Csökkent inzulinérzékenység a D2 / 3 receptoroknál a kevésbé endogén dopaminhoz kapcsolódik az egészséges nonobese ember Ventral Striatumjában (2015)

Int. Neuropsychopharmacol. 2015 Február 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Absztrakt

HÁTTÉR:

Az élelmiszer-függőség az idegtudományban vitatott téma. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a cukorbetegség a nukleáris accumbensben a csökkent bazális dopaminszinthez kapcsolódik, hasonlóan a kábítószerfüggőséghez.. Nem ismert, hogy az inzulinérzékenység az emberi ventrális striatum endogén dopaminszintjéhez kapcsolódik-e. Ezt az agonista dopamin D segítségével vizsgáltuk2/3 rádiófrekvenciás receptor [11C] - (+) - PHNO és akut dopamin-kimerülési kihívás. Egy egészséges személy külön mintájában megvizsgáltuk, hogy a dopamin-kimerülés megváltoztathatja-e az inzulinérzékenységet.

MÓD:

Az inzulinérzékenységet minden egyes alanyra becsülték az éhgyomri plazma glükóz és az inzulin felhasználásával a homeosztázis modell értékelése alapján. Egy tizenegy egészséges nonobese és nem diabéteszes személy (3 nő) alapvonalat adott [11C] - (+) - PHNO szkennelés, amelynek 9-je a dopamin-kimerülést követően szkennelt, lehetővé téve az endogén dopamin dopamin D becslését2/3 receptor. A dopamin-kimerülést alfa-metil-para-tirozin (64mg / kg, PO) alkalmazásával érjük el. Az 25 egészséges személyeknél (9 nő) a dopamin kimerülése előtt és után éhgyomri plazma és glükóz állt elő.

EREDMÉNYEK:

Endogén dopamin a ventrális striatum dopamin D-n2/3 pozitívan korrelált az inzulinérzékenységgel (r(7) = 84, P = .005) és negatívan korrelált az inzulinszintekkel (r (7) = -. 85, P = .004). A glükóz szintje nem volt összefüggésben az endogén dopaminnal a ventrális striatum dopamin D-nál2/3 vevő (r (7) = -. 49, P = .18). Az egészséges személyeknél az akut dopamin-kimerülés következetesen jelentősen csökkentette az inzulinérzékenységet (t (24) = 2.82, P = .01), fokozott inzulinszint (t (24) = - 2.62, P = .01), és nem változtatta meg a glükózszintet (t (24) = - 0.93, P = .36).

KÖVETKEZTETÉS:

Egészséges egyéneknél az inzulinérzékenység csökkenése a dopamin D-nál kisebb endogén dopaminhoz kapcsolódik2/3 receptor a ventrális striatumban. Továbbá az akut dopamin-kimerülés csökkenti az inzulinérzékenységet. Ezek az eredmények fontos következményekkel járhatnak a metabolikus rendellenességekkel rendelkező neuropszichiátriai populációkban.

© A szerző 2015. Megjelent az Oxford University Press a CINP nevében.

KEYWORDS:

D2; cukorbetegség; dopamin; szőlőcukor; inzulin

Bevezetés

Az elhízás és a cukorbetegség elterjedtségének folyamatos növekedése Észak-Amerikában, amely a magas zsírtartalmú / magas cukortartalmú élelmiszerek túlfogyasztásához kapcsolódik, komoly közegészségügyi terhet jelent (Mokdad és munkatársai, 2001; Seaquist, 2014). Az élelmiszer-függőség fogalma, ahol a rendkívül ízletes ételeket úgy tekintik, mint a bántalmazó drogokat (Lenoir és munkatársai, 2007), továbbra is melegen vitatott téma (Ziauddeen és munkatársai, 2012; Volkow és munkatársai, 2013a). In vivo agyi képalkotó vizsgálatok embereken támogatták ezt a koncepciót, ami hasonló agyi változásokat mutat az elhízott személyek és a kábítószerfüggőség között.Volkow és munkatársai, 2013a, 2013b). Pontosabban, kimutatták, hogy a pozitron emissziós tomográfiával (PET) kimutatták, hogy az elhízott személyek és a kábítószerfüggőségűek kevesebb dopamin D-vel rendelkeznek.2/3 receptor (D2/3R) elérhetőség a striatumban (Wang és munkatársai, 2001) olyan rágcsálókban is megfigyelhető függőség-szerű neurális marker, amely ízletes ételeket \ tJohnson és Kenny, 2010).

A striatális dopamin, különösen a ventrális striatumban (VS), az élelmiszer- és gyógyszer-jutalom és fogyasztás fontos modulátora.Palmiter, 2007). Számos bizonyíték arra utal, hogy a diabétesz és a csökkent inzulinérzékenység (IS) összefüggésben állhat a VS endogén dopamin csökkenésével. A diabeteses rágcsálókban és az emberi testre utaló agyban csökkent agyi dopaminerg aktivitás, amint azt a csökkent dopamin szintézis arányok jelzik (Crandall és Fernstrom, 1983; Trulson és Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar és munkatársai, 1986; Bradberry és munkatársai, 1989; Kono és Takada, 1994) és anyagcsere (Saller, 1984; Kwok és munkatársai, 1985; Bitar és munkatársai, 1986; Kwok és Juorio, 1986; Lackovic és munkatársai, 1990; Chen és Yang, 1991; Lim és munkatársai, 1994). A streptozotocinon keresztül hipoinsulinémiás hatású rágcsálók csökkent dopaminszinteket mutatnak a sejtmagban.Murzi és munkatársai, 1996; O'Dell és munkatársai, 2014), valamint az amfetaminra adott válaszként a dopamin felszabadulása (Murzi és munkatársai, 1996; O'Dell és munkatársai, 2014). Különösen az inzulin modulálja a sejtfelszíni expressziót (Garcia és munkatársai, 2005; Daws és munkatársai, 2011) és funkció (Owens és munkatársai, 2005; Sevak és munkatársai, 2007; Williams és munkatársai, 2007; Schoffelmeer és munkatársai, 2011) a dopamin transzporter (DAT). Ezenkívül az inzulin receptorokat expresszálják az accumbens magban és a középső agyi dopaminerg neuronokban (Werther és munkatársai, 1987; Figlewicz és munkatársai, 2003), ahol modulálni tudják az idegsejtet, az energia homeosztázt és a viselkedési válaszokat az olyan élmény, kokain és amfetamin jutalmazó ingerekre (Galici és munkatársai, 2003; Konner és munkatársai, 2011; Schoffelmeer és munkatársai, 2011; Mebel és munkatársai, 2012; Labouebe és munkatársai, 2013). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a csökkent IS-érték az endogén dopamin alacsonyabb szintjéhez vezethet a VS-ben.

Eddig az 2 PET-vizsgálatok tanulmányozták a striatális dopamin D kapcsolatát2/3R éhgyomri neuroendokrin hormon rendelkezésre állása és szintjei (Dunn és munkatársai, 2012; Guo és munkatársai, 2014). Az antagonista radiotracer használata [18F] -fallypride, Dunn és munkatársai (2012) kimutatta, hogy a dopamin D2/3Az R rendelkezésre állása a VS-ben negatívan korrelált az IS-el egy elhízott és nonobese nőstényben. Mivel a radiotracer-kötés az alapállapotban érzékeny az endogén dopaminra (Laruelle és munkatársai, 1997; Verhoeff és munkatársai, 2001), az egyik lehetséges magyarázat erre a megállapításra vonatkozik, hogy a csökkent IS-ben szenvedő személyek kevesebb endogén dopamint foglalnak el D-ben2/3R a VS-ben, és ennélfogva a radiotracer nagyobb kötődése az alapvonalban. PET-vel is kimutatták, hogy a kokain-függőségben szenvedő egyéneknél kevesebb endogén dopamin van a D-ben2/3R a VS-ben (Martinez és munkatársai, 2009). Bizonyíték arra, hogy a magasabb inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél kevesebb endogén dopamin van D-nél2/3Az R a VS-ben támogatná az inzulin-jelátvitel modulációs szerepét a dopaminerg agy-jutalmi áramkörökön (Daws és munkatársai, 2011) és az élelmiszer-kereső magatartások (Pal és munkatársai, 2002). Azonban in vivo vizsgálatokban nem vizsgálták, hogy az endogén dopaminszintek D-en mért közvetlen becslése2/3Az R a VS-ben az IS emberekre vonatkozó becslésére vonatkozik.

