Diabéteszellátás. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Absztrakt
OBJEKTÍV:
A nyereséggel és a motivációval járó midrain-dopamin (DA) neuronokat az élelmiszer-bevitelt szabályozó hormonok (inzulin, leptin és acil-grelin [AG]) modulálják. Feltételeztük, hogy ezek a hormonok az elhízás DA-jelzésének hiányával járnak.
KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK:
Megvizsgáltuk az inzulin és a leptin, valamint az AG, BMI és az inzulinérzékenységi index (S (I)) éhgyomri szintjei közötti összefüggéseket a központi DA típusú 2 receptor (D2R) rendelkezésre állásával. A D2R rendelkezésre állását pozitron emissziós tomográfia és [(18) F] fallypride (az endogén DA-val versengő radioligandum) alkalmazásával mérjük sovány (n = 8) és elhízott (n = 14) nőstényekben. Az éhgyomri hormonokat a szkennelés előtt összegyűjtöttük, és az S (I) -et módosított orális glükóz tolerancia teszt segítségével határoztuk meg.
EREDMÉNYEK:
A paraméteres képelemzések összefüggést mutattak az egyes metabolikus mérések és a D2R között. A legszélesebb körű megállapítások az AG negatív társulásai voltak, amelyek a striatum és az alacsonyabb időbeli korpuszokat magukban foglaló klaszterekkel rendelkeztek. A regionális regressziós analízisek az AG és a D2R közötti kiterjedt negatív kapcsolatokat találtak a caudate, putamen, ventralis striatum (VS), amygdala és temporális lebenyekben. Az S (I) negatív kapcsolatban volt a D2R-rel a VS-ben, míg az inzulin nem volt. A caudatában a BMI és a leptin pozitívan társult a D2R hozzáférhetőségéhez. A leptin és AG D2R hozzáférhetőséggel való összekapcsolásának iránya összhangban van a DA szintekre gyakorolt ellentétes hatásukkal (csökkenés és növekedés). Miután a BMI-t módosítottuk, az AG jelentős kapcsolatot tartott fenn a VS-ben. Feltételezzük, hogy az elhízott alanyok D2R-szintjének megnövekedett aránya viszonylag csökkent DA-szinteket tükröz a radioligandával.
Következtetések:
Eredményeink bizonyítják, hogy az elhízott nőstényekben a neuroendokrin hormonok és a DA agyi jelátvitel között összefüggés van.
A táplálékfelvétel ellenőrzése az agyban megköveteli a homeosztatikus és hedonikus információk komplex integrációját, és annak megzavarása elhízáshoz vezethet (1). A perifériásan szintetizált neuroendokrin hormonok, különösen az inzulin, a leptin és az acil ghrelin (AG) által táplált energiaigény a homeopátiás jeleket a hipotalamuszban vezeti. Az inzulin és a leptin érzékenysége hozzájárul az elhízott állapot fenntartásához (2). A mesolimbikus dopamin (DA) útvonal, amely a motiváció és a jutalom központi eleme, szintén elengedhetetlen a táplálékfelvétel hedonikus szabályozásához. Feltételezhető, hogy az elhízásban a csökkent dopaminerg neurotranszmisszió elősegítheti a túlzott táplálékfelvételt, mint a jutalmak csökkent érzékenységének kompenzálását (1). A képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a DA felszabadulása a hátsó striatumban az élelem bevitelével kapcsolatos öröm.3) és hogy az elhízott személyek csökkentik a neurális aktivációt a hátsó striatumban, amikor nagyon ízletes ételeket fogyasztanak a sovány alanyokhoz képest (4). Rendkívül elhízott egyéneknél (BMI> 40 kg / m2), A DA típusú 2 receptor (D2R) rendelkezésre állása a hátsó és a ventrális striatumban csökkent a lean kontroll alanyokhoz képest, és hasonló volt a humán drogfogyasztóknál tapasztaltakhoz (5).
