Optogenetikai és kemogenetikai betekintések az élelmiszer-függőség hipotézisébe (2014)

Az elhízást klinikailag diagnosztizálják egy egyszerű képlet alapján, amely egy személy testsúlyán és magasságán alapul (testtömeg-index), de számos egyéb viselkedési tünethez kapcsolódik, amelyek valószínűleg neurológiai eredetűek. Az elmúlt években sok tudós megkérdezte, hogy hasonló viselkedési és kognitív változások történnek-e a kábítószer-függőségben és az elhízásban, és sokan azt mondják, hogy megvitassák az „élelmiszer-függőség” lehetőségeit. A táplálkozási szokások és a kábítószer-függőség alapjául szolgáló áramkörök megértésének előrehaladása lehetővé teszi számunkra, hogy ezt a kérdést a neurális áramkörök szemszögéből vizsgáljuk, hogy kiegészítsük a viselkedési perspektívákat. Itt áttekintjük az áramkörök megértésének előrehaladását, és mérlegeljük, hogy a kábítószer-függőséghez való összehasonlítás segít-e az elhízás bizonyos formáinak megértésében.

A kábítószer-függőség egy krónikus, relapszáló rendellenesség, amelyet fizikai jelek jellemeznek, mint például a tolerancia és a visszavonás, valamint az érzelmi és viselkedési tünetek, mint például a vágy és a kényszeres jutalomkeresés. A tolerancia olyan jelenséget ír le, amelyben a hatás eléréséhez a gyógyszer nagyobb dózisai szükségesek, míg a visszavonási jelek olyan fiziológiai és érzelmi következményeket jelentenek, amelyek akkor fordulnak elő, ha egy függőség abbahagyja a gyógyszer szedését. A kábítószer-függőséggel kapcsolatos viselkedési változások három fő kategóriába sorolhatók (Koob és Volkow, 2010). Először is, a gyógyszerek és a kapcsolódó jelzések erős hatást gyakorolnak a megerősítő folyamatokra, és a drog-irányított viselkedést kényszerítővé teszik. Másodszor, a kábítószer-függőséget károsodott gátló kontroll folyamatok kísérik, amelyek általában a viselkedés fékeként működnek. Végül, a kábítószer-függőséget olyan negatív érzelmi állapotok egészítik ki, mint a szorongás és a depresszió, amelyek kiváltó tényezőként szolgálhatnak a további kábítószer-használat ösztönzésében. Valóban, a kábítószer-absztinens emberek és állatok az érzelmi stressz vagy nehézségek időszakában a leginkább érzékenyek a visszaesésre (Epstein és mtsai. 2006; Koab, 2008; Erb, 2010; Sinha és mtsai. 2011). Ez a három tünetcsoport a különböző áramkörökben bekövetkezett változásokat tükrözi, amelyek együtt működnek a kábítószer-fogyasztás rabjainak megakadályozásában. A legutóbbi optogenetikai és kemogenetikai vizsgálatokat ismertetjük, amelyek hipotetikus térképeket szolgáltattak arról, hogy mi lehet ez az áramkör.

Az „élelmiszer-függőség” kifejezést az 1950-ek (Randolph, 1956), de a későbbi 60 években kevés publikált tanulmány született erről a témáról. Ehelyett nagyszámú kutató foglalkozott a kábítószer-függőséggel ebben az időszakban (Figure1) .1). Ez az elmúlt években megváltozott, amelynek során egy kis, de növekvő számú kutató elkezdte vizsgálni az élelmiszer-függőséget. A modern kutatók ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy megvizsgálják ezt a kapcsolatot, hiszen az Egyesült Államok és sok más ország beágyazódott egy elhízás-járványba, amelyet meg kell oldani (a Betegség-ellenőrzési Központok, 2013), és az „élelmiszer-függőség” társadalmi elfogadása szokásos, amint azt a túlzott táplálkozás nagyszámú támogató csoportja is bizonyítja, sokan a kábítószer- és alkoholfüggőség kezelésére kidolgozott 12-lépcsőn alapulnak (Weiner, 1998; Russell-Mayhew és mtsai. 2010). Valójában az Egyesült Államokban az anyaghasználat számos intézkedése (különösen a dohányzás) csökkent az elmúlt évtizedekben, míg az elhízás elterjedtsége folyamatosan emelkedett (a Betegségellenőrzési Központok, 2013).

 

ábra 1

Az 1912 – 2012 évente közzétett papírok száma, amely a „kábítószer-függőség” vagy „élelmiszer-függőség” kifejezést tartalmazza a címben vagy az absztraktban. Az 11 / 08 / 13-on végzett Pubmed keresés eredményei, a Neuroscience Information eszközök segítségével ...

A kábítószer-függőséghez hasonlóan az elhízás összetett rendellenesség, több okból és tünetből. Például egy kis számú elhízott személynek monogén receptor mutációi vannak (például a leptin és melanokortin receptorok), amelyek extrém súlygyarapodást okoznak (Farooqi és O'Rahilly, 2008). Azonban az elmúlt 30 években kialakult elhízás túlnyomó többsége nem tekinthető monogén mutációknak, hanem az élelmiszer-ellátás és az életmód változásainak ebben az időszakban (Farooqi és O'Rahilly, 2008). Az elhízással kapcsolatos viselkedési jelek és tünetek lazán leképezhetők ugyanazokkal a kategóriákkal, mint a kábítószer-függőség: kényszeres túlfogyasztás, az élelmiszerek bevitelének ellenőrzése és a negatív érzelmi állapotok, például a szorongás és a depresszió megjelenése (Kenny, 2011a; Sharma és Fulton, 2013; Sinha és Jastreboff, 2013; Volkow és munkatársai, 2013). Ezért lehetséges, hogy az e folyamatokban az elhízás során bekövetkező változások hasonlítanak a kábítószer-függőség alatt bekövetkező változásokhoz. Érdemes azonban megjegyezni, hogy a kábítószer-függőséghez hasonlóan az egyes elhízott egyének gyakran mutatják be ezeket a diszfunkciókat, így az egyén valószínűleg különböző sajátos tüneteket mutat, és megváltozik az áramkörben. Ezen túlmenően a táplálkozás a homeopatikus táplálkozási áramkörtől függ, amely a túlélés szempontjából kritikus, a drogfüggőségtől való egyértelmű különbség.