A PET használata a D-re specifikus radioligandumokkal2/3R, lehetséges, hogy az endogén dopamin D-t foglalja el közvetlenül2/3R emberben in vivo. Ez a kötési potenciál százalékos változásának (BP) összehasonlításával érhető elND) az alapszintű PET-vizsgálat és az akut dopamin-kimerüléssel végzett vizsgálat között (Laruelle és munkatársai, 1997; Verhoeff és munkatársai, 2001). A kihasználtsági modell alapján, mivel a radioterápiás D-hez kötődik2/3Az R érzékeny a kezdeti dopaminszintekre, a BP változásairaND a dopamin-kimerülés után azt mutatják, hogy a dopamin mennyi volt a receptorok \ tLaruelle és munkatársai, 1997; Verhoeff és munkatársai, 2001). Az akut dopamin-kimerülés emberben érhető el a dopamin szintézis gátlásával az alfa-metil-para-tirozin (AMPT) tirozin-hidroxiláz inhibitorral. Ezt a paradigmát alkalmazták az endogén dopaminszintek különbségeinek felderítésére a D-ben2/3R neuropszichiátriai betegségekben szenvedő személyek striatumában (Martinez és munkatársai, 2009).

Csoportunk kifejlesztette [11C] - (+) - PHNO, az első agonista PET-radioaktív anyag D-hez2/3R (Wilson és munkatársai, 2005; Graff-Guerrero és munkatársai, 2008; Caravaggio és munkatársai, 2014). Az endogén ligandum kötődését szorosabban utánzó agonista radioterelő alkalmazása érzékenyebb és funkcionálisan jelentősebb becslést adhat az endogén dopamin emberben. Továbbá a közelmúltban a [11C] - (+) - PHNO az endogén dopaminszintek D-en történő becslésére2/3R AMPT kihívással (Caravaggio és munkatársai, 2014). Az in vivo humán adatok együttesen arra utalnak, hogy ez a nyomjelző érzékenyebb az endogén dopaminszintek közötti különbségekre, mint az antagonista radioterápiás szerek, mint pl.11C] -raclopride (Shotbolt és munkatársai, 2012; Caravaggio és munkatársai, 2014), és így jobban lehet tisztázni az endogén dopaminszintek különbségeit D-ben2/3R emberben. A [11C] - (+) - PHNO testtömeg-index (BMI) egy nonobese tartományban pozitívan korrelált a BP-velND a VS-ben, de nem a dorsalis striatumban (Caravaggio és munkatársai, 2015). Ennek a megállapításnak az egyik lehetséges magyarázata, hogy a nagyobb BMI-vel rendelkező személyek kevesebb endogén dopamint foglalnak el D-ben2/3R a VS-ben. Ez az előző megállapítás továbbá az IS és az endogén dopamin közötti összefüggést vizsgálja kifejezetten a VS-ben [11C] - (+) - PHNO.

A [11C] - (+) - PHNO és egy akut dopamin-kimerülési paradigma, először megpróbáltuk megvizsgálni, hogy az endogén dopamin becslései D-en2/3Az egészséges, nem egészséges emberek VS-jében R az IS-hez kapcsolódik. Feltételeztük, hogy a csökkent IS értékű személyeknek kevesebb endogén dopaminnal kell rendelkezniük2/3R a VS-ben az alapvonalban. Az egészséges résztvevőket úgy értékeltük, hogy az 1-et az IS és az agy dopamin közötti kapcsolat fogalmának bizonyítékává tegyék anélkül, hogy zavaró változások történnének a betegségállapotokban; és 2) a klinikai populációk jövőbeni összehasonlításának referenciaértéke. Azt is megpróbáltuk meghatározni, hogy az endogén dopamin AMPT-vel történő csökkentése egészséges személyekben az IS változását eredményezheti. Az emberi és agyi agyban az IS és a dopamin szint közötti kapcsolat tisztázása fontos első lépés lenne az anyagcsere-egészség, az energia homeosztázis és az egészség és a betegség agyi jutalmának közötti kölcsönhatás megértésében.Volkow és munkatársai, 2013a, 2013b).

Módszerek és anyagok

A résztvevők

A résztvevők 9-jére vonatkozó adatokat, akik hozzájárultak az endogén dopamin PET-sel végzett vizsgálatának részéhez, korábban jelentettek (Caravaggio és munkatársai, 2014). A klinikai interjú, a Mini International Neuropszichiátriai Interjú, az alapvető laboratóriumi vizsgálatok és az elektrokardiográfia alapján minden résztvevő jobbkezes és mentes volt minden nagyobb orvosi vagy pszichiátriai betegségtől. A résztvevők nemdohányzók voltak, és negatív vizeletképződést kellett kapniuk a visszaélés és / vagy terhesség gyógyszerei számára a befogadáskor és minden PET-vizsgálat előtt. A tanulmányt a Torontói Függőségi és Mentális Egészségügyi Központ Kutatási Etikai Testülete hagyta jóvá, és minden résztvevő írásos tájékoztatást adott.

Metirozin / AMPT adagolás

Az AMPT által kiváltott dopamin kimerülési eljárást máshol közzétették (Verhoeff és munkatársai, 2001; Caravaggio és munkatársai, 2014). Röviden, a dopamin kimerülést 64 mg metirozin / testtömeg-kilogramm 25 órán át tartó orális adagolásával indukáltuk. Súlytól függetlenül egyetlen résztvevőnek sem adtak 4500 mg-nál nagyobb adagot. A metirozint 6 egyenlő dózisban adták be a következő időpontokban: 9:00, 12:30 (3.5 óra után), 5:00 (8 óra után) és 9:00 (12 óra után) az 1. napon és a 6. napon 00: 21-kor (10. óra után) és 00: 25-kor (2. óra után). Az AMPT utáni PET-vizsgálatot 12 órakor terveztük, 28 órával a kezdeti metirozin-dózis után. Az alanyokat az AMPT beadása alatt közvetlen megfigyelés alatt tartották, és éjszakán át kórházban kijelölt kutatóágyakban aludtak, hogy megkönnyítsék az AMPT adagolási ütemezését és figyelemmel kísérjék a lehetséges mellékhatásokat. Ezenkívül az alanyokat arra utasították, hogy a 4 napos felvétel során legalább 2 liter folyadékot igyanak meg, hogy megakadályozzák az AMPT kristályok képződését a vizeletben, és a folyadékbevitelt monitorozták a megfelelés biztosítása érdekében. Ezenkívül a vizelet lúgosításához, amely növeli az AMPT oldhatóságát, 1.25 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtak szájon át az 10. nap előtti este 00:1 órakor és az alkalmazás első napján 7:00 órakor.