Az élelmiszer-bevitelben résztvevő homeosztatikus és nem homeosztatikus utak kölcsönhatásba lépnek egymással. A hipotalamusz és a dopaminerg magok neuroanatomikailag összekapcsolódnak (6), és a DA-neuronok a ventrális tegmentális területen (VTA) [ventrális striatum-projekt (rágcsáló ekvivalens a nucleus accumbens)) és a materia nigra (projekt a dorzális striatumhoz) inzulin, leptin receptorok (2) és AG (7). Az inzulin és a leptin, amelyek étkezés előtt alacsonyak, majd az étkezés után nőnek, a hipotalamusz domináns anorexiás jeleként szolgálnak. Ezenkívül csökkentik a DA útvonalak érzékenységét az élelmiszer-jutalmakra (2), amely tükrözheti az inzulin képességét (8) és leptin (9) a DA transzporter által a szinaptikus hasadékból történő DA eltávolításának fokozása. Ezek az intézkedések csökkentett DA jelzéshez vezetnek. Ezzel ellentétben az AG stimulálja a VTA DA neuronokat, és DA felszabadulást okoz a sejtmagban.6). AG az elsődleges orexigén jel, és az étkezés előtt nő.10). Ez nemcsak a magas zsírtartalmú étrendben (11), hanem visszaélésszerű kábítószereket is (12). Itt feltételeztük, hogy az elhízásban előforduló inzulinérzékenység és az inzulin, a leptin és az AG szintek változásai hozzájárulnak az emberi agyi DA útvonalak működési zavarához.
Ebből a célból tanulmányoztuk a neuroendokrin hormonok (éhgyomri inzulin, leptin és AG szintek), a perifériás inzulinérzékenység és a BMI dopaminerg tónusú kapcsolatát az 8 sovány és 14 elhízott női résztvevői között. A dopaminerg tónust pozitron emissziós tomográfiával (PET) mértük [18F] fallypride, amely nagy affinitású D2R radioligand, jó érzékenységgel a striatális és extrasztriatális régiók számszerűsítésére (pl. Hypothalamus) (13), amely szintén érzékeny a D2R-kötődés endogén DA-val való versenyére (14); ezért a kifejezés receptor rendelkezésre állása a radioligand kötési potenciáljának (BP) mérésére utalND) tükrözi ezt a versenyt.
KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK
A protokoll jóváhagyását a Vanderbilt Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete kapta meg, és minden résztvevő írásos beleegyező nyilatkozatot adott. A vizsgálatba 14 nő (12 jobbkezes, 2 balkezes) vonult be elhízással (BMI> 30 kg / m2) és 8 egészséges, jobbkezes, sovány nőstény (BMI <25 kg / m2). A szűrés értékelése magában foglalta az elektrokardiogramot, a laboratóriumi vizsgálatokat, a vizelet-gyógyszer szűrést, valamint egy átfogó interjút és vizsgálatot, beleértve a súlytörténetet is, hogy kizárja azokat, akiknél az elhízás másodlagos okai (például az elhízás és a striae gyors vagy nemrégiben jelentkező tünetei) jelentkeztek. A szűréskor és a PET-vizsgálatok előtt a gyermekvállalásra képes nőstényeken szérum terhességi tesztet végeztek. A kizárási kritériumok között szerepelt a diabéteszes szerek (pl. Metformin és tiazolidinonok) alkalmazása; jelentős betegségek, például neurológiai, vese-, máj-, szív- vagy pulmonáris betegségek; terhesség vagy szoptatás; a dohányzás korábbi vagy jelenlegi visszaélése; szerhasználat; erős alkoholfogyasztás; a jelenlegi magas koffeinbevitel (> 16 oz napi kávé vagy ennek megfelelő); központi hatású gyógyszerek (pl. antidepresszánsok, antipszichotikumok és anorexiás szerek) használata az elmúlt 6 hónapban; azok az alanyok, akik aktívan próbálnak fogyni vagy hízni, vagy akiknél az elmúlt 10 hónapban ≥12% -os súlyváltozás történt, vagy akik jelenleg a közepesnél magasabb testmozgást végeztek (pl.> 30 perc, heti ötször járás vagy ezzel egyenértékű); pszichiátriai rendellenességek; és szignifikáns depressziós tünetek akár interjú során, akár ≥20 pontszámmal a Beck Depresszió-II. jegyzékben (BDI-II) (15).
Általános vizsgálati protokoll
A résztvevők alaprajzi szerkezeti mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) mentek át a PET képekhez. Két nappal korábban és a PET-vizsgálat napján a résztvevőket arra kérték, hogy tartózkodjanak az alkoholfogyasztástól és az alkoholfogyasztástól, és a kávét napi ≤8 oz-ra korlátozzák. A PET-vizsgálat napján az alanyok reggelit fogyasztottak, majd egy kis étkezést közvetlenül az 1000 h előtt és a vizet csak ezt követően. Körülbelül 30-60 perccel a PET-vizsgálat megkezdése előtt vérmintát gyűjtöttünk az éhomi hormon szintekre. A PET-beolvasásokat kb. A szkennelés után a résztvevőket egy 1830 h előtti súlyfenntartó vacsorára táplálták, majd kérték, hogy aludjanak.
