az operáns binge-szerű evésre
A naltrexon helyspecifikusan mikroinfundálódott az mPFC-be különböző mértékben befolyásolta az élelmiszert Ebéd és a Ízletes patkányok, amint azt a jelentős kölcsönhatás (3A ábra; Kezelés: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Diéta története X kezelés: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Valójában, míg a naltrexon nem befolyásolta a chow in reakcióját Ebéd patkányok (kezelés: F(2,12) = 0.68, ns), dózisfüggő mértékben csökkentette a binge-szerű étkezést Ízletes patkányok (kezelés: F(2,18) = 9.25, p<0.002), post hoc analízissel, amely szignifikáns csökkenést mutat a 25 µg-os dózist követően, összehasonlítva a vivőanyag állapotával. Ezért az mPFC-be mikroinfundált naltrexon szelektíven befolyásolta a falatozásszerű étkezést Ízletes patkányok, anélkül, hogy befolyásolná a táplálékot a kontroll patkányokban. Emellett a naltrexonnak nincs hatása a vízbevitelre (Táblázat 1; Kezelés: F(2,30) = 1.89, ns; Diétaelőzmények X kezelés: F(2,30) = 0.69, ns).
A naltrexon mikroinfúzió hatása az mPFC-re az élelmiszer-erősítés progresszív arányának ütemezésével
Egy kétirányú ANOVA-t végeztünk a törésponton Ebéd és a Ízletes A naltrexon mikrobiológiai infúzióját követően a patkányok a gyógyszeres kezelés fő hatását mutatták ki (3B ábra; Kezelés: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Diéta története X kezelés: F (2,30) = 1.84, ns). Annak ellenére, hogy az egyirányú ANOVA-analízis a gyógyszeres kezelés hatását tárta fel Ebéd csoport (kezelés: F(2,18) = 4.43, p<0.027), post-hoc analízist követően sem az 5, sem a 25 ug dózis nem különbözött szignifikánsan a vivőanyag állapotától. Valószínűleg a kezelés ANOVA által jelzett jelentős hatását az 5 µg-os dózist követő megnövekedett töréspont irányába mutató tendencia vezérelte, összehasonlítva a vivőanyag állapotával. Másrészt a Ízletes csoportban megfigyelhető a gyógyszeres kezelés jelentős fő hatása (kezelés: F(2,12) = 5.31, p<0.02), és az mPFC-be mikroinfundált legnagyobb dózis szignifikánsan csökkentette a töréspontot, összehasonlítva a hordozó állapotával.
Kvantitatív valós idejű PCR
A kvantitatív valós idejű PCR kimutatta, hogy 24 h az utolsó ételadagolás után nem volt szignifikáns különbség a POMC, a PDyn és a PEnk expresszió között. Ebéd és a Ízletes patkányokat figyeltek meg a NAcc-ben (5A, 5B és 5C). A POMC mRNS szintje azonban szignifikánsan magasabb volt a PFC-ben Ízletes patkányokkal összehasonlítva Ebéd patkányok (117.9% növekedés; 5D). Ezenkívül a PDyn expressziós szintjei a PFC-ben Ízletes patkányok szignifikánsan alacsonyabbak voltak Ebéd patkányok (49.3% csökkenés; 5E). A PFC-ben a PEnk mRNS szintek között nem volt különbség a két csoport között.5F).
Megbeszélés
Ebben a tanulmányban azt mutatjuk be, hogy az opioid antagonista naltrexon, szisztémásan beadott, nem specifikusan csökkentette a fogyasztást és az élelmiszer-beszerzés motivációját, valamint csökkentette a víz bevitelét mindkét patkányban, akik önmagukban adták be a szokásos chow-étrendet, és a patkányokat, akiket a beteg nagyon ízletes diéta. Fontos, hogy bár a chow és az ízletes táplálékbevitelre gyakorolt hatások fennmaradtak, amikor a naltrexont a NAcc héjba mikroinfundálták, az opioid antagonista szelektíven csökkentette a fogyasztást és a motivációt ahhoz, hogy rendkívül ízletes ételeket kapjon, de nem rendszeres chow-t, amikor mikroba infúzióba került az mPFC-be. Továbbá, megerősítve a naltrexon mPFC-be történő mikroinfúzióját követően megfigyelt viselkedési hatások szelektivitását, a POMC és PDyn mRNS expressziója szabályozatlan volt az mPFC-ben, de nem a NAcc-ben, a kontroll patkányokhoz képest. A PEnk génexpressziójában egyik területen sem volt megfigyelhető hatás.
