Biol Psychiatry. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2016 Apr 11.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
Biol Psychiatry. 2013 május 1; 73 (9): 811 – 818.
Megjelent online 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Lásd a kommentártAz állatmodellek vezető szerepet töltenek be az élelmiszer-függőség további megértésében, valamint bizonyítékok nyújtásában, hogy a függőségekben sikeresen alkalmazott gyógyszerek sikeresek lehetnek az overeating kezelésében"In Biol Psychiatry, 74. kötet az e11 oldalon.
Absztrakt
Agyunk keményen válaszol, és azonnal jutalmazza. Tehát nem meglepő, hogy sokan túlmelegednek, ami bizonyos esetekben elhízáshoz vezethet, míg mások kábítószereket okoznak, ami egyes esetekben függőséghez vezethet. Bár a táplálékfelvétel és a testtömeg homeosztatikus szabályozás alatt áll, ha nagyon ízletes ételek állnak rendelkezésre, az az önellenőrzésen alapul, hogy ellenáll a táplálkozási vágynak. Nincs homeosztatikus szabályozó a gyógyszerek bevitelének ellenőrzésére (beleértve az alkoholt is); így a drogfogyasztás szabályozását leginkább az önkontroll vagy a nemkívánatos hatások (azaz az alkohol szedációja) vezérlik. A jutalmat érő neurobiológiai folyamatok és a gátló kontrollok alatti megzavarás egyes egyének kompulzív táplálékfelvételéhez és más betegek kompulzív beviteléhez vezethet. Egyre több bizonyíték van arra, hogy az energiaháztartás zavarása befolyásolhatja a jutalmi áramkört, és hogy a jutalmazó élelmiszerek túlfogyasztása olyan változásokat eredményezhet a jutalom-áramkörben, amely a függőséggel látott fenotípushoz hasonló kényszeres táplálékfelvételt eredményez. A függőségkutatás új bizonyítékokat szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy a függőségi betegség alapjául szolgáló neurális szubsztrátok és legalábbis az elhízás bizonyos formái közötti jelentős közösségre utal. Ez az elismerés ösztönözte az egészséges vitát, hogy megpróbálja meggyőződni arról, hogy ezek a komplex és dimenziós rendellenességek mennyire átfedik egymást, és hogy a homeosztatikus és jutalmazási rendszerek közötti áthidalás mélyebb megértése egyedi lehetőségeket teremt-e az elhízás és drog függőség.
Mind a függőség, mind az elhízás tükrözi az agyi válaszok kiegyensúlyozatlanságát a környezetben való jutalmazó ingerekre. Az elhízás miatt ezt az egyensúlyhiányt az endokrinológiai rendellenességek indíthatják, amelyek megváltoztatják az energetikai küszöböt és módosítják az élelmiszer-jutalmak érzékenységét. Az elhízás azonban az is, hogy könnyen hozzáférhetővé válik a nagyon ízletes ételekhez, amelyek túlzott fogyasztása befolyásolhatja az homeosztatikus jelzést és megzavarhatja az élelmiszer-jutalom érzékenységét. A gyógyszer ismételt fogyasztása ugyanakkor közvetlenül megzavarhatja a jutalmi áramkört, fő farmakológiai célpontját. Így a dopamin (DA) rendszer a mesoaccumbens / mesolimbic (jutalom és érzelmek), a mesostriatus (szokások, rutinok és mozgás), valamint a mezokortikális (végrehajtó funkció) útvonalak között mindkét rendellenesség neurobiológiájában gyakori szubsztrát (ábra 1).
Javasoljuk, hogy ezek a két betegség olyan neurobiológiai folyamatokkal osztozzon, amelyek megszakítás esetén kényszerfogyasztást eredményezhetnek, miközben egyedi neurobiológiai folyamatokat is magukban foglalnak. Bizonyítékunk van a közös neurobiológiai szubsztrátokról, és nem állítják, hogy az elhízás az élelmiszer-függőség eredménye, hanem az élelmiszer-jutalom kritikus szerepet játszik az overeating és az elhízás terén, utalva rá, mint az elhízás dimenziós összetevőjére.
Genetikai átfedések
A társadalmi és kulturális tényezők hozzájárulnak az elhízás járványához. Azonban az egyes tényezők segítenek meghatározni, hogy ezekben a környezetekben elhízottak lesznek. Habár a genetikai vizsgálatok rávilágítottak az elhízott személyek körében túlzottan reprezentált pontmutációkra, az elhízás nagyrészt poligenikus kontroll alatt áll. Valójában az európai származású 249,796 egyénekben végzett legutóbbi, teljes genomra kiterjedő társulási vizsgálat 32 lokuszok, amelyek testtömeg-indexhez (BMI) kapcsolódnak. Ezek a 32 lokuszok azonban csak a BMI variancia 1.5% -át magyarázzák (1,2), amely a biológiai és környezeti tényezők közötti komplex kölcsönhatások miatt nem valószínű, hogy nagyobb mintákkal javul. Ez különösen igaz, ha a magas kalóriatartalmú élelmiszerek széles körben elérhetőek, nem csak a táplálkozás forrásaként, hanem erős jutalomként is, amely önmagában elősegíti az evést.