A böjtölési adatok

A résztvevőket arra kérték, hogy tartózkodjanak az 10 órák előtti 12 órák előtti 9-hez képest, az 00-en gyűjtött 11 órákban az 9-en gyűjtött vizet. Azoknak a résztvevőknek, akik PET-vizsgálatokat végeztek (n = 31), az éhomi vérmunka a PET PET-vizsgálat napján gyűjtötték össze. Huszonöt egészséges résztvevő (11 nőstények, átlagéletkor = 22 ± 28, BMI: 9 – 00) az éhomi vérmunka (5: 13 am) az alapállapotban és az 24 AMPT dózisainak beérkezése után biztosított. E személyek 4-jánál a vérmunka 6 órákonként elkülöníthető. A betegek fennmaradó részében az 7 4-t különített el az 10-ről, az 14 2-t különített el az 36-naptól, és az 43 4-t adott 200 napokra egymástól. A glükóz mérésére szolgáló vért egy 6-ml szürke gumidugó csőbe gyűjtöttük, amely nátrium-fluoridot tartalmaz tartósítószerként és kálium-oxalátot antikoagulánsként. A plazmát az EXL 6 Analyzer (Siemens) glükózt vizsgáltuk a hexokináz-glükóz-2-foszfát-dehidrogenáz módszer alkalmazásával. Az inzulin mérésére szolgáló vért egy 2-ml-es piros dugóval ellátott csőbe gyűjtöttük, adalékanyag nélkül. A szérumot Access 2 analizátoron (Beckman Coulter) analizáltuk paramágneses részecske, kemilumineszcens immunoassay segítségével az emberi szérum inzulinszintjének mennyiségi meghatározásához. A glükóz-eloszlás IS-indexét minden egyes alanyra becsülték az éhgyomri plazma glükózról és az inzulinról a Homeostasis Model Assessment II (HOMA2.2.2) alkalmazásával, amelyet az Oxfordi Egyetem HOMAXNUMX számológéppel számított (vXNUMX; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace és munkatársai, 2004). A HOMA2 alkalmazásával elért IS becslések nagymértékben korrelálnak a hiperinsulinémiás-euglikémiás bilincs módszerrel elért becslésekkel.Matthews és munkatársai, 1985; Levy és munkatársai, 1998).

PET képalkotás

A résztvevők 2 [11C] - (+) - PHNO PET szkennel, az egyik a kiindulási körülmények között, a másik az 25 órákban az AMPT által kiváltott dopamin-kimerülés után. A [11C] - (+) - PHNO és a PET-képek megszerzése részletesen ismertetésre került máshol (Wilson és munkatársai, 2000, 2005; Graff-Guerrero és munkatársai, 2010). Röviden, a képeket nagy felbontású, fej-dedikált PET-kamerarendszerrel (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) szereztük meg 207 agyszeletekben, amelyek mindegyike vastagsága 1.2mm volt. A síkbeli felbontás ~ 2.8mm teljes szélességű, félig maximális. Az átviteli szkenneléseket a 137Cs (T1/2 = 30.2 év, E = 662 KeV) egy fotonpontos forrás a csillapítás korrekciójának biztosítására, és a kibocsátási adatok listás módban szereztek be. A nyers adatokat szűrt hátra vetítettük. Az alapvonal [11C] - (+) - PHNO vizsgálat (n = 11), az átlagos radioaktivitási dózis 9 (± 1.5) mCi volt, az 1087 (± 341) mCi / µmol specifikus aktivitása és az 2.2 (± 0.4) injektált tömege ng. A dopamin-kimerült vizsgálat (n = 9) esetében az átlagos radioaktivitási dózis 9 (± 1.6) mCi volt, az 1044 (± 310) mCi / µmol specifikus aktivitása és az 2.1 (± 0.4) µg injektált tömege. Az átlagos radioaktivitási dózisban nem volt különbség (\ tt(8) = 0.98, P= .36), specifikus tevékenység (t(8) = 1.09, P= .31) vagy az injektált tömeg (t(8) = - 0.61, P= .56) az alapvonal és a dopamin kimerülési vizsgálat között (n = 9). [11C] - (+) - PHNO szkennelési adatokat szereztünk be 90 percig az injektálás után. Miután a szkennelés befejeződött, az adatokat 30 keretekké alakítottuk át (1 – 15 1 perces időtartam és 16 – 30 5 perces időtartam).

Képelemzés

Az érdeklődésre számot tartó (ROI) alapú elemzés a [11C] - (+) - PHNO-t részletesen leírták máshol (Graff-Guerrero és munkatársai, 2008; Tziortzi és munkatársai, 2011). Röviden, a ROI-kból származó idő aktivitási görbéket (TAC) a dinamikus PET-képekből szereztük be a natív térben, az egyes alanyok együtt regisztrált MRI-képére hivatkozva. Az egyes alanyok MRI-jének PET-térbe történő társregisztrációját a normalizált kölcsönös információs algoritmus alkalmazásával (Studholme és munkatársai, 1997), az SPM2-ban (SPM2, Wellcome Kognitív Neurológia Tanszék, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). A teljes kifogható mennyiségeket az egyszerűsített referenciaszövet-módszerrel (Lammertsma és Hume, 1996) a cerebellumot mint referencia-régiót használva a kötés kvantitatív becslésének megállapításához: kötődési potenciál a nem-elhelyezhető rekeszhez képest (BPND), amint azt a konszenzus-nómenklatúra határozza meg a reverzibilisen kötődő radioligandumok in vivoInnis és munkatársai, 2007). Az egyszerűsített referenciaszövet-módszer alapfunkciójának végrehajtása (Gunn és munkatársai, 1997) a dinamikus PET-képekre alkalmaztuk a paraméteres voxel-bázisú BP létrehozásátND térképek a PMOD segítségével (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Svájc). A tartomány, ahol az alapfunkciók keletkeztek (K2egy perc - K2a max) 0.006 volt az 0.6-nek. Ezeket a képeket a legközelebbi szomszédos interpolációval a 2 × 2 × 2mm-ben rögzített voxel mérettel térben normalizáltuk MNI agyterületre.3 SPM2 használatával. Regionális BPND a becsléseket az MNI térben meghatározott ROI-kból származtatták. A VS és a dorsalis striatum (dorsalis caudate, a továbbiakban caudate és dorsal putamen, a továbbiakban putamen) meghatározása a következő: Mawlawi et al. (2001).

Az endogén dopaminszintek becslése

Az endogén dopamin szintek becslése a D2/3Az R egy olyan foglaltsági modellen alapult, amelyben a radioterápiás szerek, mint a [11C] - (+) - PHNO a D2/3R érzékeny a dopamin szintre (Laruelle és munkatársai, 1997; Verhoeff és munkatársai, 2001; Cumming és munkatársai, 2002). Ez a modell feltételezi, hogy: 1) D alapvonal2/3R BPND zavarja az endogén dopamin, azaz minél magasabb a dopamin koncentrációja, annál alacsonyabb a D \ t2/3R BPND; 2) D2/3R BPND a kimerülés alatt a D valós értékét pontosabban tükrözi2/3R; és 3) a D részarányos növekedése2/3R BPND a dopamin kimerülése után [azaz 100 * (depletion BPND - BP alapvonalND) / BP alapvonalND = % ΔBPND] lineárisan arányos a dopamin-koncentráció kiindulási értékével D-ben2/3R, feltéve, hogy a dopamin kimerülése nem változtatja meg a D számát és affinitását2/3R. Így a% ΔBPNDmegfelelő feltételezések szerint az endogén dopamin szintek félig kvantitatív indexét tekintjük D-nél2/3R (Verhoeff és munkatársai, 2001). Korábbi elemzéseink alapján nem tudtuk becsülni az endogén dopamint a materia nigra-ban, és nem tudtuk megbízhatóan becsülni az endogén dopamint a hipotalamuszban és a ventrális pallidumban minden alany esetében (Caravaggio és munkatársai, 2014). Ezért ezeket a ROI-kat nem vizsgálták a jelenlegi elemzésben.

Statisztikai elemzés

A priori hipotézisünk az volt, hogy megvizsgáljuk az IS és az endogén dopamin közötti kapcsolatot a VS-ben. A striatum többi részében az IS és az endogén dopamin között kísérleti elemzéseket végeztünk: caudate, putamen és globus pallidus.