Orális glükóz tolerancia teszt
Körülbelül 0730 óra (0 idő) kezdetén az alanyok 75-g glükózterhelést kaptak, a vérmintákat arterializált kézi vénák segítségével 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, XNUMX, és XNUMX min. Az inzulinérzékenységi index a glükóz elhelyezéséhez (S. \ TI) a plazma glükózból és inzulinból becsültük a módosított orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) során, orális glükóz minimális modell alkalmazásával (16).
Neuroimaging
Az agyi MRI strukturális vizsgálatokat a regisztrálás céljából kaptuk. A vékony szakaszú T1-súlyozott képeket 1.5T-en (General Electric; 1.2-1.4-mm-es szeletvastagság, 1 × 1 mm sík voksel méretben) vagy 3T MRI szkennerrel (Philips Intera Achieva; 1-mm-es szelet) készítettük. vastagsága az 1 × 1 mm síkbeli voxel méretben). A PET a D-vel vizsgál2/D3 radioligand receptor [18Az F] fallypride-et General Electric Discovery STE szkennerrel hajtottuk végre, háromdimenziós emisszió-megszerzéssel és átviteli csillapítás-korrekcióval, amely rekonstruált 2.34 mm felbontással rendelkezik síkban, ∼5 mm axiálisan, és 47 síkokat biztosít 30-cm-en axiális látómező. Soros PET-vizsgálatokat végeztünk 3.5-h periódus alatt. Az első szkennelési szekvenciát (70 min) az 15 mCi [5.0 mCi] beadására egy XNUMX-s periódus alatt indítottuk be.18F] fallypride (fajlagos aktivitás> 2,000 Ci / mmol). A második és a harmadik szkennelési szekvencia 85, illetve 150 percnél kezdődött, 50, illetve 60 percig tartott, 15 perces szünetekkel a szkennelési szekvenciák között.
Képalkotó elemzés
A PET képalkotási elemzései befejeződtek a csoportunk által leírtak szerint (17). Két megközelítést alkalmaztunk az agy azon területeinek azonosítására, amelyek szignifikáns kapcsolatban álltak a DA D2R BP-velND és a kiválasztott metabolikus intézkedések: 1) az érdeklődési terület (ROI) elemzése és 2) parametrikus képelemzés. Számos ROI-t választottunk az agyban a prioritásként, hogy a DA D2R nagy sűrűsége és a jutalom és / vagy étkezési viselkedés szempontjából releváns. A ROI analíziséhez minden egyes metabolikus méréshez egyváltozós elemzéseket végeztünk, és többváltozós regressziós analízist alkalmaztunk a BMI-től független kapcsolatok meghatározására. Paraméteres képanalízist alkalmaztunk, hogy minden egyes anyagcsere-mérővel meghatározzuk a szignifikáns összefüggéseket voxel alapon. Ez lehetővé teszi a kapcsolatok meghatározását olyan területeken, amelyeket nem választottak ki előzetesen.
A soros PET-beolvasásokat egymáshoz és a vékony szakaszú T1-súlyozott MRI-szkenneléshez rendeltük, és kölcsönös információs merev test algoritmussal rendeztük. A képeket átirányítottuk az elülső commissure-posterior commissure vonalra. A regionális DA D2R BP kiszámításához a referencia régió módszerét használtukND (18) a kisagy mint a referencia régió. A ROI a jobb és bal caudate, putamen, ventrális striatum, amygdala, a nigra, a temporális lebeny és a mediális thalami, melyeket az agy MRI szkenneléseiben határoztak meg, és átadták a bejegyzett PET-beolvasásokba. A hipotalamuszot a korábban részletezettek szerint (13). A kétoldalú elhatárolású régiók esetében a BPND a jobb és a bal oldali régiókból az elemzésre átlagolták, mert csoportunk mind az elhízott személyeknél mutatkozott meg (13) és a nonobese alanyok korlátozott laterális hatást (17).