Lehet, hogy kibővíti az elhízás genetikai kockázata által az energiaháztartáson kívüli géneken túlmutató genetikai kockázatot (3) olyan gének bevonása, amelyek a környezetre adott válaszunkat modulálják, növelné a gének által kifejtett BMI variancia százalékos arányát. Például a személyiséget befolyásoló gének hozzájárulhatnak az elhízáshoz, ha a tartós fizikai aktivitáshoz szükséges kitartást rontják. Hasonlóképpen, a végrehajtó kontrollot módosító gének, beleértve az önkontrollot is, segíthetnek ellensúlyozni az élelmiszer-gazdag környezetben való túlmelegedés kockázatát. Ez magyarázhatja az elhízás összefüggését a DA neurotranszmisszióhoz kapcsolódó génekkel, mint például a DRD2 Taq I A1 allél, amely függőséggel társult (4). Hasonlóképpen, a jutalom és a homeosztatikus útvonalak metszéspontja között vannak olyan gének, mint az 1 kannabinoid receptor (CNR1) gén, a legtöbb vizsgálatban a BMI-vel és az elhízással járó kockázatokkal \ t5), valamint függőséggel (6). Emlékezzünk ebben az összefüggésben arra is, hogy az endogén opioidok részt vesznek az élelmiszerekre és a gyógyszerekre adott hedonikus válaszokban, és hogy az μ-opioid receptor génben lévő funkcionális A118G polimorfizmus (OPRM1) összefüggésbe hozható a binge-étkezési zavarok (7) és az alkoholizmus (8).
Molekuláris átfedések: Fókuszban a dopamin
Az enni (vagy nem) étkezési döntést nemcsak a kalóriaegyenlet belső állapota befolyásolja, hanem a nem homeosztatikus tényezők is, mint például az élelmiszer-ízlés és a környezeti jelzések, amelyek kondicionált válaszokat váltanak ki. Az elmúlt évtized számos molekuláris és funkcionális kölcsönhatást fedezett fel az élelmiszerszabályozás homeosztatikus és jutalmazási szintjei között. Pontosabban, az energia homeosztázisban résztvevő számos hormon és neuropeptid befolyásolja a DA jutalmi utat (9). Összességében a homeosztatikus orexigén jelek fokozzák a ventrális tegmentális terület (VTA) DA-sejtek aktivitását az élelmiszer-ingerek hatására, míg az anorexigenikusok gátolják a DA tüzelését és csökkentik a DA felszabadulást (10). Ezenkívül a VTA és / vagy a nukleáris accumbens (NAc) neuronjai expresszálják a glükagon-szerű 1 peptidet (11,12), ghrelin (13,14), leptin (15,16), inzulin (17), orexin (18) és a melanokortin receptorok (19). Ezért nem meglepő, hogy ezek a hormonok / peptidek befolyásolhatják a visszaélésszerű gyógyszerekre adott előnyöket. Az ilyen kölcsönhatások magyarázhatják az elhízás állatmodelljeiben a gyógyszerek nyereséges hatásaira adott gyengített válaszok eredményeit (20). Hasonlóképpen, az emberi tanulmányok fordított kapcsolatot találtak a BMI és az illegális kábítószer-használat között (21) és alacsonyabb kockázatot jelent az elhízott személyeknél az \ t22), beleértve a nikotin alacsonyabb \ t23) és a marihuána (24) visszaélés. Továbbá a BMI-t csökkentő és az inzulin és a leptin plazmaszintjét csökkentő beavatkozások fokozzák a pszichostimuláns gyógyszerekre adott érzékenységet (25), és az elhízás elleni bariatrikus műtét az alkoholfogyasztás és az alkoholizmus visszaesésének fokozott kockázatával függ össze (26). Összességében ezek az eredmények erősen azt sugallják, hogy az élelmiszerek és a gyógyszerek versenyezhetnek az átfedő jutalmazási mechanizmusokért.
