Átfedő idegi áramkörök függőségben és elhízásban: a rendszerek patológiájának bizonyítása (2008) Nora Volkow

MEGJEGYZÉSEK: Volkow, aki a NIDA vezetője. Igazi egyszerű - az élelmiszer-függőség párhuzamos a kábítószer-függőséggel a függőségi mechanizmusokban és az agyi változásokban. További bizonyíték arra, hogy az ételfüggőség ugyanúgy megváltoztathatja az agyat, mint a drogok. Kérdésünk - ha az étel függőséget okozhat, hogyan lehet, hogy a pornó maszturbálás nem okoz függőséget? Különösen figyelembe véve azt a tényt, hogy a pornó használata sokkal stimulálóbb és hosszabb ideig tart, mint az evés.

Átfedő idegi áramkörök a függőségben és az elhízásban: a rendszerek patológiájának bizonyítása

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 okt. 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Megjelent online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 és a Frank Telang2

Absztrakt

A gyógyszerek és az élelmiszerek részben erősítik a dopamin (DA) növelését a limbikus régiókban, ami felkeltette az érdeklődést annak megértésében, hogy a kábítószerrel való visszaélés / függőség hogyan viszonyul az elhízáshoz. Itt integráljuk a pozitronemissziós tomográfiai képalkotó vizsgálatok eredményeit a DA szerepéről a kábítószerrel való visszaélésben / függőségben és az elhízásban, és javaslatot teszünk ennek a két állapotnak a közös modelljére. Mind a bántalmazás / függőség, mind az elhízás terén az egyik erősítő típusának (drog, illetve étel) megnövekedett értéke van más erősítők rovására, ami a feltételes tanulás és a jutalomküszöbök alaphelyzetbe állításának következménye az ismételt stimuláció következtében. drogok (bántalmazás / függőség) és nagy mennyiségű ízletes étel (elhízás) a sebezhető egyéneknél (azaz genetikai tényezők). Ebben a modellben az erősítőnek vagy a kondicionált jeleknek való kitettség során a várható jutalom (memória áramkörök által feldolgozva) túlaktiválja a jutalom és a motivációs áramköröket, miközben gátolja a kognitív kontroll áramkört, ami képtelenség megakadályozni a kábítószer vagy az élelmiszer fogyasztására való törekvést. annak megkísérlése ellenére. Ezek a DA által modulált neuronális áramkörök kölcsönhatásba lépnek egymással, így az egyik áramkörben bekövetkező rendellenességeket pufferelheti egy másik, ami kiemeli a több ágú megközelítések szükségességét a függőség és az elhízás kezelésében.

Kulcsszavak: dopamin, pozitron emissziós tomográfia, képalkotás, önkontroll, kényszer

1. Bevezetés

A kábítószerrel való visszaélés és a függőség, valamint az elhízás bizonyos típusai a viselkedés megismétlődésével erősödő szokásokból fakadnak, és az egyén számára egyre nehezebbé válnak az esetleges katasztrofális következmények ellenére. Az éhezéstől eltérő táplálékfogyasztást, és néhány drogfogyasztást eredetileg azok jutalmazó tulajdonságai vezérelnek, amelyek mindkét esetben magukban foglalják a mezolimbikus dopamin (DA) útvonalak aktiválását. Élelmiszerek és kábítószerek, amelyek visszaélnek, a DA útvonalakat másképp aktiválják (1 táblázat). A táplálék aktiválja az agy jutalmi áramköreit mind az ízléstől (az endogén opioidokat és a kannabinoidokat is beleértve), mind a glükóz- és inzulinkoncentráció növekedésével (a DA növekedésével jár), míg a gyógyszerek farmakológiai hatásaik révén aktiválják ugyanazt az áramkört (közvetlen DA-sejtekre gyakorolt ​​hatások révén, vagy közvetetten neurotranszmittereken keresztül). a DA sejteket, például opiátokat, nikotint, y-amino-vajsavat vagy kannabinoidokat modulálják; Volkow & Wise 2005).

Táblázat 1  

Élelmiszerek és gyógyszerek összehasonlítása megerősítőként. (Módosítva: Volkow & Wise 2005.)

A DA jutalmazási útvonalak ismételt stimulálása azt feltételezi, hogy más neurotranszmitterekben és lefelé irányuló áramkörökben neurobiológiai adaptációkat vált ki, amelyek a viselkedést egyre kényszerítőbbé teszik, és elveszítik az élelmiszerek és a gyógyszerek bevitelének ellenőrzését. A visszaélés elleni gyógyszerek esetében a krónikus használatból származó ismételt szuprafiziológiai DA stimuláció az agyban (pl. Glutamatergikus cortico-striatalis útvonalak) műanyag változásokat idéz elő, amelyek fokozott érzelmi reaktivitást eredményeznek a gyógyszerekre vagy a páciensekre, gyenge gátló kontroll a gyógyszerfogyasztás felett és kényszeres kábítószer-bevitel (Volkow és Li 2004). Ezzel párhuzamosan a mérgezés során a dopaminerg stimuláció elősegíti a gyógyszerekre és a kábítószerrel kapcsolatos ingerekre (gyógyszerjelek) történő kondicionálást, tovább erősítve a tanult szokásokat, amelyek a viselkedést arra irányítják, hogy a kábítószer-bevitelre kerüljenek, amikor a jeleket vagy stresszt okozzák. Hasonlóképpen, bizonyos élelmiszerekkel való ismételt expozíció (különösen nagy mennyiségű, nagy zsírtartalmú, magas zsírtartalmú és cukortartalmú ételek); Avena et al. 2008) a sérülékeny egyénekben kényszeres élelmiszer-fogyasztást, rossz táplálékfelvételt és élelmiszer-ingereket is okozhat. A sérülékeny egyéneknél (azaz genetikai vagy fejlődési hajlamosító tényezőknél) ez elhízást (étel) vagy függőséget eredményezhet (kábítószerek esetében).