Koncepcionálisan a táplálkozás gyakran két független hálózat termékének tekinthető, amelyek integrálják és szabályozzák az ételt, az éhséget és a hedonikus élvezetet (Kenny, 2011b). A háztartás-függőség és az elhízás szempontjából valószínűleg hozzájáruló áramkörök jutalmazása mellett a homeosztatikus rendszer szabályozza a kalóriaszükségleten alapuló táplálékfelvételt a vér által okozott tényezők, mint például a glükóz, a szabad zsírsavak, a leptin, a ghrelin és az inzulin (Myers és Olson) segítségével. 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Ezek a hypothalamikus és az agystém áramköröket alkalmazzák, hogy elősegítsék vagy tompítsák a táplálkozási válaszokat, ezáltal hozzájárulva a normális energiaegyensúlyhoz. Ez az egyik módja annak, hogy az elhízás eltér a kábítószer-függőségtől, mivel az elhízás tükrözi a homeosztatikus táplálkozási áramkörben bekövetkező változásokat, a jutalom-áramkörben bekövetkező változások mellett. Fontos megjegyezni, hogy olyan új eszközöket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik, hogy a neurológusok precízen és pontosan manipulálják az áramköröket (Fenno et al., 2011; Rogan és Roth, 2011; Tye és Deisseroth, 2012). Ebben a vizsgálatban felvázoljuk a táplálkozás és a kábítószer-függőség alapjául szolgáló áramkörökkel kapcsolatos legújabb kutatást, és megvitatjuk, hogy az áramkör elemzése milyen mértékben képes megvilágítani az elhízás és a kábítószer-függőség közötti hasonlóságokat és különbségeket.

A homeosztatikus táplálást közvetítő áramkör

A homeosztatikus táplálékfelvételi mechanizmusok vizsgálata kihívást jelent az éhség és a telítettség közötti váltást közvetítő paraméterek lassú időbeli kinetikája miatt. Hormonokat kell felszabadítani a perifériás szövetekből, utazni az agyba és jelezni a tápanyagérzékelő neuronokat az élelmiszer-keresési és fogyasztási viselkedés közvetlen irányításához. Ezek az energiahiány hosszantartó változásai jelentősen gátolják a deprivációérzékeny érzékszervi rendszerek és a lefelé irányuló agyi áramkörök közötti kapcsolatok vizsgálatát. Ennek a nehézségnek az eléréséhez a molekulárisan körülhatárolt tápanyag-érzékelő neuronok manipulációi használhatók a táplálás központi szabályozásának igazolására. Az azonosítást követően az éhséget és a telítettséget befolyásoló afferens és efferens útvonalakat részletesebben elemezhetjük (Sternson, 2013).

A hipotalamusz íves magja (ARC) számos különböző típusú sejtet tartalmaz, amelyek ideálisak a perifériás szövetekből felszabaduló vér által közvetített jelek integrálására, mivel az ARC az agy alapjában nyugszik a harmadik kamrával és a medián eminenciával. . Pontosabban, két külön ARC alpopuláció, az orexigén agouti-hoz kapcsolódó fehérje (AGRP) és az anorexigén proopiomelanocortin (POMC) neuronok lényegében kapcsolódnak az étkezési bevitel változásához. Mindkét heterogén altípust ellentétesen stimulálja és gátolja a zsírból származó hormon leptin (Myers és Olson, 2012) és az energiát jelző glükóz (Claret et al., 2007; Fioramonti és munkatársai, 2007) és inzulin (Konner et al., 2007; Hill és mtsai. 2010). Továbbá az AGRP neuronok közvetlenül aktiválódnak az éhség-fokozó bélből származó ghrelin (Cowley et al., 2003; van den Top és mtsai. 2004). Az AGRP neuronok által felszabadított neuromodulátorok agyába történő farmakológiai injekcióknak, az AGRP és a neuropeptid Y (NPY) peptideknek a táplálkozáshoz, a farmakológiai injekciókhoz való hozzájárulása tovább növeli a táplálást (Semjonous et al., 2009), míg a POMC neuronokból felszabaduló α-melanocita-stimuláló hormon (a-MSH) és az adrenokortikotróf hormon (ACTH) enyhíti az élelmiszerbevitelt (Poggioli et al., 1986).