Az elhízás és a függőség közötti fenomenológiai és neurobiológiai átfedések megjósolhatók azon az alapon, hogy a visszaélés kábítószerei ugyanazokat a neuronális mechanizmusokat alkalmazzák, amelyek modulálják az élelmiszer keresésére és fogyasztására irányuló motivációt és hajtást (27). Mivel a gyógyszerek erősebbé teszik az agy jutalmazási útját, mint az étel, ez segít megmagyarázni (a homeosztatikus telítettséggel együtt) a gyógyszerek nagyobb képességét az ellenőrzés elvesztésére és a kényszeres fogyasztói viselkedésre. Az agyi DA-útvonalak, amelyek modulálják a környezeti ingerekre adott viselkedési válaszokat, központi szerepet játszanak az elhízásban (a függőségben is). A dopamin neuronok (mind a VTA, mind a materia nigra-ban) nemcsak a jutalmat, hanem a túléléshez szükséges viselkedések eléréséhez szükséges erőfeszítést és motivációt is modulálják. Valóban, a DA-hiányos egerek éhezésből származnak, valószínűleg a táplálék fogyasztásának csökkent motivációja, és a dorsalis striatum DA feltöltése visszaállítja a táplálkozást és megmenti őket (28). Van még egy DA-út (tuberoinfundibularis út), amely a hipotalamuszról az agyalapi mirigyre irányul, de itt nem gondoljuk, mert még nem vett részt a drogok jutalmazó hatásaiban (29), még akkor is, ha a visszaélések által okozott \ t30). Funkcióinak elérése érdekében a DA neuronok az agyi régiókból származó projekciókat kapnak, amelyek az autonóm válaszokkal (hypothalamus, insula), a memóriával (hippocampus), az érzelmi reaktivitással (amygdala), az arousal (thalamus) és a kognitív kontroll (prefrontális kéreg) révén különböző változatokon keresztül érhetők el. neurotranszmitterek és peptidek (31). A kábítószer-kereső magatartásban szerepet játszó sok neurotranszmitter várhatóan az élelmiszer-bevitelben is szerepet játszik.9).
Az élelmiszerek és a kábítószerek hatásával kapcsolatos összes jel közül a DA-t a legmélyebben vizsgálták. A rágcsálókkal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a D1 receptorokon és a D2 receptorokon (D2R) keresztül a DA jelek a dorsalis striatumban szükségesek a táplálkozáshoz és más étkezési szokásokhoz (28). Például az élelmiszer-jutalom első expozíciója esetén a DA neuronok tüzelése a VTA-ban növekszik, ami a DA felszabadulás növekedésével jár a NAc-ben (32). Ismétlődő expozíció esetén a DA neuronok leállítják az égést, amikor az ételt és a tüzet fogják kapni, ha ki vannak téve az élelmezés-előrejelzést kiváltó ingernek.33). Továbbá, mivel a feltételezett inger által kiváltott DA növekedés megjósolja a viselkedési árat, amit az állat hajlandó fizetni, hogy megkapja azt, ez biztosítja, hogy a motivációs hajtás (DA jelzéssel táplálkozó) előforduljon, mielőtt az állat maga eszik az ételt. Érdekes módon, ha a cue nem vezet a várható élelmezési jutalomhoz, a DA neuron aktivitás gátolódik, csökkenti a cue (kihalás) ösztönző értékét. Mind az élelmiszer-, mind a kábítószer-jutalom állatmodelljei kimutatták, hogy a kihalás után a kábítószer- vagy élelmiszerfogyasztás viselkedését kiválthatják a cue, a jutalom vagy a stresszor hatására (34). A relapszussal szembeni sebezhetőséget széles körben vizsgálták a gyógyszeradagolás állatmodelljeiben, és az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav neuroplasztikus változásait tükrözi és N-metil-D-aszpartát receptor glutamaterg jelzés (35). A kábítószer-jutalom esetében a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a D1 receptor jelátviteli (fokozott) és a D2 receptor jelátvitel (csökkent) közötti egyensúlyhiány elősegíti a kényszeres gyógyszer bevitelét (36); azt lehetett megjósolni, hogy a hasonló egyensúlyhiány kedvezhet a kényszeres táplálékfelvételnek. Ez a lehetőség összhangban van egy közelmúltbeli jelentéssel, amelyben egy D1-szerű antagonista blokkolt és egy D2-szerű antagonista növelte az élelmiszer-kereső viselkedés visszaállítását (37).
Összefoglalva, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a homeosztatikus áramkör úgy alakult ki, hogy kihasználja a dopaminerg áramkört, hogy ne csak a ventrális striatum által kezelt kondicionáló / jutalmazó tulajdonságokkal, hanem a dorzális striatum kimeneteknek a kortikális struktúrákhoz történő felhasználásával is elnyelje a táplálkozási viselkedést. közvetlenül részt vesz a motiváció összekapcsolásában a célirányos viselkedéshez szükséges motoros válaszokkal (38).
Neurocircuitry és viselkedési átfedések
A kábítószer függőséggel való keresésének és fogyasztásának túlnyomó késztetése nemcsak a jutalmi áramkörök, hanem más áramkörök, köztük az interoception, a gátló kontroll, a hangulat és a stressz szabályozása, valamint a memória megzavarása.39). Azt lehet érvelni, hogy ez a neurocircuit modell a függőség bizonyos típusaira is vonatkozik.