A DA D2R paraméteres képeit minden olyan alanyban regisztrálták, amelyek rugalmas deformációs algoritmussal rendelkeztek (19). A kovarianciák (BMI, inzulinérzékenység és inzulin, leptin, és AG szintek) korrelációit a paraméteres DA D2R képekkel minden alanyban voxel-voxel alapon számítottuk ki (4 × 4 × 4 mm voxel) Pearson termék pillanatnyi korrelációval és a szignifikanciát kétfarkúval értékeltük t tesztek. A többszörös összehasonlítások korrekciói a Forman és mtsai. (20) a szignifikáns korrelációk klasztereinek jelentőségét értékeltük. A klaszterek határértéke volt P <0.01 minden voxelre és P <0.01 minden klaszterhez, minimális 21 fürtmérettel. A <21 voxellel rendelkező klaszterek szignifikancia szintje P <0.05, hacsak nem végeztek kis térfogat-korrekciót, amely lehetővé tette a szignifikancia szintet P <0.01 (17). Nagy csoportokon belül az átlagos korrelációs együtthatót jelentették.
A vizsgálatokat
Mintákat vettünk a plazma glükóz, inzulin, leptin és AG számára. 10-ml-es mintát vettünk 10 µL / ml Pefabloc SC (4-amidinofenil-metánszulfonil-fluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN) 1 µL / ml-es csövekbe. Az AG plazmát 50 N sósavval (3 µL / ml plazma) savanyítjuk. A plazma inzulinkoncentrációt radioimmunoassay-vel határoztuk meg, az XNUMX% -on belüli vizsgálati együtthatóval (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). A leptin és az AG koncentrációit szintén radioimmunassay (Linco Research, Inc.) segítségével határoztuk meg. Az inzulint, a leptint és az AG-t kétszer végeztük. A plazma glükózt háromszorosra mértük a glükóz-oxidáz módszerrel Beckman-glükóz-analizátorral.
Statisztikai módszerek
diák t teszteket használtunk a leíró és az anyagcsere-intézkedések összehasonlítására a sovány és elhízott csoportok között. Az összefoglaló adatokat átlagként és SD-ként és frekvenciákként ábrázoljuk. Az egyes metabolikus intézkedések és a DA D2R BP kapcsolatának feltárásaND, Pearson termék pillanatnyi korrelációs együtthatóit használtuk a parametrikus DA D2R képek számítására voxel-voxel alapon, valamint a priori kiválasztott ROI-kkal. A D2R BP kapcsolatának meghatározásához többváltozós regressziót használtunkND az OGTT S-velI és a béta-hormonok szintje a BMI kontrollja után. Mivel a korábbi szakirodalom jelentõs kapcsolatot mutat a BMI és a DA D2R BP közöttND (5,21), arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, hogy az éhgyomri neuroendokrin hormonok vagy az inzulinérzékenység között szignifikáns összefüggés történt-e a BMI-től függetlenül. A leíró statisztikák és a csoportok közötti összehasonlítások esetében a statisztikai szignifikanciát az 0.05 α-szintű nounirectional tesztek alkalmazásával értékeltük. Nyolc régió ROI-elemzéséhez a ≤0.006 küszöbértéket állítottuk be a statisztikai szignifikancia szempontjából, hogy figyelembe lehessen venni a családi okokból eredő hibát, és csökkenteni lehessen az I. típusú hiba (hamis pozitív) kialakulásának valószínűségét. Az elemzéseket SPSS 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) verzió segítségével végeztük.
EREDMÉNYEK
Demográfiai és anyagcsere-intézkedések
A vizsgálatban 22 nőstények (6 fekete, 16 fehér), 8 volt a sovány csoportban (BMI = 23 ± 2 kg / m2) és 14 az elhízott csoportban (BMI = 40 ± 5 kg / m2), akik életkorukban hasonlóak voltak (P = 0.904) és a BDI-II-n lévő pontszámok (P = 0.430) (Táblázat 1). Az éhgyomri hormonértékek minden alany esetében rendelkezésre álltak, míg az OGTT inzulinérzékenysége az elhízott alanyok összes sovány és 12-jénél volt elérhető. Az egyik elhízott beteg diétás kontrollált 2 diabéteszben szenvedett. Az elhízott alanyok kevésbé érzékenyek az inzulinra, mint az OGTT S által mért lean alanyokI (P <0.001), és ezzel egyidejűleg az elhízott személyeknél magasabb volt a plazma inzulin koncentrációja (P = 0.004). Míg az elhízott csoportban az átlagos éhgyomri glükózszint magasabb volt, nem különböztek szignifikánsan a sovány csoporttól.P = 0.064). Az elhízott résztvevőknek magasabb leptinszintje is volt (P <0.001) és alacsonyabb AG-koncentrációk (P = 0.001) a sovány résztvevőkhöz képest.