Optogenetikus vagy kemogenetikus (Aponte és mtsai., 2011; Krashes et al. 2011, 2013; Atasoy és mtsai. 2012) Az AGRP idegsejtek aktiválása elegendő ahhoz, hogy gyorsan felszabadítsa a táplálékfelvételt, még a kalóriailag töltött állatokban is, összekapcsolva ezen idegsejtek aktiválódását az éhség és az azt követő táplálkozás észlelésével. Fontos, hogy a fogyasztás mértéke függ az ingerlő neuronok számától és a stimulációs frekvenciától (Aponte és mtsai. 2011). Ezeknek a neuronoknak a krónikus aktiválása és az ebből eredő hiperfágia és az alacsonyabb energiafelhasználás jelentős súlygyarapodást eredményez, melyet növekvő zsírtárolók kísérnek (Krashes et al., 2011). Továbbá az AGRP neuronok által kibocsátott neuromediatorek kétfázisú táplálkozási epizódokat hajtanak végre GABA-val és / vagy NPY-vel, elősegítve az akut táplálékfelvételt, míg az AGRP peptid késleltetett, krónikus skálán vezeti az élelmiszer-fogyasztást (Atasoy et al., 2012; Krashes et al. 2013). Érdekes, hogy az akut stimulált AGRP neuronokkal rendelkező állatok normál pihenőidőben, táplálék nélkül, intenzív, változatlan mozgásszervi aktivitást mutatnak, amely az élelmiszer jelenlétében teljesen megfordul, és erőteljesen arra utal, hogy ezeknek a neuronoknak táplálkozási szerepe van (Krashes et al., 2011). Továbbá, a távoli AGRP-indukció jelentősen növeli az állat hajlandóságát arra, hogy egy klasszikus nosepoke-vizsgálatban dolgozzon az élelmiszerrel (Krashes et al., 2011).

Az AGRP neuronok táplálkozás utáni funkcionális hozzájárulásainak vizsgálatához a hosszú távú axon vetületeit fotostimuláltuk, és a kapott táplálékfelvételt értékeltük. A paraventricularis (PVN) szelektív terminális mező aktiválása hasonló nagyságú táplálékot idézett elő a közvetlen szomatikus AGRP aktiváláshoz, amely az agyi helyeken az étvágyjelzés irányításában kulcsfontosságú szerepet játszott (Atasoy et al., 2012). Ennek végleges bemutatásához a kemogenetikus gátlás két formáját alkalmaztuk a PVN neuronok többségének elnémítására, ami fokozódott ad lib táplálékfelvétel és az élelmiszer-ellátáshoz való motiváció. Továbbá, elegáns okklúziós vizsgálatok, amelyekben az AGRP afferensek a PVN és a downstream PVN neuronokhoz egér oxitocin (OXT) promoter fragmentummal jelennek meg, csatornázás-2 (ChR2) és egyidejűleg fotostimuláltak, teljesen megfordítva az AgRP → PVN-kiváltott növekedést táplálékbevitel. Végül, kombinatorikus opto- és kemogenetikai manipulációk alkalmazásával farmakológiával, az AGRP neuronok alternatív lefelé irányuló áramkörei szerepet játszottak a táplálkozási viselkedés kiváltásában. A közelmúltban kiderült, hogy a stria terminalis (BNST), az oldalsó hypothalamus (LH) vagy a paraventricularis thalamus (PVT) AGRP axonális vetületei a PVN mellett elegendőek a táplálás meghajtásához (Betley et al., 2013; hozzá kell adnia ezt a ref PMID: 24315102). Fontos, hogy a különböző anatómiai agyterületekre irányuló különálló AGRP axonális vetületek specifikus alpopulációkból származnak, ahol az AGRP neuronok „egy-egy” axon-biztosíték konfigurációja szabályozza a downstream csatlakozást (Betley et al., 2013).

Ezzel ellentétben az AGRP elégségességét vizsgáló kísérletekhez az AGRP neuronok akut elnyomására használt eszközök feltárják, hogy szükségük van a táplálásra (Krashes et al., 2011), amely e sejtek feltételes ablációját követően párhuzamosítja az állatok hipofagikus válaszát (Gropp et al., 2005; Luquet és mtsai. 2005). Ez a neurális ablációs megközelítés egy anorexia áramkör azonosításához vezetett a parabrachialis magban (PBN; Wu és mtsai. 2009), amely gátló bemenetet kap az AGRP neuronokból (Atasoy et al., 2012) és kritikus excitációs bemenet a magvon (NTS), amely viszont a raphe-magnusból és az obscurusból származó szerotonergiás vetüléseken keresztül aktiválódik (Wu et al., 2012). Nevezetesen, a PBN-ből származó glutamáterg jelzés akut visszavonása növeli az élelmiszer bevitelét, ami arra utal, hogy ez az anatómiai régió a táplálkozási magatartás irányításában fontos (Wu és mtsai., 2012). A továbbiakban bemutatjuk, hogy a PBN-nek kulcsfontosságú étvágyszabályozója van, és új áramkört jeleztek a kalcitonin-génnel kapcsolatos peptid-expresszáló neuronok, amelyek az amygdala központi magjába nyúlnak ki. 2013).

A közvetlen POMC manipulációk ellentétes hatást gyakorolnak az étvágyra, mint krónikus optogenetikai és kemogenetikai (Aponte et al., 2011; Zhan és mtsai. 2013) ennek az ARC populációnak az aktiválása csökkenti a táplálékfelvételt. Ez a hatás intakt melanokortin jelzést igényel, mivel a konstitutívan elnyomott melanocortin-4 receptorokkal rendelkező egerek nem mutatták be ezt a hipofagikus választ (Aponte és mtsai., 2011). Továbbá, a POMC neuronok akut stimulációja az NTS-ben gyengíti a táplálékfelvételt gyors hatású kinetikával (óra) szemben a lassabban ható ARC-t expresszáló POMC neuronokkal (napok) (Zhan et al., 2013). Azonban csak az utóbbiak szükségesek a telítettség közvetítéséhez, mivel az ARC-t expresszáló POMC neuronok akut ablációja hiperfágiát és elhízást okoz (Zhan et al., 2013). További, az AGRP és POMC idegsejteket szabályozó lefelé irányuló célpontokat és felfelé irányuló áramköröket vizsgáló további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy az étvágy-szabályozást moduláló funkcionális, kapcsolási rajz feloldódjon.