A szisztémásan adagolt naltrexon ezért dózisfüggő mértékben csökkentette mindkettő élelmiszer-fogyasztását Ízletes és a Ebéd patkányokban. A szisztémás kábítószer-kezelés csökkentette a munka motivációját, annak érdekében, hogy mind a chow, mind a ízletes étrend fokozatosan erősítse meg a megerősítést, egy érvényesített viselkedési paradigmát, amelyet a megerősítők megszerzésének motivációs erejének értékelésére alkalmaztak (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). A legmagasabb dózisú naltrexon szubkután beadása után a FR1 csökkentésében a maximális hatások nagysága és a megerősítés fokozatos arányának ütemezése a két csoportban hasonló volt (FR1: 58.2% és 54.0%; progresszív arány: 40.5 % és 43.3%, a járművek állapotához képest Ebéd és a Ízletes patkányok). Ezért a szisztémás naltrexon táplálékfelvételre gyakorolt hatása valószínűleg mind a homeosztatikus, mind a hedonikus táplálkozási viselkedés elnyomását eredményezte (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Érdekes, hogy a naltrexon szubkután beadásának hatásai nem szelektívek az élelmiszerekre, mivel a gyógyszeres kezelés csökkentette a vízfelvételt mind a kontroll, mind a kényes étkezési patkányokban. Összességében ezek a kezdeti megfigyelések arra utalnak, hogy az opioid antagonistával történő szisztémás adagolás után az inzulin viselkedését általánosan elnyomják (Frenk és Rogers, 1979).
Ebben a tanulmányban azt akartuk meghatározni, hogy az NAcc-héjban lévő opioid receptorok közvetítették-e a binge-szerű evés fogyasztói és motivációs aspektusait. Valójában az ezen a területen működő opioidrendszert javasolják, hogy részt vegyen az élelmiszer jutalmazó tulajdonságainak modulálásában (Carlezon, Devine és Wise, 1995). Itt azt mutatjuk be, hogy a NAcc héjba mikroorganizált naltrexon nemcsak a rendkívül ízletes táplálkozás zsugorodó étkezését csökkentette, hanem a rendszeres chow bevitelét is. Hasonló eredményt kaptunk akkor is, amikor a naltrexon mikroinfúziónak az NAcc héjra gyakorolt hatásait teszteltük az élelmiszer-erősítés progresszív arányának ütemtervében. Valójában a kábítószer-kezelés megkülönböztetés nélkül csökkentette a táplálkozás megszerzésének motiváltságát mind a túlsúlyos étkezési, mind a kontroll patkányokban. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az NAcc héjban lévő opioid receptorok általánosan modulálják a táplálkozási viselkedést és erősítik az élelmiszer hatékonyságát, függetlenül az étrend típusától vagy ösztönző jellegétől. Ennek a hipotézisnek alátámasztására Kelley és munkatársai kimutatták, hogy az μ-opioid receptorok blokkolása az NAcc-ben csökkenti mind a standard chow diétát, mind a szacharózoldatot (Kelley, Bless és Swanson, 1996). Ellentétben azzal, amit a naltrexon szisztémás beadása után figyeltünk meg, a hatóanyag NAcc héj mikroinfúziója nem befolyásolta a vízfelvételt, ami arra utal, hogy az opioid receptorok ebben az agyi régióban kifejezetten részt vesznek a táplálkozási viselkedés modulálásában, ahelyett, hogy általánosabban táplálkoznának. nagyobb adagok szükségesek a vízbevitel elnyomásához.