Paraméteres képalkotási elemzések
A D2R BP korrelációjaND és az egyedi metabolikus méréseket (BMI, inzulinérzékenység és éhgyomri inzulin, leptin és AG szintek) paraméteres képanalízisekkel határoztuk meg (Táblázat 2). A legnagyobb összefüggések a DA D2R BP-velND voltak AG szintekkel. Az AG negatív kapcsolatban állt a kétoldalú klaszterekkel (Ábra 1A-C), amely magában foglalta a ventrális striatumot, és kiterjedt a ventrális caudatumra és a putamenre. Emellett az AG szint negatívan társult a kétoldali, több mint 400 voxellel rendelkező kétoldalú klaszterekhez az alsó temporális lebenyekben, amelyek kétoldalúan és a jobb amygdalában nyúlnak az inzuláris kéreg temporális pólusaiba és részeibe.
A korrelációk a BMI és a DA D2R BP közöttND sokkal korlátozottabbak voltak, mint az AG esetében. Pozitív összefüggés volt egy kis klaszterrel, amely a kétoldalú ventrális caudatát (20 és 26 voxelek, illetve bal és jobb) érintették.Kiegészítő ábra 1A) és egy kis területet a bal oldali lebenyben (33 voxels) a fedélzár mentén (Kiegészítő ábra 1B). Inzulinérzékenység (Kiegészítő ábra 2A és a B) negatív korrelációt mutatott a caudate bal oldalán lévő klaszterrel. Az éhgyomri inzulin szintje nem volt összefüggésben a striatumban, de pozitívan társult egy olyan klaszterrel, ahol a dorzális medialis thalamus található.Kiegészítő ábra 3A) és egy kisebb klaszter a jobb oldali szigetelőkéregben (Kiegészítő ábra 3B). A leptin szintje pozitívan korrelált a DA D2R BP-velND a hipotalamuszban (Kiegészítő ábra 4A és a B), kétoldalú területek a fedezeti szulákban (Kiegészítő ábra 4C), és a bal ventralis striatum és a caudate (Kiegészítő ábra 4D).
Az anyagcsere-intézkedések és a regionális DA D2R BP közötti összefüggések ROI-elemzéseND
Regionális DA D2R BP szövetségeiND - a parametrikus képalkotási elemzések számos megállapítását megerősítette, amint azt a. \ t Kiegészítő táblázat 1. A legszélesebb körű megállapítások ismét AG-szintek voltak. Az AG szintek szignifikáns negatív összefüggést mutattak a D2R BP-velND a caudatábanr = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), ventrális striatum (r = −0.842, P <0.001), amygdala (r = −0.569, P = 0.006) és időbeli lebenyek (r = −0.578, P = 0.005). A regionális elemzések szintén pozitív kapcsolatokat támogattak mindkét BMI-vel (r = 0.603, P = 0.003) és a leptin szintek (r = 0.629, P = 0.002) a caudatában. A BMI-vel való pozitív összefüggés azt mutatta, hogy az elhízás a DA D2R BP megnövekedésével járND a caudatában (pontdiagramként ábrázolva). \ t Kiegészítő ábra 5). Az inzulinérzékenység negatív kapcsolatban volt a D2R BP-velND a ventrális striatumban (r = −0.613, P = 0.004). Az inzulinszint nem volt szignifikáns kapcsolatban a regionális D2R BP-velND.
Többváltozós regresszió regionális DA D2R BP-velND
A BMI kiigazítása után csak az AG szintek tartottak fenn szignifikáns összefüggést a regionális receptor rendelkezésre állással (Táblázat 3), míg az inzulinérzékenységi és inzulin- és leptinszintű regressziók mindegyike nem volt \ tKiegészítő táblázat 2). A BMI beállítását követően az AG szintek szignifikáns negatív korrelációt tartottak fenn a DA D2R BP-velND csak a ventrális striatumban (P <0.001).