Jutalom, kondicionálás és motiváció
A DA jutalmi áramkör aktiválásával visszaélésszerű gyógyszerek, amelyek - ha krónikusan - sérülékeny személyeknél függőséget okozhatnak. Bizonyos élelmiszerek, különösen a cukrokban és a zsírokban gazdag élelmiszerek is erőteljesen kifizetődőek (40), és a laboratóriumi állatokban függőséget okozó viselkedést \ t41) és az emberek (27). Valóban, a magas kalóriatartalmú élelmiszerek elősegíthetik a túlhevülést (vagyis az energikus szükségletektől független táplálkozást), és az inger és a jutalom (kondicionálás) közötti tanulási kapcsolatokat váltanak ki. Az ízletes ételeknek ez a tulajdonsága evolúciósan előnyös volt, amikor az élelmiszer szűkös volt, de olyan környezetben, ahol az ilyen élelmiszerek bőségesek és mindenütt jelen vannak, veszélyes felelősség. Így az ízletes ételek, mint például a visszaélésszerű gyógyszerek, erőteljes környezeti triggerek, amelyek a sérülékeny egyénekben potenciálisan elősegíthetik vagy súlyosbíthatják az ellenőrizetlen viselkedés kialakulását.
Embereknél az ízletes ételek lenyelése a DA-t a striatumban az étkezés kellemes értékének arányában szabadítja fel.42) és aktiválja a jutalom-áramkört (43). A preklinikai vizsgálatokkal összhangban a képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az anorexigén peptidek (pl. Inzulin, leptin, YY peptid) csökkentik az agy jutalmának érzékenységét az élelmiszer jutalmakra, míg az orexigén (pl. Ghrelin) növeli [lásd a felülvizsgálatot (44)]. Meglepő módon mind a függő, mind az elhízott alanyok kevésbé aktiválják a jutalomköröket, ha a gyógyszert vagy az ízletes ételt kapják (45). Ez ellentétes, mivel a DA növekedése úgy véli, hogy a gyógyszer- és élelmiszer-jutalmak jutalmazó értékeit közvetítik; így a fogyasztás során a blunted DA válaszok megjósolják a viselkedési kihalást. Mivel ez nem a klinikán látható, azt javasolta, hogy a fogyasztás (kábítószer- vagy élelmiszer-fogyasztás) tompított DA-aktiválása túlzott fogyasztást okozhat, hogy kompenzálja a jutalmi áramkör tompa válaszát (46). A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a VTA csökkenése a VTA-ban csökkentette a magas zsírtartalmú élelmiszerek fogyasztását (47) részben támogatja ezt a hipotézist.
Ellentétben a jutalom-fogyasztás során elért tompa jutalmi válaszokkal, mind a rabok, mind az elhízott alanyok érzékeny válaszokat mutatnak a gyógyszert vagy az élelmiszer-jutalmat előrejelző kondicionált jelekre. A rákos megbetegedésekben szenvedő alanyok DA növekedésének mértéke előrejelzi a cue-indukált vágyak intenzitását (48), és állatokban megjósolják azt az erőfeszítést, amelyet egy állat hajlandó kifejteni a \ t49). A normál súlyú egyénekhez képest a magas kalóriatartalmú élelmiszerek képeit megfigyelő elhízott személyek (ingerek, amelyekre kondicionáltak) fokozott aktiválódást mutattak a jutalom- és motivációs körök régióiban (NAc, dorsalis striatum, orbitofrontális kéreg [OFC], elülső cinguláris kéreg) [ACC], amygdala, hippocampus és insula)50). Hasonlóképpen, az elhízott, étkezési zavarokkal küzdő, nagyobb DA-felszabadulás - az élelmiszer-jelzések hatására - a rendellenesség súlyosságával függ össze.51).
A jutalom feldolgozásában részt vevő régiókból származó, a DA neuronokhoz tartozó kiterjedt glutamatergikus afferensek, a kondicionálás (amygdala, hippocampus, prefrontális kéreg) és a sűrűség-hozzárendelés (orbitofrontális kéreg) a kondicionált jelekre reagálnak (31). Pontosabban, az amygdala, a hippocampus és az OFC-től a DA-neuronokig és a NAc-ig terjedő előrejelzések részt vesznek az élelmiszerekre adott kondicionált válaszokban (52) és gyógyszerek (53). Valóban, a képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy amikor a nonobese férfiakat arra kérték, hogy megakadályozzák az élelmiszerekre való táplálkozási vágyakat, csökkentették az aktivitást az amygdala, az OFC, a hippocampus, az insula és a striatum esetében; és az OFC csökkenése az étkezési vágy csökkenésével függ össze.54). Az OFC-aktivitás (és NAc) hasonló gátlását megfigyelték a kokain-bántalmazóknál, amikor arra kértük őket, hogy gátolják a kábítószer-vágyukat a kokain-idézések során (55). Ugyanakkor az élelmiszer-jelzésekhez képest a kábítószer-jelek erőteljesebb kiváltó tényezők, amelyek az absztinencia időszakát követik. Így, ha egyszer megszűnt, a kábítószer-megerősített viselkedés sokkal érzékenyebb a stressz által kiváltott visszaállításra, mint az élelmiszer-megerősített viselkedés (56). Mindazonáltal a stressz összefüggésbe hozható az ízletes ételek fokozott fogyasztásával és a súlygyarapodással, valamint az OFC aktiválásának erősítésével az élelmiszer jutalmakhoz (57).