Azt is megvizsgáltuk, hogy az mPFC-n belüli opioidrendszer fontos-e a nagyon ízletes ételek táplálkozásánál. Vizsgálatunkban az opioid antagonista mPFC mikroinfúziója szelektíven és dózisfüggően csökkentette mind a fogyasztást, mind a motivációt, hogy a tápláló patkányokban a rendkívül ízletes étrendet szerezzük, anélkül, hogy befolyásolná a szabályos tehén bevitelét a kontroll patkányokban. A kábítószer-kezelés egyik csoportban sem befolyásolta a vízfelvételt, ami arra utal, hogy a hatások szelektívek a táplálkozási viselkedésre. Az agy fronto-kortikális területeit a táplálkozási viselkedés modulálásában érintették.Moran és Westerterp-Plantenga, 2012). Egy nemrégiben készült jelentés azt is kimutatta, hogy az mPFC-n belüli μ-opioid receptorok fontos szerepet játszanak a túlfúvás hajtásában (Mena, Sadeghian és Baldo, 2011).
Fontos, hogy megvitassuk az alternatív értelmezést, hogy a naltrexon hatásai az agy és a periféria gyors diffúziójából adódhatnak, szemben a többi kvaterner származék opiát antagonistával (Vaccarino, Bloom és Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985), amelyek alacsony diffúziós sebességgel rendelkeznek (Schroeder et al, 1991). Ezzel az értelmezéssel ellentétben bizonyíték van arra, hogy ebben a vizsgálatban a naltrexon két különböző agyterületre (NAcc és PFC) Ebéd a patkányok eltérő hatásokat váltottak ki. Ezen túlmenően, az élelmiszer-válaszadás időbeli elemzése azt mutatta, hogy az mPFC-be befecskendezett naltrexon csökkentette az étkezést az Ízletes patkányok a mikroinfúzió után csak 6 perccel (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, veh vs 25 µg / oldal, p<0.05). A rövid időtartam miatt nagyon valószínűtlen az az alternatív értelmezés, miszerint a megfigyelt hatás az opioid receptorok központi idegrendszeri vagy perifériás blokádjából eredhet. Ezen túlmenően, a jelen tanulmányban nyert adatok érvényességének alátámasztására az irodalom kiterjedten beszámol a mikroinfundált naltrexon hatásairól az agy bizonyos területein (Bodnar et al, 2005). Nem zárható ki azonban a hipotézis, hogy a naltrexon hatása az Nacc héjjal vagy PFC-vel szomszédos agyi területek enyhe diffúziójától is függhet.
A naltrexon mikroinfúzió után a táplálékfelvételre gyakorolt hatás hiányának alternatív értelmezése Ebéd patkányok esetében a megfigyelt hatás a mu és kappa opioid receptorok egyidejű blokkolásából eredhet. Bár a két rendszer bizonyítottan ellentétes modulációs hatást fejt ki több folyamatban, beleértve a jutalmat, kimutatták, hogy modulálják a homeosztatikus táplálkozást (mint például a táplálékbevitel). Ebéd hasonló módon). Kimutatták, hogy mind a mu, mind a kappa opioid receptor aktiváció növeli az étkezési mennyiséget, míg blokádjuk anorektikus hatásokat mutatott.Cooper, Jackson és Kirkham, 1985; Gosnell, Levine és Morley, 1986) Következésképpen megállapításaink arra utalnak, hogy az opioid rendszer által az étkezési viselkedés modulációjában a NAcc-ben és az mPFC-ben eltérő szerepet játszanak; míg a NAcc opioid receptorok úgy tűnik, hogy részt vesznek a táplálkozás általános modulációjában, függetlenül attól, hogy milyen táplálékot fogyasztanak (Kelley, Bless és Swanson, 1996), az mPFC opioid rendszer csak akkor jelenik meg, ha korlátozott hozzáférést biztosít egy cukros, ízletes diétához, amikor a patkányok elvesztik az élelmiszerek gátló hatását. Ez a hipotézis összhangban van a magasabb kognitív funkcióval és az mPFC által alkalmazott jutalomértékelés komplex szabályozásával.