Az alapvonal BP közötti kapcsolatokND és az IS-t egy ROI-ben vizsgálták, hogy tisztázzák az endogén dopaminszintekkel (ha vannak ilyenek) fennálló eredményeket. A statisztikai elemzéseket SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) és GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA) segítségével végeztük. A változók normálságát a D'Agostino-Pearson teszttel határoztuk meg. Az összes herék szignifikancia szintjét a következőre állítottuk be: P<, 05 (2 farkú).

Eredmények

A vizsgálat PET-részében tizenegy egészséges, nonobese és nem diabetikus beteg (3 nő) vett részt; ezen adatok egy részhalmazát korábban jelentették be (Táblázat 1) (Caravaggio és munkatársai, 2014). Az alanyok teljes mintájában (n = 11) a résztvevő anyagcsere-változók közötti összefüggések vizsgálata azt mutatta, hogy a kor a pozitív derékban van a derékkörülettel (r(9) =. 76, P= .007), és a derék kerülete pozitívan korrelált az inzulin éhgyomri szintjével (r(9) =. 80, P= .003) (Táblázat 2).

Táblázat 1. 

A résztvevő demográfiai adatai

 Alapvető PET-résztvevők 

(N = 11)

AMPT-PET 

A résztvevők

(N = 9)

Életkor (év)29 (8)29 (9)
tartomány:20-4320-43
Éhgyomri glükóz (mmol / l)5 (0.3)5 (0.3)
tartomány:4.3-5.34.3-5.3
Éhgyomri inzulin (pmol / l)31 (25)34 (26)
tartomány:15-10115-101
Inzulinérzékenység (% S)211 (70)197 (70)
tartomány:53-27653-276
Testtömeg-index (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
tartomány:22-2822-28
Derék kerülete (cm)35 (6)36 (7)
tartomány:27-5227-52

  • Az értékek a zárójelben a standard eltéréssel jelzett eszközöket jelzik.

    Rövidítések: AMPT, alfa-metil-para-tirozin; PET, pozitron emissziós tomográfia.

Táblázat 2. 

Pearson korrelációk a metabolikus változók között

 KorBMIDerékbőségBöjt glükózBöjt inzulin
Inzulinérzékenység-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Az éhgyomri inzulin0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Az éhgyomri glükóz0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Derékbőség0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †A korreláció a szignifikancia szintjén van: 0.05 (2-tailed).

  • **A korreláció szignifikáns az 0.01 szinten (2-farok).

  • ***A korreláció szignifikáns az 0.001 szinten (2-farok).

Az 11-alanyok közül kilenc kapott mind az alapvonalú PET-vizsgálatot, mind az akut AMPT által kiváltott dopamin-kimerülést; ez az endogén dopamin D-t foglalja magában2/3R a VS-ben az alapvonalban (azaz a százalékos változás a [11C] - (+) - PHNO BPND dopamin kimerülése előtt és után). A D becsült dopamin kihasználtsága2/3A VS-ben lévő R pozitívan korrelált az IS-tel (r(7) =. 84, P= .005) (ábra 1), a korreláció, amely az életkor függvényében függetlenül maradt (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), derék kerülete (r (6) =. 75, P= .03) és az AMPT plazmaszintjei (r(6) =. 84, P= .009). Ezzel párhuzamosan a D-dinamin kihasználtságának becsült értéke2/3A VS-ben lévő R negatív korrelációt mutatott az éhgyomri inzulin szinttel (r(7) = -. 85, P= .004), de nem korrelált a glükóz éhgyomri szintjével (r(7) = -. 49, P= .18). A VS-ben lévő dopaminhasználat nem korrelált a BMI-vel (r(7) =. 09, P= .80) vagy derék kerülete (r(7) = -. 30, P= .41).

Ábra 1. 

A becsült inzulinérzékenység (IS) és az endogén dopamin közötti kapcsolat a D2/3 receptorok (D2/3R) az egészséges személyek ventralis striatumjában (VS).

Nevezetesen, a fenti korrelációk a D becsült kiindulási dopaminhasználatával2/3Az R-t elsősorban a jobb VS-ben lévő dopaminhasználat hajtotta, de a baloldali VS-t nem. Pontosabban, a baloldali VS-ben lévő dopaminhasználat nem korrelált az IS-tel (r(7) =. 41, P= .28), az inzulin éhgyomri szintje (r(7) = -. 46, P= .22) vagy glükóz (r(7) = -. 33, P= .39), míg a jobb VS-ben a dopaminhasználat pozitívan korrelált az IS-vel (r(7) =. 75, P= .01), negatívan korrelált az inzulin éhgyomri szintjével (r(7) = -. 73, P= .02), és nem korrelált a glükóz szintjével (r(7) = - 39., P= .31).

Az alanyok teljes mintájában (n = 11) az alapvonal [11C] - (+) - PHNO BPND a jobb oldalon VS negatívan korrelált a becsült IS-tel (r(9) = -. 65, P= .02) (ábra 2). Így azok a résztvevők, akiknek a legalacsonyabb az endogén dopaminszintje, elfoglalják a D-t2/3R volt a legnagyobb BPND az endogén dopamin csökkent csökkent IS-vel való kötődésének csökkenésével párhuzamosan. Ezzel párhuzamosan az inzulin éhgyomri szintje pozitívan korrelált a [11C] - (+) - PHNO BPND a jobboldali VS-ben (r(9) =. 77, P= .006), míg az éhomi glükózszinttel nem volt összefüggés (r(9) =. 27, P= .43). Nevezetesen, [11C] - (+) - PHNO BPND a baloldali VS nem korrelált az IS-vel (r(9) = -. 35, P= .29) vagy inzulintartalom (r(9) =. 53, P= .09) és a glükóz (r(9) =. 08, P= .81).

Ábra 2. 

Kapcsolat a dopamin D alapértéke között2/3 receptor (D2/3R) rendelkezésre állás - [11C] - (+) - PHNO BPND - és becsült inzulinérzékenység (IS) az 11 egészséges személyekben.

A feltáró elemzések azt mutatták, hogy a becsült IS nem korrelált az endogén dopamin becslésével D-ben2/3R a caudatában (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), vagy globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Nem volt összefüggés a dopaminhasználat becslései között ezekben a régiókban és az inzulin vagy a glükóz éhgyomri szintje, valamint a BMI és a derék kerülete között. P> 05; adatok nem láthatók).

Annak vizsgálatára, hogy az endogén dopamin csökkentése milyen hatással van az IS-re, az 25 egészséges kontrollok (átlagéletkor = 31 ± 11; 9 nőstény) az AMPT dopamin kimerülését megelőzően és után éhgyomri plazmakoncentrációt is mutatnak. Az AMPT szignifikánsan növelte az éhgyomri inzulin plazmaszintjét (t(24) = - 2.62, P= .01), miközben nem változtatja meg jelentősen az éhomi glükóz plazmaszintjét (t(24) = - 0.93, P= .36). Megjegyzendő, hogy az AMPT jelentősen csökkentette a becsült IS-t (t(24) = 2.82, P= .01) (ábra 3). Azok a személyek eltávolítása, akik több mint 2 hetes intervallumban voltak a vérgyűjtés között, nem változtattak jelentősen a fent említett eredményeket (az adatokat nem mutatjuk be).

Ábra 3. 

Az akut dopamincsökkenés hatása az alfa-metil-para-tirozinon (AMPT) a becsült inzulinérzékenységre (IS) és az inzulin és a glükóz éhgyomri plazmaszintjeire az 25 egészséges személyekben (hibabárok SD). 8-alanyok esetében az utánfogyasztás utáni IS értékek az általános tendenciával ellentétesek: az 6 megnövekedett és az 2 változatlan maradt.