Úgy tűnik, mintha a striatum DA aktiválása cue-okkal (beleértve a kábítószerrel összefüggő kontextusokat is) részt vesz a vágy (akar), mint a kívánt jutalom fogyasztására irányuló viselkedés kiváltója. A DA valóban modulálja a motivációt és a kitartást (58). Mivel a kábítószer-fogyasztás a függőség fő motivációs hajtóerejévé válik, a drogfüggő betegeket felkeltik és motiválják a kábítószer megszerzésének folyamata, de visszavonják és apatikusak, ha nem kábítószerrel kapcsolatos tevékenységnek vannak kitéve. Ezt az eltolódást tanulmányozták az agyaktiválás összehasonlításával a gyógyszerjelek jelenlétében vagy hiányában. Ellentétben a méregtelenített kokainbántalmazóknál előforduló prefrontális aktivitás csökkenésével, ha nem ösztönzik a kábítószer- vagy drogtájékoztatókat [lásd a felülvizsgálatot (59)] a ventrális és mediális prefrontális régiók (beleértve az OFC-t és a ventralis ACC-t is) aktiválódnak a vágyat kiváltó ingerek (gyógyszerek vagy jelek) expozíciójával (60,61). Továbbá, ha a kokainfüggő betegek szándékosan gátolják a vágyat, ha kábítószer-kitettségnek vannak kitéve, azok, akik sikeresen csökkentették az anyagcserét a mediális OFC-ben (folyamatok motivációs értéke) és NAc (előrejelzi a jutalmat) (55), összhangban az OFC, az ACC és a striatum bevonásával a fokozott motivációban a kábítószer-függőségben látott gyógyszer beszerzéséhez. Az OFC-nek hasonló szerepe van az élelem értékének értékelésekor (62), segítve annak várható kellemességének és ízlésének értékelését a kontextus függvényében. A normál súlyú alanyok, akik az élelmiszer-jelzéseknek kitettek, fokozott aktivitást mutattak az OFC-ben, ami az élelmiszer-vágyhoz kapcsolódik.63). Bizonyíték van arra, hogy az OFC támogatja a kondicionált cue-kiváltott etetést (64) és hogy az éhínségjelzéstől függetlenül hozzájárul az overeatinghoz (65). Valójában számos kutatási sor támogatja az OFC-károsodás és a rendezetlen étkezés közötti funkcionális kapcsolatot, beleértve az elhízott serdülőkorúak és a csökkent OFC-térfogat csökkentett étkezési viszonyát (66). Ezzel ellentétben, nagyobb mértékű mediális OFC-t figyeltek meg mind a bulimia nervosa, mind a binge-étkezési zavar betegeknél (67), és az OFC-nek a rhesus-majmokban bekövetkezett károsodása hiperfágia (\ t68).
A cue-kondicionált vágyak kialakulása és a jutalom ösztönző motivációja, amely az élelmiszerek számára az egészséges egyéneknél is előfordul, akik nem ülnek túl (69), nem lenne olyan pusztító, ha nem kapcsolódnak az agy növekvő hiányosságaihoz, hogy gátolják a maladaptív viselkedést.
Önellenőrzés és a kísértés ellenállóképessége
A prepotens válaszok gátlására és az önkontrollra gyakorolt képesség hozzájárul az egyén azon képességéhez, hogy elnyomja a nem megfelelő viselkedést, mint például a kábítószer-fogyasztás vagy az étkezési ponton való étkezés, és ezáltal befolyásolja a függőség vagy az elhízás sérülékenységét (70,71). A preklinikai és klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a striatális DA-jelzés károsodása alááshatja az önellenőrzést az alábbiak szerint.
A képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy a striatális D2R receptorok csökkent hozzáférhetősége a kábítószerfüggőségek sokféleségében következetes rendellenesség, és olyan, amely a detoxikáció után hónapokig fennáll [felülvizsgálták.59)]. Hasonlóképpen, a preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ismételt hatóanyag-expozíció a striatális D2R szintek és a jelátvitel hosszú távú csökkenésével jár.72,73). A striatumban a D2 receptorok közvetítik a jelátvitelt a közvetett útvonalon, amely modulálja a frontokortikális régiókat, és a lefelé történő szabályozás fokozza a kábítószer-szenzitizációt állati modellekben (74), míg a felzárkózás zavarja a drogfogyasztást (75). Ezenkívül a striatális D2R gátlása vagy a D1 receptor expresszáló striatális neuronok aktiválása (közvetítő jelzés a striatális közvetlen útban) fokozza a gyógyszer-jutalmak érzékenységét (74). A striatális D2R jelátviteli szabályozás szabályozása szintén elhízással jár.76,77) és az elhízott rágcsálók kényszeres táplálékfelvételében (78). Azonban az elhízás közvetlen (csökkent) és közvetett (megnövekedett) útvonalaihoz hasonló, ellentétes szabályozási folyamatok mértéke nem tisztázott.
A striatális D2R csökkenése a függőségben és az elhízásban a prefrontális régiók aktivitásának csökkenésével jár, amelyek részt vesznek az OFC-ben, a hiba észlelésében és gátlásában (ACC), valamint a döntéshozatalban (dorsolaterális prefrontális kéreg) (73,79,80). Így a D2R által közvetített DA jelzéssel való visszaélés a függőleges és elhízott alanyokban a kábítószerek vagy élelmiszerek fokozott ösztönző motivációs értékét és az ellenállási nehézségeket támasztja alá.70,71). Továbbá, mivel az OFC és az ACC károsodása kompulzív viselkedéssel és impulzivitással jár, ezekben a régiókban a dopamin csökkent modulációja valószínűleg hozzájárul a kábítószer (függőség) vagy az élelmiszer (elhízás) bevitelének kényszeres és impulzív mintázatához.
Hasonlóképpen, a prefrontális régiók egy már meglévő diszfunkciója is megalapozhatja a túlzott kábítószer- vagy élelmiszerfogyasztás sebezhetőségét, amelyet tovább súlyosbítanának a striatális D2R csökkenése (akár gyógyszer-, akár stressz okozta; nem világos, hogy az obesogén étrend csökkenti-e a striatális D2R-t) ). Sőt, kimutattuk, hogy azok az alanyok, akik az alkoholizmus nagyfokú genetikai kockázata ellenére (alkoholizmus pozitív története) nem voltak alkoholisták, magasabbak voltak a normál striatális D2R-nél, mint ami a normál prefrontális metabolizmushoz kapcsolódik.81), amely megvédte őket az alkoholizmustól. Érdekes módon, a közelmúltban végzett tanulmány a stimuláns gyógyszerekhez való viszonyukkal ellentétes testvérekről azt állapította meg, hogy az addiktív testvérek OFC-je szignifikánsan kisebb volt, mint a nem megfogalmazott testvérek vagy ellenőrző személyeké.82).
Az agyi képalkotó adatok is alátámasztják azt az elképzelést, hogy a végrehajtó (beleértve a gátló) funkciót érintő agyi régiók szerkezeti és funkcionális változásait magas BMI-vel társítjuk egyébként egészséges egyénekben. Például az idős nők mágneses rezonancia képalkotó vizsgálata negatív korrelációt talált a BMI és a szürke anyag mennyisége között (beleértve a frontális régiókat is), amelyek az OFC-ben korreláltak a csökkent végrehajtó funkcióval (83). Más vizsgálatok azt mutatták, hogy a véráramlás jelentős csökkenése volt a prefrontális kéregben, ami az egészséges kontroll személyeknél nagyobb súlyt jelent (84,85), és egy funkcionális mágneses rezonancia képalkotási vizsgálatban az elhízott nőknél a \ t86). Hasonlóképpen, az egészséges kontroll személyeknél a BMI negatív korrelációt mutatott a metabolikus aktivitással a prefrontális régiókban, amelyek esetében a aktivitás a végrehajtó funkció tesztjeire becsülte a pontszámokat (87). Érdekes, hogy a sikeres diétázók az étkezés során aktiválják a gátló kontrollban részt vevő prefrontális régiókat (dorsolaterális prefrontális kéreg és OFC).88). Ezek és más tanulmányok összefüggést mutatnak a végrehajtó funkció és a függőség és az elhízás kockázat / fenotípusok között, és a további kutatások segítenek tisztázni a részleteket és a fenotípusok közötti különbségeket.
Nyilvánvaló, hogy az egyéni különbségek a végrehajtó funkcióban prodromális kockázatot jelenthetnek a későbbi elhízás egyes személyekben (89). Érdekes, hogy a gyermekek önszabályozásának, problémáinak megoldására és a célirányos egészségügyi magatartásba való bevonására irányuló keresztmetszeti vizsgálat azt mutatta, hogy a végrehajtó funkció szakértelme nemcsak az anyaghasználattal, hanem a magas kalóriatartalmú snack-ételek fogyasztásával is negatív összefüggést mutat. és ülő viselkedéssel (90).