A táplálkozás neurobiológiai szabályozása sokkal összetettebb, mint a kábítószerrel való visszaélés szabályozása, mivel az élelmiszerfogyasztást nemcsak a jutalom, hanem a perifériás, endokrinológiai és központi tényezők is befolyásolják.Levine et al. 2003). Ebben a tanulmányban kizárólag az élelmiszer jutalmazó tulajdonságaihoz kapcsolódó neurocircuitra összpontosítunk, mivel valószínűleg az elmúlt három évtizedben bekövetkezett elhízás hatalmas növekedésének elszámolásában kulcsszerepet játszik. Hipotézisünk az, hogy a jutalmi áramkörben és a motivációs, memória és vezérlő áramkörökben, ahol a nagy mennyiségű, nagyon ízletes étel ismételt expozíciója következik be, az alkalmazkodás hasonló ahhoz, amit az ismételt gyógyszeres expozícióknál megfigyelünk (2 táblázat). Azt is állíthatjuk, hogy az egyének közötti különbségek ezen áramkörök funkciójában a kényszeres étkezés vagy a kábítószerrel való visszaélés előtt valószínűleg hozzájárulnak az élelmiszerekre vagy a gyógyszerekre gyakorolt ​​sebezhetőségi különbségekhez, mint az előnyben részesített megerősítő eszközhöz. Ezek közé tartoznak az élelmiszerek jutalmazó tulajdonságai iránti érzékenység különbségek a drogokkal szemben; különbségek azokban a képességekben, hogy gátló kontrollt gyakoroljanak arra, hogy negatív következményeikkel (súlygyarapodással) vagy a tiltott kábítószerrel (illegális cselekmény) szembesüljenek a vonzó ételek fogyasztására; és a kondicionált válaszok kifejlődésének hajlandósága az élelmiszerekkel szemben a gyógyszerekkel szemben.

Táblázat 2  

A függőség és az elhízás viselkedési fenotípusa és az agyrégiók, amelyekről feltételezhető, hogy megzavarják a beavatkozást, megzavarják az agy működését. (Módosítva: Volkow & O'Brien 2007.)

2. Jutalom / sűrűség áramkör a függőségben és az elhízásban

Mivel a DA a táplálék és a sok gyógyszer előnyös tulajdonságait támasztja alá, azt állítjuk, hogy a DA rendszer reakcióképessége az élelmiszerekhez vagy a gyógyszerekhez való eltérése befolyásolhatja fogyasztásuk valószínűségét. A hipotézis teszteléséhez a pozitron emissziós tomográfiát (PET) és a többszörös nyomjelző megközelítést alkalmaztuk az emberi agyban lévő DA rendszer értékelésére egészséges kontrollokban, valamint a drogoktól és a morbidly elhízott betegektől. A DA neurotranszmisszió szinaptikus markereiből a DA D elérhetősége2 A striatum receptorai felismerték, hogy modulálják a gyógyszerekre és az élelmiszerekre adott erősítő válaszokat.

(a) Kábítószer-válaszok és a kábítószerrel való visszaélés / függőség sebezhetősége

Egészséges, nem kábítószer-visszaélés elleni kontrollokban kimutattuk, hogy D2 a receptor elérhetősége a striatumban a stimuláns hatóanyagra adott metilfenidáttal (MP) szembeni szubjektív válaszukat módosította. A kellemes élményt leíró tantárgyak szignifikánsan alacsonyabbak a receptorok szintjéhez képest, mint az MP-nek, mint kellemetlen (Volkow) et al. 1999a, 2002a). Ez arra utal, hogy a DA-szintek és a megerősítő válaszok közötti összefüggés egy inverz U-alakú görbét követ: a túl kevés nem optimális a megerősítéshez, de túl sok az averzív. Így magas D2 a receptor szintek védekezhetnek a gyógyszer önadagolása ellen. Ezt támogatják a preklinikai vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy a D2 a nukleáris accumbens receptorok (NAc; a kábítószer- és élelmiszer-jutalmakban szerepet játszó striatum régió) drámai módon csökkentették az alkoholfogyasztást azoknál az állatoknál, akik korábban az alkoholt önmagukban adták be (Thanos et al. 2001), valamint olyan klinikai vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy azoknak a betegeknek, akiknek a családfüggősége ellenére nem volt függőség, magasabb volt a D2 receptorok a striatumban, mint az ilyen családtörténet nélküli személyek \ tMintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

A PET és a D használata2 receptor-radioligandumok, mi és más kutatók azt mutatták, hogy a drogfüggőséggel rendelkező személyek (kokain, heroin, alkohol és metamfetamin) jelentősen csökkentik a D \ t2 a receptorok rendelkezésre állása a striatumban, amely az elhúzódó méregtelenítést követő hónapokban fennmarad (lásd:. \ t Volkow et al. 2004). Emellett a kábítószer-fogyasztók (kokain és alkohol) szintén csökkent DA-kibocsátást mutatnak, ami valószínűleg a DA-sejtek csökkentett tüzelését tükrözi (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). A DA felszabadulását PET és [11C] racloprid, amely egy D2 a receptor radioligandum, amely az endogén DA-val verseng a D-hez való kötődéshez2 receptorok, és így felhasználhatók a DA által indukált változások értékelésére. A striatális emelkedés DA-ban (úgy tekinthető, mint a [11C] racloprid), amelyet stimuláns gyógyszerek (MP vagy amfetamin) intravénás beadása okoz a kokain-bántalmazókban, és az alkoholisták szignifikánsan elkeseredettek a kontrollokhoz képest (több mint 50% -kal alacsonyabb; Volkow és mtsai. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Mivel az MP által indukált DA növekedés a DA felszabadulástól függ, a DA sejtek tüzelésének függvénye, azt feltételeztük, hogy ez a különbség valószínűleg a DA sejtek aktivitásának csökkenését tükrözi a kokainbántalmazókban és az alkoholistákban.