Következtetések
Eredményeink erős összefüggést mutatnak a DA D2R rendelkezésre állása és az anyagcsere-intézkedések között, beleértve a neuroendokrin hormonokat, az inzulinérzékenységet és a BMI-t, amelyeket mind a parametrikus képalkotó elemzések, mind a ROI-elemzés megerősített (17). A ROI-elemzéssel kapott jelentős eredmények nem voltak olyan kiterjedtek, mint a paraméteres képalkotó elemzéseknél megfigyeltek; ez azonban nem volt váratlan, mert a családtudatos hibákhoz igazodtunk P-értékérték küszöbértékek a ROI elemzésekhez. Míg a korrelációt a BMI-vel és az összes metabolikus paraméterrel kaptuk meg, a legerősebb és legszélesebb összefüggések az AG szinttel voltak.
A ventrális striatumban az inzulinérzékenység negatív kapcsolatban állt a D2R hozzáférhetőségével, míg az éhgyomri inzulin koncentráció nem volt. Ezek az eredmények összhangban vannak egy korábbi jelentéssel, mely szerint az inzulin-rezisztenseknél csökkent az inzulin által kiváltott neuronális aktivitás a DA-gazdag ventrális striatumban.22). Az inzulin negatív hatása a jutalomra már régóta ismert (2), míg az újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az inzulin második hírvivő jelzése modulálja a DA transzporter sejtfelszíni expresszióját (23). Ezzel ellentétben a fokozott DA jelzés javítja az inzulinérzékenységet az elhízott rágcsálókban (24). Továbbá, a klinikai vizsgálatok során egy bromokriptin, egy DA D2R agonista gyors felszabadulású készítménye, javított inzulinérzékenység és glikémiás kontroll 2 típusú diabéteszben (25). Adataink alátámasztják, hogy az inzulinérzékenység és a központi DA jelzés közötti kapcsolat fontos az embereknél; további tanulmányok szükségesek e kapcsolat meghatározásához.
Mind az éhgyomri leptin, mind az AG koncentráció előrejelezte a D2R rendelkezésre állását a dorsalis striatumban, de ellenkező irányban. Ez összhangban van a leptin és az AG ellentétes hatásával a DA jelzésre. Konkrétan, a leptin csökkenti a VTA DA neuron tüzelését és a nukleáris accumbens DA felszabadulását (26), míg az AG növeli a VTA DA neuron tüzelését és a nucleus accumbens DA \ t27). A DA D2R rendelkezésre állásának mértéke ebben a vizsgálatban [18F] fallypride BPND érzékeny az extracelluláris DA szintekre; az extracelluláris DA szintek növekedése vagy csökkenése a BP-ben nyilvánvaló csökkenést vagy növekedést eredményezND, illetve (14). Mivel a leptin és az AG és a D2R BP közötti kapcsolatok irányaND összhangban vannak ezeknek a hormonoknak a DA-szintekre gyakorolt hatásával, feltételezzük, hogy az egyesületeket az extracelluláris DA-szintek különbségei vezérlik, nem pedig a D2R-szintek expressziójának különbségei. Ez megmagyarázza a megnövekedett D2R rendelkezésre állást a BMI növekedésével, amint azt a vizsgálatban láthatjuk. Korábbi preklinikai vizsgálatokban kimutattuk, hogy a felnőttek elhízott patkányai a sovány kollégákkal összehasonlítva magasabb striatális D2R-hozzáférhetőséggel rendelkeztek, mint a PET-et és [11C] racloprid (az endogén DA-val való versenyre érzékeny radioligand) és az autoradiográfiával és [3H] spiperon (az endogén DA-val való versenyre nem érzékeny módszer) (28). Ezt úgy értelmezték, hogy azt jelzi, hogy az elhízott patkányok a DA felszabadulását csökkentették, és így csökkentették a [11C] racloprid a D2R-hez való kötődéshez, ami a radioligandum fokozott striatális kötődéséhez vezet. Ez összhangban áll a jelenlegi eredményeinkkel. További humán vizsgálatok szükségesek az elhízás csökkentett DA szintjének megerősítéséhez.