Az interoceptív jelek ismerete
A középső inszula kritikus szerepet játszik az élelem, a kokain és a cigaretta vágyában (91-93). Fontosságát a függőségben kiemelték, amikor egy tanulmány megállapította, hogy a dohányosok, akik az inzulumot sújtó stroke-ban szenvedtek, könnyen és könnyedén, vagy anélkül is kiléphetnek (94). Az inzulák, különösen az anteriorabb régiók, kölcsönösen kapcsolódnak több limbikus régióhoz, és támogatják az interoceptív funkciókat, integrálva az autonóm és a viscerális információkat érzelmekkel és motivációval, és tudatosan tudják felismerni ezeket az erőket (95). Ezzel a hipotézissel összhangban sok képalkotó vizsgálat kimutatja az inszula differenciál aktiválódását a vágyban (95). Ennek megfelelően az inszula reaktivitását biomarkerként javasolták a relapszus előrejelzésének elősegítésére (96).
Az inszula egyben az elsődleges ízvilág, amely számos szempontból vesz részt az étkezési szokásokban, például az ízben. Ezen túlmenően az elsődleges ízkéreghez kapcsolódó rostrális inula információkat szolgáltat az OFC-nek, amely befolyásolja a bejövő étel kellemes vagy jutalmi értékének multimodális ábrázolását (97). Mivel az inszula részt vesz a test interoceptív értelemben, az érzelmi tudatosság (98), valamint motiváció és érzelem (97), az elhízásban az elszigeteltség csökkenése nem lehet meglepő. Valójában a gyomorfertőzés a hátsó inzuláció aktiválódásához vezet, ami valószínűleg a test állapotának tudatosságában betöltött szerepét tükrözi (ebben az esetben a teljesség).99). Ezen túlmenően, sovány, de nem elhízott betegekben a gyomorfertőzés az amygdala aktiválódásához vezetett, és az elülső inzulátor dezaktiválása (100). Az elhízott alanyokban az amygdaláris válasz hiánya tükrözheti a telítettséggel (teljes gyomorral) összefüggő testállapotok tompa interoceptív tudatosságát. Annak ellenére, hogy a DA által végzett szigetelt aktivitás modulációját rosszul vizsgálták, felismerték, hogy a DA részt vesz az ízletes élelmiszerek kóstolására adott válaszokban.101). Sőt, az emberekben ízletes, ízletes ételek kóstolója aktiválta az inzuláris és a középső agyi területeket (102,103). Továbbá a DA jelzés is szükségesnek tűnik az élelmiszer kalóriatartalmának érzékeléséhez. Például, amikor a normál súlyú nők kalóriával (édesítőszerrel) édesítőt kóstoltak meg, mind az inzuláris, mind a DA közbülső területek aktiválódtak, míg a kalóriamentes édesítő (szukralóz) kóstolása csak az inzulát aktiválta.103). Az elhízott betegeknél nagyobb a szigetelt aktiváció, mint a normál kontroll alanyoknál, amikor folyékony ételt cukorral és zsírral ízlelnek (102). Ezzel ellentétben az anorexia nervosa-ból kiderült alanyok kevésbé szigetelt aktiválódást mutatnak szacharóz kóstolásakor, és nem állnak összefüggésben a kellemes érzet és a szigetelt aktiváció között, mint a kontroll alanyoknál megfigyeltek (104).
Az addiktív dimenzió sötét oldala
A függőség sötét oldalát kezdetben Koob és Le Moal javasolta (105) annak leírása, hogy a kábítószerfüggő egyének milyen tapasztalatokkal szembesülnek a gyógyszerek kezdeti, élvezetes felhasználása és az ismételt használat során a negatív érzelmi állapotok enyhítése érdekében. Újabban Parylak és mtsai. (106) azt javasolta, hogy hasonló átmenet alakuljon ki az élelmiszer-függőségben az obesogén élelmiszerekkel való expozíció esetén. Rámutattak arra, hogy mind a kábítószer-függőség, mind az elhízás vagy az étkezési zavarok egyes esetekben a stressz és a negatív hangulat (depresszió, szorongás) kényszerítő drogot (függőséget) okozhat, vagy az emberek táplálékfelvételét (elhízás és étkezési zavarok). Modellük kiemeli az agyi áramkörök fontosságát, amelyek modulálják a stresszreaktivitást és az antireward-ot, amelyet az ismétlődő gyógyszer-expozíció után fokozunk, de az ízletes ételekhez való időszakos hozzáférést követően is. Modellük középpontjában a kiterjesztett amygdala fokozott érzékenysége és a fokozott jelátvitel a kortikotropin felszabadító faktor és a kortikotropin felszabadító faktorhoz kapcsolódó peptidek révén, amelyek közvetítik a stresszre adott válaszokat.