Ezek a vizsgálatok két függőséget mutatnak az addiktív alanyokban, amelyek a DA jutalomkörök csökkenését eredményeznék: a DA D csökkenése2 receptorok és a DA felszabadulás a striatumban (beleértve a NAc-t is). Mindegyik hozzájárulna a függő betegek érzékenységének csökkentéséhez a természetes erősítőkhöz. Valójában úgy tűnik, hogy a kábítószer-függő személyek szenvednek a jutalomkörök érzékenységének általános csökkenéséről a természetes erősítőkre. Például egy funkcionális mágneses rezonancia-képalkotó vizsgálat csökkent agyi aktiválódást mutatott a kokain-függő személyek szexuális jelzéseire válaszul (Garavan et al. 2000). Hasonlóképpen, a PET-tanulmány olyan bizonyítékokat talált, amelyek arra utalnak, hogy a dohányosok agyai másképp reagálnak a monetáris és nem pénzbeli jutalmakra, mint a nemdohányzóknál (Martin-Solch et al. 2001). Mivel a gyógyszerek sokkal hatékonyabbak a DA-szabályozott jutalomkörök stimulálásában, mint a természetes erősítők, mégis képesek lennének aktiválni ezeket a csökkentett jutalmakat. A jutalomkörök csökkent érzékenysége a környezeti ingerek iránti érdeklődés csökkenését eredményezné, esetleg hajlamosítaná az alanyokat arra, hogy kábítószer-stimulációt keresjenek, hogy ideiglenesen aktiválják ezeket a jutalmi áramköröket.

(b) A magatartási minták és az elhízás sebezhetősége

Egészséges, normál súlyú személyek esetében D2 a receptor elérhetősége a striatum modulált étkezési viselkedési mintákban (Volkow et al. 2003a). Pontosabban, a negatív érzelmeknek való kitettség tendenciája negatívan korrelált a D-vel2 a receptor elérhetősége (az alacsonyabb a D2 receptorok, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy az alany érzelmileg stressz esetén eszik.

Morbid elhízott egyéneknél (testtömeg-index (BMI)> 40) a normálnál alacsonyabb D-t mutattunk2 és a csökkentés arányos volt a BMI-vel (Wang et al. 2001). Vagyis az alsó D-vel rendelkező alanyok2 a receptorok magasabb BMI-t tartalmaztak. Hasonló eredmények a csökkent D értékkel2 az elhízott betegekben a receptorokat nemrégiben replikálták (Haltia et al. 2007). Ezek az eredmények arra engedtek bennünket, hogy állítsuk be az alacsony D értéket2 a receptorok rendelkezésre állása veszélyeztetheti az egyén túlhaladásának kockázatát. Valójában ez összhangban van azokkal a megállapításokkal, amelyek azt mutatják, hogy a blokkolás D2 receptorok (antipszichotikus gyógyszerek) növelik a táplálékfelvételt és növelik az elhízás \ tAllison et al. 1999). Azonban azok a mechanizmusok, amelyekkel alacsony D2 a receptorok rendelkezésre állása növelné a túlmelegedés kockázatát (vagy azt, hogy hogyan növelik a kábítószerrel való visszaélés kockázatát) rosszul értik.

3. Gátló kontroll / érzelmi reaktivitás áramkör a függőségben és az elhízásban

a) Kábítószerrel való visszaélés és függőség

A kábítószer-rendelkezésre állás jelentősen növeli a kísérletek és a visszaélések valószínűségét (Volkow & Wise 2005). Tehát az a képesség, hogy gátolják a prepotens válaszokat, amelyek valószínűleg egy olyan környezetben fordulnak elő, amely könnyen hozzáférhető a gyógyszerekhez, valószínűleg hozzájárul az egyén azon képességéhez, hogy visszatartsa a gyógyszereket. Hasonlóképpen, a kedvezőtlen környezeti stresszorok (azaz a társadalmi stresszorok) szintén megkönnyítik a kábítószer-kísérletezést és a visszaélést. Mivel nem minden résztvevő reagál a stresszre, az érzelmi reaktivitás különbségei is szerepet játszanak a kábítószerrel való visszaélés sebezhetőségét befolyásoló tényezőként (Négyzet et al. 1991).

A kábítószer-bántalmazókkal és a függőségi kockázatokkal küzdő témákkal kapcsolatos vizsgálatokban értékeltük a D elérhetőségének összefüggéseit2 receptorok és regionális agyi glükóz anyagcsere (az agy működésének markerje), hogy értékeljék az agyi régiókat, amelyek csökkent aktivitást mutatnak, amikor a D2 csökkentik a receptorokat. Kimutattuk, hogy a striatális D csökkenése2 a detoxifikált drogfüggő betegek receptorai csökkentek az orbitofrontális kéregben (OFC), az anterior cinguláris gyrusban és a dorsolaterális prefrontális kéregben (DLPFC; Ábra 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Mivel az OFC, a CG és a DLPFC gátló hatással van (Goldstein & Volkow 2002) és érzelmi feldolgozással (Phan et al. 2002), azt állítottuk, hogy a DA által a rabjaikban szenvedő alanyok által végzett szabálytalan szabályozása alátámaszthatja a kábítószer-bevitel és a rossz érzelmi önszabályozásuk ellenőrzésének elvesztését. Valójában az alkoholistákban a D2 a ventrális striatumban a receptorok rendelkezésre állnak a vágy súlyosságával és a mediális prefrontális kéreg és a CG aktiválódásával.Heinz et al. 2004). Továbbá, mivel az OFC-nek okozott kár kitartó viselkedést eredményez (2000 tekercs) és az emberekben az OFC és a CG károsodása obszesszív kényszeres viselkedéshez kapcsolódik (Insel 1992) azt is állítottuk, hogy ezeknek a régióknak a DA-károsodása a függőséget jellemző kompulzív kábítószer-bevitel alapjául szolgálhat.Volkow et al. 2005).