Bár ez az elegáns munka a természetes körülmények között a homeosztatikus táplálást szabályozó fontos áramkörök nagy részét felismerte, nem világos, hogy az áramkörben a plaszticitás hozzájárul-e az elhízással kapcsolatos viselkedési változásokhoz, és hogy az ilyen áramkörök célzása hatékony lenne a hosszú távú súlycsökkenés szempontjából ( Halford és Harrold, 2012; Alvarez-Castro és mtsai. 2013; Hellström, 2013). Bár az elhízott emberek többet esznek, nem világos, hogy az elhízott embereknek az éhezés vagy a telítettség csökkent megítélése jobban érzékeli-e a fiziológiai szükségletet, hogy többet kell enni a nagyobb testméret fenntartásához (French et al., 2014). A jövőbeni tanulmányok megvizsgálhatják ezen idegpopulációk belső tüzelését, valamint ezen neuronok plaszticitási mechanizmusait, hogy ezt kezeljék. Érdekes módon a közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy az idegsejtek fejlődése vagy posztnatális ablációja az AgRP neurális aktivitásának genetikai zavarát fejezte ki, fokozva a feltáró viselkedést és a kokainra adott intenzívebb válaszokat, jelezve, hogy ezeknek a neuronoknak a változásai hozzájárulhatnak más agyi régiókhoz kapcsolódó viselkedési plaszticitáshoz (Dietrich et al. , 2012). Ezeknek az áramköröknek a krónikus manipulációja foglalkozhat azzal, hogy ezek az áramkörök milyen mértékben változnak az elhízásban, valamint a hosszú távú fogyás terápiás potenciálja.

A homeosztatikus tápláláson túl

Bizonyíték az állatoknak a nem homeosztatikus táplálkozásban való részvételére vonatkozó bizonyítékról az oldalsó hypothalamus (Delgado és Anand, klasszikus elektromos stimuláció és lézió) kísérleteiben bizonyították, 1953; Margules és Olds, 1962; Bölcs, 1974; Markou és Frank, 1987), ami rágcsálókat okozhat a homeosztatikus szükségleten túl. A közelmúltban végzett munka rávilágított arra, hogy ez valószínűleg a BNST gátló vetületeitől függ, amelyeket Vesicluar GABA transzporter (VGAT) jelölt az LH-nak (Jennings és munkatársai, 2013). Ezeknek a GABAerg kivetítéseknek az optogenetikus stimulálása robusztus táplálást váltott ki az egerekben és egy meghatározott élelmiszer-zónában eltöltött időt, míg ezeknek a nyúlványoknak a gátlása csökkentette az éhes egerek táplálását. Érdekes, hogy ezek a kétirányú optogenetikus zavarok kiderítették, hogy ez a GABA^BNST→ glutamát^LH az áramkör jelentősen befolyásolta a motivációs valenciát. A pálya orexigenikus irányú manipulálása előidézett, jutalmazó válaszokat eredményezett a valós idejű helymeghatározás és az önstimulációs vizsgálatok segítségével, míg az anorexigén irányú manipuláció averzív válaszokat váltott ki (Jennings et al., 2013). Figyelemre méltó, hogy ugyanez a vizsgálat kimutatta mind a glutamatergikus alpopuláció szükségességét, mind az elégedettségét az LH-ban lévő neuronok alpopulációjában. Vglut2 (glutamát transzporter 2; Jennings és munkatársai, 2013). Míg az LH manipulációi számos hatást fejthetnek ki a motivált viselkedésre (beleértve a táplálkozás teljes megszüntetését) (Hoebel, 1971; Bölcs, 1974), ezen VGAT optogenetikus stimulálása^BNST→ VGLUT^LH vagy a VGLUT közvetlen optogenetikus gátlása^LH a neuronok kifejezetten fárasztó táplálkozási viselkedést hoztak létre, ami arra utal, hogy az expresszált hypothalamikus afferens vetületek vagy az LH neuronok populációi valószínűleg támogatják a táplálkozási viselkedés különböző aspektusait. Ezt a pontot évtizedek óta észrevették (Wise, 1974) azonban az új eszközök és technikák megjelenése lehetővé tette, hogy a nyomozók jobban megértsék, mely neurális populációk és előrejelzések támogatják a táplálkozási viselkedés különböző aspektusait.

Élelmiszer jutalmak vágy és kényszerfogyasztása

A vágy a kábítószer-függőség egyik fő jellemzője, amelyről úgy vélik, hogy a kábítószerek kényszerfogyasztását támasztja alá (Koob és Volkow, 2010). Az elhízott emberek gyakran élelemre vágynak, és az elhízás vágyával korreláló áramkör hasonlónak tűnik a kábítószer-függőséghez (Avena et al., 2008; Jastreboff és mtsai. 2013). Ez magában foglalja a dopaminerg áramkört, és ezeknek a szerkezeteknek az adaptációja valószínűleg felelős a drogfüggőség és az elhízás fokozott vágyáért (Volkow et al., 2002; Wang és mtsai. 2002). A dopaminerg neuronok legnagyobb populációja a középső agyban található, a materiális nigra pars compacta (SNc) és a ventrális tegmentális területen (VTA). A középső agyi dopaminerg neuronok optogenetikus aktiválása egerekben elősegítette a pozitív megerősítést az élelmiszer-kereső viselkedés során egy operáns feladatban (Adamantidis et al., 2011) egy általánosabb hely preferencia teszt mellett (Tsai et al., 2009). Hasonló pozitív erősítő tulajdonságokat figyeltek meg patkányokon intrakraniális önstimuláció alapján (Witten et al., 2011). A VTA GABAerg neuronjai közvetlenül gátolják a dopaminerg VTA sejteket, és az előbbi optogenetikus aktiválása elegendő ahhoz, hogy a kondicionált helymegtérülést és a fogyasztó viselkedést vezesse (Tan et al., 2012; van Zessen és munkatársai, 2012). Érdekes módon az Adamantidis-vizsgálatban alkalmazott körülmények között a dopaminerg terminálok stimulálása önmagában nem erősödött, bár elősegítette az élelmiszer-fenntartott viselkedés pozitív megerősítését (Adamantidis et al., 2011). Ez arra enged következtetni, hogy különleges kapcsolat állhat fenn a táplálkozási környezetben a megerősítés között, úgyhogy az állatoknak alacsonyabb küszöbértéke van az élelmiszerrel kapcsolatos információk megismeréséhez, mint más információk.