Megbeszélés

Az agonista radioterelő használata [11C] - (+) - PHNO és egy akut dopamin-kimerülési paradigma, először mutatjuk be, hogy az IS pozitívan korrelál az endogén dopaminszintekkel D2/3R a VS-ben. Az elhízás vagy a nyílt glükóz diszreguláció hiányában az alacsonyabb endogén dopaminszintek a VS-ben csökkent IS-hez kapcsolódnak. Ez az új megállapítás összhangban van a korábbi in vivo PET-vizsgálatokkal, amelyek a D-alapvonalat vizsgálják2/3R elérhetőség az elhízott személyek VS-ben (Dunn és munkatársai, 2012), és támogatja a korábbi emberi mellékhatásokat (Lackovic és munkatársai, 1990), valamint az állatokon végzett preklinikai \ tMurzi és munkatársai, 1996; O'Dell és munkatársai, 2014). A PET-megállapításokkal összhangban az endogén dopamin kísérleti csökkentése egészséges személyek egy mintájában csökkent IS-sel volt összefüggésben.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy az agy inzulinrezisztencia együtt fordul elő perifériás inzulinrezisztenciával, az inzulin-rezisztens egyének pedig a VS és a prefrontális kéregben a perifériás inzulinra reagálva csökkent glükóz metabolizmust mutatnak.Anthony és munkatársai, 2006). Érdekes, hogy központi D2/3Az R agonizmus a rágcsálókban növelheti a glükózkoncentrációt a perifériában, nem csak az agyban (Arneric és munkatársai, 1984; Saller és Kreamer, 1991). Ebben az összefüggésben meg kell jegyezni, hogy a bromokriptin, egy nem specifikus dopamin receptor agonista, a diabétesz kezelésére szolgál (Grunberger, 2013; Kumar és munkatársai, 2013). Tehát az emberek VS-ben működő dopamin / inzulin-receptor központilag megváltoztatása klinikai következményekkel járhat az anyagcsere-rendellenességek kezelésében. Meg kell jegyeznünk, hogy míg a dopamin a vércukorszintben a hiperinsulinémia hatására megváltozik a vércukorszintben, ez a kapcsolat összetett lehet, az időzítés (akut vs krónikus) és az adag (fiziológiai és suprafiziológiai) hatásai mindkettő fontosnak tűnnek.Bello és Hajnal, 2006).

Jelen tanulmányunk korlátai nem tartalmazzák a glükóz diszregulációval rendelkező egyének mintavételét; ennek megfelelően a nyílt kardiometabolikus patológiára jellemző klinikai következményeket nehéz megjegyezni. Azt javasoljuk, hogy a jövőbeni vizsgálatok azt vizsgálják, hogy a glükóz-diszmetabolizmus (például az inzulinrezisztencia, a prediabetes, a cukorbetegség) különböző mértéke összefügg-e az endogén dopaminszintekkel és a dopamin felszabadulással az emberek VS-ben. Ezen túlmenően a jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk, hogy ezek az értékek megváltoznak-e az anyagcsere-hiány kezelésére. Ezen túlmenően fontos, hogy a glükóz-diszreguláció spektrumán keresztül vizsgáljuk meg az emberekben, hogy a dopamin koncentrációk és a VS-ben működőképesek a hangulat, a motiváció és a jutalomfeldolgozás. Végül, a jelenlegi tanulmányunkban vett mintánk kicsi. Miközben nem voltunk egyértelműen szabályozva a többszörös összehasonlításokat, fontos megjegyezni, hogy az IS és a becsült endogén dopamin közötti összefüggés a VS-ben túléli a Bonferroni-korrekciót (korrigált) P jelentőségi küszöbérték: P= .01 (0.05 / 4 ROI-k). Az endogén dopamin az agyban és az IS-ben való kapcsolatát vizsgáló jövőbeni AMPT-vizsgálatoknak nagyobb mintaméreteket kell alkalmazniuk. Kis minta mérete miatt tartózkodtunk az alapvonali kapcsolatok feltárásától [11C] - (+) - PHNO BPND és az IS a VS-n kívüli ROI-kban. Különösen a jövő [11C] - (+) - PHNO vizsgálatok nagyobb mintaméreteket használva meg kell vizsgálniuk az IS és az alapvonal BP közötti kapcsolatotND és a hipotalamuszban: olyan régiókban, ahol az 100% -a [11C] - (+) - PHNO BPND a jel D miatt van3R vs D2R (Searle és munkatársai, 2010; Tziortzi és munkatársai, 2011). Tudomásunk szerint a tanulmányok nem vizsgálták, hogy van-e különbség a központi D között3R vs D2R-expresszió perifériás inzulinrezisztenciával állatokban vagy emberekben. Ez megköveteli a vizsgálatot, mivel D3R szerepet játszhat az inzulin szekrécióban a perifériában (Ustione és dugattyú, 2012) és D3Az R kiütéses egereket elhízás-fenyegető fenotípusnak (McQuade és munkatársai, 2004).

Milyen összefüggés van az inzulin, a dopamin-koncentrációk változása és az élelmiszer-jutalom között? Az inzulin változása úgy tűnik, hogy módosítja a mesolimbikus dopamin rendszer működését, befolyásolva a táplálkozást és az étkezési jutalmat (Figlewicz és munkatársai, 2006; Labouebe és munkatársai, 2013). Javasolták, hogy az inzulin gátolhatja a dopamin neuronokat a ventralis tegmentalis területen (VTA), és ezáltal csökkentheti a dopamin felszabadulását az akumberekbe (Palmiter, 2007). Megjegyezzük, hogy az akut inzulin injekciók a VTA-ba bebizonyították, hogy gátolják az édesített, magas zsírtartalmú élelmiszerek túlzsúfoltságát a rágcsálókban az éhes táplálkozás megváltoztatása nélkül.Mebel és munkatársai, 2012). Ezenkívül a hipoinsulinémiás rágcsálók fokozott táplálkozásra utalnak a nukleáris accumbens megváltozott működésével (Pal és munkatársai, 2002). Az egészséges rágcsálókra vonatkozó adatok arra utalnak, hogy a perifériás inzulin injekciók növelhetik a dopamin felszabadulását a sejtmagban.Potter és munkatársai, 1999), és az inzulin önmagában is hasznos lehet (Jouhaneau és Le Magnen, 1980; Castonguay és Dubuc, 1989). Tehát a pontos mechanizmusok, amelyek révén az akut vagy krónikus inzulin receptor aktiválás befolyásolja a mezolimbikus dopamin rendszert és a benne lévő dopamin szinteket, nem teljesen világos. Ezenkívül nem világos, hogy ezek a rendszerek hogyan változnak az egészséges anyagcsere-állapotokban, illetve a betegek között.

Számos tanulmányban megvizsgálták, hogy az inzulin hogyan befolyásolja a DAT-t és jutalmazza a DAT-re ható visszaélésekkel kapcsolatos viselkedést, mint például a kokain és az amfetamin (Daws és munkatársai, 2011). Például a hipoinsulinémiás rágcsálók önmagukban kevesebb amfetamint adnak be (Galici és munkatársai, 2003), míg a növekvő inzulin mennyisége növeli a kokain által kiváltott impulzivitást (\ tSchoffelmeer és munkatársai, 2011). Azonban, bár ismertek azok a molekuláris útvonalak, amelyek révén az inzulin megváltoztathatja a DAT funkciót és expressziót, az akut vagy krónikus inzulin manipulációkat alkalmazó vizsgálatokban vegyes eredményeket figyeltek meg (Galici és munkatársai, 2003; Owens és munkatársai, 2005; Sevak és munkatársai, 2007; Williams és munkatársai, 2007; Schoffelmeer és munkatársai, 2011; Owens és munkatársai, 2012; O'Dell és munkatársai, 2014) és VTA (Figlewicz és munkatársai, 1996, 2003; Mebel és munkatársai, 2012). Ezek közül a vizsgálatok közül sokan nem vizsgálták egymástól, hogy az inzulin milyen hatással van a DAT-ra a dorsalis striatumban, mint a VS-ben, vagy az accumbens magban a héjban. Ez lehet az ellentmondás potenciális forrása, mivel a DAT kifejezése, szabályozása és működése eltérő lehet a különböző striatális alrégiókban (Nirenberg és munkatársai, 1997; Siciliano és munkatársai, 2014). Tudomásunk szerint az in vivo humán agyi képalkotó vizsgálat nem vizsgálta az inzulinrezisztencia és a striatális DAT rendelkezésre állásának összefüggését. A BMI és a striatális DAT elérhetőségének összefüggései az emberekben vegyesek voltak (Chen és munkatársai, 2008; Thomsen és munkatársai, 2013; van de Giessen és munkatársai, 2013), bár ezek a vizsgálatok nem vizsgálták a VS-t. Érdekes, hogy az amfetamin-használók a gyermekkori elhízás és az étkezési pszichopatológia magas előfordulásáról számolnak be (Ricca és munkatársai, 2009) az élelmiszer- és a kábítószer-jutalom közötti fontos viselkedési és neurokémiai átfedések további hangsúlyozása (Volkow és munkatársai, 2013b).