ábra 1  

(a) DA D képek2 receptorok (mért [11C] racloprid in striatum) az (i) kontrollban és (ii) egy kokain-bántalmazásban. (b) Diagram, amely megmutatja, hogy a glükóz metabolizmusa DA D-vel társult2 a kokain-bántalmazók receptorai, amelyek magukban foglalják az orbitofrontális \ t ...

Az egyesület azonban úgy is értelmezhető, hogy azt jelzi, hogy a prefrontális régiókban a csökkent aktivitás veszélyeztetheti a kábítószerrel való visszaélés veszélyét, majd az ismételt kábítószer-fogyasztás a D \ t2 receptorokhoz. Valójában az utóbbi lehetőség támogatását tanulmányaink biztosítják, olyan személyek esetében, akik az alkoholizmus nagy kockázata ellenére (az alkoholizmus sűrű családi története miatt) nem alkoholisták voltak: ezekben magasabb D-t mutattunk be.2 a striatumban lévő receptoroknál, mint az ilyen családtörténet nélküli \ tVolkow et al. 2006a). Ezekben a témákban minél magasabb a D2 receptorok, annál nagyobb az anyagcsere az OFC, a CG és a DLPFC. Ezen túlmenően az OFC anyagcseréje pozitívan korrelált a pozitív érzelmi képesség személyiségmérésével. Így azt állítjuk, hogy a D magas2 a receptorok megvédhetik a függőséget azáltal, hogy modulálják a gátló kontroll és az érzelmi szabályozásban részt vevő prefrontális régiókat.

b) Élelmiszerbevitel és elhízás

Mivel az élelmiszer rendelkezésre állása és változatossága növeli az \ tWardle 2007), a vonzó élelmiszerekhez való könnyű hozzáférés szükségessé teszi a \ tBerthoud 2007). Az, hogy az egyének milyen mértékben különböznek egymástól, hogy megakadályozzák ezeket a válaszokat, és milyen mértékben képesek az étkezés mértékét szabályozni, valószínűleg a jelenlegi élelmiszer-gazdag környezetben való túlmelegedés kockázatát befolyásolják (Berthoud 2007).

Amint azt fentebb leírtuk, korábban már dokumentáltunk egy D csökkenést2 betegek morbidisan elhízott betegekben. Ez arra vezetett bennünket, hogy azt állítsuk, hogy alacsony D2 a receptorok veszélyeztethetik az embert az overeating miatt. Azok a mechanizmusok, amelyekkel az alacsony D2 a receptorok növelhetik a túlhevülés kockázatát, nem világos, de azt állítottuk, hogy a kábítószerrel való visszaélés / függőség esetéhez hasonlóan ezt a D2 a prefrontális régiók receptor-közvetített szabályozása.

Annak értékelése, hogy a D2 a morbidisan elhízott alanyok receptorai a prefrontális régiókban (CG, DLPFC és OFC) kötődtek, a D \ t2 a receptor elérhetősége a striatum és az agy glükóz metabolizmusában. Mind az SPM-elemzés (a pixelenkénti összefüggések korrelációjának értékelése a régiók előzetes kiválasztása nélkül), sem a független vonásokkal rendelkező érdekes régiók kimutatták, hogy D2 a receptorok rendelkezésre állását a dorsolaterális prefrontális kéreg metabolizmusával társították (Brodmann területek (BA) 9 és 10), mediális OFC (BA 11) és CG (BA 32 és 25; Ábra 2). A prefrontális anyagcserével való kapcsolat azt sugallja, hogy csökken a D2 az elhízott alanyok receptorai hozzájárulnak a túlzáshoz részben a prefrontális régiók deregulációjával, ami a gátló kontroll és az érzelmi szabályozás.

ábra 2  

(a) Átlagos képek a DA D számára2 receptorok (mért [11C] racloprid) egy (i) kontrollcsoportban (n= 10) és (ii) kórosan elhízott alanyok (n= 10). (b) Az SPM-ek eredményei az agy azon területeinek azonosítására, ahol D2 a receptorok elérhetősége összefüggésbe hozható ...

4. Motiváció / hajtás a kábítószerrel való visszaélés / függőség és az elhízás terén

a) Kábítószerrel való visszaélés és függőség

Ellentétben a méregtelenített kokainbántalmazóknál a prefrontális régiókban a metabolikus aktivitás csökkenésével, ezek a régiók az aktív kokainbántalmazókban hipermetabolikusak (Volkow et al. 1991). Így feltételezzük, hogy a kokain mérgezés vagy a mérgezés leállása esetén a gyógyszer által kiváltott DA növekedés a striatumban aktiválja az OFC-t és a CG-t, ami a vágy és a kényszeres kábítószer-bevitelhez vezet. Valójában kimutattuk, hogy az intravénás MP fokozta az OFC anyagcseréjét csak a kokainbántalmazókban, akiknél intenzív vágyat okozott (Volkow et al. 1999b). Az OFC és a CG aktiválása a kábítószer-fogyasztókban szintén beszámoltak arról, hogy a kokain-cue-videó megtekintésekor előidézett vágyakozik (Grant et al. 1996) és a korábbi kábítószer-tapasztalatok visszahívásával (Wang et al. 1999).