A BMI és a D2R elérhetősége között megfigyelt pozitív összefüggés a striatummal ellentétben áll a korábbi jelentésekkel (5,21). Gyanítunk, hogy ez a képalkotás feltételeivel, különösen a napszakkal kapcsolatos. Résztvevőinket éjszaka 8 h gyorsaság után ábrázolták, míg mások elsősorban a reggelit készítették viszonylag rövid gyorsasággal (minimum 2 h) (5) vagy egy éjszakai gyorsaság után (21). A napszak fontosnak tekinthető, mivel a DA D2R által közvetített neurotranszmisszió és a DA-clearance naponta változik, ugyanúgy, mint a jutalomhoz kapcsolódó viselkedés (29). A DA neurotranszmisszió neuroendokrin szabályozói, beleértve az inzulint, a leptint és az AG-t, szintén cirkadián mintákat követnek, és a cirkadián szekréciójuk megváltozik az elhízásban (30). Továbbá, a DA jelzés cirkadián ritmusának relevanciáját támogatva, a gyors felszabadulású bromokriptin hatékonysága 2 típusú diabétesz kezelésére feltételezi, hogy a reggeli adagolása a központi ritmusok „visszaállítását” okozza. Reggel történő bevétel esetén a vér glükózszintje az egész nap folyamán a gyógyszer gyors clearance-e ellenére csökken. Ennek az ügynöknek a fejlesztői azonban arra a következtetésre jutnak, hogy „további vizsgálatokra van szükség”, hogy megértsék az ember mechanizmusát (25). Végső soron azt feltételezzük, hogy a késői napi képalkotás hozzájárult ahhoz, hogy eredményeink tükrözzék az elhízott és sovány alanyok közötti DA-szintek relatív különbségeit. Ezek az eredmények az éhomi állapotra jellemzőek lehetnek. Az értelmezés, hogy adataink az extracelluláris DA szintek közötti különbségeket tükrözik, a leptin és az AG szintek D2R elérhetőségével való összefüggéseit támogatja. Alacsony DA szinteket jelentettek az elhízás állati modelljeiben (28,31) és az emberi drogfüggőség (32), a sérült hedonikus folyamatok másik állapota. Ezért az elhízással csökkentett DA szintek értelmezése összhangban van a jelenlegi hipotézisekkel, hogy az elhízás a csökkentett DA jelzés állapota a jutalom és a motivációs körökben (1).
Csak az AG-koncentrációk szignifikáns összefüggést mutattak a DA D2R hozzáférhetőségével a BMI-től függetlenül, ami a ventrális striatumban történt. Az AG-szintek étkezés előtt növekednek, és fontos tényező az étkezés megkezdésében azáltal, hogy fokozzák az ételt kereső motivációt.10). A humán képalkotás megelőzi, hogy a ventrális striatum különösen fontos az élelmiszer-előrejelzésnél, és kevésbé a tényleges táplálékfelvételnél (33). Résztvevőinket a képalkotás előtt 8 h órára éheztettük, és tudtuk, hogy a szkennelési eljárás végén fognak enni. Az elhízásban az AG-szintek csökkentek, és néhányan feltételezték, hogy az elhízásban az alacsony AG-jelzés megfelelő csökkentése az étvágy csökkentése érdekében.34). A bizonyítékok azonban alátámasztják, hogy az AG-nek más szerepe van az étvágy vezetése mellett, mivel elengedhetetlen a magas zsírtartalmú élelmiszerek jutalmazó értékéhez (11) és a visszaélésszerű gyógyszerek (12). Értelmezésünk, hogy az alacsonyabb AG szintek alacsonyabb endogén DA szintekkel fordulnak elő, összhangban van az AG szerepével. Feltételezzük, hogy legalább az éhomi állapotban az AG-nek fontos szerepe van a dopaminerg tónusban és így a jutalomban, amely az étkezési jutalmak megváltozott érzékenységére hajlamosíthatja.
A parametrikus képelemzések azt mutatták, hogy az AG a temporális lebenyekkel való összefüggéseit pontosabban jellemzi az alsó időbeli lebenyek és a temporális pólusok. Ezek a neocortex evolúciósan fejlett régiói, amelyek részt vesznek különböző kognitív funkciókban, beleértve a memóriaérzékelő integrációt is, amelyeket korábban az elhízásban érintettek.35) és a kábítószerrel való visszaélés (36). A rosszabb időbeli kéreg a vizuális érzékeléssel foglalkozik (37), de részt vesz a telítettségben is (38). A temporális pólusok részt vesznek a különböző ingerek érzelmi érzékenységének közvetítésében (39). Ezeket a funkciókat figyelembe véve ez a régió valószínűleg releváns lesz a túlzott élelmiszer-jelzések és a rendkívül ízletes ételek környezetében. A BMI-re történő beállítás után azonban az AG szintek és a D2R rendelkezésre állása közötti időbeli lebenyek közötti összefüggés már nem volt jelentős. További tanulmányok szükségesek e perspektíva igazolásához.