A jelenlegi megállapítás, hogy az alacsonyabb IS összefügg a csökkent dopaminmal a VS-ben, hatással lehet az élelmiszerek és a kábítószer-függőség elméleteire. Azt feltételezték, hogy a megnövekedett BMI és az overeating viselkedés az egészséges emberek striatumában a csökkent presinaptikus dopamin szintézis kapacitással függ össze.Wilcox és munkatársai, 2010; Wallace és munkatársai, 2014). Adatok Wang és munkatársai (2014) arra utalnak, hogy az elhízott egyedek a non-sejttel szembeni kalória-fogyasztás hatására a VS-ben csillapított dopamin felszabadulást mutatnak. Sőt, a SPECT alkalmazásával azt feltételezték, hogy az elhízott nőstények az amfetamin hatására csökkent striatális dopamin felszabadulást mutatnak (van de Giessen és munkatársai, 2014). Ez jól tükrözheti a diabéteszes rágcsálókban és a pszichostimulánsokra adott kábítószer-függőségben szenvedő személyeknél megfigyelt VS dopamin felszabadulást.Volkow és munkatársai, 2009). Fontos, hogy tisztázzuk, hogy a diabéteszes személyeknek is van-e kitéve a striatális dopamin felszabadulásnak az élelmiszerre, az élelmiszer-jelekre és / vagy a pszichostimulánsokra adott válaszként. Az in vivo agyi képalkotó vizsgálatok együttesen azt mutatják, hogy az elhízás és talán az inzulinrezisztencia a csökkent Dopamin-szintézissel, a felszabadulással és az endogén tónussal kapcsolatos.

Bár nem találtunk összefüggést az IS és az endogén dopamin szintje között a dorsalis striatumban, fontos kiemelni, hogy számos állatkísérletben a dorsalis striatális dopamin változásait és a neuronok működését jelezték az in vitro rezisztenciával kapcsolatban.Morris és munkatársai, 2011). Nevezetesen, az emberekben a dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a táplálékra adott válaszként korrelált az étkezési kellemesség értékelésével (Small és munkatársai, 2003). Talán a csökkentett IS hatással van először a VS dopamin működésére, és a dorsalis striatális dopamin működésének változása csak a nagyobb inzulinrezisztenciával nyilvánvaló. Lehetséges, hogy a jelen vizsgálatot alulteljesítettük és / vagy nem vettünk elég széles körű IS-t a dorsalis striatum hatásának kimutatására.

Ezek az adatok fontos következményekkel járnak azoknál a neuropszichiátriai rendellenességeknél, amelyekben az inzulinrezisztencia társ-morbid vagy párhuzamos lehet. Például, számos bizonyítéksor arra utal, hogy az inzulinrezisztencia és a Parkinson-kór (Santiago és Potashkin), az Alzheimer-kór fejlődése közötti összefüggést mutatják.Willette és munkatársai, 2014) és a depresszió (Pan és munkatársai, 2010). Összhangban azzal a feltételezéssel, hogy az inzulinrezisztencia összefüggésbe hozható a striatális dopamin csökkenésével, kísértés, hogy spekulálják, hogy az alacsonyabb IS védő hatást fejthet ki a skizofrénia pszichózisára. Például a kínai első epizódban, soha nem gyógyult, skizofrénia esetén, az inzulin-rezisztencia nagyobb volt a pozitív tünetek súlyosságának csökkenésével (Chen és munkatársai, 2013). Megállapították, hogy a skizofrénia, valamint a rokonok, akik nem érintik őket (Fernandez-Egea és munkatársai, 2008), nagyobb valószínűséggel vannak metabolikus rendellenességek; ezt az antipszichotikus alkalmazás előtt és az életmód-szokások ellenőrzése után találták meg (Kirkpatrick és munkatársai, 2012). Ezenkívül a glükóz tolerancia különbségei megkülönböztethetik a skizofrénia alcsoportjait, amelyeket különböző tünetek súlyosságának jellemeznek (Kirkpatrick és munkatársai, 2009). Ezeknek a megállapításoknak az összefüggésében, azzal a történelmi megfigyeléssel együtt, hogy az inzulin által kiváltott comák enyhíthetik a pszichotikus tüneteket (West és munkatársai, 1955), arra érdemes spekulálni, hogy a dopamin neuronokon történő központi inzulin-jelzés szerepet játszhat a skizofrénia patológiájában és kezelésében (Lovestone és munkatársai, 2007). A pszichopatológia és az inzulinrezisztencia közötti kölcsönhatást feltáró jövőbeni PET-vizsgálatok bizonyára indokoltnak tűnnek.

Összefoglalva, a PET-t és az akut dopamin-kimerülési kihívást alkalmazva először mutattuk be, hogy az IS-becslések az endogén dopamin szintjéhez kapcsolódnak D-en.2/3R az egészséges emberek VS-ben. Továbbá, az endogén dopamin akut csökkentése egészséges személyekben megváltoztathatja a becsült IS értéket. Összességében ezek a megállapítások fontos előzetes lépést jelentenek az anyagcsere-állapotnak a jelentős mentális betegségekhez, például a skizofréniahoz való kapcsolódásához.

Érdeklődési nyilatkozat

Dr. Nakajima jelentést kapott a Japán Tudományos Támogatási Társaságtól és az Inokashira Kórház Kutatási Alapjától, valamint a GlaxoSmith Kline, a Janssen Pharmaceutical, a Pfizer és a Yoshitomiyakuhin előadói tiszteletére. Dr. Graff-Guerrerro jelenleg kutatási támogatást kap a következő külső finanszírozó ügynökségektől: Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete és a Mexikói Intézményi Központ (ICyTDF). Szakmai szolgáltatásokat is kapott az Abbott Laboratories, a Gedeon-Richter Plc és a Lundbeck részéről; Janssen támogatása; és a hangszórói kompenzáció az Eli Lillytől. Dr. Remington kutatási támogatást, tanácsadási díjat vagy beszéddíjat kapott a kanadai diabetes szövetségtől, a kanadai egészségügyi kutatóintézetektől, a Hoffman-La Roche-tól, a Laboratorios Farmacéuticos Rovi-tól, a Medicure, a Neurocrine Biosciences, a Novartis Canada, a Research Hospital Fund – Canada Foundation és az Ontario Schizophrenia Társasága. A többi szerzőnek nincs érdeke, hogy nyilvánosságra hozza.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-114989) és az Amerikai Egészségügyi Intézet (RO1MH084886-01A2) finanszírozta. A szerzők köszönetet mondanak a PET Központ személyzetének a Függőségi és Mentális Egészségügyi Központ munkatársainak az adatgyűjtéshez nyújtott technikai segítségért. Ők őszintén köszönetet mondanak Yukiko Mihash-nak, Wanna Mar-nak, Thushanthi Balakumar-nak és Danielle Uy-nek a segítségükért.