(b) Elhízás

Az elhízott személyeknél végzett képalkotó vizsgálatok dokumentálták a prefrontális régiók fokozott aktiválódását étkezéskor, ami nagyobb az elhízottnál, mint a sovány alanyoknál.Gautier et al. 2000). Ha az elhízott betegeknek az élelmiszerrel kapcsolatos ingereket adják (mintha a kábítószerrel kapcsolatos ingereket a szenvedélybetegeknek adnák; Volkow & Fowler 2000), a mediális prefrontális kéreg aktiválódik és a vágyat jelentik (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Molnár et al. 2007). A prefrontális kéreg számos területe (beleértve az OFC-t és a CG-t is) a táplálkozás motivációjával \ t2004 tekercs). Ezek a prefrontális régiók egy olyan neurobiológiai szubsztrátot tükrözhetnek, amely közös az étkezési vagy a drogfogyasztási hajtáshoz. Ezeknek a régióknak a rendellenességei fokozhatják a drog- vagy élelmiszer-orientált magatartást, attól függően, hogy milyen érzékenység van a tárgy jutalmára és / vagy a szokásos szokásokra.

5. Memória, kondicionálás és szokások a drogokhoz és az élelmiszerekhez

a) Kábítószerrel való visszaélés és függőség

A memória és a tanulás alapjai, beleértve a kondicionált ösztönző tanulást, a szokásos tanulást és a deklaratív memóriát Vanderschuren & Everitt 2005), javasolták, hogy vegyenek részt a kábítószer-függőségben. A drogok memóriarendszerekre gyakorolt ​​hatásai azt sugallják, hogy a semleges ingerek erősítő tulajdonságokat és motivációs vonást szerezhetnek, azaz kondicionált ösztönző tanulás révén. A visszaesés kutatásában fontos megérteni, hogy a kábítószerfüggő betegek intenzív vágyat érjenek el a kábítószerrel szemben, amikor azok a helyek, ahol a kábítószert szedték, olyan embereknek, akiknek előzetes drogfogyasztása történt, és a gyógyszer kezelésére használt segédanyagok. Ez klinikailag releváns, mivel a kondicionált jelek (a gyógyszerrel kapcsolatos ingerek) expozíciója kulcsfontosságú szerepet játszik a visszaesésben. Mivel a DA részt vesz a jutalom előrejelzésében (amelyet a. \ T Schultz 2002), feltételeztük, hogy a DA feltételezheti a vágyat kiváltó kondicionált válaszokat. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok alátámasztják ezt a hipotézist: ha a semleges ingereket egy gyógyszerrel párosítják, akkor ismételt asszociációval meg fogják szerezni a DA növekedését a NAc-ben és a dorsalis striatumban (kondicionált jelekké válva). Ezenkívül ezek a neurokémiai válaszok a kábítószer-kereső magatartással is társultak (lásd: Vanderschuren & Everitt 2005).

Emberekben a PET-vizsgálatok [11C] raclopride a közelmúltban megerősítette ezt a hipotézist azzal, hogy kimutatta, hogy a kokain-bántalmazók esetében a kábítószeres jelek (a kokain-felvétel tárgyát képező kokain-videó) jelentősen megnövelte a DA-t a dorsalis striatumban, és ezek a növekedések a kokain-vágyhoz kapcsolódtak (Ábra 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Mivel a dorzális striatum a szokásos tanulásban szerepet játszik, ez a társulás valószínűleg tükrözi a szokások erősödését, mint a függőség krónikus fejlődése. Ez arra utal, hogy a függőség alapvető neurobiológiai zavarai lehetnek a DA által kiváltott kondicionált válaszok, amelyek a kényszeres drogfogyasztáshoz vezető szokásokat eredményeznek. Valószínű, hogy ezek a kondicionált válaszok a DA-felszabadulást szabályozó cortico-striatális glutamatergikus útvonalakban alkalmazkodnak (felülvizsgálták) Kalivas et al. 2005). Így, míg a gyógyszerek (valamint az élelmiszer) kezdetben a ventrális striatumban (DA) jelzett DA-felszabaduláshoz vezethetnek, ismétlődő beadással és a szokások kialakulásával a dorsalis striatumban előforduló DA-emelkedések eltolódnak.

ábra 3  

(a) DA D átlagos képei2 receptorok (mért [11C] racloprid) a kokainfüggő betegek csoportjában (n= 16) egy semleges videó megtekintése közben, és egy kokain-cue videó megtekintése közben. (b) A DA D mérését mutató hisztogram2 receptor rendelkezésre állása ...

b) Élelmiszer és elhízás

A DA nem csak a jutalmazó tulajdonságainak modulálásával szabályozza az élelmiszer-fogyasztást (Martel & Fantino 1996), hanem azáltal, hogy megkönnyíti az élelmiszer-ingerekre történő kondicionálást, amely az \ tKiyatkin & Gratton 1994; Mark et al. 1994). A kondicionált válasz egyik első leírása Pavlov volt, aki kimutatta, hogy amikor a kutyákat ismételt párosításnak tesszük ki egy darab húsdarabdal, a hang önmagában ezekben az állatokban nyálkásodást idézne elő. Azóta az voltammetriás vizsgálatok kimutatták, hogy az élelmiszerhez kondicionált semleges inger megjelenése a striatális DA növekedését eredményezi, és hogy a DA növekedése az élelmiszer beszerzéséhez szükséges motoros viselkedéshez kapcsolódik (karnyomás; Roitman et al. 2004).