A NAcc opioid receptorok általánosabb, nem élelmiszer-specifikus szerepének hipotézise a táplálkozási viselkedés közvetítésében és az mPFC szelektív felvételében a POMC, PDyn és PEnk gén expressziós analízisét támogatta. A három gén expressziójában nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a NAcc-ben, amikor az étkezési és kontroll kontroll patkányokat hasonlították össze. Ezzel ellentétben az mPFC-ben a binge étkezési patkányok több mint kétszeres növekedést mutattak a POMC mRNS szintjében, amit a PDyn mRNS szintjének ~ 50% -kal csökkent, összehasonlítva a kontroll chow patkányokkal.
Kimutatták, hogy a POMC és a PDyn gének mindkét agyterületen expresszálódnak (Leriche, Cote-Velez és Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (A bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy az mPFC-ben felszabaduló opioid peptidek a különböző agyrégiókból kiinduló sejtekből (pl. Ventrális tegmentális területből) is származhatnak.Garzon és Pickel, 2004)), amely felveti annak a lehetőségét, hogy az ebben a vizsgálatban megfigyelt hatások az mPFC-n belüli naltrexon mikroinfúzió után nem kapcsolódhatnak a POMC és a Pdyn expresszió változásához ugyanazon agyi régióban. A POMC az endorfinok prekurzora, amelyek elsősorban μ (de δ) opioid receptorokat is kötnek (Mansour et al, 1995), míg a PDyn a dinorfinok prekurzora, amelyek elsősorban κ-opioid receptorokat kötnek (Nap et al, 1998). A kiterjedt bizonyítékok arra utalnak, hogy a μ- és κ-opioid receptorok ellentétes szerepet játszanak az agy különböző folyamatainak modulációjában, beleértve az analgetikumot, a toleranciát, a memóriafolyamatokat és a jutalmat (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Különösen, és ennek a hipotézisnek megfelelően, az μ-opioid receptorok széles körben bizonyítottak, hogy közvetítik az élelmiszerek és egyes bántalmazó gyógyszerek előnyös tulajdonságait (Zhang és Kelley, 2000); másrészről kimutatták, hogy az κ-opioid receptorok közvetítik az averzív és diszforikus hatásaikat, és a „jutalomellenes” rendszer részeként javasolták (Koob és Le Moal, 2001). Ennél is fontosabb, hogy ennek a tanulmánynak az összefüggésében kimutatták, hogy a prefrontális kéregben a μ- vagy κ-opioid receptorok farmakológiai aktiválása ellentétes előnyökkel jár: a szelektív μ-opioid receptor agonista mikroinfúziója hely preferenciát vált ki, míg a mikroinfúziók egy κ-opioid receptor agonista \ tBals-Kubik et al, 1993).
Fontos kérdés, hogy az ebben a vizsgálatban megfigyelt mRNS-expresszió változásai függenek-e a kumulatív kalóriabeviteltől vagy a testtömeg különbségeitől. Ebéd és a Ízletes patkányokban. Bár a kvantitatív Real-Time PCR-ben használt állatok kohorszjában nem vették fel a táplálékfelvételt és a testtömeget, korábban kimutattuk, hogy az itt használt haszontalan étkezési eljárás nem befolyásolja a kumulatív táplálékfelvételt és a testsúlyt. Valóban, a pattogó étkezési patkányok túlzott bevitelben részesülnek az 1h hozzáférése során a rendkívül ízletes étrendhez, de a napi 23 órákban kompenzálják a szokásos chow diétát.Cottone, Wang, Park et al, 2012). Ez a nem megfelelő táplálékminta tehát nem eredményez eltérő kumulatív kalóriabevitelt vagy testtömeget az étkezési és kontroll kontroll patkányok között.Cottone, Wang, Park et al, 2012).