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution licenc feltételei alapján terjesztenek.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), amely lehetővé teszi a korlátlan újrafelhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen közegben, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően idézik.

Referenciák

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Az inzulin által kiváltott válaszok gyengülése az agyi hálózatokban, amelyek az étvágyat és az inzulinrezisztencia jutalmát szabályozzák: a metabolikus szindrómában a táplálékfelvételt csökkentő agyi bázis? Cukorbetegség 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Hosszú JP

    (1984) Bizonyíték arra, hogy a központi dopamin receptorok modulálják a mellékvesekéreg szimpatikus neuronális aktivitását a glükoregulációs mechanizmusok megváltoztatásához. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) A vércukorszint változásai hyperinsulinemia alatt befolyásolják az accumbens dopamint. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Diabétesz által kiváltott változás agyi monoamin metabolizmusban patkányokon. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Regionálisan specifikus változások a diabeteses patkányokban a mesotelencephalikus dopamin szintézisben: összefüggés a tirozin prekurzorral. J Neurális transzm 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F
    2. Nakajima S
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P
    6. Wilson A
    7. Houle S
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Az endogén dopamin szintek becslése a D2 és D3 receptorokon az emberekben az [C] - (+) - PHNO agonista radiotracer alkalmazásával. Neuropsychop 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F
    2. Raitsin S
    3. Gerretsen P
    4. Nakajima S
    5. Wilson A
    6. Graff – Guerrero A

    (2015) A dopamin d2 / 3 receptor agonista ventrális striatumkötése, de az antagonista nem normális testtömeg-indexet jelez. Biol Psychiatry 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Inzulin önadagolás: az étkezési paraméterekre gyakorolt ​​hatás. Étvágy 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC
    2. Yang JC

    (1991) Rövid és tartós diabetes mellitus hatása az egér agyi monoaminokra. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS
    2. Yang YK
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ
    6. Chiu NT
    7. Lu RB

    (2008) Korreláció a testtömeg-index és a striatális dopamin transzporter elérhetősége között egészséges önkéntesekben - egy SPECT-tanulmány. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z
    5. Li Y,
    6. Wang N
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Az inzulinrezisztencia, a diszlipidémia és a pozitív tünetek közötti összefüggés a kínai antipszichotikusan nem előforduló első epizódos betegekben, akiknek szkizofrénia volt. Psychiatry Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) A kísérleti cukorbetegség hatása az aromás és elágazó láncú aminosavak szintjére patkányvérben és agyban. Cukorbetegség 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Az endogén dopamin és a radioligandok közötti verseny a dopamin receptorok specifikus kötődéséhez. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC
    2. Avison MJ
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A
    6. Saunders C

    (2011) Inzulin jelzés és függőség. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) A dopamin típusú 2 receptor kötési potenciál összefüggése az éhgyomri neuroendokrin hormonokkal és az inzulinérzékenységgel az emberi elhízásban. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M
    3. Parellada E,
    4. Justicia A
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glükóz rendellenességek a skizofréniai emberek testvéreiben. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) A cukorbetegség a patkányokban a CNS noradrenerg és dopaminerg idegsejtjeiben differenciált változásokat okoz: egy molekuláris vizsgálatot. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Az inzulin és a leptin receptorainak expressziója a patkány ventralis tegmentális részén / substanciában (VTA / SN). Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikuláris inzulin és leptin csökkenti a szacharóz önadagolását patkányokban. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R
    2. Galli A
    3. Jones DJ
    4. Sanchez TA
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Franciaország CP

    (2003) Az amfetamin önadagolásának szelektív csökkenése és a dopamin transzporter funkció szabályozása diabéteszes patkányokban. Neuroendokrinológia 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Az Akt lényeges az amfetamin által indukált humán dopamin transzporter sejtfelszíni újraelosztás inzulinmodulációjához. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) A D2 / 3 agonista [11C] - (+) - PHNO és a D2 / 3 antagonista [11C] racloprid agyi régió kötődése egészséges emberekben. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W
    4. Katz DA
    5. Houle S
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A
    8. Palaparthy R
    9. Saltarelli MD
    10. Kapur S

    (2010) Az [11C] (+) - PHNO-kötődés blokkolása a humán betegekben a dopamin D3 receptor antagonista ABT-925 által. Int. Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Új terápiák 2 típusú diabetes mellitus kezelésére: 1 rész. pramlintide és bromokriptin-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) A ligandum-receptor kötődés paraméteres képalkotása PET-ben egy egyszerűsített referencia-régió modell alkalmazásával. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. KD Hall

    (2014) Striatális dopamin D2-szerű receptor korrelációs minták az emberi elhízással és az opportunista étkezési viselkedéssel. Mol Psychiatry 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. és mtsai.

    (2007) Konszenzus-nómenklatúra reverzibilisen kötődő radioligandumok in vivo képalkotására. J Cereb véráramlási metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamin D2 receptorok függőség-szerű jutalmi diszfunkcióban és kényszeres étkezésben az elhízott patkányokban. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) A vércukorszint viselkedési szabályozása patkányokban. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) A glükóz toleranciában mutatkozó különbségek a hiány és a nem szcizofrénia között. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Rendellenes glükóz-tolerancia az antipszichotikusan nem szenvedő, nonaffective pszichózisban szenvedő betegeknél, akiket rossz egészségügyi szokások okoznak? Schizophr bika 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Az inzulin-jelzés szerepe a katekolaminerg neuronokban az energia homeosztázis szabályozásában. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) A genetikailag diabéteszes patkányokban a nigrostriatális neuronok dopamin-kimerülése. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptin, egy dopamin (d2) receptor agonista, amelyet önmagában és glipiziddel kombinációban alkalmaznak a terápiás dózisokban a hiperglikémia enyhítésére. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. EK-falak,
    3. Juorio AV

    (1985) A dopamin, az 5-hidroxitriptamin és a savas metabolitok egy része a genetikailag diabéteszes patkányok agyában. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) A striatális tiramin és a dopamin metabolizmusának koncentrációja diabéteszes patkányokban és az inzulin beadásának hatása. Neuroendokrinológia 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G
    2. Liu S
    3. Dias C,
    4. Zou H
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG
    9. B Brelrel,
    10. Borgland SL

    (2013) Az inzulin az endocannabinoidokon keresztül a ventrális tegmentalis dopamin neuronok hosszú távú depresszióját idézi elő. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) A tartós cukorbetegség hatása a patkányokra és az emberi agy monoaminokra. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Egyszerűsített referenciaszövetmodell a PET-receptor vizsgálatokhoz. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS
    12. Innis RB

    (1997) D2 receptor képalkotás az endogén dopamin által emberben. Neuropsychop 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Az intenzív édesség meghaladja a kokain jutalmat. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR
    3. Hermans MP

    (1998) A helyes homeosztázis modellértékelés (HOMA) értékelése a számítógépes programot használja. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) A centrális dopaminerg rendszerekben bekövetkező változások a streptozotocin által indukált diabéteszes patkányokban. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizophrenia, mint GSK-3 diszregulációs rendellenesség. Trendek Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D
    5. Liu F
    6. Narendran R
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R
    9. Kleber HD

    (2009) Az endogén dopamin alacsonyabb szintje a kokainfüggőségben szenvedő betegeknél: a D (2) / D (3) receptorok PET-képalkotó vizsgálatának eredményei akut dopamin-kimerülés után. J J Pszichiátria 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Homeosztázis modell értékelése: az inzulinrezisztencia és a béta-sejtek funkciója az éhgyomri plazma glükóz és az inzulin koncentrációjától emberben. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O
    2. Martinez D
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R
    6. Hwang DR
    7. Huang Y
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R
    11. Laruelle M