A PET-et használtuk az egészséges kontrollok e kondicionált válaszainak értékelésére. Feltételezzük, hogy a táplálkozási jelek növelnék az extracelluláris DA-t a striatumban, és hogy ezek a növekedések megjósolják az élelmezési vágyat. Élelmiszer-hátrányos helyzetű alanyokat vizsgáltak, miközben semleges vagy táplálékkal kapcsolatos ingerrel (kondicionált jelekkel) stimulálták őket. A DA-változások amplifikálásához az alanyokat MP-vel (orálisan 20 mg) kezeltük, amely a DA transzportereket blokkoló stimuláns gyógyszer (az extracelluláris DA eltávolításának fő mechanizmusa); Giros et al. 1996). Az ételstimuláció szignifikánsan megnövelte a DA-t a striatumban, és ezek a növekedések korrelálnak az éhezés és az étkezési vágy önértékelésének növekedésével (Volkow et al. 2002b; Ábra 4). Hasonló eredményeket jelentettek, amikor az élelmiszer-kontrollokat MP-vel végzett előkezelés nélküli egészséges kontrollokhoz mutattuk be. Ezek az eredmények alátámasztják a striatális DA jelátvitel szerepeltetését az élelmiszerekre adott kondicionált válaszokban, és ennek az útnak az emberi motivációban való részvételét. Mivel ezeket a válaszokat akkor kaptuk meg, amikor az alanyok nem fogyasztották el az ételt, ez a válaszokat különbözteti meg a DA szerepétől a NAc-en keresztül történő jutalom szabályozásában.

ábra 4  

(a) DA D átlagos képei2 receptorok (mért [11C] racloprid) egy kontrollcsoportban (n= 10) tesztelték a család genealógiájáról (semleges ingerekről) vagy az élelmiszereknek való kitettségről. (b) A DA D mérését mutató hisztogram2 vevő ...

Jelenleg értékeljük ezeket a kondicionált válaszokat az elhízott alanyoknál, akiknél feltételezzük, hogy a DA erősödését a normál súlyú egyénekhez viszonyított jelzésekkel szemben fokozottan növeljük.

6. A visszaélés / függőség és az elhízás rendszermodellje

Amint azt korábban leírtuk, több közös agy áramkört azonosítottak a képalkotó vizsgálatok során, amelyek relevánsak a kábítószerrel való visszaélés / függőség és az elhízás neurobiológiájában. Itt négy ilyen áramkör közül kiemeljük: (i) jutalom / érzékenység, (ii) motiváció / hajtás, (iii) tanulás / kondicionálás, és (iv) gátló kontroll / érzelmi szabályozás / végrehajtó funkció. Megjegyezzük, hogy a két másik áramkör (érzelem / hangulatszabályozás és interocepció) szintén részt vesz a táplálkozási vagy kábítószer-fogyasztási hajlandóság modulálásában, de az egyszerűség kedvéért nem kerül bele a modellbe. Javasoljuk, hogy e négy áramkör megszakításának következménye az egyik típusú megerősítő (kábítószer a kábítószer-fogyasztónak és a nagy sűrűségű élelmiszereknek az elhízott egyének számára) más erősítők rovására, ami a kondicionáltak következménye. a gyógyszerek (kábítószer-visszaélők / rabok) és a nagy sűrűségű élelmiszerek (elhízott egyének) ismételt stimulációjával járó jutalmazási küszöbértékek megtanulása és visszaállítása a sérülékeny egyénekben.

A jutalom / sűrűség áramkör (részben a NAc, a ventrális pallidum, a mediális OFC és a hypothalamus által közvetített folyamatok) károsodásának következménye, amely a pozitív és negatív erősítőkre adott válaszunkat megváltoztatja, az olyan ingerek csökkent értéke, amelyek egyébként motiválnák a viselkedést valószínűleg jótékony hatásokat eredményez, elkerülve a büntetést eredményező magatartásokat. A kábítószerrel való visszaélés / függőség esetében azt lehet megjósolni, hogy e neurocircuit diszfunkció következtében kevésbé valószínű, hogy a személy motiválódna tartózkodni a kábítószer-használattól, mert az alternatív erősítők (természetes ingerek) sokkal kevésbé izgalmas és negatív következmények ( például a bebörtönzés, a válás) kevésbé fontosak. Az elhízás esetében azt lehet megjósolni, hogy e neurocircuit diszfunkció következtében kevésbé valószínű, hogy a személy motiválódna attól, hogy tartózkodjon az étkezéstől, mert az alternatív erősítők (fizikai aktivitás és társadalmi kölcsönhatások) kevésbé izgalmas és negatív következményei (pl. súlya, a cukorbetegség) kevésbé fontosak.

A gátló kontroll / érzelmi szabályozó áramkör megzavarásának következménye, hogy az egyén gátló kontroll és érzelmi szabályozás (a DLPFC, CG és laterális OFC részeként közvetített folyamatok) károsodását okozza, amelyek a gátláshoz szükséges szubsztrátok kritikus összetevői. az előremutató válaszok, mint például az intenzív vágy, hogy a kábítószert függő betegben szedjék, vagy az elhízott egyénben nagy sűrűségű ételeket fogyasztanak. Ennek eredményeként a személy kevésbé valószínű, hogy gátolja a szándékos cselekedeteket, és szabályozza az erős vágyakhoz kapcsolódó érzelmi reakciókat (akár a gyógyszert, akár az ételt).