Jóllehet a túlterhelés / korlátozás mintázata és a kábítószerrel való visszaélés hasonlósága a kábítószer-fogyasztás rendellenessége és a kábítószerrel való visszaélés között javasolt (Epstein és Shaham, 2010), hogy az ebben a vizsgálatban használt állatmodell is hasznos lehet-e a vizsgálat során, a nemkívánatos tünetek, amelyek a nagyon ízletes ételből való kilépéssel kapcsolatosak, nem ismertek. A POMC fokozott expressziója („pro-jutalék” rendszer) és a Pdyn expressziójának csökkenése („anti-jutalom” rendszer), amelyet itt az 24h kivonulása követett az ízletes étrendből, azt sugallja, hogy az állatok valószínűleg nem tapasztalnak negatív érzelmi állapotot. Az étrend-ciklus fontos szempontjának kezelése érdekében azonban további érzékenységet és a stresszrendszerek (pl. Kortikotropin felszabadító tényező) bevonását vizsgáló tanulmányok szükségesek. Ezért az mPFC-ben megfigyelt POMC és Pdyn génexpressziójának differenciálváltozásait valóban úgy értelmezhetjük, mint az ízletes étel előnyös tulajdonságainak általános erősödését, amely ezeknek a tantárgyaknak a következménye lehet, vagy az ételfogyasztás.
A vizsgálat eredményei összességében alátámasztják azt a hipotézist, hogy az agy prefronto-kortikális régióiban az opioid rendszer részt vesz a táplálkozási viselkedés szabályozásában, és kiterjeszti azt a rendkívül ízletes táplálkozóknál megfigyelt rosszul alkalmazkodó túlzott bevitelére. (Mena, Sadeghian és Baldo, 2011). Az agy határkérgi területei fontos szerepet játszanak a jutalomértékelésben és a döntéshozatalban (Clark et al, 2008); kiterjedt irodalom azt mutatja, hogy a függőség és az étkezési zavarok által sújtott betegek zavart okoznak az mPFC-ben, ami a megváltozott jutalomértékeléshez kapcsolódik.Boeka és Lokken, 2011). Ezért viselkedési, farmakológiai és molekuláris megfigyeléseink alátámasztják azt a hipotézist, hogy az opioid rendszer a hedonikus táplálás kulcsfontosságú közvetítője (Nathan és Bullmore, 2009), és arra utalnak, hogy az opioid rendszer neuroadaptációi az mPFC-ben felelősek a nagyon ízletes ételek hiper-értékeléséért, ami az étkezés elleni kontroll elvesztéséhez vezet.
Köszönetnyilvánítás
Köszönjük Stephen St. Cyr-nek, Aditi R. Narayan-nak, Vamsee Neerukondának, Noah Kelley-nek, Jin Won Parknak, Anoop Ravillának és Sishir Yeety-nek a technikai segítséget, valamint Tamara Zeric-nek a szerkesztői segítséget. Ezt a kiadványt az Országos Kábítószer-visszaélési Intézet (NIDA), az Országos Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) és az Alkohol-visszaélések és Alkoholizmus Országos Intézete (NIAAA) DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 és AA016731 támogatásszámok tették lehetővé. , a Peter Paul Karrierfejlesztési Professzor (PC) és a Bostoni Egyetem Egyetemi Kutatási Lehetőségek Programja (UROP) által. Tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a Nemzeti Egészségügyi Intézet hivatalos nézeteit.
Lábjegyzetek
Szerzők hozzájárulása
Az AB, a PC és a VS felelős a tanulmányi koncepcióért és a tervezésért. AB, PC és VS viselkedési és molekuláris kísérleteket végzett. Az AB és a PC adatelemzést végzett. A PC, a VS és az LS segítette a találatok értelmezését. Az AB és a PC elkészítette a kéziratot. A PC, a VS és az LS kritikus felülvizsgálatot végzett a kéziratban a fontos szellemi tartalomért. Minden szerző kritikusan áttekintette a tartalmat és a közzétételhez jóváhagyott végleges verziót.