    (2001) A humán mesolimbikus dopamin transzmisszió képalkotása pozitron emissziós tomográfiával: I. A D (2) receptor paraméterek pontossága és pontossága a ventrális striatumban. J Cereb véráramlási metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) A nagy zsírtartalmú étrend adipozitást váltott ki az egerekben a dopamin-3 receptor gén célzott megszakításával. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. A Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ
    4. Borgland SL

    (2012) A ventrális tegmentális területen lévő inzulin csökkenti a hedonikus táplálékot és csökkenti a dopamin koncentrációját a megnövekedett újrafelvétel révén. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Az elhízás és a cukorbetegség folyamatos járványai az Egyesült Államokban. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. A Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Az inzulinrezisztencia csökkenti a nigrostriatális dopamin funkciót. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. A Contreras Q
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada képviselő,
    7. Hernandez L

    (1996) A cukorbetegség csökkenti a limbikus extracelluláris dopamint patkányokban. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ
    2. Chan J,
    3. Pohorille A
    4. Vaughan RA
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ
    7. Pickel VM

    (1997) A dopamin transzporter: a dopaminerg axonok összehasonlító ultrastruktúrája a nukleáris accumbens limbikus és motoros rekeszeiben. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I
    6. Jurado J,
    7. Torres OV
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Názár A

    (2014) A cukorbetegség patkánymodelljében fokozott nikotin önadagolás és elnyomott dopaminerg rendszerek. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A
    7. Franciaország CP,
    8. Daws LC

    (2005) A dopamin-clearance és a hypoinsulinemikus patkányok mozgásának hiányosságai a dopamin transzporterek új modulálását az amfetaminnal feltárják. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ
    5. Galli A
    6. Daws LC

    (2012) A dopamin transzporter funkció megmentése hipoinsulinémiás patkányokban D2 receptor-ERK-függő mechanizmus segítségével. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) A magok elszívó magatartásának megváltoztatása normál és streptozotocin által indukált diabéteszes patkányokban. Indiai J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) A dopamin fiziológiailag releváns táplálkozási viselkedés közvetítője? Trendek Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Kétirányú összefüggés a depresszió és a 2 típusú diabetes mellitus között nőknél. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A
    3. Castonguay TW

    (1999) Az inzulin hatással van a dopamin túlfolyására a sejtmagban és a striatumban. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V
    2. Castellini G
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetamin-származékok és elhízás. Étvágy 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) A diabeteses patkányokban a dopaminerg aktivitás csökken. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF
    2. Kreamer LD

    (1991) Glükóz koncentráció az agyban és a vérben: dopamin receptor altípusok szabályozása. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Rendszer alapú megközelítések a Parkinson-kór és a cukorbetegség molekuláris kapcsolatainak dekódolására. Neurobiol Dis. 2014 április 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Az inzulin modulálja a kokainérzékeny monoamin transzporter funkciót és az impulzív viselkedést. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) A cukorbetegség terheinek kezelése. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Dopamin D3 receptorok képalkotása a humán agyban pozitron emissziós tomográfiával, [11C] PHNO-val és szelektív D3-receptor antagonistával. Biol Psychiatry 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA
    3. Koek W
    4. Galli A
    5. Daws LC
    6. Franciaország CP

    (2007) Bizonyíték a D2 receptor mediációra az amfetamin által indukált mozgásszervi és dopamin transzporter funkció normalizálódásában hipoinsulinémiás patkányokban. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) A [(11) C] - (+) - PHNO és [(11) C] racloprid érzékenységének vizsgálata az akut amfetamin kihívásra egészséges emberekben. J Cereb véráramlási metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Az amfetamin hatáserőssége a dopamin felvételi arányától függ a striatális alrégiókban. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Kis DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) A takarmány által indukált dopamin felszabadulás a háti striatumban korrelál az egészséges ember önkéntes étkezési kellemességével. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. DL-hegy,
    3. Hawkes DJ

    (1997) A mágneses rezonancia és a pozitron emissziós tomográfia agyi képeinek automatizált háromdimenziós regisztrálása a voxel hasonlósági méréseinek többszörös megoldási optimalizálásával. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. A Knudsen GM
    6. Pinborg LH

    (2013) Az SPECT és [123I] PE2I-t használó egészséges önkéntesek között nincs összefüggés a testtömegindex és a striatális dopamin transzporter elérhetősége között. Elhízottság 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME
    2. Himmel CD

    (1983) Csökkent agyi dopamin szintézis sebessége és megnövekedett [3H] spiroperidol kötődés a streptozotocin-diabeteses patkányokban. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Dopamin receptorok képalkotása emberben az [11C] - (+) - PHNO-val: D3 jel és az anatómia szétválasztása. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A
    2. DW dugattyú

    (2012) A dopamin szintézis és a D3 receptor aktiválása a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben szabályozza az inzulin szekréciót és az intracelluláris [Ca (2 +)] rezgéseket. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F
    5. Dickson JC
    6. Tossici-Bolt L
    7. Sera T
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R
    10. Akdemir UO,
    11. A Knudsen GM
    12. Nobili F
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K
    16. A Varrone,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Nincs összefüggés a striatális dopamin transzporterkötés és a testtömeg index között: többközpontú európai vizsgálat egészséges önkéntesekkel. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamin D2 / 3 receptor rendelkezésre állása és az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás az elhízásban. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S
    3. Hussey D
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Egy egyszerű módszer a dostamin dopamin D2 receptorok in vivo egészséges kiindulási értékének mérésére egészséges személyekben. Neuropsychop 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ
    4. R bálázó,
    5. Telang F

    (2009) A dopamin szerepének vizsgálata a kábítószer-használatban és a függőségben. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ
    3. Tomasi D
    4. Baler RD

    (2013a) Az elhízás addiktív dimenziója. Biol Psychiatry 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ
    3. Tomasi D
    4. Baler RD

    (2013b) Elhízás és függőség: neurobiológiai átfedések. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM
    5. Jagust WJ
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsalis striatális dopamin, az élelmiszer-preferencia és az egészség észlelése az emberekben. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. A Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) A HOMA modellezés használata és visszaélése. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR
    5. Wong CT
    6. Zhu W
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Agy dopamin és elhízás. Gerely 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ
    2. Tomasi D
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) A BMI a glükóz bevitelből származó kalciumfüggő dopamin változásokat modulálja. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ
    4. McKinley MJ
    5. Figdor R
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Inzulin receptorok lokalizációja és jellemzése patkány agyban és agyalapi mirigyben in vitro autoradiográfiával és számítógépes denzitometriával. Endokrinológia 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. Nyugat-FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Inzulin kóma terápia skizofrénia esetén; tizennégy éves nyomonkövetési tanulmány. J J Pszichiátria 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Overeating Behavior és striatális dopamin 6- [F] -Fluor-Lm-tirozin PET-sel. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA
    5. Christian Christian,
    6. Baker LD
    7. Craft S,
    8. Ó, J
    9. Statz E,
    10. Hermann BP
    11. Jonaitis EM,
    12. A Koscik RL,
    13. La Rue A
    14. Asthana S
    15. Bendlin BB

    (2014) Az inzulinrezisztencia előrejelzi az agyi amiloid lerakódást a késő középkorú felnőttekben. Alzheimer Dement 17: 02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. C Dipace,
    6. Blakely RD
    7. Franciaország CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC
    10. Avison MJ
    11. Galli A

    (2007) A hipoinsulinemia szabályozza az amfetamin által indukált dopamin fordított transzportját. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Radiotracer szintézis a [(11) C] –jodometánból: egy rendkívül egyszerű, fogékony oldószeres módszer. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S
    4. Willeit M,
    5. Garcia A
    6. Hussey D
    7. Houle S
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol radioszintézise és kiértékelése potenciális radioterelőként in vivo képalkotáshoz a dopamin D2 nagy affinitású állapot pozitron emissziós tomográfiával. J. Med. Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Elhízás és az agy: mennyire meggyőző a függőség modellje? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Nézet Absztrakt