A memória / kondicionálás / szokások körének (részben a hippocampus, az amygdala és a dorsalis striatum által közvetített) bevonásának következményei az, hogy a gyógyszerek (kábítószer-visszaélők / rabok) ismételt használata vagy a nagy sűrűségű élelmiszerek nagy mennyiségű ismételt fogyasztása (elhízott egyedek) ) új kapcsolt memóriák kialakulását eredményezi (a hippocampus és az amygdala részeként közvetített folyamatok), amelyek feltételezik, hogy az egyén kellemes válaszokat vár, nemcsak a kábítószerrel (kábítószer-visszaélő / rabja) vagy az élelmiszerrel (elhízott egyén) való érintkezés esetén. hanem a kábítószerre kifejtett ingerek (pl. cigaretta illata) vagy az élelmiszerhez (pl. tévénézés) kondicionált expozíciónak. Ezek az ingerek automatikus reakciókat váltanak ki, amelyek gyakran a visszaesést a kábítószer-visszaélőkben / rabok és az élelmiszer-fogyasztókban hajtják végre, még azokban is, akik motiváltak a kábítószer-fogyasztás abbahagyására vagy a fogyásra.

A motiváció / hajtás és az akciókör (amelyet részben az OFC, a dorzális striatum és a kiegészítő motortranszformációk közvetítenek) mind a cselekmény végrehajtásában, mind annak gátlásában és tevékenységeiben a jutalom / fizetésérzet, a memória / kondicionálás és az információ függvénye. gátló kontroll / érzelmi reaktivitás áramkörök. Ha a jutalom értéke javul a korábbi kondicionálásának köszönhetően, nagyobb ösztönző motivációval rendelkezik, és ha ez a gátló vezérlő áramkör megszakításával párhuzamosan következik be, akkor a viselkedést reflexív módon indíthatja el (nincs kognitív kontroll; Ábra 5). Ez magyarázatot adhat arra, hogy a drogfüggő betegek miért nem vesznek tudomást a kábítószer-fogyasztásról, és miért nehezen tudják elhízni az étrend-bevitelüket, és hogy egyesek azt állítják, hogy a kábítószert vagy az élelmiszert kényszeresen szedik még akkor is, ha ez nem érzékelhető önmagában mint kellemes.

ábra 5  

A függőséggel és az elhízással kapcsolatos agyi áramkörök modellje: jutalom / sófok motiváció / hajtás, memória / kondicionálás és gátló kontroll / érzelmi szabályozás. A gátló kontroll / érzelmi szabályozással érintett agyi régiókban megszakadt aktivitás ...

Ebben a modellben a megerősítőnek vagy a megerősítőnek kondicionált jeleknek való kitettség során a várható jutalom (a memória áramkör által feldolgozott) a jutalom- és motivációs áramkörök túlaktiválódását eredményezi, miközben csökkenti a kognitív vezérlő áramkör tevékenységét. Ez hozzájárul ahhoz, hogy a kábítószer (kábítószer-visszaélő / rabja) vagy az élelmiszer (elhízott személy) keresését és fogyasztását meggátolja, annak ellenére, hogy ezt megpróbálják megtenni (Ábra 5). Mivel ezek a neuronális áramkörök, amelyeket a DA modulál, kölcsönhatásba lépnek egymással, az egyik áramkör megzavarását egy másik tevékenység pufferelheti, ami megmagyarázza, hogy az egyén jobban tudja irányítani a viselkedését a kábítószer vagy élelmiszer fogyasztása érdekében. néhány alkalommal, de nem másokra.

7. Klinikai jelentőség

Ez a modell terápiás jelentőséggel bír, hiszen egy többlépcsős megközelítést javasol, amely a következő stratégiákat célozza meg: csökkentse a probléma előnyös tulajdonságait (gyógyszer vagy élelmiszer); fokozza az alternatív erősítők jutalmazó tulajdonságait (azaz a társadalmi kölcsönhatásokat, a fizikai aktivitást); zavarja a kondicionált tanult szövetségeket (azaz új szokások népszerűsítése a régiek helyettesítésére); és erősítse a gátló kontrollot (azaz a biofeedbacket) a kábítószerrel való visszaélés / függőség és az elhízás kezelésében Volkow et al. (2003b).

Lábjegyzetek

Az 17 egyik hozzájárulása a vitafórumhoz: „A függőség neurobiológiája: új kilátások”.