Ezzel párhuzamosan az a felismerés, hogy a habenula közvetíti a VTA DA neuron tüzelésének gátlását, ha a várható jutalom nem valósult meg (107) is befolyásolja ezt a régiót az ilyen antireward áramkörökhöz való hozzájárulásban. Tehát a habenula fokozott érzékenysége a krónikus hatóanyag-expozíció következtében nagyobb mértékű reaktivitást eredményezhet a gyógyszerekre, és a visszavonás során is hozzájárulhat a diszforikus állapothoz. Valójában az oldalsó habenula aktiválása a kokain vagy heroin-függőség állatmodelljeiben relapszussal (108,109). A habenulát az élelmiszer-jutalmakban is szerepeltetik: a rostromedialis tegmentális mag neuronjai, amelyek az oldalsó habenulából jelentős bemenetet kapnak, VTA DA neuronokba kerülnek, és az élelmiszerhiány után aktiválódnak (110). Ezek az eredmények összhangban vannak az oldalsó habenula szerepével az averzív ingerekre vagy az olyan állapotokra adott válaszok közvetítésében, mint amilyenek a diéta vagy a gyógyszer visszavonása során jelentkeznek.
Összefoglalás és következmények
Az emberi agy egy komplex biológiai rendszer, amely az interaktív hálózatok rétegelt architektúrájába szerveződik, néha bowtie (111), ahol számos potenciális bemeneti szűkítő tölcsér viszonylag kis számú folyamatra konvergál, mielőtt ismét kiválik a kimenetek sokféleségébe. Az étkezési magatartás nagyszerű példája ennek az építészetnek, ahol a hipotalamusz az anyagcsere-összetevő központi csomója (2A ábra) és a középső agyi magok (VTA és a materia nigra) és vetületi régióik (NAc; amygdala; hippocampus; dorsalis striatum; valamint a prefrontális, motoros és időbeli korpuszok) egy központi csomópontot jelentenek egy olyan rendszer számára, amely reagál a kiemelkedő külső ingerekre (beleértve a gyógyszereket is). és élelmiszer), valamint a megfelelő belső jelek (azaz éhség, szomjúság) (2B ábra). Ez a két rendszer a beágyazott rétegelt architektúrák példáinak tekinthető (111), amelyben a DA bowtie a hipotalamikus jelátvitel által közvetített belső jeleket kezeli (2C ábra). Ez a modell segít megmagyarázni az elhízás és a függőség közötti kapcsolattartó pontok elterjedt példáit, amelyek közül néhányat a felülvizsgálat során kiemeltek.
Így a sikeres megelőzési és kezelési stratégiáktól függő stratégiák a függőségben hasznosak lehetnek az elhízásban. Ezen a területen a jövőbeni kutatásoknak magukban kell foglalniuk az obesogén élelmiszerek elérhetőségének csökkentését célzó szociális és politikai stratégiákat (az értékesítés korlátozása, költségeik növelése), az alternatív erősítők hozzáférhetőségének növelése (egészséges élelmiszerek, amelyek árai versenyképesek a magas kalóriatartalmú élelmiszerek árában és a fizikai hozzáféréshez) tevékenység), és fejlessze az oktatást (az iskolák, családok és közösségek kihasználásával). Hasonlóképpen, a kezelési kutatás a klinikai és társadalmi stratégiákra összpontosíthat, hogy csökkentsék az élelmiszer erősítő tulajdonságait, és helyreállítsák / javítsák az alternatív erősítők jutalmazó tulajdonságait (beleértve a szociális jutalmat, a fizikai aktivitást, a véletleneket), gátolják a kondicionált tanulási szövetségeket (a kondicionált válaszok eloltása, új szövetségek tanulása), a stresszreaktivitás csökkentése és a hangulat javítása (fizikai aktivitás, kognitív terápia) és az általános célú önkontroll (kognitív és viselkedési kezelések) erősítése. Ezeknek a betegségeknek az egymást átfedő jellegének felismeréséből fakadó transzlációs szempontok a felülvizsgálat során azonosított számos lehetséges jövőbeli kutatási irányt jelentik (Táblázat 1).
Azt mondják, hogy a közegészségügy (a dohányzás és az elhízás) két legnagyobb megelőzhető veszélye magában foglalja a jutalmazási áramkört, amely az egyének motivációját arra ösztönzi, hogy hasznot húzzon, annak ellenére, hogy károsak az egészségükre. Mindkét járvány megoldása az egyénre szabott megközelítések mellett széles körű közegészségügyi kezdeményezéseket igényel, amelyek elősegítik az intelligens változásokat a környezetben.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a kutatást az Országos Egészségügyi Intézetek támogatták (az Országos Alkoholizmus Intézet Intramurális Kutatási Programja).
Lábjegyzetek
A szerzők nem jelentenek biomedicinális pénzügyi érdekeket vagy esetleges összeférhetetlenségeket.
Referenciák