A dopamin megerősítő hatásai valószínűleg a dopamin-függő plaszticitástól függenek a striatális idegsejteken vagy azokon belül, amelyek a középső agyi dopaminerg struktúrákból érkeznek be. Ezek főként közepes tüskés neuronok, amelyek vagy a dopamin D1 vagy a D2 receptort expresszálják, úgynevezett direkt út (dMSN) vagy közvetett közepes közepes tüskés neuronok (iMSNs) (Gerfen et al., 1990). Egy modell, amellyel a striatális populációk kontroll viselkedését bevezették a késői 1980-ekbe, és néha a bazális ganglion áramkör „klasszikus modelljének” nevezik (Albin et al., 1989). Ezek a szerzők főként anatómiai vizsgálatok alapján feltételezték, hogy a dMSN-ek aktiválása elősegítette a motor kimenetét, míg az iMSN-ek aktiválása gátolta a motor kimenetét. Ennek a modellnek a kifejezett tesztjei támogatták azt, igazolva, hogy a közvetlen út elősegíti a mozgást, míg a közvetett útvonal gátolja a mozgást (Sano et al., 2003; Durieux és munkatársai, 2009; Kravitz és mtsai. 2010).

Ugyanakkor, ahogy a dopamin elősegíti a megerősítést és a mozgást, a dMSN-ek és az iMSN-ek szintén ellentétes hatást fejtenek ki a megerősítésre, ami fiziológiai kapcsolatokat sugallhat a mozgás és a megerősítés között (Kravitz és Kreitzer, 2012). A dopamin D1 receptor excitációs G-re kapcsolt receptor, és így a dopamin képes dMSN-eket gerjeszteni ezen a receptoron keresztül (Planert et al., 2013), amely szerves része lehet a dopamin erősítő tulajdonságainak. Valóban, a dMSN-ek optogenetikus stimulálása elegendő az operáns megerősítéshez egerekben (Kravitz et al., 2012), és a dMSN-ek aktivitásának modulálása befolyásolhatja a kokain és az amfetamin erősítő tulajdonságait (Lobo et al., 2010; Ferguson és mtsai. 2011) és természetes jutalmak (Hikida et al., 2010) a közvetlen dMSN stimuláció hatásával összhangban. A dopamin D2 receptor gátló Gi-kapcsolt receptor, és így a dopamin ezen receptoron keresztül gátolja az iMSN-eket (Planert et al., 2013). Az iMSN-t expresszáló D2-receptor optogenetikus aktiválása elősegíti az ellenérzést (Kravitz és mtsai., 2012), és csökkenti a preferenciát is (Lobo et al., 2010) és a kokain önadagolása (Bock et al., 2013). Ezzel összhangban ezeknek a neuronoknak a kemogenetikus gátlása fokozza az amfetamin és a kokain jutalmazó tulajdonságait (Ferguson et al., 2011; Bock és mtsai. 2013). Hasonlóképpen, amikor az ételtől mentes patkányok választékot kaptak az ízletes ételek (csokoládé kekszek) és a normál tehén között, a D1 agonista SKF 38393 növelte preferenciáját az ízletes ételre, míg a D2 agonista quinpirol csökkentette (Cooper és Al-Naser, 2006). Ily módon a dopamin felszabadulás elősegítheti a megerősítést két, egymástól független bazális ganglion áramkörön keresztül. A dopamin elősegítheti a megerősítést a dMSN-ek és a közvetlen út útján történő aktivitás aktiválásával, valamint az iMSN-ek és a közvetett útvonalon történő aktivitás gátlásával (Kravitz és Kreitzer, 2012).