Referenciák

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Antipszichotikus hatásnövekedés: átfogó kutatási szintézis. Am. J. Psychiatry. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Bizonyíték a cukorbetegségről: az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci. Biobehav. 2008: 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Berthoud HR Interakciók a „kognitív” és az „anyagcsere” agy között az élelmiszer-bevitel szabályozásában. Physiol. Behav. 2007; 91: 486-498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Cue-indukált kokain vágy: neuroanatómiai specifitás a kábítószer-használók és a kábítószer-ingerek esetében. Am. J. Psychiatry. 2000; 157: 1789-1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Különböző agyi válaszok az elhízott és sovány férfiak telítettségére. Cukorbetegség. 2000; 49: 838-846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion és közömbösség a kokainhoz és az amfetaminhoz a dopamin transzporter nélküli egerekben. Természet. 1996; 379: 606-612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drogfüggőség és annak hátterében álló neurobiológiai alapja: neurális képalkotó bizonyíték a frontális kéreg bevonására. Am. J. Psychiatry. 2002; 159: 1642-1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain vágy alatt. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996: 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Az intravénás glükóz hatása a dopaminerg funkcióra az emberi agyban in vivo. Szinapszis. 2007; 61: 748-756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A és mtsai. Korreláció a dopamin D (2) receptorok között a ventrális striatumban és az alkoholjelek és a vágy központi feldolgozása. Am. J. Psychiatry. 2004; 161: 1783-1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Az obszesszív-kompulzív zavarok neuroanatómiája felé. Boltív. Pszichiátria. 1992; 49: 739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Kezeletlen motiváció a függőségben: egy patológia a prefrontális-accumbens glutamátátvitelben. Idegsejt. 2005; 45: 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Az extracelluláris dopamin elektrokémiai monitorozása patkányok magvakban az élelmiszerhez nyomással. Brain Res. 1994; 652: 225-234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Cukor: hedonikus szempontok, neuroreguláció és energiaegyensúly. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Az étvágygerjesztően kondicionált íz megkönnyíti a mesolimbikus dopamin felszabadulást. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 48: 651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbikus dopaminerg rendszer aktivitása az élelmiszer jutalom függvényében: mikrodialízis vizsgálat. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996; 53: 221-226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL A dohányosok és a nemdohányzók jutalmának feldolgozásához kapcsolódó agyi aktiváció változásai. Pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Az alkoholfüggőség a ventrális striatumban a dopamin transzmisszió által okozott átfedésekhez kapcsolódik. Biol. Pszichiátria. 2005; 58: 779-786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: a kokainfüggőség jelentősen elhomályosodott, és előrejelzi a kokain önadagolását. Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. A prefrontális régiókat közvetítő jutalom fokozott aktiválása a Prader-Willi szindróma élelmiszer-ingerekre adott válaszként. J. Neurol. Neurosurg. Pszichiátria. 2007; 78: 615-619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 A kokainfüggőségek családi vizsgálata a striatális PET-méréseket alkalmazva [11C] raclopride kötődés: előzetes bizonyíték arra, hogy a nem függő testvérek egyedülálló csoportok lehetnek, amelyek magasak [11C] racloprid kötődés. Papírban: American College of Neuropsychopharmacology 42nd éves találkozó, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Az érzelmek funkcionális neuroanatómiája: PET és fMRI érzelmi aktiválási tanulmányainak meta-elemzése. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. A kortikoszteron szintek meghatározzák az egyéni sebezhetőséget az amfetamin önadagolásával szemben. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2088-2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • A Roitman MF, a Stuber GD, a Phillips PE, a Wightman RM, a Carelli RM Dopamine az élelmiszer-keresés alrendszeri modulátoraként működik. J. Neurosci. 2004; 24: 1265-1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Az orbitofrontális kéreg és jutalom. Cereb. Cortex. 2000; 10: 284-294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Az orbitofrontális kéreg funkciói. Cogn agy. 2004; 55: 11-29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Dopaminnal és jutalommal formális formában. Idegsejt. 2002; 36: 241-263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Dopamin D túlzott expressziója2 A receptorok csökkentik az alkohol önadagolását. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ A kényszeres kábítószer-keresés viselkedési és neurális mechanizmusai. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Tudomány és társadalom: kábítószer-függőség: a viselkedés neurobiológiája elkeseredett. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 963-970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP kérdések a DSM-V-hez: az elhízást agyi rendellenességként kell-e felvenni? Am. J. Pszichiátria. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat. Neurosci. 2005; 8: 555-560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Az agy glükóz anyagcseréjének változása a kokainfüggésben és a visszavonásban. Am. J. Psychiatry. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Csökkent dopamin D2 a receptorok rendelkezésre állása a kokain-visszaélők csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainbántalmazókban. Természet. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Az agyi dopamin D által a pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése2 szintje. Am. J. Psychiatry. 1999a; 156: 1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. A metilfenidát által kiváltott vágy társítása a jobb striato-orbitofrontális metabolizmusban a kokain-bántalmazókban : következmények a függőségben. Am. J. Psychiatry. 1999b; 156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND et al. Agyi dopamin D (2) receptorok alacsony szintje a metamfetamin-bántalmazókban: az anyagcserével való összefüggés az orbitofrontális kéregben. Am. J. Psychiatry. 2001; 158: 2015-2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND et al. DA D agy2 a receptorok a stimulánsok erősítő hatását jelzik az emberben: a replikációs vizsgálat. Szinapszis. 2002a; 46: 79-82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND et al. A „nonhedonikus” élelmiszer-motiváció az emberekben a dopamin a dorsalis striatumban és a metilfenidát erősíti ezt a hatást. Szinapszis. 2002b; 44: 175-180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND et al. Az agyi dopamin az emberi táplálkozási viselkedéshez kapcsolódik. Int. J. Eat. Disord. 2003a; 33: 136-142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Az addiktív emberi agy: a képalkotási tanulmányok betekintése. J. Clin. Invest. 2003b; 111: 1444-1451. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamin a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén: képalkotó tanulmányok és kezelés következményei. Mol. Pszichiátria. 2004; 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Metilfenidát orbitális és mediális prefrontális kéreg aktiválása kokain-függő betegekben, de nem ellenőrzések: relevancia a függőséghez. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND et al. Magas dopamin D szint2 az alkoholos családok érintetlen tagjainak receptorai: lehetséges védelmi tényezők. Boltív. Pszichiátria. 2006a; 63: 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainjelek és dopamin dorzális striatumban: a kokain-függőség vágyának mechanizmusa. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583-6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. A dopamin felszabadulás mélyebb csökkenése a striatumban a méregtelenített alkoholistákban: lehetséges orbitofrontális részvétel. J. Neurosci. 2007a: 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamine a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén: a képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Boltív. Neurol. 2007b; 64: 1575-1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. A sajtóban. Az alacsony dopamin sztriatális D2 receptorok elhízott személyek prefrontális anyagcseréjéhez kapcsolódnak: lehetséges tényezők. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionális agyi anyagcsere-aktiváció a vágyakozás során, amit a korábbi gyógyszeres tapasztalatok visszahívása váltott ki. Life Sci. 1999; 64: 775-784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Brain dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357: 354-357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. Az étvágygerjesztő élelmiszerek ingerlése jelentősen aktiválja az emberi agyat. Neuroimage. 2004; 21: 1790-1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Étkezési viselkedés és elhízás. 2007: 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF és mtsai. A dopamin receptorok megnövekedett elfoglaltsága az emberi striatumban a cue-kiváltott kokain vágy során. Neuropsychop. 2006; 31: 2716-2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]