Tanulmányunk korlátai közé tartozik a viszonylag kis minta mérete. Kizárólag nőstényeket vizsgáltunk, míg más jelentésekben férfiak és nők voltak.5,21). Emellett nem alkalmaztuk az étkezési szokásokon alapuló megkülönböztetést, amelyet jelentettek a DA jelzés szempontjából relevánsnak (40). Amint azt a fentiekben tárgyaltuk, feltételezzük, hogy a megnövekedett D2R hozzáférhetőségünk eredményei tükrözik az extracelluláris DA szintek relatív csökkenését az elhízott nőknél az éhomi késői állapotban. A szinaptikus DA-szinteket mérő vizsgálatok szükségesek a megállapításaink megerősítéséhez, valamint a DA jelzés korai és késői napi méréseit is magában foglaló vizsgálatok.
Itt a DA D2R által közvetített jelátviteli viszonyokról számolunk be a striatumban és a BMI-ben, az inzulinérzékenységben és az éhgyomri leptin és az AG szintekben. A BMI-vel való pozitív korrelációt úgy értelmezzük, hogy tükrözze, hogy az éhgyomri állapotban az elhízott nőknek csökkent dopaminerg hangja lehet, és ez a késői napra jellemző lehet. A legerősebb összefüggés az AG-szintek és a DA-D2R rendelkezésre állása között volt a ventrális striatumban, ami arra utal, hogy az éhomi állapotban az AG-szintek különösen fontosak a DA jelzés szempontjából. Ezek az eredmények alátámasztják az AG szerepének fokozott elismerését a jutalomban és a motivációban. Az elhízás ellenáll a legtöbb jelenleg rendelkezésre álló terápiának, annak ellenére, hogy az egyéneknek nagy a vágyuk, hogy megváltoztassák állapotukat. A táplálékfelvételt és az agy DA neurotranszmisszióját szabályozó neuroendokrin hormonok közötti kölcsönhatások jobb megértése megkönnyíti az elhízás javított terápiás megközelítésének kialakítását.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a tanulmányt az UL1-RR-024975 Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták a Nemzeti Kutatási Erőforrások Központjától (Vanderbilt Klinikai és Fordítási Tudomány Díj), DK-20593-től a Nemzeti Cukorbetegség és Emésztési és Vesebetegségek Intézetétől (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Kutatási és képzési díj), DK-058404 a NIDDK-tól (Vanderbilt Emésztőrendszer Kutatóközpont), P30-DK-56341 a Washington Egyetem Táplálkozási és Elhízás Kutatóközpontjától, K12-ES-015855 a Nemzeti Egészségtudományi Intézet (Vanderbilt) A Health Health Science Scholars Program) a JPD-re és a DK-70860-re az NIDDK-ról az NNA-ra
Az e cikkhez kapcsolódó esetleges összeférhetetlenségről nem számoltak be.
A JPD finanszírozást kapott; a tanulmány megfogalmazása, irányítása és felügyelete; megszerzett, elemzett és értelmezett adatok; írta, kritikusan felülvizsgált és jóváhagyta a kéziratot. Az RMK beszerezte, elemezte és értelmezte az adatokat, és kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. Az IDF statisztikai elemzést végzett és kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. Az NDV értelmezte az adatokat és kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. A BWP elemezte és értelmezte az adatokat, és kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. Az MSA és az RL technikai támogatást nyújtott és kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. PM-S. megszerzett adatok, adminisztratív támogatást nyújtottak, és kritikusan felülvizsgálták és jóváhagyják a kéziratot. Az NNA finanszírozást kapott; a tanulmány megfogalmazása, irányítása és felügyelete; elemzett és értelmezett adatok; kritikusan felülvizsgálta és jóváhagyta a kéziratot. A JPD és az NNA garantálja ezt a munkát, és mint ilyen, teljes körű hozzáférést biztosít a tanulmány összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért.
A szerzők szeretnék köszönetet mondani a Vanderbilt Klinikai Kutatóközpont személyzetének és Marcia Buckley RN-nek, valamint Joan Kaisernek, RN-nek, a Vanderbilt Egyetem Orvostudományi Egyetemének Sebészeti Tanszékének klinikai támogatására.
Lábjegyzetek
Klinikai próba reg. nem. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Ez a cikk online adatokat tartalmaz http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
A cikket összefoglaló dia-készlet online elérhető.
Referenciák
;