Míg a dopamin felszabadulása általában csökken, mivel az állatok megerõsítik a megerősödési viszonyokat, a szacharózbinging ismételten magas dopaminszint-felszabadulást idézhet elõ, ismételten erõsítõ jelet adva az ezekre az élelmiszerekre irányított viselkedést követõen (Rada et al., 2005; Hoebel és mtsai. 2009). Nem ismert, hogy a dopamin ismételt felszabadulása magas zsírtartalmú vagy más ízletes táplálkozással történik-e. Az ismételt dopamin felszabadulás a szacharóz bingelés során hasonló lehet a függőséget okozó gyógyszerekhez hasonlóan, amelyek farmakológiai hatások mellett továbbra is stimulálják a dopaminerg funkciót, függetlenül attól, hogy az állat milyen jól ismerte a viselkedés és a gyógyszeradagolás közötti kapcsolatot (Di Chiara és Imperato, 1988). Ezért, mivel az állatok ilyen étrendet fogyasztanak, a dopamin által közvetített megerősítési folyamatok ismétlődő és szuper-fiziológiai szinten is előfordulhatnak. Sőt, az elhízás összefüggésbe hozható az agy azon területein fellépő fokozott aktivitással, amelyek a vizuális élelmiszer-ingerekre adott válaszként feldolgozzák a nyereséget és a jutalmat (Rothemund et al., 2007; Stoeckel és mtsai. 2008; Jastreboff és mtsai. 2013), noha más tanulmányok arról számoltak be, hogy ellentétes \ t 2010). Fontos, hogy különösen, ha figyelembe vesszük a kábítószer-függőség és a szacharóz-függőség közötti hasonlóságokat és különbségeket, a striatális idegsejtek különböző részhalmazai aktiválódnak, amikor az állatok önmagukban adagolják a kokainot az élelmiszerrel vagy a vízzel, jelezve, hogy a különböző „funkcionális egységek” a bazális ganglionok egészében alárendelhetik a kábítószer és élelmiszer-erősítők (Carelli et al., 2000). A funkcionális szervezet ellenére lehetséges, hogy a dopamin által közvetített megerősítő folyamatok hasonló kóros változásai hozzájárulhatnak az élelmiszer- és a kábítószer-függőséget alátámasztó striatális egységekben a kényszeres fogyasztáshoz. A fentiekben ismertetett vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy milyen módon befolyásolhatják a kábítószerek erősítő tulajdonságait, és arra utalnak, hogy ezek az útvonalak megváltozhatnak a kábítószer-függőségben. Ez azonban csak egy összetevője a függőségnek, amely egy összetett betegség, amely számos agy áramkörrel jár. A fentiekben ismertetett bazális ganglion áramkörökön keresztül történő gyógyszer-közvetített megerősítésen kívül más áramkörök is gátolják a gátló kontrollok károsodását és a negatív érzelmi állapotok kialakulását. Míg a fentiek jobban megértették a dopaminerg rendszer szerepét a megerősítés közvetítésében, fontos megjegyezni, hogy nem minden megerősítés függőség. Például a visszaélés drogjait tapasztaló személyek túlnyomó többsége nem válik függővé, annak ellenére, hogy megtalálják a kábítószer-megerősítést. Ezért a kábítószer-függőségben más áramkörváltozások is bekövetkezhetnek, mint például a viselkedés gátló kontrolljának hiányosságai és a negatív érzelmi állapotok kialakulása.

A gátló kontroll károsodása

A kábítószer-függőséget a mediális prefrontális és orbitofrontális kortikális funkciók károsodása kíséri, és ennek következtében a vezetői viselkedésbeli hiányosságok (Koob és Volkow, 2010; Volkow és munkatársai, 2013). Állatokban egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás csökkenti a frontális corticalis idegsejtek sejtes gerjesztését, ami potenciálisan arra utal, hogy az ismétlődő kokainhasználat rontja a frontális áramkört (Chen et al., 2013). A PFC neuronok kényszeres kokainkeresés során betöltött szerepének közvetlen teszteléséhez ezek a szerzők optimálisan stimulálták és gátolták ezeket a neuronokat, amelyek gyengítették vagy fokozták a kényszeres kokainkeresést (Chen et al., 2013). Bár más viselkedési paradigmában különböző eredményeket kaptunk a kokainkeresés cue-indukált visszaállításával, ahol ez a szerkezet gátlása csökkentette a kokain-kereső cue-indukált visszaállítását (Stefanik és munkatársai, 2013). Ez a különbség azt jelzi, hogy a humán vizsgálatokban a prefrontális károsodások nem tükrözik a prefrontális aktivitás egyszerű csökkenését, hanem a specifikus prefrontális áramkörök specifikusabb változásait a visszaesési potenciált növelő módon. Valójában az optogenetikus stimulációs vizsgálatok azt mutatják, hogy a specifikus PFC-neuronok, amelyek a nagyrészt szerotonerg dorsalis raphe-ra irányulnak, elősegítik az aktív úszást egy kényszer úszási tesztben, míg az összes PFC neuron aktiválása nem történik meg (Warden et al., 2012). Lehetséges, hogy a pre-frontális kortikális áramkörök megkönnyítik a kábítószerrel kapcsolatos viselkedés meghatározott aspektusait, és mint ilyenek, különböző viselkedési paradigmákkal lehet feltárni.

Hasonló kortikális hiányok is kapcsolódhatnak az elhízáshoz. A táplálkozási iparágat fenntartja az emberek képtelensége, hogy külső beavatkozások nélkül ellenőrizzék az evésüket. Egyre több bizonyíték van arra, hogy az elhízás a kognitív funkció károsodásával jár, beleértve a végrehajtó funkció hiányát, a munkamemóriát és a figyelmet (Gunstad et al., 2007; Bruehl és munkatársai, 2009; Mirowsky, 2011). Ezeket a funkciókat a kérgi áramkör szolgálja, amely „felülről lefelé” szabályozást fejt ki a fentiekben tárgyalt szubkortikus agykörök felett. Az agyi képalkotó vizsgálatok számos, az elhízással kapcsolatos strukturális rendellenességet tártak fel, mint például a szürke anyag mennyiségének csökkenése és az elhízott emberek frontális régiójában a metabolikus aktivitás, ami valószínűleg hozzájárul az étkezés gátlására (Le és mtsai. 2006; Pannacciulli és mtsai. 2006; Volkow és munkatársai, 2009; Smucny és mtsai. 2012; Van den Eynde és munkatársai, 2012).