Referenciák
- Akritas MG. A rang-transzformációs módszer néhány kétfaktoros mintában. Az Amerikai Statisztikai Szövetség Journalja. 1990; 85 (409): 73-78.
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bizonyíték a cukorbetegségről: az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32 (1): 20 – 39. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Az opioidok motivációs hatását közvetítő neuroanatómiai helyek, amelyeket a kondicionált hely preferencia paradigmával térképeztek fel patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
- Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Módosított kiigazítási késleltetési feladat az impulzív választás értékelésére a nem rászoruló hím patkányok izokaloros erősítői között: 5-HT (2) A / C és 5 hatásai -HT (1) A receptor agonisták. Pszichofarmakológia (Berl) 2012, 219 (2): 377 – 386. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. A mag és a kappa opioid antagonisták a nukleáris accumbensben megváltoztatják a táplálékfelvételt depriváció, glükoprivikus és ízletes körülmények között. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
- Bodnar RJ, Lamonte N, Izrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. A ventrális tegmentális terület és a nukleáris accumbens régiók közötti kölcsönös opioid-opioid kölcsönhatások patkányokban a mu agonista által indukált táplálás közvetítésében. Peptidek. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
- Boeka AG, Lokken KL. A prefrontális rendszerek részvétele az étkezéshez. Egyél fogyás. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. A nomifeninnek a baktériumok képződésében fellépő aktivitása. Pszichofarmakológia (Berl) 1995, 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. A szigetelt és ventromedialis prefrontális cortex elváltozások differenciált hatásai a kockázatos döntéshozatalban. Agy. 2008, 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfinok és táplálékfelvétel: kappa opioid receptor agonisták és hiperfágia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
- Corwin RL. Bingeing patkányok: az időszakos túlzott viselkedés modellje? Étvágy. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Corwin RL, Grigson PS. Szimpózium áttekintése – Élelmiszer-függőség: tény vagy kitalálás? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikroszerkezet táplálása étrend-indukált elhízásban, szemben a rezisztens patkányokkal szemben: az urocortin 2 központi hatásai. J Physiol. 2007, 583 (Pt 2): 487 – 504. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. A CRF rendszer toborzása közvetíti a kényszeres evés sötét oldalát. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (47): 20016 – 20020. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Az előnyös élelmiszerhez való szakaszos hozzáférés csökkenti a tehén megerősítő hatékonyságát patkányokban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Az opioid-függő előzetes negatív kontraszt és a haszontalan táplálkozás patkányokban korlátozottan hozzáférhető az előnyös ételhez. Neuropsychop. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
- Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. A Sigma-1 receptorok antagonizmusa blokkolja a kényszer-szerű étkezést. Neuropsychop. 2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- R nap, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodinorfin feldolgozás proprotein-konvertáz 2 segítségével. Egyetlen bázikus maradékon történő hasítás és fokozott feldolgozás karboxipeptidáz aktivitás jelenlétében. J. Biol. Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
- Epstein DH, Shaham Y. Sajttorta eszik patkányok és az élelmiszer-függőség kérdése. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Frenk H, Rogers GH. A naloxon szuppresszív hatása az élelmiszerre és a víz bevitelére a patkányokban. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
- Garzon M, Pickel VM. A Leu5-enkefalin immunreaktivitásának ultraszrukturális lokalizációja mesocorticalis neuronokban és beviteli termináljukban patkány ventrális tegmentális területén. Szinapszis. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
- Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. A táplálékfelvétel stimulálása a mu, kappa és delta opioid receptorok szelektív agonistái által. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
- Hagan MM, Moss DE. A túlsúlyos étkezési minták tartóssága a patkányok ízletes ételére vonatkozó szakaszos visszahúzással kapcsolatos korlátozások után: a bulimia nervosa következményei. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
- Holtzman SG. A naloxon és a d-amfetamin elkülönített és kombinált alkalmazásának viselkedési hatásai. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
- Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. A krónikus, szakaszos hozzáférés egy nagyon ízletes ételhez depresszív jellegű viselkedést okoz a kényszeres étkezési patkányokban. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Javaras KN, HG pápa, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Az étkezési zavarok pszichiátriai és orvosi rendellenességekkel együtt történő előfordulása. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
- Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. A magba ágyazott opiát antagonisták hatásának vizsgálata patkányok etetésére és szacharóz ivására. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
- Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. A táplálkozási korlátozás viselkedési és biológiai korrelációja a normális életben. Étvágy. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
- Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Jutalom feldolgozás az opioid rendszerben az agyban. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Pro-opiomelanokortin-mRNS jelenléte a patkányi mediális prefrontális kéregben, a nucleus accumbens-ben és a ventrális tegmentalis területen: RT-PCR és in situ hibridizációs technikákkal végzett vizsgálatok. Neuropeptidek. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
- MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Az opioid antagonista naltrexon hatása a DAMGO által kiváltott táplálkozásra a ventrális tegmentális területen és a patkány magvakban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
- Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioid-receptor mRNS expresszió a patkány CNS-ben: anatómiai és funkcionális következmények. Trendek Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
- Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Hiperphagia és szénhidrát bevitel indukálása a mu-opioid receptor stimuláció révén a frontális kéreg körvonalaiban. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Moran TH, Westerterp-Plantenga M. A frontális corticalis agyterületek potenciális szerepe és hiánya az élelmiszer-bevitel végrehajtásában. Int. Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
- Nathan PJ, Bullmore ET. Az íze-hedonics-tól a motivációs hajtásig: központi mu-opioid receptorok és binge-étkezési viselkedés. Int. Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
- Pan ZZ. mu-opioid receptor ellenállása. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban. Második edn. Orlando: Academic Press; 1986.
- Polivy J, Herman CP. Diéta és binging. Egy okozati elemzés. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
- Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. A szigma-receptorok aktiválása serkentő alkoholfogyasztást indukál szardíniai alkohol-preferáló patkányokban. Neuropsychop. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. Az 14-Methoxymetopon, egy erősen hatásos mu opioid agonista, kétfázisúan befolyásolja az etanol bevitelét a szardíniai alkohol-preferáló patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2007, 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
- Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. A sigma-receptor antagonista BD-1063 csökkenti az etanol bevitelét és a túlzott alkoholfogyasztás állatmodelljeinek megerősítését. Neuropsychop. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Sanger DJ, McCarthy PS. A morfin különbözõ hatásai a táplálékra és a vízbevitelre a táplálékhiányos és szabadon tápláló patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1980, 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
- Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. A metilnaloxonium a patkány agyából a közvetlen intracerebrális injekció után lassabban diffundál a patkány agyából, mint a naloxon. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
- Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Mi okozza a falatot a mértéktelen étkezési rendellenességekben ?: Az prekurzorok és a következmények prospektív vizsgálata. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
- Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Az alkoholfüggőséghez kapcsolódó SNP prodinorfin promoter nonconeical AP-1 kötőhelyet képez, amely befolyásolhatja a gén expresszióját az emberi agyban. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
- Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. A nukleinság elzáródása opiát receptorok gyengítik az intravénás heroin jutalmat patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1985, 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
- Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. A metil-naloxonium-klorid intracerebroventrikuláris adagolásának hatása a heroin önadagolására patkányokon. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
- Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge étkezés, hangulat és életminőség 2 típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok esetében: a mai vizsgálat alapadatai. Diabéteszellátás. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Williams KL, Broadbridge CL. A naltrexon hatásossága az etanol önadagolásának csökkentésére patkányokban nagyobb a szubkután vagy intraperitoneális injekció esetén. Alkohol. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Az intra-nucleus accumbens mu és kappa opioid agonisták ellentétes hatásai az érzékszervi specifikus telítettségre. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
- Zhang M, Kelley AE. A nagy zsírtartalmú élelmiszerek fokozott bevitele a striatális mu-opioid stimuláció után: mikroinjekciós térképezés és fos expresszió. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
- Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. A kontingencia nem járul hozzá a kokain önadagolásának a prodinorphin és proenkephalin gén expressziójához a patkány előtérben. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]
;