Az a helyzet, amikor az emberek gyakran megpróbálják gátló kontrollt gyakorolni, a diéta során. A fogyókúrás ember megpróbálja fenntartani a kalóriahiányos állapotot, miközben ellenáll mind a megerősítési mechanizmusoknak (a fentebb vázoltaknak), mind az érzelmi stresszoroknak (az alábbiakban vázolva). Ennek egyik állatmodellje a stressz által okozott élelmiszer-keresés visszaállítása. Ebben a paradigmában az állatokat felkészítik arra, hogy nyomást gyakoroljanak az élelmiszerekre, majd ezt elpusztítják, de a stresszoldókkal visszaállítható, beleértve a farmakológiai stressz utánzó yoimbine-t (és az α2-adrenerg antagonistát). A mediális PFC optogenetikus gátlása a yohimbin-kezelés alatt rontotta ezt az újbóli beilleszkedést, hasonlóan a cue indukált kokain-visszaállításhoz hasonló jelentésekhez, ami arra utal, hogy a hasonló folyamatok mindkét eredményt alátámaszthatják (Calu et al., 2013; Stefanik és munkatársai, 2013). Ez azt is jelzi, hogy az elhízással összefüggő kortikális diszfunkciók valószínűleg nem egyszerű változások a teljes aktivitásban, hanem a specifikus prefrontális vetületek specifikus aktivitása. Valójában egy Fos-aktiválási vizsgálat mind az élelmiszer-, mind a stressz-helyreállítási paradigmákban kimutatta, hogy az aktivált prefrontális neuronok egyedülálló szinaptikus változásokat mutatnak a nem aktivált neuronokhoz képest (Cifani et al., 2012). A jövőbeni kutatások fókuszpontja megvizsgálja e frontális kortikális idegsejtek terminális vetületeit, amelyekről kimutatták, hogy axonokat küldnek olyan központokba, mint a VTA és az accumbens mag. Az ilyen vizsgálatok lehetővé teszik számunkra, hogy az elhízás és a kábítószer-függőség között hasonlóan vagy eltérő módon kezeljük a prefrontális diszfunkciók mértékét.

Negatív érzelmi állapotok

A negatív érzelmi állapotok, mint például a szorongás és a depresszió, erős kiváltó tényezők lehetnek, amelyek a kábítószer-használatot a függőkben vezetik. A szenvedélybetegek a stressz vagy érzelmi zavarok időszakában a leginkább kiszolgáltatottak, és a kábítószer-használat ösztönözheti a stresszes és érzelmi zavaró helyzeteket (Koob, 2008). Hasonló minták fordulhatnak elő az elhízással járó túlfogyasztásnál, ami arra készteti a kutatókat, hogy megkérdőjelezik, hogy a hasonló áramkörök a stressz által kiváltott drog- és élelmiszer-függőséget okozják (Parylak et al. 2011; Sinha és Jastreboff, 2013). Például a stressz időszakai gyakran kapcsolódnak a nagyon ízletes ételek fogyasztásához, ami a „kényelmi ételek” és az „érzelmi evés” kifejezéseket eredményezi. Ezen túlmenően az elhízott állatok nagyobb szorongást és depressziót mutatnak, ami arra utal, hogy ezek az élelmiszerek maguk is hozzájárulnak egy olyan ciklushoz, amelyben ezek a negatív érzelmi állapotok hozzájárulnak a további táplálkozáshoz (Yamada et al., 2011; Sharma és Fulton, 2013).

A több agyrendszer szabályozza a negatív érzelmi állapotokat, beleértve a dopamin rendszert. A megváltozott dopamin jelátvitel erősen érintett az elhízásban, mivel mind az elhízott emberek, mind a rágcsálók alacsonyabb striatális dopamin D2 receptor (D2R) hozzáférhetőséggel rendelkeznek, mint a sovány emberek és állatok (Wang et al., 2001; Johnson és Kenny, 2010). Emellett a D2 receptor gén polimorfizmusai (Drd2) kötődnek az elhízáshoz és a kábítószerfüggőség több formájához (Blum et al., \ t 1990; Noble és mtsai. 1993; Stice és mtsai. 2008; Chen és munkatársai: 2012). Érdekes, hogy bár a D2R rendelkezésre állásának hiánya is összefügg a kokain, az alkohol, az opiátok és a nikotin függőségével, ezek a függőségek nem kapcsolódnak a súlygyarapodáshoz. Ez arra utal, hogy a D2 receptorok károsodásának hatása nem kapcsolódik a súlygyarapodáshoz önmagában, hanem az elhízás és a kábítószer-függőség átfedő viselkedési változásai. Az egyik hipotézis arra vonatkozóan, hogy a csökkent D2R funkció hogyan járulhat hozzá az elhízáshoz és a kábítószer-függőséghez kapcsolódó viselkedési változásokhoz, az, hogy az állatok többet fogyasztanak a csökkent dopaminerg válaszok kompenzálására a csökkent receptorszintek következtében (Wang et al., 2002; Stice és mtsai. 2008). Más szavakkal, az állatoknak magasabb dopaminerg stimulációra van szükségük ahhoz, hogy ugyanolyan hatást érjenek el, mint a teljes dopamin receptorok komplementerével rendelkező állat. Ezt farmakológiai eszközökkel lehet elérni, mivel a visszaélés minden hatóanyaga dopamin felszabadulást eredményez a striatumban (Di Chiara és Imperato, 1988). Alternatív megoldásként az ízletes ételek, például a magas cukortartalmú és zsírtartalmú élelmiszerek fogyasztásával érhető el.

A csökkent D2R funkció előrejelezhető az iMSN-ek aktivitásának növelésére, mivel a D2R egy Gi-kapcsolt receptor. Ezért lehetséges, hogy az elhízott egyedek olyan élelmiszerek fogyasztanak, amelyek túlzottan stimulálják a dopamin felszabadulását, hogy gátolják ezeket a túlaktív iMSN-eket és elmeneküljenek az átható negatív érzelmi állapotoktól. E hipotézisnek megfelelően az iMSN-ekben ChR2-et expresszáló állatok az említett sejtek stimulációjával szembeni ellenállást mutatnak [Kravitz és mtsai. 2012). A kokain-jutalom összefüggésében vizsgálva az optogenetikus stimuláció is károsodik (Lobo et al., 2010; Bock és mtsai. 2013), míg ezeknek a neuronoknak a kemogenetikus gátlása fokozta a kokain által irányított viselkedést (Ferguson et al., 2011; Bock és mtsai. 2013). Ezekkel a megállapításokkal összhangban az amfetamin jutalmazó tulajdonságainak növekedését észleltük, amikor ezek a neuronok leálltak (Durieux et al., 2009). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a D2 expressziójának csökkenése elterjedt negatív érzelmi állapotot eredményezhet, és hogy az állatok szuper-fiziológiai dopamin felszabadulást keresnek, hogy elkerüljék ezt az állapotot.

A dopamin receptorokon kívül a dopamin termelő neuronok változása a VTA-ban hozzájárulhat a negatív érzelmi állapotok kialakulásához. A VTA-ba történő bevitelük révén a laterodorsalis tegmentumból és az oldalsó habenula-ból származó efferensek pozitív és negatív állapotokat váltanak ki egerekben (Lammel et al., 2012; Stamatakis és Stuber, 2012). A VTA DA neuronok szelektív gátlása depresszió-szerű fenotípusokat indukált, amit az anhedonia mellett a farokszuszpenzió és a kényszer-úszás tesztek segítségével értékeltek, szacharóz-preferencia vizsgálat segítségével számszerűsítve (Tye et al., 2013). Ezen idegsejtek kétirányú szabályozásának és ezeknek a viselkedések közvetítésének megfelelőségének bizonyítására a szerzők kimutatták, hogy a VTA DA neuronok időbeli ritka, fázisos fotóaktivációja megmenti a stressz által kiváltott depressziószerű fenotípusokat (Tye et al., 2013). A társadalmi-stressz által okozott viselkedési szabálytalanságok ellenállóképességének és ellenállóképességének vizsgálata érdekében azt jelentették, hogy a fázisos, de nem tónusos egereknek az alsó küszöbértékű társadalmi-vereség paradigmán átesett VTA DA neuronjainak beindítása elősegítette a társadalmi elkerülést és a csökkent szacharóz-preferenciát, a depresszió két független leolvasása (Chaudhury et al., 2013). A VTA-ban lévő dopamin neuronok már régóta ismerik a fogyasztói jutalmat és jutalom-prediktív jeleket (Bayer és Glimcher, 2005; Pan és mtsai. 2005; Roesch és munkatársai, 2007; Schultz, 2007). Az elektrofiziológiai vizsgálatok a VTA DA neuronokat a stresszre és a negatív állapotokra is kapcsolták (Anstrom et al., 2009; Wang és Tsien, 2011; Cohen és munkatársai, 2012) a dopaminerg jelzés komplexitásának kiemelése.

Végül az emberekben az amygdala mindkét szorongásos rendellenességhez kapcsolódik (Etkin et al., 2009) és vágy (Childress et al., 1999; Wrase és mtsai. 2008), számos más érzelmi folyamat mellett. Számos optogenetikai vizsgálat az amygdala áramköröket szétválasztotta a szorongással kapcsolatos viselkedések széles skálájával kapcsolatban (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz és munkatársai, 2013; Kim és mtsai. 2013) vagy félelem (Ciocchi et al., 2010; Haubensak és mtsai. 2010; Johansen és munkatársai, 2010), valamint azok, amelyek a jutalomkereséshez kapcsolódnak (Stuber et al., 2010; Britt és mtsai. 2012). Míg az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az amygdala neuronok pozitív és negatív motivációs valenciát kódolnak (Paton et al., 2006; Shabel és Janak, 2009), még nem végeztek olyan tanulmányokat, amelyek genetikailag azonosítják az idegsejtek részlegesen nem átfedő populációinak neurális kódolási dinamikáját. Míg az elhízással kapcsolatos negatív érzelmi állapotok neurális korrelációi nem teljesen tisztázottak, ezekben az áramkörökben a szinaptikus és sejtes változások vizsgálata ígéretes hely lehet.

Következtetés

Az utóbbi években a kábítószer-függőség paradigmát alkalmazzák az elhízással kapcsolatos viselkedést közvetítő neurális áramkörökre. Ez a szemlélet fontos betekintést hozott, miközben elismeri, hogy az elhízás fontos eltéréseket mutat a kábítószer-függőségtől. Elsősorban az élelem szükséges a túléléshez, ami a táplálkozás adaptív és maladaptív összetevőinek elemzését kihívást jelent a potenciális terápiák gondolkodásakor, mivel az elhízott emberek nem tudnak stratégiákat kidolgozni, hogy elkerüljék az ételeket, mint drogfüggő kábítószerrel szemben. Tekintettel arra, hogy a táplálkozási viselkedés egyaránt szükséges a túléléshez és a túlzott káros hatásokhoz, az élelmiszer-függőséggel kapcsolatos neurális áramkörök megértése a lehető legpontosabb eszközöket igényel, mint például az optogenetikai és kemogenetikai megközelítés által megkönnyített manipulációk.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Referenciák